Nationellt vårdprogram Malignt hudmelanom Utarbetat av Svenska Melanomstudiegruppen 2007 och Vårdprogram för Hudmelanom och Dysplastiska Naevi i Sydöstra regionen Sydöstsvenska vårdprogramgruppen för malignt melanom och Onkologiskt Centrum för Sydöstra sjukvårdsregionen INLEDNING med regional information.................................................................................................................. 2 DEFINITION ............................................................................................................................................................... 2 EPIDEMIOLOGI ........................................................................................................................................................ 2 ETIOLOGI OCH PATOGENES ............................................................................................................................... 6 PREVENTION........................................................................................................................................................... 10 SYMPTOM OCH KLINISK BILD.......................................................................................................................... 15 MALIGNT MELANOM ........................................................................................................................................... 18 UTREDNING/DIAGNOSTIK .................................................................................................................................. 21 TNM-KLASSIFIKATION FÖR HUDMELANOM ............................................................................................... 23 HISTOPATOLOGISK BEDÖMNING.................................................................................................................... 25 SJUKDOMSFÖRLOPP ............................................................................................................................................ 28 KIRURGISK BEHANDLING .................................................................................................................................. 29 REGIONALA REMITTERINGSVÄGAR.............................................................................................................. 29 OMHÄNDERTAGANDE ......................................................................................................................................... 37 UPPFÖLJNING EFTER OPERATION AV PRIMÄRT MALIGNT MELANOM............................................ 38 UPPFÖLJNING AV MALIGNT MELANOM ....................................................................................................... 38 INFORMATION MELANOMBLANKETTER ..................................................................................................... 40 STRÅLBEHANDLING ............................................................................................................................................. 41 FARMAKOLOGISK BEHANDLING .................................................................................................................... 41 REFERENSER........................................................................................................................................................... 46 SAMMANFATTANDE REGIONAL INFORMATION........................................................................................ 66 1 Inledning Under 1960-80 var malignt hudmelanom den maligna tumörsjukdom som ökade snabbast i Sverige. Under senare delen av 1990-talet minskade ökningstakten tillfälligt, men efter år 2000 ses på nytt en incidensökning. Majoriteten av hudmelanomen orsakas av solens ultravioletta strålning (UV) och ökningen anses bero på ändrade solvanor. Ett antal fenotypiska egenskaper som modifierar UV-strålningens biologiska effekter har identifierats. Dessutom vet vi att tidig diagnostik och behandling leder till förbättrad överlevnad och en minskad risk för spridd sjukdom. Det är en allmän bedömning att både primär prevention och tidig diagnostik fordras för att man på sikt skall kunna minska både incidens och mortalitet. En väsentlig del av detta dokument tar därför fasta på preventionsaspekter. Dessutom lämnas rekommendationer angående diagnostik, behandling och uppföljning. Det regionala vårdprogrammet för maligna melanom startades i Sydöstra regionen 1991. Syftet med Sydöstra regionens vårdprogramgrupp är att, genom ett nära samarbete mellan olika specialiteter inom regionen, skapa förutsättningar för enhetlig diagnostik och behandling av malignt hudmelanom samt att bedriva gemensam forskning och tillämpa dess resultat till gagn för patienter med malignt melanom. De regionala avsnitten för Sydöstra sjukvårdsregionen är skrivna i rött och infogade i det Nationella Vårdprogrammet för 2007 och är ett komplement till detta. De regionala delarna berör remitteringsvägar, rekommendationer för behandling och regional registrering av malignt melanom, melanom in situ och lentigo maligna (melanoma in situ=Clarknivå I) och av dysplastiskt naevussyndrom. Sedan januari 1991 skall samtliga nyupptäckta fall av primärt malignt hudmelanom och dysplastiskt naevussyndrom rapporteras till ett vårdprogramregister för malignt melanom. Den 5:e versionen av vårdprogrammet är en naturlig fortsättning till tidigare utgåvor. Definition Malignt hudmelanom är en elakartad tumör som utgår från melanocyter, vars funktion är att producera melaninpigment. Huvudparten av alla maligna melanom uppstår i huden. Andra lokaler där melanom kan utvecklas är ögon, vulva/vagina, anus och övriga slemhinnor. Med malignt melanom i denna text avses malignt hudmelanom. Epidemiologi Invasivt malignt hudmelanom utgör 4.2% av alla registerade maligna tumörer i Sverige och är den 7:e vanligaste tumörformen hos män och den 6:e vanligaste hos kvinnor (Cancer Incidence in Sweden 2005). Jämfört med andra europeiska länder är incidensen i Sverige hög. Sett över en 20årsperiod är det en av de snabbast ökande maligna tumörerna i befolkningen med en genomsnittlig årlig incidensökning på 2.2 % för män och 1.9 % för kvinnor kvinnor. Den åldersstandardiserade incidensen var år 2005 hos män 25.5 och hos kvinnor 21.3 fall per 100.000 invånare (standardpopulation år 2000). 2 Figur 1. Incidens i Sverige och Sydöstra regionen 1970-2005 30 kvinnor Sydöstra kvinnor Riket män Sydöstra 20 män Riket 10 0 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 Källa: Folkhälsan i Siffror, EpC, Socialstyrelsen och Sydöstra regionen. Den årliga ändringen av incidensen av malignt melanom i procent för olika 10-årsperioder Män Kvinnor 1970-1989 5.2* 3.7* 1990-1999 1.1 0.4 1993-2002 1.9* 1.6 1996-2005 2.8* 2.6* *Signifikanta trender övriga trender ej signifikanta. År 1960 registrerades 230 och år 2005 2122 nya fall av invasivt hudmelanom i Svenska Cancerregistret (Cancer Incidence in Sweden 2005) (Figur 1). Den genomsnittliga årliga incidensökningen var 1960-1984 5-6 % (Thörn et al 1989). 1990-1999 registrerades ingen signifikant incidensökning (1,1 % hos män resp. 0,4 % hos kvinnor) (Lindholm et al. 2004). För perioden 1996-2005 ses ånyo en signifikant ökning (2,8%) hos män och (2,6%) hos kvinnor. Ökningen sker hos personer 50 år och äldre (Figur 2-3) (Malignt hudmelanom. Nationellt kvalitetsregister 1990-2005). 3 Figur 2. Incidens i Sverige och Sydöstra regionen 1970-2005, för personer under 50 år 25 kvinnor Sydöstra 20 kvinnor Riket män Sydöstra 15 män Riket 10 5 0 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 Källa: Folkhälsan i Siffror, EpC, Socialstyrelsen och Sydöstra regionen. Figur 3. Incidens i Sverige och Sydöstra regionen 1970-2005, för personer över 50 år 70 kvinnor Sydöstra 60 kvinnor Riket 50 män Sydöstra män Riket 40 30 20 10 0 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 Källa: Folkhälsan i Siffror, EpC, Socialstyrelsen och Sydöstra regionen. Epidemiologiska studier som syftar till prediktion av cancerincidensen i Norden har angivit att malignt melanom kommer att fortsätta att öka de närmaste två decennierna (Engeland et al 1995). I Sydöstra regionen fyrdubblades antalet diagnostiserade maligna melanom mellan åren 1970 och 2005 (från 78 till 323 stycken). Den åldersstandariserade incidensen ökade hos män från 8 4 till 26/100 000 individer och hos kvinnor från 9 till 21/100 000 individer (ref.population år 2000). Incidensökningen följs ej av motsvarande mortalitetsökning. I vår region dog 24 patienter av melanomsjukdom 1997 och resp. 33 2004. Den åldersstandardiserade mortaliteten var för 2003 hos män 7/100000 individer och hos kvinnor 5/100000 individer. Malignt melanom är en tumörsjukdom som är utomordentligt ovanlig i barnaåren. Den börjar uppträda efter puberteten och kan sedan förekomma i alla åldrar. En fördubbling av antalet ungdomsmelanom (före 20 års ålder) har dock noterats i Sverige under perioden 1973-1992 (Karlsson et al 1998). Under 50 års ålder är melanom vanligare hos kvinnor än hos män, medan motsatsen gäller för äldre individer. Medianåldern vid diagnos är 63 år hos män och 58 år hos kvinnor. Patienter med lentigo maligna melanom (LMM) har i regel högre insjuknandeålder. Lokalisationen av melanom på kroppsytan varierar mellan könen (Thörn et al 1989) (Figur 4). Den dominerande lokalisationen för kvinnor är nedre extremiteter medan bålen är den vanligaste lokalistaionen hos män. Det finns även åldersrelaterad skillnad avseende lokalisation. Yngre kvinnor har oftare bålmelanom än äldre kvinnor och melanom i öron-näs-halsregionen är vanligare vid högre ålder för bägge könen. Skillnaderna antas vara beroende på olikheter i soloch klädesvanor. Under 90-talet sågs en viss ökning av bålmelanom hos kvinnor äldre än 50 år. Figur 4. Lokalisation av melanom relaterat till kön och ålder 100% 5 7 16 14 80% 15 14 17 21 41 60% 25 59 56 40% 20% 17 37 33 < 50 Women 50 + Head-neck Upper extrem. Trunk Hand-Foot Lower extrem. Unspec. 