Läkemedelsverket 2017-05-15
PRODUKTRESUMÉ
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Fentanyl Sandoz 12 mikrogram/timme depotplåster
Fentanyl Sandoz 25 mikrogram/timme depotplåster
Fentanyl Sandoz 37,5 mikrogram/timme depotplåster
Fentanyl Sandoz 50 mikrogram/timme depotplåster
Fentanyl Sandoz 75 mikrogram/timme depotplåster
Fentanyl Sandoz 100 mikrogram/timme depotplåster
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Fentanyl Sandoz 12 mikrogram/timme depotplåster
Ett plåster frisätter 12,5 mikrogram fentanyl per timme. Ett plåster på 5,25 cm2 innehåller 2,1 mg
fentanyl.
Fentanyl Sandoz 25 mikrogram/timme depotplåster
Ett plåster frisätter 25 mikrogram fentanyl per timme. Ett plåster på 10,5 cm2 innehåller 4,2 mg
fentanyl.
Fentanyl Sandoz 37,5 mikrogram/timme depotplåster
Ett plåster frisätter 37,5 mikrogram fentanyl per timme. Ett plåster på 15,75 cm2 innehåller 6,3 mg
fentanyl.
Fentanyl Sandoz 50 mikrogram/timme depotplåster
Ett plåster frisätter 50 mikrogram fentanyl per timme. Ett plåster på 21 cm2 innehåller 8,4 mg fentanyl.
Fentanyl Sandoz 75 mikrogram/timme depotplåster
Ett plåster frisätter 75 mikrogram fentanyl per timme. Ett plåster på 31,5 cm2 innehåller 12,6 mg
fentanyl.
Fentanyl Sandoz 100 mikrogram/timme depotplåster
Ett plåster frisätter 100 mikrogram fentanyl per timme. Ett plåster på 42 cm2 innehåller 16,8 mg
fentanyl.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3.
LÄKEMEDELSFORM
Depotplåster
Genomskinligt avlångt plåster med rundande kanter och med tryck på baksidan:
”fentanyl 12 µg/h”
”fentanyl 25 µg/h”
”fentanyl 37,5 µg/h”
”fentanyl 50 µg/h”
”fentanyl 75 µg/h”
”fentanyl 100 µg/h”
Plåstret består av en skyddsfilm (ska tas bort innan plåstret appliceras) och två funktionslager: ett
självhäftande matrisskikt som innehåller fentanyl och en baksida som är ogenomtränglig för vatten.
1
Läkemedelsverket 2017-05-15
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Vuxna
Fentanyl Sandoz är indicerat för behandling av svår kronisk smärta som kräver kontinuerlig
långtidsbehandling med opioider.
Barn
Långtidsbehandling av svår kronisk smärta hos barn över 2 år som får opioidbehandling.
4.2
Dosering och administreringssätt
Dosering
Doseringen av fentanyl depotplåster ska anpassas individuellt och baseras på patientens status, och ska
bedömas regelbundet efter varje administrering. Lägsta effektiva dos ska användas. Depotplåstren är
utformade så att de frisätter ca 12,5, 25, 37,5, 50, 75 och 100 mikrogram fentanyl per timme till den
systemiska cirkulationen, vilket motsvarar ca 0,3; 0,6; 0,9; 1,2; 1,8 respektive 2,4 mg per dag.
Val av startdos
En lämplig startdos av fentanyl depotplåster ska baseras på patientens aktuella användning av
opioider. Det rekommenderas att fentanyl depotplåster används hos patienter som har uppvisat
opioidtolerans. Andra faktorer som ska beaktas är patientens aktuella allmäntillstånd och medicinska
status, inklusive kroppsstorlek, ålder, graden av känslighet och graden av opioidtolerans.
Vuxna
Opioidtoleranta patienter
Då opioidtoleranta patienter ska övergå från perorala eller parenterala opioider till Fentanyl Sandoz, se
”Ekvianalgetisk dosomvandling” nedan. Beroende på kliniskt svar och behov av ytterligare
smärtlindring kan dosen senare vid behov titreras uppåt eller nedåt i intervaller på 12,5 eller
25 mikrogram/timme för att finna lägsta lämpliga dos av fentanyl depotplåster.
Opioidnaiva patienter
Transdermal administreringsväg rekommenderas vanligtvis inte för opioidnaiva patienter. Alternativa
administreringsvägar (oral, parenteral) bör övervägas. För att förhindra överdosering rekommenderas
det att opioidnaiva patienter får låga doser av opioider med omedelbar frisättning (t.ex. morfin,
hydromorfon, oxikodon, tramadol och kodein) som titreras upp till en ekvianalgetisk dos i förhållande
till fentanyldepotplåster med en frisättningshastighet på 12,5 mikrogram/timme eller
25 mikrogram/timme. Patienterna kan därefter övergå till Fentanyl Sandoz.
I de fall då det inte anses möjligt att börja med orala opioider och fentanyldepotplåster anses vara det
enda lämpliga behandlingsalternativet för opioidnaiva patienter, ska endast den lägsta startdosen (dvs.
12,5 mikrogram/timme) övervägas. I sådana fall måste patienten övervakas noga. Risken för allvarlig
eller livshotande hypoventilering föreligger även om den lägsta dosen av Fentanyl Sandoz används
som inledande behandling hos opioidnaiva patienter (se avsnitt 4.4 och 4.9).
Ekvianalgetisk dosomvandling
Hos patienter som redan tar opioidanalgetika ska startdosen av Fentanyl Sandoz baseras på den
dagliga dosen av den tidigare opioiden. Följ stegen nedan för att beräkna en lämplig startdos av
Fentanyl Sandoz.
1.
Beräkna dygnsdosen (mg/dag) för den opioid som nu används.
2.
Omvandla denna mängd till den ekvianalgetiska orala dygnsdos av morfin som behövs genom
att använda multiplikationsfaktorerna i tabell 1 för lämplig administreringsväg.
3.
För att bestämma dosen av Fentanyl Sandoz, som motsvarar den ekvianalgetiska dygnsdosen av
morfin, använd tabell 2 eller 3 för dosomvandling enligt följande:
2
Läkemedelsverket 2017-05-15
a.
b.
Tabell 2 är för vuxna patienter som är i behov av byte av opioid eller som är mindre
kliniskt stabila (omvandlingskvoten mellan oralt morfin och transdermalt fentanyl är
ungefär lika med 150:1).
Tabell 3 är för vuxna patienter med stabil och väl tolererad opioidbehandling
(omvandlingskvoten mellan oralt morfin och transdermalt fentanyl är 100:1).