9 0% < 50 Men 50 + Huvuddelen (95 %) av de nydiagnostiserade melanomen 1990-1999 var i stadium I-II d.v.s. utan regional lymfkörtel- eller fjärrmetastasering. De sistnämnda stadierna utgör vid diagnos 3% (stadium III) resp. 2 % (stadium IV). I och med att förbättrad stadiendelning avseende lymfkörtelmetastaser med sentinel node teknik införs (se nedan) kommer fallen med kliniskt icke palpabla lymförtlar men med mikroskopiskt spridd sjukdom att öka de närmaste åren. 5 Mer än vart femte melanom (hos kvinnor t.o.m. vart fjärde) som diagnostiserades under 90-talet var mindre än 5 mm i diameter. Detta tyder på en ökad uppmärksamhet hos såväl patienter som bland diagnostiker. I Sverige är drygt 60 % av melanomen av superficial spreading type (SSM) medan nodulära melanom utgör 20 % och lentiginösa melanom ca 7 %. Mediantjockleken av melanom var under 90-talet 1.0 mm för män och 0,85 mm hos kvinnor. Melanomen har jämfört med tidigare decennier blivit tunnare men under den senaste 10årsperioden har ingen ytterligare minskning iakttagits. Cirka en fjärdedel av melanomen är dock tjockare än 2 mm (T3-T4 tumörer) och denna andel har ej minskat. Förekomst av histopatologiskt verifierad ulceration av primärtumören innebär en försämrad prognos och påvisas hos mer än 25 % av män och 20 % av kvinnliga patienter. Överlevnaden vid malignt hudmelanom har förbättrats. 1960 var 5-års överlevnaden cirka 50 % för att på 1990-talet ha ökat till 91,5 % och den är ännu högre hos kvinnor och yngre individer (Lindholm et al 2004). Faktorer som är negativt relaterade till överlevnad är stor tumörtjocklek, förekomst av ulceration, hög Clark-nivå, lokalisation till händer, fötter och bålen, nodulär histopatologisk typ, hög ålder, manligt kön och melanomdiameter överstigande 15 mm (Lindholm et al 2004). För närvarande avlider omkring 350 personer årligen i Sverige på grund av hudmelanom. Tidigare har mortaliteten genomsnittligt ökat med 3 % per år sedan 1960 (Thörn et al 1989). En detaljerad undersökning av mortalitetsutvecklingen vid malignt hudmelanom i Sverige visar dock att mortaliteten ökat mindre bland kvinnor jämfört med män under senare år. Exempelvis ökade mortaliteten under perioden 1978-1987 med 2,0 % för män och inte alls för kvinnor (Thörn et al 1992). Under 1987-1996 har mortaliteten minskat med 2,3 % hos kvinnor och yngre individer och t.o.m. ännu mer i Stockholm-Gotlandregionen (Cohn Cedermark et al 2000). Liknande mortalitetsminskningar har setts i USA, Australien och New Zealand (La Vechia et al 1999). Orsaken till detta beror sannolikt på förbättrad tidig diagnostik. Etiologi och patogenes Riskfaktorer Solbestrålning har visat sig vara den viktigaste kända omgivningsfaktorn för uppkomst av malignt melanom. Så kallade latitudstudier visar att risken för malignt melanom ökar hos vit befolkning i länder nära ekvatorn (Armstrong 1984). Även inom Sverige spelar latituden en roll. Incidensen är mer än dubbelt så hög i södra som i norra Sverige (Mattsson 1978). Migrationstudier visar att vit befolkning som flyttar till sydliga länder löper en ökad risk att insjukna i malignt melanom (Dobson & Leader 1982; Katz et al 1982). Emellertid är sambandet mellan solexposition och utveckling av hudmelanom komplext då det är intermittent intensiv exponering, med akut solbrännskada, som tycks vara skadligast (Westerdahl 1995). Många studier har pekat på att solbrännskador som uppkommit under uppväxtåren skulle medföra en större risk för att insjukna i melanom, men även solbrännskador i vuxen ålder medför en riskökning. 6 Förutom solen finns i vår omgivning en mängd andra UV strålningskällor. Ur klinisk synvinkel torde solarier, vilka huvudsakligen producerar UVA strålning, vara viktigast då det finns ett flertal studier som påvisar ett starkt positivt samband mellan solariebruk och melanom (Westerdahl et al 2000). På grund av metodologiska tillkortakommanden i flertalet studier går det dock inte att dra helt säkra slutsatser. Studier av olika folkslag med varierande melaninpigmentering visar att den höga incidensen och den kraftiga incidensökningen är exklusiv för vit befolkning. Det är en allmän uppfattning att förmågan att skydda sig genom melaninpigmentering modifierar risken. Sålunda uppvisar individer med ljus hud, fräknar och blont eller rött hår, dvs. individer med sämre pigmenteringsförmåga, en klart ökad risk för melanom. Nyligen har visats att vissa normalt förekommande varianter av ett protein kallat melanocortinreceptorn 1, involverat i kontroll av pigmentering, är associerade med ökad risk för melanom. Vidare finns det i litteraturen entydiga data talande för att riklig förekomst av naevi, både vanliga och atypiska, är en betydelsefull riskfaktor. Ett flertal studier har visat att solexposition under barnaåren är en riskfaktor för utveckling av nevi (för översikt se Ringborg et al 1997). Således kan UV-strålningen omvandla melanocyter till nevusceller. Sannolikt kan UV-strålningen ytterligare bidra till en malign transformation av nevusceller både på grund av dess initierande och promoverande effekt. Ett större antal nevi finns hos svenska barn som är blåögda, som har blond eller brun hårfärg eller som har hudtyp I eller II jämfört med brunögda, de med svart eller röd hårfärg eller med hudtyp III-IV (Synnerstad et al 2004). Andra, hittills okända, faktorer kan också ha en promoverande effekt. Ett minskat antal nevi ses hos barn med atopisk dermatit (förekomst hos 24 % av undersökta barn) men ej hos barn med astma eller allergisk rhinoconjunctivit, vilket skulle kunna tyda på att i huden lokaliserad inflammatorisk reaktion skulle inhibera melanocytväxt och/eller progression till nevi (Synnerstad et al 2004). Motsvarande minskning av nevi hos vuxna med atopisk dermatit har även beskrivits hos vuxna (Broberg & Augustsson 2000) Patienter som har haft ett melanom löper en ökad risk att få ett andra primärt melanom (Scheibner et al 1982). I en svensk undersökning var risken för en patient med hudmelanom att få ett nytt primärt melanom 9,5 gånger större än för normalbefolkningen (Wassberg et al 1996), och risken tjugofaldig att utveckla ett invasivt melanom vid förekomst av melanoma in situ (Wassberg et al 1999). Ärftliga fall av malignt melanom bedöms uppgå till cirka 4-10 % av totala antalet melanom. I flertalet av släkter med hereditärt melanom förekommer en familjär benägenhet att utveckla nevi som kliniskt och histopatologiskt skiljer sig från banala nevi. Dessa benämnes dysplastiska nevi och kopplingen mellan hereditet för malignt melanom och familjär benägenhet att utveckla dysplastiska naevi benämnes dysplastiskt nevussyndrom. Hållpunkter har erhållits för att dysplastiska nevi är potentiella förstadier till maligna melanom. Riskberäkningar har visat att den hälft av familjemedlemmarna som hade dysplastiskt nevussyndrom löper en livstidsrisk som närmar sig 100 %, men denna riskbedömning är sannolikt en överskattning då den bygger på studier av familjer med stort antal melanomfall. Dysplastiskt nevussyndrom/heriditärt melanom är autosomalt dominant ärftligt (se nedan). 