Tabell 1: Omvandlingstabell - Multiplikationsfaktorer för att omvandla den dagliga dosen av tidigare
opioider till ekvianalgetisk dygnsdos av oralt morfin
(mg/dag tidigare opioid x faktor = ekvianalgetisk, oral dygnsdos av morfin)
Tidigare opioid
morfin
buprenorfin
kodein
diamorfin
fentanyl
hydromorfon
ketobemidon
levorfanol
metadon
oxikodon
oximorfon
Administreringsväg
oral
1a
parenteral
3
sublingual
75
parenteral
100
oral
0,15
parenteral
0,23b
oral
0,5
parenteral
6b
oral
-
parenteral
300
oral
4
parenteral
20b
oral
1
parenteral
3
oral
7,5
parenteral
15b
oral
1,5
parenteral
3b
oral
1,5
parenteral
3
rektal
3
parenteral
30b
oral
petidin
tapentadol
tramadol
Multiplikationsfaktor
-
parenteral
0,4b
oral
0,4
parenteral
-
oral
0,25
parenteral
0,3
a
Morfinets potens vid oral/intramuskulär administrering är baserad på klinisk erfarenhet hos patienter
med kronisk smärta.
3
Läkemedelsverket 2017-05-15
b
Baserat på studier med engångsdoser där en intramuskulär dos av varje angiven aktiv substans
jämfördes med morfin för att fastställa relativ potens. Orala doser är det som rekommenderas när man
byter från parenteral till oral administreringsväg.
Referens: Anpassat efter 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2): 84-95
och 2) McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. I: Demystifying Opioid
Conversion Calculations: A Guide for Effective Dosing. Bethesda, MD: American Society of
Health-System Pharmacists; 2010:1-15.
Tabell 2: Rekommenderad startdos av Fentanyl Sandoz baserat på daglig oral morfindos (för
patienter som behöver byta opioid eller för kliniskt mindre stabila patienter: omvandlingskvoten
1
mellan oralt morfin och transdermalt fentanyl är ungefär lika med 150:1)
Dygnsdos av oralt morfin (mg/24 timmar)
< 90
90–134
135–224
225–314
315–404
405–494
495–584
585–674
675–764
765–854
855–944
945–1 034
1 035–1 124
Fentanyl Sandoz dos
(mikrogram/timme)
12,5
25
50
75
100
125
150
175
200
225
250
275
300
1
I kliniska studier användes dessa intervall för daglig oral morfindos vid dosomvandlingen till
fentanyl depotplåster.
Tabell 3: Rekommenderad startdos av Fentanyl Sandoz baserat på daglig oral morfindos (för
patienter med stabil och väl tolererad opioidbehandling: omvandlingskvoten mellan oralt morfin och
transdermalt fentanyl är ungefär lika med 100:1)
Dygnsdos av oralt morfin (mg/24 timmar)
Fentanyl Sandoz dos (mikrogram/timme)
≤ 44
45–89
90–149
150–209
210–269
270–329
330–389
390–449
450–509
510–569
570–629
630–689
690–749
12,5
25
50
75
100
125
150
175
200
225
250
275
300
En första utvärdering av den maximala analgetiska effekten av Fentanyl Sandoz kan göras först när
depotplåstret suttit på i 24 timmar. Denna fördröjning beror på att fentanylkoncentrationen i serum
stiger gradvis under de första 24 timmarna efter applicering av depotplåstret.
Tidigare behandling med analgetikum ska därför sättas ut gradvis efter att den första dosen av
Fentanyl Sandoz administrerats och en analgetisk effekt uppnås.
4
Läkemedelsverket 2017-05-15
Dostitrering och underhållsbehandling
Fentanyl Sandoz depotplåster ska bytas ut med 72 timmars mellanrum.
Dosen ska titreras fram individuellt på grundval av den genomsnittliga dagliga användningen av
tilläggsanalgetika, tills en balans mellan analgetisk effekt och tolererbarhet erhålls. Dostitreringen ska
normalt göras i steg om 12,5 mikrogram/timme eller 25 mikrogram/timme, men även patientens behov
av tilläggsanalgetika (oralt morfin 45/90 mg/dag ≈ Fentanyl Sandoz 12,5/25 mikrogram/timme) och
smärtstatus ska beaktas. Efter en dosökning kan det ta upp till 6 dagar innan patienten når en jämvikt
för den nya dosnivån. Därför ska patienterna efter en dosökning bära depotplåstret med den högre
dosen under två 72-timmarsappliceringar innan dosen eventuellt höjs ytterligare.
Fler än ett Fentanyl Sandoz depotplåster kan användas för doser över 100 mikrogram/timme.
Patienterna kan periodvis behöva extradoser av ett kortverkande analgetikum i händelse av
genombrottssmärtor. Vissa patienter kan behöva kompletterande eller alternativa metoder för
opioidadministrering när dosen av Fentanyl Sandoz överstiger 300 mikrogram/timme.
Om smärtlindringen är otillräcklig efter den första applikationsperioden kan fentanyl depotplåster
antingen bytas ut efter 48 timmar mot ett depotplåster som ger samma dos, eller så kan dosen ökas
efter 72 timmar.
Om depotplåstret måste bytas ut (t.ex. om plåstret lossnar) innan 72 timmar har gått, bör ett
depotplåster av samma styrka appliceras på ett annat ställe på huden. Detta kan leda till ökade
serumkoncentrationer (se avsnitt 5.2) och patienten bör övervakas noga.
Utsättning av fentanyl depotplåster
Om utsättning av fentanyl depotplåster är nödvändigt ska ersättning med andra opioider sättas in
gradvis med låg initialdos som ökas långsamt. Detta beroende på att fentanylkoncentrationen sjunker
gradvis efter att fentanyl depotplåster avlägsnats. Det kan ta 20 timmar eller längre tid för
fentanylkoncentrationen i serum att minska med 50 %. Analgetika av opioidtyp ska i allmänhet sättas
ut gradvis för att undvika abstinenssymtom (se avsnitt 4.8).
Vissa patienter kan få opioidabstinenssymtom efter byte av behandling eller vid dosjustering.
För att undvika att den nya analgetikadosen blir för hög och potentiellt kan orsaka överdosering ska
tabell 1, tabell 2 och tabell 3 endast användas vid byte från andra opioider till Fentanyl Sandoz och
inte från Fentanyl Sandoz till andra terapier.
Särskilda populationer
Äldre patienter
Äldre patienter ska observeras noggrant och dosen ska anpassas individuellt och baseras på patientens
status (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Hos opioidnaiva äldre patienter ska behandling endast övervägas om nyttan bedöms uppväga riskerna.
I dessa fall ska endast Fentanyl Sandoz på 12,5 mikrogram/timme övervägas som initial behandling.
Nedsatt njur- och leverfunktion
Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion ska observeras noggrant och dosen ska anpassas
individuellt och baseras på patientens status (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Hos opioidnaiva patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion ska behandling endast övervägas om
nyttan bedöms uppväga riskerna. I dessa fall ska endast en dos av fentanyl depotplåster på
12 mikrogram/timme övervägas som initial behandling.
Pediatrisk population
Barn 16 år och äldre
Följ vuxendoseringen.