7 Ett sällsynt ärftligt tillstånd som är kopplat till en kraftig överrisk för malignt melanom är xeroderma pigmentosum. Detta är ett recessivt ärftligt syndrom som beror på en defekt reparation av UV-inducerade DNA-skador. Risken att få malignt melanom är cirka 2000 gånger större jämfört med normalpopulationen (Kraemer et al 1987). Även detta tillstånd styrker således sambandet mellan solens UV-strålning och risk för malignt melanom. Några relationer till tobaksrökning, alkoholintag eller hormonella faktorer har ej iakttagits (Westerdahl et al 1996). Genom att kombinera riskfaktorer (antal naevi, förekomst av fräknar, dysplastiska naevi samt upprepade brännskador) kan populationer med avsevärt ökad risk identifieras (MacKie et al 1989). Etiologi Det råder idag konsensus om att solens UV-strålning är den viktigaste orsaken till malignt melanom. Detta samband har bedömts svara för cirka 80-90 % av alla maligna hudmelanom. UV-strålning är elektromagnetisk strålning som klassiskt indelas i UVA (320-400 nm), UVB (280-320 nm) och UVC (100-280 nm). UVC absorberas i ozonlagret varför man kan bortse från denna strålning på jordytan. Det är fortfarande oklart vilka våglängder inom UV-området som är betydelsefulla. De cellulära och biologiska effekter av UV-strålning som bidrar till canceruppkomst innefattar DNA-skada/mutationer, cellulär tillväxtstimulering, störning av immunsystemet och inflammation. Det är idag inte klarlagt hur stor den relativa betydelsen av dessa olika effekter av UV-strålning är för den slutliga melanomuppkomsten, även om man ofta antar att den DNAskadande förmågan är viktigast. UVA och UVB har i dessa sammanhang olika effekter både kvalitativt och kvantitativt. Svårigheter att framkalla malignt melanom på försöksdjur är en orsak till att stora oklarheter föreligger vad gäller etiologiska mekanismer. Tidigare har dels en fiskmodell och en dels opossumråttor används. Nu finns ett flertal genetiskt modifierade musmodeller för UV framkallat melanom. Någon jämförelse mellan effekten av UVB och UVA finns ännu inte i modellsystem. Hereditet för malignt melanom och dysplastiskt nevussyndrom har på senare år varit föremål för studier. Tidiga genetiska kopplingsstudier har talat för genetiska förändringar på kromosomerna 1 och 9 (Bale et al 1989; Cannon-Albright et al 1992). Mutation av CDKN2A-genen på den korta armen av kromosom 9 (9p21) har påvisats i en del familjer med ärftligt melanom, även i Sverige (Borg et al 1996, Platz et al 1997). I dessa CDKN2A-familjer har man också registrerat en ökad risk att drabbas av pankreascancer och eventuellt bröstcancer (Borg et al. JNCI 2000). I den svenska befolkningen finns en specifik s.k. ”founder-mutation” (en insertion av en extra arginin aminosyra i position 113), i CDKN2 genen som är den dominerande genetiska förändringen som hittills påvisats. Ett internationellt samarbete pågår inom ett konsortium, GenoMEL, som syftar till att öka kunskaperna om genetiska faktorer som predisponerar för melanom. Ytterligare information omGenoMEL och dess aktiviteter erhålles på www.genomel.org I en stor internationell studie av melanomfamiljer med nedärvda CDKN2A mutationer beräknades livstidsrisken att utveckla melanom hos anlagsbärare till ca 67% (Bishop et al, 2002). Melanomrisken uppvisade dock en påtaglig geografisk variation, såtillvida att 8 anlagsbärare i Australien uppvisade en betydligt högre livstidsrisk för melanom än anlagsbärare i Europa, medan risken i USA låg däremellan. Enstaka utländska familjer varav en i Norge, har uppvisat mutationer i genen för ett cellcykelberoende kinas (CDK4), som också har en cellcykelreglerande funktion (Zuo et al 1996, Soufir et al 1998, Molven et al 2005). Stora ansträngningar görs för att identifiera ytterligare melanompredisponeranede gener, eftersom den bakomliggade orsaken är okänd för majoriteten av melanomfamiljer. Nyligen har ett nytt locus för en tänkbar melanomgen identifierats på den korta armen av kromosom 1 (1p22), men ingen gen har ännu identifierats (Gillanders et al, 2003). I en studie av tre danska familjer med bade okulärt och kutant melanoma påvisades koppling till kromosom 9q21, men ingen melanompredisponeradne gen har ännu hittats (Jonsson G et al 2005) . Studier av både primära tumörer och metastaser från patienter med malignt melanom har visat att gener involverade i reglering av cellcykeln ofta är förändrade. Dessa förändringar berör både tumörsupressorgener och proto-onkgener. Sålunda har det visats att förlust av supressorgenen CDKN2A på grund av deletioner är vanlig i melanomtumörer och dylika förluster tycks vara associerade till en försämrad prognos (Grafström et al 2005). På senare år har det även kommit åtskilliga rapporter som visar att aktiverande mutationer i NRAS och BRAF generna är mycket vanligt förekommande. Aktivering av dessa gener leder bland annat till effekter som cellproliferation och minskad benägenhet till apoptos genom stimulering av intracellulära signalvägar, till exempel så kallade MAP-kinaser. Aktiverande NRAS mutationer förkommer hos ca 20-30 % av melanomtumörer. De vanligaste mutationerna är lokaliserade till kodon 61 där en ”hot-spot” för UVB-skador finns och dessa mutationer är också vanligare i melanomtumörer på kroniskt solexponerade hudytor. Dessa kodon 61 NRAS mutationer är också betydligt vanligare i melanomtumörer hos patienter med hereditet och nedärvda CDKN2A mutationer, möjligen som ett resultat av UV-hypermutablitet (Eskandarpour et al 2003). Nyligen har det rapporterats att aktiverande mutationer i BRAF genen, som kodar för det protein som aktiveras av rasproteinerna är ännu vanligare i melanomtumörer (Davies et al). En specifik mutation i kodon 600 (V600E) dominerar helt och har rapporterats föreligga hos 30-65 % av melanomtumörer. Dessa mutationer har, förutom i melanom, även påvisats i liknande frekvens i benigna nevi (Pollock et al 2003.). Sammantaget har således upp till 80-85% av samtliga melanomtumörer aktiverande mutationer i antingen NRAS eller BRAF genen. Dessa mutationer är komplementära och förekommer i stort sett aldrig samtidigt i samma tumör. Detta talar i sin tur för att mutationerna har liknande effekter på melanomtumörceller. I jämförande studier har det påvisats att samma NRAS respektive BRAF mutationer som finns i primära melanom kvarstår i metastaser som utvecklats från dessa tumörer. Det är således klart att både NRAS och BRAF mutationer är relativt tidiga händelser under melanomutvecklingen och att de kvarstår under tumörprogression. Detta gör NRAS-BRAF-MAP-kinas signalvägen till ett intressant möjligt område för framtida specifik behandling. Sammanfattningsvis visar den vetenskapliga litteraturen att solens UV-strålning är den väsentligaste omgivnings-riskfaktorn och att den är en etiologisk faktor. Väsentliga forskningsuppgifter är att kartlägga genom vilka mekanismer UV-strålningen orsakar malign transformation av melanocyter samt betydelsen av olika våglängdsområden. Således bör de biologiska konsekvenserna av UV-strålningen fastställas med större tydlighet. 9 Prevention Målet med prevention av malignt melanom är minskad incidens och mortalitet i sjukdomen. Åtgärder som leder till en minskad incidens av sjukdomen benämnes primär prevention. Dödligheten i malignt melanom kan också minskas genom att förbättra tidigdiagnostik, sk. sekundärprevention. Möjligheterna att åstadkomma en minskad mortalitet i malignt melanom genom förebyggande åtgärder är idag väsentligen större än att nå samma mål genom behandling av disseminerad sjukdom. Det är därför väsentligt att kunskaper om förebyggande verksamhet får en så bred förankring som möjligt. Kunskapsutvecklingen under de senaste 10 åren har i hög grad omfattat riskfaktorer, både för insjuknande i melanomsjukdomen och för död i denna. Utvecklingen har varit kraftfull jämfört med den utveckling vi sett inom behandling av disseminerad sjukdom. Kunskaper om riskfaktorer är en nödvändig, men inte tillräcklig förutsättning för prevention. Prevention av malignt melanom innebär beteendepåverkan och det finns idag stora brister i kunskaperna om hur hälsobudskap effektivt ska kommuniceras (Sarayia et al., 2003; Expert Group, 2004). Viktiga faktorer för utvecklandet av effektiva preventionsprogram inkluderar en bättre förståelse för en rad faktorer, t.ex. riskuppfattning och riskbeteende både på grupp och individnivå, betydelsen av sociala omgivningsfaktorer, vilken betydelse individens utbildningsnivå har för riskbeteende, samt vilka faktorer som avgör om kommunikationen blir effektiv. Effektiva preventionsprogram kräver ett muliprofessionellt angreppssätt för att befrämja hälsosam livsstil och utveckla hälsosam miljö. Effektiva sätt att kommunicera är avgörande för att säkra att hälsobefrämjande interventioner är utformade på bästa sätt med avseende på målgruppen. Media har ett avgörande inflytande på allmänhetens föreställning om cancer och hur sjukdomen kan förebyggas, och interaktionen mellan riskkommunikation, motivation och beteendeförändring är komplex. Primär