5
Läkemedelsverket 2017-05-15
Barn 2 till 16 år
Fentanyl depotplåster ska endast ges till opioidtoleranta pediatriska patienter (2 till 16 år) som redan
får minst 30 mg orala morfinekvivlenter per dygn. För att föra över pediatriska patienter från orala
eller parenterala opioider till fentanyl depotplåster, se ”Ekvianalgetisk dosomvandling” (tabell 1) och
Rekommenderad dos av fentanyl depotplåster baserad på daglig oral morfindos (tabell 4).
1
Tabell 4: Rekommenderad dos av fentanyl depotplåster för pediatriska patienter baserat på
2
daglig oral morfindos
Dygnsdos av oralt morfin (mg/24 timmar)
30-44
45-134
Dosering av Fentanyl Sandoz
(mikrogram/timme)
12,5
25
1
Omvandling till doser av fentanyl depotplåster som är större än 25 mikrogram/timme görs på samma
sätt för pediatriska patienter som för vuxna patienter (se tabell 2).
2
I kliniska studier användes dessa dygnsnivåer av oralt morfin vid dosomvandlingen till fentanyl
depotplåster.
I två pediatriska studier gjordes en konservativ beräkning av den nödvändiga fentanyldosen i form av
depotplåster: 30 mg till 44 mg oralt morfin dagligen, eller en ekvivalent opioiddos, ersattes med ett
fentanyl depotplåster 12 mikrogram/timme. Det ska noteras att detta konverteringsschema för barn
endast gäller för byte från oralt morfin (eller motsvarande) till fentanyl depotplåster. Konverteringsschemat ska inte användas för byten från Fentanyl Sandoz till andra opioider eftersom överdosering då
kan inträffa.
Den analgetiska effekten av den första dosen fentanyl depotplåster kommer inte att vara optimal inom
de första 24 timmarna. Därför bör patienten få den tidigare normala dosen av analgetika under de
första 12 timmarna efter bytet till fentanyl depotplåster. Under de följande 12 timmarna ska dessa
analgetika ges baserat på kliniskt behov.
Det rekommenderas att patienten övervakas med avseende på biverkningar som kan inkludera
hypoventilation. Övervakning bör ske under minst 48 timmar efter påbörjad behandling med fentanyl
depotplåster eller efter upptitrering av dosen (se avsnitt 4.4).
Fentanyl Sandoz ska inte användas till barn under 2 år eftersom säkerheten och effekten inte har
fastställts.
Dostitrering och underhållsbehandling hos barn
Fentanyl Sandoz depotplåster ska bytas ut med 72 timmars mellanrum. Dosen ska titreras fram
individuellt tills en balans mellan analgetisk effekt och tolererbarhet erhålls. Dosen får inte ökas i
intervall kortare än 72 timmar. Om den analgetiska effekten av fentanyl depotplåster inte är tillräcklig
bör tillägg av morfin eller av annan kortverkande opioid ges. Beroende på behovet av ytterligare
analgetika och barnets smärtstatus kan man besluta att öka dosen. Dosjusteringar bör göras i steg om
12,5 mikrogram/timme.
Administreringssätt
Fentanyl Sandoz är avsett för transdermal användning.
Fentanyl Sandoz ska appliceras på en platt yta på bålen eller överarmarna där huden inte är irriterad
eller bestrålad.
Hos små barn rekommenderas det att depotplåstret appliceras på övre delen av ryggen för att minska
risken för att barnet tar bort det.
Hår på applikationsstället (en hårlös yta är att föredra) ska klippas (inte rakas) före appliceringen. Om
applikationsstället behöver rengöras innan fentanyl depotplåster appliceras ska rent vatten användas.
Tvål, olja, lotion eller andra medel som kan irritera huden eller förändra dess egenskaper ska inte
användas. Huden ska vara helt torr innan depotplåstret appliceras. Depotplåstret bör kontrolleras före
användning. Depotplåster som delats, klippts itu eller skadats på något sätt ska inte användas.
6
Läkemedelsverket 2017-05-15
Fentanyl Sandoz ska appliceras direkt efter att det tagits ut ur den förseglade förpackningen. För att ta
ut depotplåstret ur det skyddande kuvertet lokaliseras först skåran. Vik kuvertet i skåran och riv sedan
försiktigt av en bit av kuvertet. Fortsätt sedan att öppna kuvertet längs med båda sidorna, så att
kuvertet öppnas upp som en bok.
Depotplåstrets skyddsplast är delad i mitten. Ta bort den första delen av skyddsplasten från mitten av
plåstret. Undvik att beröra depotplåstrets vidhäftande sida. Tryck fast depotplåstrets häftande del på
huden genom att trycka lätt med handflatan i ungefär 30 sekunder. Ta bort andra delen av
skyddsplasten. Se till att depotplåstrets kanter fäster ordentligt. Tvätta sedan händerna med rent vatten.
Fentanyl Sandoz kan bäras kontinuerligt i 72 timmar. Ett nytt depotplåster ska appliceras på en annan
hudyta efter att det föregående depotplåstret tagits bort. Det måste gå flera dagar innan ett nytt
depotplåster kan appliceras på samma hudyta.
4.3
Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Akut eller postoperativ smärta eftersom det inte finns någon möjlighet för dostitrering vid
korttidsbehandling och eftersom allvarlig eller livshotande hypoventilering kan uppstå.
Allvarlig andningsdepression.
4.4
Varningar och försiktighet
Patienter som har fått allvarliga biverkningar bör efter utsättande av fentanyl depotplåster övervakas
under minst 24 timmar eller mer, beroende på vad de kliniska symtomen kräver. Detta eftersom
serumkoncentrationen av fentanyl minskar gradvis och har reducerats med cirka 50 % efter 20 till
27 timmar.
Patienter och deras vårdgivare måste informeras om att Fentanyl Sandoz innehåller en aktiv substans i
en mängd som kan vara dödlig, i synnerhet för ett barn. Därför måste de förvara alla plåster utom synoch räckhåll för barn, både före och efter användning.
Opioidnaiva och icke-opioidtoleranta tillstånd
Användning av fentanyl depotplåster till opioidnaiva patienter har varit förknippat med mycket
sällsynta fall av betydande andningsdepression och/eller dödlighet vid användning som initial
opioidterapi, särskilt hos patienter med smärta som inte är relaterad till cancer. Risken för allvarlig
eller livshotande hypoventilering föreligger även om den lägsta dosen av Fentanyl Sandoz används
som inledande behandling hos opioidnaiva patienter, särskilt hos äldre eller patienter med nedsatt
lever- eller njurfunktion. Benägenheten för toleransutveckling varierar kraftigt mellan olika individer.
Det rekommenderas att fentanyl depotplåster används hos patienter som har uppvisat opioidtolerans
(se avsnitt 4.2).
Andningsdepression
Vissa patienter kan få betydande andningsdepression med fentanyl depotplåster och patienterna måste
övervakas för detta. Andningsdepressionen kan kvarstå även efter att fentanyl depotplåster har
avlägsnats. Förekomsten av andningsdepression ökar när dosen av fentanyl depotplåster höjs (se
avsnitt 4.9). CNS-depressiva läkemedel kan förvärra andningsdepressionen (se avsnitt 4.5).