prevention Primär prevention av malignt melanom innebär att expositionen för riskfaktorer minskas. Den enda kända yttre riskfaktorn av betydelse för malignt melanom är UV-strålning, i första hand från solen, i andra hand från artificiella UV-källor i form av sollampor. Mest kunskap har vi idag om solstrålningen. Epidemiologiska studier visar att solinducerade brännskador i första hand är en riskfaktor och att denna är särskilt tydlig när brännskador förekommer under barn- och uppväxttiden. Brännskador innebär hudrodnad och sveda i huden, samt vid kraftigt överdriven UV-exposition också blåsbildning och fjällning, men enbart hudrodnad som kvarstår minst 1 dygn är ett tecken på att huden erhållit för hög UV-dos. En rad fenotypiska egenskaper samverkar med UV-strålningen; oförmåga att pigmentera, ljushyllthet, blond-röd hårfärg, blågrön ögonfärg och benägenhet för brännskador i samband med UV-bestrålning. Ytterligare riskfaktorer av stor betydelse är förmågan att förvärva fräknar och nevi i samband med UVbestrålning, framför allt dysplastiska nevi. 10 Förmåga att pigmentera och känslighet för brännskador har legat till grund för en hudtypsindelning. Vit befolkning indelas i fyra hudtyper baserat på hur individen själv bedömer att icke UV-exponerad hud reagerar vid den första UV-bestrålningen: Hudtyp I: Hudtyp II: Hudtyp III: Hudtyp IV: alltid bränd, aldrig brun alltid bränd, ibland brun ibland bränd, alltid brun aldrig bränd, alltid brun Varje individ måste lära sig sina egna gränser för solexposition, då fenotypiska karakteristika ger olika individuell känslighet för UV-exponeringen. Dessutom varierar den erhållna UV-dosen beroende på var och hur individen exponerar sig. I öppna landskap (stränder och vattenytor, på höga berg) spelar den reflektion som äger rum i atmosfären en stor roll. Även i skuggan kan reflekterad UV-strålning vara betydande. En väsentlig del av UV-strålningen tränger ner under vattenytan, varför UV-expositionen kan bli betydande i samband med bad och simning. Flera populationsbaserade enkätundersökningar angående attityder till solande och solbrunhet, samt solvanor, solresor och solarieanvändning har genomförts i Sverige under 90-talet (Sjöberg 1995; Boldeman, 1997; Brandberg et al., 1998; Boldeman et al., 2001; Bränström et al, 2001; 2004). Härvid framkommer snarast att solandet har ökat under 90-talet. Ett exempel är att 1992 angav 19% av tillfrågade svenskar att de solade systematiskt jämfört med 30% 1999. I en studie i Stockholms län 1999 angav 58% en positiv attityd till solande och 38% hade bränt sig under det senaste året (Bränström, 2003). De främsta skälen för att sola bland svenskar är kosmetiska och att man njuter av solens värme (Sjöberg 1995; Brandberg et al 1998). Unga individer solar mest och kvinnor solar mer än män. Kvinnorna bränner sig också mest och är de som framför allt använder solskyddsmedel. I en svensk fall-kontrollstudie fann man att användare av solskyddsmedel hade en förhöjd risk för att utveckla malignt melanom även när man kontrollerat för andra viktiga riskfaktorer, inklusive tid i solen (Westerdahl, 2000). Dessutom har ett extensivt solbeteende visats vara en prediktor för brännskador (Sjöberg 1995). Sammantaget innebär detta att det är svårt att ”sola säkert”. En målsättning med primär prevention av malignt melanom är således att minska UVbestrålningen genom att förändra solvanorna i befolkningen så att människor lär sig ta tillvara värmen på ett mindre riskfyllt sätt. På sikt bör också det kosmetiska idealet med solbrunhet förändras. Det finns särskilda kulturellt betingade problem med att förändra solvanor i Sverige, t.ex. det opålitliga vädret som gör att det är svårt att dosera sitt ”solande”. Det gäller att passa på när det är fint väder, vilket gör att budskap som ”Sola sakta” inte är förenliga med förutsättningarna. Ett annat problem är att så många svenskar åker på ”solsemester” (450.000, Statens Turistråd) och då sannolikt tar med sig sitt svenska solbeteende. Solbestrålning Primär prevention av malignt melanom har framför allt gått ut på att öka kunskaperna om riskerna med solbestrålning. Studier visar att kunskaperna i befolkningen, även bland ungdomar, är tämligen goda när det gäller riskfaktorer för malignt melanom och kännedom om sjukdomen (Bränström et al., 2001). Dessa studier visar tyvärr också ett lågt samband mellan kunskaper om 11 risk och preventivt beteende. Ett problem är att informationsmaterial rörande solråd till allmänheten hittills inte varit helt entydig i budskapen. En kartläggning, beställd av SSI, av svenskt skriftligt informationsmaterial 1993-2001 gällande UV-relaterat beteende visade att UV-strålning är tydligt beskriven som riskfaktor i knappt hälften av broschyrerna (Bergenmar, SSI-rapport 2003). Dessutom saknas en definition av ”brännskada” i de flesta broschyrer, även där man uppmanas att undvika brännskador. Till detta kommer att budskapet ”undvik UV-bestrålning” är svårt att omsätta i praktiken eftersom de flesta svenskar trivs i solen. I Sverige har man balanserat information om ”förståndigt solande” (t.ex. Cancerfondens Sola Sakta) och ett rent förbudsbudskap. Detta är grundat i begreppen ”sun awareness” respektive ”sun protection”. Informationen har dock successivt förändrats och är nu mer inriktad på rådgivning om hur man bör bete sig i solen för att minska riskerna för skador. Följande råd kan ges: undvik solen då den är som starkast mitt på dagen (kl. 11-14) använd kläder och hatt som ger det bästa solskyddet använd solskyddsmedel endast som komplement till kläder barn under 1 år bör inte utsättas för solbestrålning, äldre barn bör skyddas med kläder och hattar. Ett påpekande om att solskyddsmedel är avsett som komplement till kläder och inte för att kunna solbada en längre tid är motiverat utifrån den forskning som visar att solskyddsmedel framför allt används av personer som solar mycket och länge. Det saknas vetenskapligt underlag för att hittills använda solskyddsmedel skyddar mot utvecklingen av malignt melanom. Eftersom solexposition medför störst risk under barn- och uppväxtåren är det viktigt att informationsinsatser riktas mot föräldrar och blivande föräldrar. Motivationen att ta åt sig information bedöms vara stor hos denna grupp. Det bör instrueras i hur barnen skyddas, samt om hur de själva, som modeller genom sitt eget beteende, lär barnen hur man skall bete sig i solen. Det är därför motiverat att föräldrarna minskar sin UV-exponering även för barnens skull. En metod som visat sig framgångsrik på mödravårdscentraler gällande rökning är s.k. Motiverande Samtal. Många barnmorskor har utbildning i denna metod. Att lära ut ett klokt solrelaterat beteende bör också vara föremål för undervisning i skolorna. Här har barn- och skolhälsovården en viktig funktion. Eftersom ungdomar i stor utsträckning solar av kosmetiska skäl, bör förutom ren kunskapsförmedling, även attityder till solning och till att vara brun diskuteras i undervisningen. Även om solstrålningens effekter förefaller vara störst under barn- och ungdomsåren är det också viktigt att vuxna beter sig klokt i solen. Överdriven solexposition bör undvikas och det främsta riktmärket är återigen undvikande av brännskador med hudrodnad och sveda. Framför allt gäller det att vara försiktig i början av sommaren och vid utlandsresor, då huden är oexponerad och särskilt känslig. Det är då risken för brännskador är som störst, i och med att solens strålning är 12 starkare och man kanske också exponerar sig längre än planerat för att värmen är behaglig. Informationen till vuxna bör också inkludera den säkerställda risken för skivepitelcancer och basalcellscancer i huden. En betydelsefull information till individer, som har kosmetiska skäl för solning, är att huden åldras tidigare till följd av UV-strålning. Här kan bilder på åldrad hud vara ett pedagogiskt hjälpmedel. Artificiella UV-källor (t ex solarier) Om kunskap om solens UV-strålning är omfattande så är kunskapen om artificiella UV-källor mindre. Moderna sollampor avger i första hand långvågig UV-strålning, s.k. UVA-strålning, men UVB-strålningen är ofta ej försumbar. I experimentella system framkallar även den långvågiga UV-strålningen mutationer och är därmed potentiellt carcinogen. Till detta kommer den möjliga promoverande effekten, som denna typ av strålning kan ha. Ett antal fall-kontrollstudier visar att exposition för artificiell UV-strålning är en signifikant riskfaktor för utveckling av malignt melanom(Walter et al 1990; Swerdlow et al 1988; Westerdahl et al 1994; Autier et al 1994; Veieröd et al., 2003).En svårighet med studier av detta slag är att särskilja den risk som solens UV-strålning