Kronisk lungsjukdom
Hos patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom eller andra lungsjukdomar kan fentanyl
depotplåster ge mer allvarliga biverkningar. Hos sådana patienter kan opioider minska
andningsförmågan och öka luftvägsmotståndet.
Läkemedelsberoende och missbrukspotential
Tolerans, fysiskt och psykiskt beroende kan utvecklas vid upprepad administrering av opioider.
7
Läkemedelsverket 2017-05-15
Fentanyl kan missbrukas på liknande sätt som andra opioidagonister. Missbruk eller avsiktlig
felanvändning av Fentanyl Sandoz kan resultera i överdosering och/eller dödsfall. Patienter med
narkotika- eller alkoholmissbruk i anamnesen löper en högre risk att utveckla beroende och missbruk
vid opioidbehandling. Patienter med ökad risk för opioidmissbruk kan dock fortfarande behandlas på
lämpligt sätt med opioidformuleringar där frisättningen är modifierad, men dessa patienter kräver
övervakning av tecken på felanvändning, missbruk eller beroende.
Tillstånd i centrala nervsystemet, inklusive förhöjt intrakraniellt tryck
Fentanyl depotplåster bör användas med försiktighet hos patienter som är särskilt känsliga för
intrakraniella effekter av CO2-retention såsom patienter som visat sig ha förhöjt intrakraniellt tryck,
sänkt medvetande eller koma. Fentanyl depotplåster ska användas med försiktighet hos patienter med
hjärntumörer.
Hjärtsjukdom
Fentanyl kan orsaka bradykardi och bör därför ges med försiktighet till patienter med bradyarytmier.
Hypotoni
Opioider kan orsaka hypotoni, speciellt hos patienter med akut hypovolemi. Underliggande,
symtomatisk hypotoni och/eller hypovolemi bör korrigeras innan behandlingen med fentanyl
depotplåster sätts in.
Nedsatt leverfunktion
Eftersom fentanyl metaboliseras till inaktiva metaboliter i levern kan nedsatt leverfunktion orsaka en
fördröjd eliminering. Om patienter med nedsatt leverfunktion får fentanyl depotplåster bör de
övervakas noga avseende tecken på fentanyltoxicitet, och vid behov ska dosen fentanyl depotplåster
minskas (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Även om nedsatt njurfunktion inte förväntas påverka elimineringen av fentanyl så pass mycket att det
är kliniskt relevant, bör försiktighet iakttas eftersom farmakokinetiken för fentanyl inte har utvärderats
i denna patientpopulation (se avsnitt 5.2). Om patienter med nedsatt njurfunktion får fentanyl
depotplåster ska de övervakas noga avseende tecken på fentanyltoxicitet och vid behov ska dosen
minskas. Ytterligare restriktioner gäller för opioidnaiva patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt
4.2).
Feber/tillförsel av yttre värme
Fentanylkoncentrationen kan öka om hudtemperaturen ökar (se avsnitt 5.2). Därför ska patienter med
feber övervakas med avseende på opioidbiverkningar och vid behov ska dosen Fentanyl Sandoz
anpassas. Det finns risk för temperaturberoende ökningar av mängden fentanyl som frisätts från
plåstret vilket eventuellt kan orsaka överdos och dödsfall.
Alla patienter ska rådas att undvika att exponera applikationsstället för Fentanyl Sandoz för direkta
yttre värmekällor såsom värmedynor, elektriska filtar, uppvärmda vattensängar, värme- eller
sollampor, solande, varmvattenflaskor, långvariga varma bad, bastu eller varma bubbelpooler.
Serotonergt syndrom
Försiktighet bör iakttas när fentanyl depotplåster administreras samtidigt med läkemedel som påverkar
det serotonerga signalsubstanssystemet.
Interaktioner med andra läkemedel
Ett eventuellt livshotande serotonergt syndrom kan uppkomma vid samtidig användning av
serotonerga läkemedel som selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och selektiva serotonin
noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), och med läkemedel som påverkar metabolismen av
serotonin (t.ex. monoaminooxidashämmare [MAO-hämmare]). Detta kan uppkomma med den
rekommenderade dosen.
8
Läkemedelsverket 2017-05-15
Serotonergt syndrom kan omfatta förändringar av mentalt status (t.ex. agitation, hallucinationer,
koma), autonom instabilitet (t.ex. takykardi, instabilt blodtryck, hypertermi), neuromuskulära
avvikelser (t.ex. hyperreflexi, inkoordination, stelhet) och/eller gastrointestinala symtom (t.ex.
illamående, kräkningar, diarré).
Vid misstanke om serotonergt syndrom ska behandlingen med Fentanyl Sandoz sättas ut.
CYP3A4-hämmare
Samtidig användning av Fentanyl Sandoz och cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-hämmare kan resultera
i ökade plasmakoncentrationer av fentanyl. Detta kan medföra ökade eller förlängda terapeutiska
effekter och biverkningar, vilket kan orsaka allvarlig andningsdepression. Därför rekommenderas inte
samtidig användning av Fentanyl Sandoz och CYP3A4-hämmare såvida inte nyttan bedöms uppväga
den ökade risken för biverkningar. En patient bör vanligtvis vänta i 2 dagar efter avslutad behandling
med en CYP3A4-hämmare innan det första Fentanyl Sandoz depotplåstret appliceras.
Hämningseffektens varaktighet varierar emellertid och för vissa CYP3A4-hämmare med lång
halveringstid, såsom amiodaron, eller för tidsberoende hämmare såsom erytromycin, idelalisib,
nikardipin och ritonavir, kan denna tidsperiod behöva förlängas. Därför måste produktinformationen
för CYP3A4-hämmaren studeras för att få uppgifter om den aktiva substansens halveringstid och
hämningseffektens varaktighet innan det första Fentanyl Sandoz depotplåstret appliceras. En patient
som behandlats med fentanyl depotplåster bör vänta minst 1 vecka efter att det sista depotplåstret
avlägsnats innan behandling med en CYP3A4-hämmare påbörjas. Om samtidig användning av
fentanyl depotplåster och en CYP3A4-hämmare inte kan undvikas finns det skäl för noggrann
övervakning avseende tecken eller symtom på ökade eller förlängda behandlingseffekter och
biverkningar av fentanyl (särskilt andningsdepression), och dosen av fentanyl depotplåster måste
minskas eller sättas ut efter behov (se avsnitt 4.5).
Samtidig användning av blandade opioidagonister/-antagonister
Samtidig användning av buprenorfin, nalbufin eller pentazocin rekommenderas inte (se även avsnitt
4.5).
Oavsiktlig exponering genom överföring av depotplåster
Oavsiktlig överföring av ett fentanylplåster till huden hos en icke-plåsterbärare (särskilt barn) vid
sängdelning eller nära fysisk kontakt med en plåsterbärare, kan resultera i en opioidöverdos hos ickeplåsterbäraren. Patienterna bör informeras om att om oavsiktlig plåsteröverföring sker måste det
överförda plåstret omedelbart tas bort från icke-plåsterbärarens hud (se avsnitt 4.9).