kan bidraga med. Kartläggningar av solvanor visar att individer som solar i solarier också i hög utsträckning solar utomhus (Brandberg et al 1996; Jerkegren 1999). Individer med UV-känslig hud och individer med benägenhet att utveckla nevi bör undvika denna typ av UVexposition. Samma gäller för individer med hereditet för malignt melanom. Här, liksom vid råd om solexposition, bör man framhålla risken för åldrad hud, skivepitelcancer och basalcellscancer i huden. Man bör också upplysa om att dagens solarier inte bara ger UVA-strålning utan även UVB. Att använda artificiella UV-källor för att öka melaninpigmenteringen inför solbad utomhus eller resor till solrika trakter bedöms inte ge något skydd utan kan i stället ge adderad risk. Barn och ungdomar bör inte sola i solarier av kosmetiska skäl, eftersom effekterna på lång sikt ännu inte är kartlagda. På Statens strålskyddsinstituts hemsida (www.ssi.se) finns länkar till ytterligare information gällande solråd, solarier och UV-index. Screening av högriskgrupper Primär och sekundär prevention inriktad mot definierade högriskgrupper kan göras effektiv. Riskindividerna är särskilt motiverade att delta. Risken för utveckling av en malign tumör är stor, varför verksamheten lättare kan motiveras sjukvårdsmässigt och ekonomiskt. Det finns två tillstånd vid vilka melanomrisken är mycket kraftigt förhöjd: xeroderma pigmentosum och dysplastiskt nevussyndrom. Det förra tillståndet är sällsynt med endast enstaka fall inom landet. Det senare tillståndet bör inte enbart specialistläkare, utan även allmänläkare, vara informerade om. Man räknar med att livstidsrisken att drabbas av malignt melanom om man har dysplastiskt nevussyndrom närmar sig 100 %. Genom individer med dysplastiskt nevussyndrom identifieras familjer med hereditärt malignt melanom. En sådan familj har minst två familjemedlemmar som har drabbats av sjukdomen. Praktiskt taget alla sådana familjer karakteriseras av en familjär aggregation av dysplastiska nevi, mer än hälften av familjemedlemmarna har dysplastiska nevi. Det är dessa familjemedlemmar som har syndromet och den ökade risken att få malignt melanom. 13 Familjärt malignt melanom föreligger hos cirka 5 % av alla melanompatienter. Via ett landsomfattande program som inbegriper 14 kliniker pågår för närvarande en screening för att identifiera individer med dysplastiskt nevussyndrom. Samtliga nya melanompatienter efterhöres vad gäller hereditet för sjukdomen. När man finner en familj med hereditet för malignt melanom undersökes familjemedlemmarna med avseende på förekomst av dysplastiska nevi. De individer som har dysplastiska nevi inkluderas i ett uppföljningsprogram för kontroll av nevi. Nevi fotograferas och i samband med kontroller, som sker var 3-6:e månad, görs jämförelse med ursprungliga fotografier. De dysplastiska nevi som tillväxer, d v s ändrar storlek, färg eller form, excideras för histologi. Rutinerna följer rekommendationer från den konsensuskonferens som hölls vid National Institutes of Health, Bethesda, 1983. Målsättning är att excidera dysplastiska nevi som är potentiella förstadier till maligna melanom, och man bedömer risken störst för malignitetsutveckling i de nevi som har tillväxtegenskaper. En annan målsättning är att bedriva tidigdiagnostik. Tidiga melanom som utgår från dysplastiska nevi är kliniskt svåra att diagnostisera. Föreligger ett tidigt melanom, med en klinisk bild av en dysplastisk nevus, förväntar man sig att detta tillväxer. Således utgöres en mindre del av de kliniskt bedömda dysplastiska nevi som excideras också av tidiga maligna melanom. Till verksamheten är knuten upplysning om självkontroller samt information om lämpliga solvanor. Verksamheten syftar således både till primär- och sekundär prevention. Även om prospektiva randomiserade studier ej har genomförts för att utvärdera effekten av denna verksamhet, föreligger konsensus om dess meningsfullhet. Den första stora studien genomfördes av M. Greene och medarbetare på 14 amerikanska familjer med dysplastiskt nevussyndrom (Greene et al 1985). Under en 8-årsperiod diagnostiserades 39 nya primära tumörer hos de familjemedlemmar som var bärare av syndromet. Samtliga tumörer var tunna och man har inte observerat något fall som har recidiverat. Störst erfarenhet av denna verksamhet har W.H. Clark, som upptäckt syndromet och bedrivit pionjärverksamhet vid University of Pennsylvania i Philadelphia (Clark 1988). Cirka ett 100-tal maligna melanom har han diagnostiserat med likartad procedur hos individer med riklig förekomst av dysplastiska nevi. Mediantjockleken av tumörerna har varit 0,35 mm och i inget fall har något återfall konstaterats trots lång uppföljningstid. I Sverige har cirka 350 familjer med hereditärt malignt melanom identifierats och sammanlagt har drygt 40 nya maligna melanom diagnostiserats. Samtliga melanom har varit mycket tunna, cirka hälften har varit in situ melanom. Ur flera synpunkter skulle malignt melanom vara en tumörsjukdom lämplig för screening av den totala populationen. Huvudparten av de maligna melanomen utvecklas ur förstadier som är möjliga att identifiera. Tumörprogressionen är sådan att tidiga stadier har en mindre risk för metastaserande sjukdom än sena stadier och utvecklingen till ett sent stadium är ofta en process som tar relativt lång tid i anspråk. Både procedur för lämplig screening och behandling finns, men det är tveksamt om sjukdomen är tillräckligt prevalent för att det ur kostnadseffektivitetssynpunkt skall vara motiverat med screening av den totala populationen. Endast prospektiva undersökningar kan ge svar på denna fråga. Som ett led mot en sådan utveckling planeras för närvarande strategier för att identifiera ytterligare högriskgrupper. Det sätt som dysplastiskt nevussyndrom idag definieras på är bristfälligt. Många laboratorier är sysselsatta med studier av dysplastiskt nevussyndrom och dess biologiska bakgrund. Härigenom förväntas metoder utvecklas genom vilka en biologisk 14 karakterisering av syndromet blir möjlig. Familjär förekomst av dysplastiska nevi finns i en väsentligen större grupp än den grupp som idag definieras som dysplastiskt nevussyndrom. Det är sannolikt att syndromets omfattning är betydligt större än vad man känner till. Med hjälp av biologiska markörer skulle således en större grupp för screening och förebyggande åtgärder bli tillgänglig. Prevention av malignt melanom var 1994 föremål för en svensk konsensuskonferens organiserad av MFR och SPRI. Slutsats från konferensen var att rekommendera både primär och sekundär prevention vid malignt hudmelanom och att screening av högriskindivider bör tillämpas (Konsensuskonferens 1994, Konsensusuttalande 1994). Symptom och klinisk bild Nevi Förvärvade melanocytnevi Två huvudtyper av förvärvade nevi är banala (Bild 1), (Bild 2), och dysplastiska nevi (Bild 3), (Bild 4), (Bild 5), (Bild 6), (Bild 7). Genom studier av familjer med hereditärt malignt melanom fann Wallace Clark att familjemedlemmarna ofta hade en form av nevi som skiljde sig från banala nevi (Clark et al 1978). Dessa nevi benämnes Clark's nevi, atypiska nevi eller dysplastiska nevi. Den senare benämningen har fått den största spridningen. Den kliniska bilden av en dysplastisk nevus förstås lättast om den jämförs med en banal nevus. Banala nevi finns inte vid födelsen utan debuterar vanligtvis under de första levnadsåren. Speciellt många nya nevi får man under puberteten men banala nevi nybildas inte efter 20-30 års ålder. En banal nevus bildar initialt en välavgränsad jämnt pigmenterad ofta mörk brun macula som sakta tillväxer radiärt i hudens nivå (Bild 1). När den vuxit till cirka 5 mm reser den sig vanligen på höjden, bleknar av och bildar en välavgränsad papel (Bild 2). Så småningom genomgår den en involutionsprocess och tillbakabildas helt. Bild 1) Banalt nevus Bild 2) Dermalt nevus Dysplastiska nevi kan hos barn oftast inte skiljas från banala nevi. Redan under puberteten har dysplastiska nevi dock utvecklat sina karakteristiska drag. De når ofta en storlek över 5 mm och utvecklar också ojämn pigmentering och oregelbundna eller diffusa kanter ibland med en rodnad kantzon (Bild 3-7). En speciell klinisk typ av dysplastisk nevus liknar ett ”stekt ägg” med en 15 central intradermal ofta lite ljusare papel omgiven av en mörkare makulär kantzon (Bild 3). Jämförelse mellan banala och dysplastiska nevi framgår av Tabell 1. Ju fler nevi en individ har, ju större risk för förekomst av dysplastiska nevi. Bild 3) Dysplastiskt nevus av typen ”stekt ägg” Bild 5) Dysplastiska nevi Bild 4) Dysplastiska nevi Bild 6) Dysplastiska nevi Bild 7) Dysplastiska nevi 16 Tabell 1. Jämförelse mellan banala och