Användning hos äldre patienter
Data från studier där fentanyl administrerats intravenöst tyder på att äldre patienter kan ha minskad
clearance, förlängd halveringstid och att de kan vara känsligare för den aktiva substansen än yngre
patienter. Om äldre patienter får fentanyl depotplåster bör de övervakas noga avseende tecken på
fentanyltoxicitet, och vid behov ska dosen minskas (se avsnitt 5.2).
Magtarmkanalen
Opioider ökar tonus och minskar de framdrivande kontraktionerna av glatt muskulatur i
magtarmkanalen. Det resulterar i en förlängd passagetid genom magtarmkanalen vilket kan vara orsak
till den förstoppande effekten av fentanyl. Patienter bör rådas att vidta åtgärder för att förhindra
förstoppning och användning av profylaktiskt laxativa ska övervägas. Extra försiktighet bör iakttas hos
patienter med kronisk förstoppning. Om paralytisk ileus föreligger eller misstänks bör behandling med
Fentanyl Sandoz avbrytas.
Patienter med myastenia gravis
Icke-epileptiska (myo)kloniska reaktioner kan förekomma. Försiktighet ska iakttas vid behandling av
patienter med myastenia gravis.
9
Läkemedelsverket 2017-05-15
Pediatrisk population
Fentanyl Sandoz ska inte ges till opioidnaiva pediatriska patienter (se avsnitt 4.2). Risken för allvarlig
eller livshotande hypoventilering föreligger oavsett vilken dos av transdermalt fentanyl som
administreras.
Fentanyl depotplåster har inte studerats hos barn under 2 år. Fentanyl Sandoz ska endast ges till
opioidtoleranta barn som är 2 år eller äldre (se avsnitt 4.2).
För att förhindra att barn av olyckshändelse får i sig depotplåstret bör applikationsstället för fentanyl
depotplåster väljas med omsorg (se avsnitt 4.2 och 6.6) och depotplåstrets vidhäftning bör övervakas
noga.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Farmakodynamiska interaktioner
Centralt verkande läkemedel och alkohol
Samtidig behandling med andra CNS-dämpande läkemedel (inklusive opioider, sedativa, hypnotika,
narkosmedel, fentiaziner, lugnande medel, sederande antihistaminer och alkoholhaltiga drycker) och
muskelavslappnande medel kan framkalla ytterligare depressiva effekter; hypoventilering, hypotoni,
djup sedering, koma eller dödsfall kan förekomma. Användning av något av dessa läkemedel
samtidigt med Fentanyl Sandoz kräver därför utökad grad av vård och övervakning av patienten.
Monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare)
Fentanyl depotplåster rekommenderas inte till patienter som behöver samtidig behandling med en
MAO-hämmare. Allvarliga och oförutsägbara interaktioner med MAO-hämmare, vilka omfattar
förstärkta opiateffekter eller förstärkta serotonerga effekter, har rapporterats. Fentanyl Sandoz ska
därför inte ges inom 14 dagar efter avslutad behandling med MAO-hämmare.
Serotonerga läkemedel
Samtidig administrering av fentanyl med ett serotonergt preparat, t.ex. en selektiv
serotoninåterupptagshämmare (SSRI), en selektiv serotonin noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI)
eller en monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare), kan öka risken för serotonergt syndrom, ett
eventuellt livshotande tillstånd (se också avsnitt 4.4).
Samtidig användning av blandade opioidagonister/-antagonister
Samtidig användning av buprenorfin, nalbufin eller pentazocin rekommenderas inte. De har en hög
affinitet till opioidreceptorer med relativt låg inneboende aktivitet, och motverkar därför delvis den
analgetiska effekten av fentanyl vilket kan inducera abstinensbesvär hos opioidberoende patienter (se
också avsnitt 4.4).
Farmakokinetiska interaktioner
CYP3A4-hämmare
Fentanyl, en aktiv substans med högt clearance, metaboliseras snabbt och i stor omfattning främst av
CYP3A4.
Samtidig användning av fentanyl depotplåster och cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-hämmare kan
resultera i ökade plasmakoncentrationer av fentanyl. Detta kan medföra ökade eller förlängda
terapeutiska effekter och biverkningar, vilket kan orsaka allvarlig andningsdepression. Graden av
interaktion med starka CYP3A4-hämmare förväntas vara större än med svaga eller måttligt starka
CYP3A4-hämmare. Fall av allvarlig andningsdepression efter samtidig administrering av CYP3A4hämmare med transdermalt fentanyl har rapporterats, inklusive ett dödsfall efter samtidig
administrering med en måttligt stark CYP3A4-hämmare. Samtidig användning av CYP3A4-hämmare
och fentanyl depotplåster rekommenderas inte, såvida inte patienten övervakas noga (se avsnitt 4.4).
Exempel på läkemedel som kan orsaka förhöjda fentanylkoncentrationer inkluderar: amiodaron,
cimetidin, klaritromycin, diltiazem, erytromycin, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon,
10
Läkemedelsverket 2017-05-15
ritonavir, verapamil and vorikonazol (denna lista är inte fullständig). Efter samtidig administrering av
svaga, måttligt starka eller starka CYP3A4-hämmare med kortvarig intravenös administrering av
fentanyl var minskningen i clearance av fentanyl vanligtvis ≤ 25 %. Med ritonavir (en stark CYP3A4hämmare) minskade emellertid clearance av fentanyl med i genomsnitt 67 %. Graden av interaktion
med CYP3A4-hämmare vid långvarig transdermal administrering av fentanyl är inte känd, men den
kan vara större än vid kortvarig intravenös administrering (se också avsnitt 4.4).
CYP3A4-inducerare
Samtidig användning av transdermalt fentanyl och CYP3A4-inducerare kan resultera i minskade
plasmakoncentrationer av fentanyl och en minskad terapeutisk effekt. Försiktighet bör iakttas vid
samtidig användning av CYP3A4-inducerare och Fentanyl Sandoz. Antigen kan dosen av Fentanyl
Sandoz behöva ökas eller så kan man behöva byta till ett annat smärtstillande läkemedel. Om man
förväntar att samtidig behandling med CYP3A4-inducerare kommer att sättas ut, finns det grund för
att minska fentanyldosen och att övervaka patienten noggrant. Inducerarens effekter minskar gradvis
och kan leda till ökad plasmakoncentration av fentanyl, vilket kan öka eller förlänga både den
terapeutiska effekten och biverkningarna samt orsaka allvarlig andningsdepression. Noggrann
övervakning ska upprätthållas tills stabila effekter av läkemedlet uppnåtts. Exempel på läkemedel som
kan minska plasmakoncentrationen av fentanyl inkluderar: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin och
rifampicin (denna lista är inte fullständig).
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Det finns inte tillräckliga data från användning av fentanyl depotplåster hos gravida kvinnor.
Djurstudier har påvisat viss reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa
är inte känd men fentanyl som används vid intravenös anestesi har visats passera placentan hos
gravida kvinnor. Neonatalt abstinenssyndrom har rapporterats hos nyfödda barn vid kronisk
användning av fentanyl depotplåster hos modern under graviditeten. Fentanyl Sandoz ska inte
användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt.
Användning av Fentanyl Sandoz rekommenderas inte under förlossning eftersom det inte ska
användas vid akut eller postoperativ smärta (se avsnitt 4.3). Om Fentanyl Sandoz används under
förlossningen kan dessutom det nyfödda barnet drabbas av andningsdepression, eftersom fentanyl
passerar placenta.
Amning
Fentanyl passerar över i bröstmjölk och kan orsaka sedering och andningsdepression hos det ammade
barnet. Amning ska därför avbrytas under behandling med Fentanyl Sandoz och i minst 72 timmar
efter borttagande av depotplåstret.
Fertilitet
Det finns inga kliniska data på effekten av fentanyl på fertilitet. Några studier på råtta har påvisat
minskad fertilitet samt ökad mortalitet hos embryon vid toxiska doser hos modern (se även avsnitt
5.3).
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Fentanyl depotplåster kan försämra den mentala och/eller fysiska förmågan som krävs för att genomföra
potentiellt riskfyllda uppgifter, såsom att framföra fordon eller använda maskiner.
4.8
Biverkningar
Säkerheten hos fentanyl depotplåster utvärderades hos 1 565 vuxna och 289 pediatriska patienter som
deltog i 11 kliniska studier (1 dubbelblind, placebokontrollerad; 7 öppna med aktiv kontroll; 3 öppna,
11
Läkemedelsverket 2017-05-15
okontrollerade) för att behandla kronisk malign eller icke-malign smärta. Patienterna fick minst en dos
fentanyl depotplåster och genererade säkerhetsdata. Baserat på sammanslagna säkerhetsdata från dessa
kliniska studier var de vanligaste (dvs. ≥ 10 % incidens) rapporterade biverkningarna: illamående
(35,7 %), kräkningar (23,2 %), förstoppning (23,1 %), somnolens (15,0 %), yrsel (13,1 %) och
huvudvärk (11,8 %).
Biverkningarna som rapporterats från användning av fentanyl depotplåster i dessa kliniska prövningar,
inklusive de ovan nämnda biverkningarna, samt från tiden efter marknadsintroduktionen anges nedan i
tabell 5.
De presenterade frekvenskategorierna anges enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100
till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000); mycket
sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga kliniska data).
Biverkningarna presenteras enligt organsystem och efter fallande allvarlighetsgrad för varje
frekvenskategori.
Tabell 5: Biverkningar hos vuxna och pediatriska patienter
Organsystem
Frekvenskategori
Mycket
vanliga
Vanliga
Mindre vanliga
Immunsystemet
Överkänslighet
Metabolism och
nutrition
Psykiska störningar
Anorexi
Centrala och
perifera
nervsystemet
Ögon
Öron och
balansorgan
Hjärtat
Blodkärl
Andningsvägar,
bröstkorg och
mediastinum
Magtarmkanalen
Sömnlöshet,
depression,
ångest,
förvirring,
hallucinationer
Somnolens, Tremor,
yrsel,
parestesier
huvudvärk
Sällsynta
Ingen känd
frekvens
Anafylaktisk
chock,
anafylaktisk
reaktion,
anafylaktoid
reaktion
Agitation,
desorientering,
eufori
Hypoestesi,
kramper (inklusive
kloniska kramper
och grand
mal-kramper),
amnesi, sänkt
medvetandegrad,
medvetandeförlust
Dimsyn
Mios
Vertigo
Palpitationer,
takykardi
Hypertoni
Dyspné
Bradykardi, cyanos
Hypotoni
AndningsApné, hypodepression, andnöd ventilering
Illamående, Diarré,
kräkningar, muntorrhet,
förbuksmärta,
Ileus
12
Subileus
Bradypné
Läkemedelsverket 2017-05-15
stoppning
Hud och subkutan
vävnad
Muskuloskeletala
systemet och
bindväv
Njurar och
urinvägar
Reproduktionsorgan
och bröstkörtel
smärtor i övre
delen av buken,
dyspepsi
Hyperhidros,
Eksem, allergisk
pruritus, utslag, dermatit,
erytem
hudåkomma,
dermatit,
kontaktdermatit
Muskelspasmer Muskelryckningar
Urinretention
Erektil
dysfunktion,
sexuell
dysfunktion
Trötthet,
Reaktioner vid
Dermatit vid
Allmänna symtom
perifera ödem, administrerings- administreringsoch/eller symtom vid
asteni,
stället, influensa- stället, eksem
administreringssjukdomskänsla, liknande sjukdom, vid
stället
köldkänsla
känsla av
administreringsförändrad
stället
kroppstemperatur,
överkänslighet vid
administreringsstället, abstinenssyndrom, pyrexi*
* Den tilldelade frekvensen (mindre vanlig) är baserad på analyser av incidenser och inkluderar endast
vuxna och pediatriska patienter från kliniska studier med icke cancerrelaterad smärta.
Pediatrisk population
Säkerheten hos fentanyl depotplåster utvärderades hos 289 pediatriska patienter (< 18 år) som deltog i
3 kliniska studier för att behandla kronisk eller kontinuerlig malign eller icke-malign smärta.
Patienterna fick minst en dos fentanyl depotplåster och genererade säkerhetsdata. (se avsnitt 5.1).
Säkerhetsprofilen hos barn och ungdomar som behandlats med fentanyl depotplåster var liknande den
som observerats hos vuxna. Någon risk utöver vad som kan förväntas vid användning av opioider för
smärtlindring vid allvarlig sjukdom har inte påvisats i den pediatriska populationen. Fentanyl
depotplåster tycks inte vara förknippad med någon specifik risk för pediatriska populationen hos barn
så unga som 2 år då det används enligt rekommendationerna.
Baserat på sammanslagna säkerhetsdata från de 3 kliniska studierna på barn var de vanligaste (dvs.
≥ 10 % incidens) rapporterade biverkningarna: kräkningar (33,9 %), illamående (23,5 %), huvudvärk
(16,3 %), förstoppning (13,5 %), diarré (12,8 %) och klåda (12,8 %).
Tolerans, fysiskt och psykiskt beroende kan utvecklas vid upprepad användning av fentanyl
depotplåster (se avsnitt 4.4).
Opioidabstinenssymtom (t.ex. illamående, kräkningar, diarré, oro och skakningar) är möjliga hos vissa
patienter efter byte från deras tidigare opioidanalgetikum till fentanyl depotplåster, eller om
behandlingen plötsligt avbryts (se avsnitt 4.2).
Nyfödda barn med neonatalt abstinenssyndrom har rapporterats i sällsynta fall då mödrarna
långtidsbehandlats med fentanyldepotplåster under graviditeten (se avsnitt 4.6).