dysplastiska nevi Färg Form Storlek Lokalisation Banala nevi Jämn, brun färg, olika nevi liknar varandra Dysplastiska nevi Varierande blandning av rosa och beige till mörkt brun färg. Nevi är ibland rodnande, kan vara mycket olika varandra Rund, skarp gräns mellan Oregelbunden gräns som är nevus och omgivande hud. Kan oskarp och förlorar sig ut i hud. vara makulär eller papulär Är vanligen makulära eller makulo-papulära Vanligen <5 mm i diameter Ofta >5 mm i diameter Vanligen på solexponerade Bålen är den vanligaste ytor lokalisationen, men nevi kan ses i huden även på icke solexponerade kroppsdelar Banala nevi förekommer hos praktiskt taget samtliga svenska individer. I en undersökning från Göteborg fann man genomsnittligt 67 nevi per individ (Augustsson et al 1991). Ett eller flera dysplastiska nevi registrerades hos 18 % av normalpopulationen. Nära hälften av patienter med malignt melanom har dysplastiska nevi. Hos praktiskt taget samtliga individer med hereditärt malignt melanom förekommer dysplastiska nevi, och som nämnts ovan, definieras dysplastiska nevussyndrom med utgångspunkt från hereditet för malignt melanom och familjär aggregation av dysplastiska nevi. Vid detta tillstånd är det vanligt med många, ibland hundratals dysplastiska nevi. Vid dysplastiskt nevussyndrom är det visat att dessa nevi utgör potentiella förstadier till malignt melanom. Kongenitala melanocytnevi Dessa nevi finns redan vid födseln, och varierar i storlek från någon cm (Bild 8)till stora s k ”baddräktsnevi” täckande stora kroppsytor (Bild 9). Cirka 1 % av alla maligna melanom anses ha sitt ursprung från kongenitala melanocytnevi (KMN), men små och medelstora KMN (<20 cm i diameter) har en annorlunda riskprofil än stora KMN. Incidenssiffror över KMN varierar mellan 0, 025 % och 5,9 % i olika studier. Siffran är 0,2 % hos nyfödda (åren 1973-1993) i en svensk undersökning från 2003 (Berg et al 2003). Det finns flera metoder, alla arbiträra, för att klassifiera KMN, där den vanligaste bygger på en storleksberäkning. Hänsyn måste också tas den expansion som sker när patienten växer. 17 Bild 8) Kongenitalt nevus Bild 9) Kongenitalt nevus (giant kongenitalt nevus) De flesta studier som gjorts rörande risken för malign transformation i KMN är retrospektiva med dåligt definierade inklusionskriterier och stora bortfall, varför det är förenat med stora svårigheter att värdera resultaten. Livstidsrisken att utveckla malignt melanom från stora KMN har rapporterats till 2-41 %. En av de bästa retrospektiva studierna är från Danmark (Lorentzen et al 1977). Där fann man en livstidsrisk för malignt melanom i stora KMN på 4 %. Melanom kan utvecklas i dessa förändringar vid vilken ålder som helst, men är vanligast före 10 års ålder. För att få perspektiv på problemet kan det vara värt att nämna att endast tre fall av hudmelanom verifierats hos barn i Sverige före 10 års ålder mellan 1973-92 (Karlsson et al 1998). I en senare kohortstudie av 256 patienter med stora KMN visades att individer med ett KMN större än 5 % av kroppsytan löpte en ökad risk, medan någon ökad risk för individer med mindre KMN inte kunde visas (Swerdlow et al 1995). I en rapport av prospektiva registerdata från New York mellan 1979 och 1997 fann man en ökad risk för malignifiering av stora KMN i axial position. Man noterade vidare att inga melanom hade uppstått i satellitlesioner till stora KMN (DeDavid et al 1997). Cirka 1 % av befolkningen föds med små KMN (<1,5 cm i diameter). Liksom i vanliga pigmentnevi kan malignt melanom också uppstå i dessa, men tillförlitliga risksiffror saknas. Baserat på de studier som gjorts förefaller det rimligt att anta att risken är mycket låg. Melanomutveckling har inte beskrivits från de små och medelstora KMN före 18 års ålder (Illig et al 1985). Stora KMN bör handläggas individuellt och om kirurgiskt möjligt opereras tidigt i livet med målsättning att reducera risken för utveckling av malignt melanom. Något kunskapsunderlag för att profylaktiskt excidera små och medelstora KMN finns inte. Förhoppningsvis kommer inom några år resultat från pågående kohortstudier ge oss ökade möjligheter till såväl generell som individuell riskevaluering av KMN. Generella riktlinjer för den kliniska handläggningen av KMN saknas fortfarande 18 Malignt melanom Huvudparten av maligna melanom uppstår i preexisterande nevi. Sannolikt rekryteras melanom av typ "superficial spreading melanoma" (SSM) ur dysplastiska nevi. Initialt utvecklas ofta ett icke invasivt in situ melanom (Bild 10) innan ett invasivt SSM uppstår (Bild 11). En dysplastisk nevus som tillväxer eller ändrar färg bör alltid avlägsnas. De s k ABCDtecknen, som tillämpas för diagnostik av malignt melanom, kan också tillämpas för diagnostik av dysplastiska nevi (se Tabell 1). A ("Asymmetry"), B ("Border irregularity"), C ("Colour variegation") and D ("Diameter greater than 6 millimeters"). En australisk undersökning visade dock att små melanom inte är helt ovanliga. Vid genomgång av de svenska melanomen 1990-1999 var mer an vart 4:e melanom hos kvinnor och inte fullt vart 5:e hos män mindre än 5 mm i diameter (Lindholm et al 2004), vilket gör att man vid anamnestiska uppgifter om förändringar av även små nevi antingen bör utföra dermatoscopi eller excidera förändringen för histopatologisk undersökning. Lentigo maligna (Bild 12) är potentiella förstadier till lentigo maligna melanom (LMM) (Bild 13). Dessa förekommer framför allt hos äldre individer på hudytor som utsatts för kronisk solbestrålning. Vanligaste lokalisation är ansiktet. Melanomet kan uppträda som en lokaliserad förändring i en lentigo maligna. Nodulära melanom (NM) (Bild 14) utgör en liten mörkbrun-blåsvart papel som tillväxer successivt. Medan SSM och LMM utgår från förstadier som kan ha funnits i flera år, utgör NM ofta en förändring som patienten iakttagit endast några månader. Akralt-lentiginöst malignt melanom (ALM) (Bild 15-16) utgår från fotsulor, handflator och nagelbäddar. Bild 10) Melanom in situ Bild 11) Superficiellt malignt melanom 19 Bild 12) Lentigo maligna Bild 14) Nodulärt malignt melanom Bild 13) Lentigo maligna melanom Bild 15) Akralt malignt melanom Bild 16) Akralt malignt melanom 20 Pigmenterade hudförändringar som kliar och blöder uppges ofta vara potentiella melanom. Klåda kan vara ett tidigt tecken som följd av en inflammatorisk reaktion mot ett malignt melanom. Blödning däremot är ofta ett sent tecken. Det är angeläget att ovan angivna diagnostiska kriterier snarare än blödning bör ligga till grund för en diagnostik som syftar till att upptäcka det maligna melanomet så tidigt som möjligt. Efter en genomgång av litteraturen från 1980 – 2004 (Abbasi et al 2004) påtalar författarna vikten av att fråga efter naturalförloppet hos ett nevus. Man föreslår ett tillägg till ABCDkriterierna med E, vilket står för ”evolving” dvs. förändring över tid. Förändringen kan gälla storlek, form, symtom (klåda, ömhet), yta (blödning) alternativt färg. I några procent av de nydiagnostiserade fallen av malignt melanom finner man metastaser. Den vanligaste metastaslokalisationen är den regionala lymfkörtelstationen. Vid avancerade primära tumörer kan s. k. satellitmetastaser förekomma, d v s små tumörhärdar i anslutning till den primära tumören, som ett tecken på spridning via lymfkärl. Ytterligare en manifestation av lymfogen spridning är så kallade in-transit metastaser, som utgörs av tumörhärdar utmed de lymfkärl som dränerar tumören. Spridd sjukdom utan att man påträffar någon primärtumör kan förekomma. Detta uppfattas vara resultatet av att det funnits en primärtumör med metastaserande egenskaper och att denna har regredierat. Utredning/diagnostik Primär tumör Det är väsentligt att framhålla att diagnosen malignt melanom måste grunda sig på en histologisk undersökning av tumören. För att en adekvat histologisk diagnos skall kunna erhållas måste den pigmenterade hudförändringen avlägsnas genom en excisionsbiopsi, så att hela förändringen kan bli föremål för mikroskopisk undersökning. Eftersom huvudparten av alla maligna melanom utgår från ett dysplastiskt nevus utgöres initialt en mindre del av hudförändringen av melanomtumören. En incisionsbiopsi, exempelvis i form av en stansbiopsi, kan vara otillräcklig om en icke representativ del av tumören avlägsnas. Ytterligare ett skäl till att incisionsbiopsier är otillräckliga är att en fullständig beskrivning av melanomtumören vad gäller nödvändiga histologiska parametrar ofta ej är möjlig. Vid misstänkta förändringar i mycket stora hudlesioner (exempelvis lentigo maligna eller stora kongenitala pigmentnevi) kan man ibland tvingas göra en eller flera diagnostiska incisionsbiopsier för att undvika kirurgiskt alltför omfattande ingrepp i första steget. Man måste dock i denna situation alltid beakta preparatets begränsningar och att materialet kanske inte alltid är representativt. 