13
Läkemedelsverket 2017-05-15
Fall av serotonergt syndrom har rapporterats när fentanyl har getts samtidigt med kraftigt serotonerga
läkemedel (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt
att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas
att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se
4.9
Överdosering
Symtom och tecken
Symtomen på överdosering av fentanyl är förstärkning av dess farmakologiska effekter, där
andningsdepression är det allvarligaste symtomet.
Behandling
Vid behandling av andningsdepression ska motåtgärder vidtas omedelbart, däribland borttagande av
fentanyl depotplåster samt fysisk eller verbal stimulering av patienten. Dessa åtgärder kan följas av
administrering av en specifik opioidantagonist såsom naloxon. Andningsdepression på grund av
överdosering kan kvarstå längre än effekten av opioidantagonisten. Intervallet mellan i.v.-doser av
antagonisten ska väljas omsorgsfullt på grund av risken för en episod av förnyad andningsdepression
efter att depotplåstret avlägsnats. Upprepad administrering eller kontinuerlig infusion av naloxon kan
behövas. Upphävande av den narkotiska effekten kan ge akut smärtdebut och frisättning av
katekolaminer.
Om den kliniska situationen så kräver ska fri luftväg skapas och upprätthållas, eventuellt med svalgeller endotrakealtub. Syrgas ska ges och vid behov ska andningen assisteras eller kontrolleras.
Adekvat kroppstemperatur samt vätskeintag ska upprätthållas.
Om allvarlig eller bestående hypotoni inträffar bör möjligheten av hypovolemi övervägas och
situationen åtgärdas med tillförsel av lämplig parenteral vätsketerapi.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Analgetika, opioider, fenylpiperidinderivat, ATC-kod: N02AB03
Verkningsmekanism
Fentanyl är ett opioidanalgetikum som framförallt interagerar med μ-opioidreceptorn. Dess
huvudsakliga terapeutiska effekter är smärtlindring och sedering.
Pediatrisk population
Säkerheten för fentanyl depotplåster undersöktes i 3 öppna studier med 289 pediatriska patienter med
kronisk smärta i åldrarna 2 till och med 17 år. Åttio av barnen var i åldrarna 2 till och med 6 år. Av de
289 patienterna som inkluderades i de 3 studierna påbörjade 110 en behandling med fentanyl
depotplåster med en dos på 12,5 mikrogram/timme. Av dessa 110 patienter hade 23 (20,9 %) tidigare
fått en dos ekvivalent med < 30 mg peroralt morfin per dag, 66 (60,0 %) hade fått en dos ekvivalent
med 30 till 44 mg peroralt morfin per dag och 12 (10,9 %) hade fått en dos ekvivalent med minst 45
mg peroralt morfin per dag (data ej tillgängliga för 9 [8,2 %] patienter). Startdoser på
25 mikrogram/timme och högre användes av de återstående 179 patienterna varav 174 (97,2 %) hade
fått opioiddoser ekvivalenta med minst 45 mg peroralt morfin per dag. Hos de återstående 5
patienterna med en startdos på minst 25 mikrogram/timme vars tidigare opioiddoser var ekvivalenta
med < 45 mg peroralt morfin per dag hade 1 (0,6 %) tidigare fått en dos ekvivalent med < 30 mg
14
Läkemedelsverket 2017-05-15
peroralt morfin per dag och 4 (2,2 %) hade fått doser ekvivalenta med 30 till 44 mg peroralt morfin per
dag (se avsnitt 4.8).
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Fentanyl Sandoz ger en kontinuerlig, systemisk tillförsel av fentanyl under den 72 timmar långa
appliceringsperioden. Efter appliceringen av fentanyl depotplåster absorberas fentanyl av huden under
depotplåstret och en depå av fentanyl byggs upp i de övre hudlagren. Fentanyl blir sedan tillgängligt
för den systemiska cirkulationen. Polymermatrixet och diffusionen av fentanyl genom hudlagren ser
till att frisättningshastigheten är relativt konstant. Koncentrationsgradienten som finns mellan
depotplåstret och den lägre koncentrationen i huden påverkar frisättningen av läkemedlet. Den
genomsnittliga biotillgängligheten för fentanyl efter appliceringen av depotplåstret är 92 %.
Efter den första appliceringen av Fentanyl Sandoz ökar serumkoncentrationen av fentanyl gradvis.
Den jämnar vanligen ut sig efter 12–24 timmar och förblir relativt konstant under resten av den
72 timmar långa appliceringsperioden. Serumkoncentration vid steady-state uppnås vid slutet av den
andra 72-timmarsappliceringen och denna bibehålls under efterföljande appliceringar av ett
depotplåster i samma storlek.
På grund av ackumulering är värdena för AUC och Cmax under ett doseringintervall vid steady state
ungefär 40 % högre än efter en engångsapplicering. Patienterna uppnår och bibehåller en
serumkoncentration vid steady state som styrs av individuell variation i hudens permeabilitet och
kroppens clearance av fentanyl. Hög variation av plasmakoncentrationerna mellan individer har
observerats.
En farmakokinetisk modell tyder på att fentanylkoncentrationerna i serum ökar med 14 % (0–26 %)
om ett nytt depotplåster appliceras efter 24 timmar jämfört med den rekommenderade 72-timmars
appliceringen.
Högre hudtemperatur kan göra att absorptionen av transdermalt administrerad fentanyl ökar (se avsnitt
4.4). En höjning av hudtemperaturen med en värmedyna med låg värme över fentanyl depotplåstret
under de första 10 timmarna efter en applicering ökade medelvärdet för AUC 2,2 gånger och
medelkoncentrationen vid slutet av värmeappliceringen med 61 %.
Distribution
Fentanyl distribueras snabbt till olika vävnader och organ vilket också visas av den stora
distributionsvolymen (3 till 10 liter/kg efter intravenös administrering till patienter). Fentanyl
ackumuleras i skelettmuskulatur och fett och frisätts långsamt till blodet.
I en studie på cancerpatienter som behandlades med transdermalt fentanyl låg proteinbindningen i
plasma på i genomsnitt 95 % (77–100 %). Fentanyl passerar lätt blod-hjärnbarriären. Det passerar
också placentan och utsöndras i bröstmjölk.
Metabolism
Fentanyl är en aktiv substans med högt clearance som metaboliseras snabbt och i stor omfattning
primärt av CYP3A4 i levern. Den huvudsakliga metaboliten, norfentanyl, och andra metaboliter är
inaktiva. Fentanyl verkar inte metaboliseras i huden när det ges transdermalt. Detta fastställdes i en
analys av humana keratinocytceller och i kliniska studier där 92 % av den administrerade dosen
uppträdde som oförändrat fentanyl i den systemiska cirkulationen.
Eliminering
Efter en 72-timmars applicering av depotplåstret varierar den genomsnittliga halveringstiden mellan
20–27 timmar. Kontinuerlig absorption av fentanyl från huddepån efter att depotplåstret tagits bort gör
att halveringstiden för fentanyl efter transdermal administrering är 2 till 3 gånger längre än efter
intravenös administrering.