21 Under senare tid har defokuserad laser fått en allt större tillämpning för borttagande av olika former av hudförändringar. Denna form av laser är att jämställa med diatermi. Man åstadkommer en evaporisering av vävnaden och har ingen möjlighet att erhålla en histologisk diagnos. Samtliga melanocytderiverade hudtumörer som skall avlägsnas måste avlägsnas genom en excisionsbiopsi. Att använda defokuserad laser måste med dagens kunskap anses strida mot vetenskap och beprövad erfarenhet (Socialstyrelsens författningssamling 1991:8). Svårigheterna att ställa diagnosen malignt melanom ökar ju tidigare tumören upptäcks. De tidigaste stadierna av malignt melanom är ofta svåra och ibland omöjliga att skilja från dysplastiska nevi. En högre diagnostisk säkerhet kan uppnås med dermatoskopi. Med dermatoskopet, som är ett handhållet förstoringsglas med en inbyggd ljuskälla, kan man smidigt och snabbt undersöka pigmenterade hudförändringar. I dermatoskopet erhålles en förstorad bild av tumören och med olja på huden minskas ljusabsorptionen i stratum corneum så att en mer detaljerad bild av underliggande strukturer erhålles. För att kunna använda denna teknik krävs erfarenhet. Redan goda diagnostiker av melanom ökar sin säkerhet från 60-70 % samt positiva diagnoser till 80-90 %. Olika kriterier för förändringar som registreras har identifierats, vilket leder till att få invasiva melanom felklassificeras (Menzies et al 1996). Regionala lymfkörtlar Under 2003 har sentinel node kirurgi införts för bål och extremitetsmelanom. För bättre stadieindelning och prognostisk information. Tekniken används ej i rutin vid hud-hals melanom då den är mer osäker för att finna tidig spridning. Internationellt har man rekommenderat sentinel node staging för melanom >1,0 mm eller om ulceration eller Clark level IV-V föreligger Fjärrmetastaser Malignt melanom med fjärrmetatser har generellt dålig prognos. Bäst prognos föreligger vid spridning till hud, subcutis eller lymfkörtlar; sämre prognos vid spridning till lungor och sämst prognos vid spridning till övriga viscera eller om förhöjt LD-värde finns vid fjärrmetastasering. Spontan regression av primärmelanom Partiell regression hos primära melanom är vanlig och anges förekomma i upp till 50%. I dessa fall kan man vara osäker om tjockleken av det primära melanomet och kanske underskatta den. Vid tunna melanom (<1.0 mm) har man dock ej funnit någon prognostisk betydelse av förekomstomst av regression (Leiter et al 2004). I 5-8 % av fallen debuterar melanom med metastasering utan känd primärtumör (Nathanson 1976, Mc Govern 1975, Akslen 1988). I en del av dessa fall kan anamnes om hudtumör som försvunnit efterföljd av depigmentering lokalt i huden stödja att en komplett regression skett av primärtumören (Bottger 1992). En biopsi kan visa på fibrosbildning och ansamling av melanininnehållande makrofager i dermis, vilket ytterligare stödjer diagnosen. I dessa fall skall lymfkörtelmetastaser opereras och 5-års överlevnaden kan vara så hög som 45-80% (Velez 1991, Jonk 1990). 22 TNM-klassifikation för hudmelanom enligt Sobin L, Wittekind C: TNM Classification of Malignant Tumours, 6th Edition, 2002, s 126-130 T-klassifikation T Tis T0 T1a b T2a b T3a b T4a b TX Tjocklek ≤ 1,0 mm 1,01-2,0 mm 2,01-4,0 mm > 4,01 mm in situ eller LM (eller Clark I) primärtumör okänd, inget fynd av primärtumör ingen ulceration ulceration eller Clark IV eller Clark V ingen ulceration ulceration ingen ulceration ulceration ingen ulceration ulceration djupinvasion kan ej bedömas N-klassifikation N N0 N1a b N2a b c N3 NX Antal patologiska lymfkörtlar 0 1 2-3 Typ inga lymfkörtelmetastaser mikrometastaser 1 makrometastaser 2 mikrometastaser makrometastaser in transit/satellit(er) utan regionala lymfkörtelmetastaser ≥ 4 eller konglomerat av lymfkörtlar eller in transit/ satellit(er) med regionala körtelmetastaser Lymfkörtlar ej undersökta 1 Mikrometastaser diagnostiserade efter sentinel node eller elektiv lymfkörtelutrymning Makrometastaser definieras som kliniskt detekterbara metastaser bekräftade med lymfkörtelutrymning eller när metastasen trängt igenom kapseln 2 23 M-klassifikation M Metastatslokal M0 M1a Inga metastaser Fjärrmetastas i hud, subkutana eller körtelmetastaser Lungmetastaser Alla andra viscerala metastaser Fjärrmetastaser M1b M1c MX Ej undersökt LD Normal Normal Normal Förhöjt LD-värde vid två mätningar Ej undersökt Stadieindelning av hudmelanom AJCC/UICC 2002 O IA IB IIA IIB IIC III3 IIIA T Tis T1a T1b T2a T2b T3a T3b T4a T4b Alla T Klinisk stadieindelning1 N N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N1 M M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 Patologisk stadieindelning2 T N M Tis N0 M0 T1a N0 M0 T1b N0 M0 T2a N0 M0 T2b N0 M0 T3a N0 M0 T3b N0 M0 T4a N0 M0 T4b N0 M0 T1-4a N1a M0 T1-4a N2a M0 IIIB T1-4b N1a M0 T1-4b N2a M0 T1-4a N1b M0 T1-4a N2b M0 T1-4a/b N2c M0 IIIC T1-4b N1b M0 T1-4b N2b M0 Alla T N3 M0 IV Alla T Alla N Alla M1 Alla T Alla N Alla M1 1 Klinisk stadieindelning inkluderar mikroskopisk klassificering av det primära melanomet och klinisk/radiologisk evaluering av metastaserna. Den bör göras efter komplett excision av det primära melanomet och klinisk bedömning av regionala lymfkörtlar och fjärrmetastaser 2 Patologisk stadieindelning inkluderar mikroskopisk klassificering av de primära melanomet och histologisk information om regionala lymfkörtlar efter partiell eller total lymfkörtelutrymning. 3 Vid klinisk stadieindelning finns inga subgrupper i stadium III 24 Histopatologisk bedömning Dysplastiska nevi Den histologiska diagnostiken av dysplastiska nevi har varit föremål för omfattande diskussioner under senare år. Vid en konsensuskonferens vid National Institutes of Health 1992 (Diagnosis and treatment of early melanoma 1992) sammanfattade man histologiska kriteria för dysplastiska nevi. Dessa baseras på dels en arkitektonisk atypi och dels en nevuscellsatypi. Förutom den arkitektoniska atypin föreligger en subepidermal fibroplasi (koncentrisk eosinofil och/eller laminär) och lentiginös melanocytär hyperplasi med melanocyter som aggregerar i nästen av varierande storlek och som bildar bryggor mellan närliggande retetappar. Ofta föreligger en dermal lymfocytär infiltration. Vanligt är ett s.k. "shouldering"-fenomen vilket innebär att intraepidermala melanocyter eller nästen av melanocyter sträcker sig bortom den huvudsakliga dermala komponenten. De studier som visat att dysplastiska nevi är en riskfaktor för malignt melanom och att de kan utgöra potentiella förstadier till ett malignt melanom har huvudsakligen varit baserade på kliniska kriterier av dysplastiska nevi. Endast en del av kliniskt definierade dysplastiska nevi uppvisar erforderliga histologiska karakteristika för diagnosen. Överenssstämmelse mellan klinisk och histologisk diagnostik varierar kraftigt i olika material. Studier pågår för närvarande med avsikt att fastställa huruvida strikt tillämpade histologiska kriterier skulle kunna öka möjligheterna att identifiera högriskindivider. Maligna melanom Histologiskt föreligger företrädesvis tre huvudtyper av malignt melanom: melanom av ytlig spridningstyp ("superficial spreading melanoma", SSM), lentigo maligna melanom (LMM) och nodulärt melanom (NM) (Clark et al 1986). Cirka 60 % av alla hudmelanom utgöres av SSM, 20 % av NM och cirka 7 % av LMM, SSM och LMM har ett bifasiskt växtsätt: de växer initialt horisontellt i huden men utvecklar efterhand också ett invasivt, vertikalt växtsätt. NM saknar vid intraepidermalt engagemang motsvarande mer än tre retetappar lateralt om den invasiva komponenten. (Clark et al, 1969) Förutom dessa tre huvudtyper av melanom kan kliniskt och histologiskt urskiljas malignt melanom av akral-lentiginös typ (ALM), som också har ett bifasiskt växtsätt. Denna typ av melanom förekommer ofta under naglar (subungualt), i handflator och på fotsulor. I vissa fall är histologisk klassificering ej möjlig. Man talar då om ”malignant melanoma unclassified”. Dessutom förekommer en sällsynt desmoplastisk variant och även ett flertal övriga sällsynta varianter. Histopatologiska prognostiska faktorer vid primärt melanom Den viktigaste prognostiska parametern vid primärt melanom utan metastaser är tumörens tjocklek (Breslow et al 1970). Tjockleken uppmätes i mikroskop och utgörs av avståndet från djupast förekommande tumörceller till granularcellagret i epidermis. Tumörtjockleken är avgörande för T-klassifikationen i den nuvarande TNM-klassifikationen av melanomtumörer. Sålunda