15
Läkemedelsverket 2017-05-15
Efter intravenös administrering ligger medelvärdena för totalt clearance för fentanyl vanligtvis på
mellan 34 och 66 liter/tim.
Inom 72 timmar efter att fentanyl administrerats intravenöst utsöndras ca 75 % av dosen i urinen och
ca 9 % av dosen återfinns i feces. Det är primärt metaboliter som utsöndras och mindre än 10 %
elimineras som oförändrad aktiv substans.
Linjäritet/icke-linjäritet
Fentanylkoncentrationen i serum som uppnås står i proportion till storleken på Fentanyl Sandoz
depotplåster. Farmakokinetiken för transdermalt fentanyl förändras inte vid upprepad applicering.
Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande
Det är en hög interindividuell variation i fentanyls farmakokinetik, i förhållanden mellan
fentanylkoncentration, terapeutisk effekt och biverkningar samt i opioidtolerans. Lägsta effektiva
fentanylkoncentration beror på smärtintensiteten och tidigare opioidbehandling. Både den lägsta
effektiva koncentrationen och den toxiska koncentrationen ökar med toleransen. Ett optimalt
terapeutiskt koncentrationsintervall för fentanyl kan därför inte fastställas. Justeringar av den
individuella dosen av fentanyl ska baseras på patientens kliniska svar och toleransnivå. En
eftersläpningsperiod på 12 till 24 timmar efter applicering av det första depotplåstret och efter en
dosökning måste tas i beaktande.
Särskilda populationer
Äldre
Data från studier där fentanyl administrerats intravenöst tyder på att äldre patienter kan ha minskad
clearance, förlängd halveringstid och att de kan vara känsligare för läkemedlet än yngre patienter. I en
studie med fentanyl depotplåster uppvisade friska äldre patienter en fentanylfarmakokinetik som inte
avvek i betydande grad från den hos friska yngre personer. De maximala serumkoncentrationerna var
dock oftast lägre och de genomsnittliga halveringstiderna förlängda till cirka 34 timmar. Äldre
patienter ska övervakas noga för tecken på fentanyltoxicitet och vid behov ska dosen minskas (se
avsnitt 4.4).
Nedsatt njurfunktion
Nedsatt njurfunktion förväntas endast ha en begränsad inverkan på fentanyls farmakokinetik eftersom
utsöndringen av oförändrat fentanyl i urin är mindre än 10 % och inga kända aktiva metaboliter
elimineras via njurarna. Eftersom det ännu inte undersökts om nedsatt njurfunktion påverkar fentanyls
farmakokinetik bör emellertid försiktighet iakttas (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Nedsatt leverfunktion
Patienter med nedsatt leverfunktion bör övervakas noga avseende tecken på fentanyltoxicitet och vid
behov ska dosen Fentanyl Sandoz minskas (se avsnitt 4.4). Data från patienter med cirrhos och
simulerade data hos patienter med olika grader av nedsatt leverfunktion som behandlats med
transdermalt fentanyl antyder att fentanylkoncentrationerna kan vara högre och clearance för fentanyl
lägre jämfört med patienter som har normal leverfunktion. Simuleringarna antyder att steady-state
AUC för patienter med leversjukdom av Child-Pugh klass B (Child-Pugh-poäng = 8) skulle vara ca
1,36 gånger större jämfört med patienter med normal leverfunktion (klass A; Child-Pugh-poäng = 5,5).
Vad gäller patienter med leversjukdom av klass C (Child-Pugh-poäng = 12,5) tyder resultaten på att
fentanylkoncentrationen ackumuleras med varje administrering, vilket leder till att dessa patienter har
en 3,72 gånger större AUC vid steady-state.
Pediatrisk population
Fentanylkoncentrationerna mättes hos över 250 barn i åldrarna 2 till 17 år som fick fentanylplåster i
doser från 12,5 till 300 mikrogram/timme. När clearance (liter/tim/kg) justerats för kroppsvikt verkar
det vara ca 80 % högre hos barn mellan 2 och 5 år, och 25 % högre hos barn mellan 6 och 10 år
jämfört med barn mellan 11 och 16 år, som förväntas ha ett clearance liknande det hos vuxna. Dessa
fynd har beaktats när dosrekommendationerna fastställts för pediatriska patienter (se avsnitt 4.2 och
4.4).
16
Läkemedelsverket 2017-05-15
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Icke-kliniska data visar inte på några särskilda risker för människa baserat på konventionella studier av
toxicitet vid upprepad dosering.
Standardiserade studier på reproduktions- och utvecklingstoxicitet har utförts där parenteral
administrering av fentanyl har använts. I en studie på råtta påverkade fentanyl inte fertiliteten hos
hanar. Några studier på honråttor visade på minskad fertilitet och ökad mortalitet hos embryon.
Effekter på embryot berodde på maternell toxicitet och inte på direkta effekter av substansen på det
utvecklande embryot. Det fanns inga tecken på teratogena effekter i studier på två arter (råtta och
kanin). I en studie på pre- och postnatal utveckling var överlevnadsfrekvensen för avkomman
signifikant nedsatt vid doser som reducerade den maternella vikten något. Den här effekten kan
antingen bero på förändrad maternell omsorg eller vara en direkt effekt av fentanyl på avkomman.
Inga effekter på somatisk utveckling och beteende hos avkomman har observerats.
Mutagenicitetstester på bakterier och hos gnagare gav negativa resultat. Fentanyl inducerade mutagena
effekter på mammalieceller in vitro som är jämförbara med effekterna av andra opioidanalgetika. En
risk för mutagenicitet vid användning av terapeutiska doser verkar osannolik, eftersom effekterna
endast uppkommer vid höga koncentrationer.
En karcinogenicitetsstudie (dagliga subkutana injektioner av fentanylhydroklorid i två år i Sprague
Dawley-råttor) gav inga fynd som tyder på en tumörframkallande potential.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Skyddsfilm:
Polyetylentereftalatfilm, silikoniserad
Självhäftande matrisskikt:
Akryl-vinylacetat-sampolymer
Baksida:
Polyetylentereftalatfilm
Trycksvärta
6.2
Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3
Hållbarhet
2 år
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i originalförpackningen.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Varje depotplåster är packat i en separat barnskyddad dospåse av PETP/Al/PE.
Förpackningsstorlekar: 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10, 14, 16 och 20 depotplåster.
Sjukhusförpackning med 5 depotplåster.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
17
Läkemedelsverket 2017-05-15
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Använda depotplåster ska vikas så att den självhäftande sidan av depotplåstret klistras ihop och därefter ska
de kasseras på säkert sätt. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt lokala förordningar.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Sandoz A/S
Edvard Thomsens Vej 14
2300 Köpenhamn S
Danmark
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
12 mikrogram/timme:
25 mikrogram/timme:
37,5 mikrogram/timme:
50 mikrogram/timme:
75 mikrogram/timme:
100 mikrogram/timme:
9.
25587
25588
25589
25590
25591
25592
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för det första godkännandet: 2008-12-17
Datum för den senaste förnyelsen: 2013-08-04
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2017-05-15
18