klassas in situ melanom som Tis, invasiva melanom med tumörtjocklek upp till 1,0 mm som T1, tumörer med tjocklek 1,01-2,0 mm som T2, tumörer med tjocklek 2,01-4,0 mm som T3 samt tumörer med tjocklek överstigande 4,0 mm som T4. I Tabell 3 redovisas tumörtjocklekens 25 betydelse för överlevnaden hos svenska melanompatienter diagnosticerade 1990-1999 (Lindholm et al. 2004) Tabell 2. Tumörtjocklek och T-klassifikation i relation till 5-årsöverlevnad Relativ 5årsöverlevnad (%) Tumörtjocklek (T-klass) 1.01-2.2 mm 2.01-4.0 mm (T2) (T3) <1.0 mm (T1) 98 90 75 >4,0 mm (T4) 62 Ytterligare ett väsentligt prognostiskt kriterium är histopatologiskt verifierad ulceration av den primära tumören (Balch et al 1992a). Ulcerationen är non-traumatisk och är sannolikt ett tecken på melanomcellernas förmåga att växa destruktivt i omgivande vävnad. Ulceration är en väsentlig prognostisk faktor i den nya TNM-klassifikationen. Sålunda subklassifieras tumörer i varje Tklass som saknar ulceration ”a” och de med ulceration ”b”. Det finns signifikanta skillnader i prognos om ulceration förekommer eller ej inom de fyra tjockleksgrupperna (T1-T4) hos patienter utan kliniksa tecken till regionala lymfkörtelmetasaser (N0) (Lindholm et al 2004). . Tabell 3. Betydelsen av ulceration för överlevnad inom olika tjockleksintervall T1a T1b T2a T2b T3a T3b T4a T4b Relativ 5 årsöverlevnad 98,4 96,1 91,6 86,5 83,0 66,1 73,7 55,6 (%) Ytterligare ett antal prognostiska faktorer har identifierats. Genom att mäta tumörens invasionsnivå i huden erhålles prognostisk information (Clark et al 1969). Clarks invasionsnivåer definieras: Invasionsnivå I: Epidermis (melanom in situ) Invasionsnivå II: Papillära dermis Invasionsnivå III: Gränsen papillära-retikulära dermis Invasionsnivå IV: Retikulära dermis Invasionsnivå V: Subcutana fettväven Den relativa 5-årsöverlevnaden vid olika invasionsnivåer framgår av Tabell 2 (Lindholm et al.2004). Tabell 4. Invasionsnivå enligt Clark i relation till 5-årsöverlevnad II Invasionsnivå III IV V 99 93 61 Relativ 5-årsöverlevnad (%) 81 26 Tunna melanom metastaserar senare än tjocka melanom och i en studie anges mediantiden för tumörspecifik överlevnad hos inte kurerade patienter vara 6,2-10 år. Vidare visar det sig att för långtidsöverlevande (15 år) så är sannolikheten för bot lika stor hos tjocka som för tunna melanom (Gamel et al 2002). Det finns således skäl att studera 10-årsöverlevnaden vid tunna melanom. AJCC 2002 materialet anger för T1a 87,9 % och för T1b 83,1% (Balch et al 2001) medan populationsbaserade resultat från Australien anger 98-91,5% inom tjockleksintervallet 01,0 mm (South Australian Cancer Registry 1999) för New South Wales 96,4% (Mc Kinnon 2003) liksom ett det centrala tyska melanomregistret som anger överlevnad mellan 93,9-97,7% inom samma tjockleksintervall (Leiter et al 2004). Ulcerationens roll liksom betydelsen av invasionsnivå enligt Clark har dock börjat ifrågasättas vid tunna melanom, liksom tumörtjocklek 1,0 mm som gräns för tunt melanom (Leiter et al 2004, Eigentler et al 2004, Kalady et al 2003, Owen et al 2001) medan Mc Kinnon et al 2003 fortfarande noterar att ulcerationen spelar roll. Det är inte uteslutet att en revision av den nuvarande TNM- klassifikationen kommer att ske i dessa avseenden. Regressionsfenomen kan förekomma i den primära tumören. Den primära tumören kan sålunda minska i tjocklek och kan vid ett tidigare tillfälle ha varit tjockare. Detta kan leda till missbedömning av prognosen. I sällsynta fall kan de regressiva förändringarna vara så uttalade att den primära tumören försvunnit i sin helhet. Den kan dock dessförinnan ha givit upphov till metastaser. Eftersom de metastaserande cellerna rekryteras ur den primära tumörens vertikala växtfas utgör frånvaron av vertikal växtfas ett prognostiskt gynnsamt tecken. Inväxt i lymf- och blodkapillärer är av prognostisk betydelse (Thörn et al 1994a) liksom kärlinväxt i tumören. Den primära tumören kan också framkalla en lymfocytär reaktion i dermis. Frånvaron av lymfocytsvar är ett prognostiskt ogynnsamt tecken medan förekomst av tumörinfiltrerande lymfocyter är ett prognostiskt gynnsamt tecken (Clark et al 1989). Således föreligger ett relativt stort antal kända prognostiska faktorer. Ett PAD-utlåtande över malignt melanom bör innehålla uppgifter angående följande parametrar: 1. Tumörtjocklek enligt Breslow 2. 3. 4. 5. 6. Ulceration Invasionsnivå enligt Clark Histogenetisk typ Invasion i blod- eller lymfkärl Förekomst av uttalade regressionsfenomen (kan tumören ha varit tjockare?). 7. Radikalitet 27 Prognostisk betydelse av antal regionala lymfkörtlar med metastaser samt ulceration av primärtumör De viktigaste prognostiska parametrarna vid melanom med regionala lymfkörtelmetasaser är dels antalet lymfkörtlar med påvisade melanommetasaser, dels om metatsaserna är makroskopiska eller endast mikroskopiska. Ulceration av primärtumören har betydelse oavsett melanomtjocklek vid lymfkörtelmetastasering av mikro- eller palpatorisk funna lymfkörtlemetataser i stadierna II A, IIB, IIC (Balch et al 2001). Vid enbart mikroskopisk spridning till 1-3 lymfkörtlar och avsaknad av ulceration hos primärtumören är 5-årsöverlevnaden 60-70% för att minska till 50 % vid ulceration. Vid palpabla lymfkörtelmetastaser (1-3 stycken) och avsaknad av ulceration är överlevnaden ca 45-60% , för att vid ulceration eller lymfkörtelengagemang sjunka till 25% (Balch et al 2001). Sjukdomsförlopp Melanomsjukdomens naturalhistoria är inte helt känd. Det finns goda skäl att antaga att ett malignt melanom, som inte opereras bort, förr eller senare ger upphov till en tumörspridning, som så småningom leder till patientens död. Tid från det att primärtumören uppträder tills tumörbördans storlek interfererar med livsmöjligheter är mycket variabel. Cirka 90 % av de patienter som opererats för ett malignt melanom botas permanent. Lokala recidiv och in-transit metastaser (hudmetastaser i området mellan den primära tumören och den regionala lymfkörtelstationen) förekommer hos ett par procent av patienterna. Uppträdandet av sådana metastaser är ett dåligt prognostiskt tecken och den förväntade 5-årsöverlevnaden minskar till ca 35 % Man bör observera att definitionen av lokalt recidiv varierar i litteraturen, vilket gör gränsdragningen mellan lokalt recidiv och intransitmetastas otydlig. Om lokalt recidiv begränsas till recidiv i operationsärr var effekten på överlevnaden ej signifikant (Cohn-Cedermark et al 1997). Metastasering till regionala lymfkörtelstationer försämrar prognosen. I ett svenskt material erhölls en 10-årsöverlevnad motsvarande 27 % (Eldh et al 1987) och i ett senare en relativ 5årsöverlevnad på 35 % (Lindholm et al 2004). Sker spridning till regionala lymfkörtelstationer påverkas prognosen av om spridningen är mikroskopisk eller makroskopisk, palpabel, av antalet engagerade lymfkörtlar men även om ulceration förekommer i primärtumören eller ej (Balch et al 2001). Ett malignt melanom kan ge metastaser i samtliga kroppens organ. Fjärrspridning utan spridning till regionala lymfkörtelstationer finns hos cirka hälften av de patienter som avlider i sjukdomen. Detta tolkas så att melanomsjukdomen kan uppvisa både lymfogen- och direkt hematogen spridning. Vanligaste lokaler för fjärrspridning är hud, lungor, skelett, lever och hjärna Vid histopatologiskt stadium IV M1a (fjärrspridning till hud, subcutis och körtlar) anges 5-årseverlevnaden vara 18,8 %, medan den vid stadium M1b (lungmetastaseering) är 6,7 % för att slutligen vid stadium M1c (övrig viscera eller förhöjt LD-värde) vara 9,5 % (Balch 2001). Siffrorna är dock osäkra. Den kumulativa risken för utveckling av hjärnmetastaser för samtliga patienter med malignt melanom är cirka 9 %. Vid fjärrspridning är den så hög som 74 % (CohnCedermark et al 1998). Även om risken för återfall är olika för olika histogenetiska typer av malignt melanom så förefaller sjukdomsförloppet vara detsamma när melanomet väl har metastaserat (Cohn-Cedermark et al 1998). Att invasiva melanom förr eller senare får metastaseringsegenskaper är ett rimligt antagande, och den kliniska hanteringen måste inrättas efter detta. Hur stor del av in situ melanomen som 28 övergår i invasivt växande malignt melanom med potential fjärrspridning är för närvarande ej känt. Kirurgisk behandling Pigmenterade hudförändringar Finns medicinsk eller kosmetisk anledning att ta bort pigmenterade hudförändringar bör de avlägsnas radikalt och sändas för PAD. Hudsnittet skall läggas vinkelrätt mot hudytan och för att vara säker på radikalitet bör marginalen vara 2 mm. Förändringar på ben och armar bör excideras i extremitetens längdriktning för att en eventuellt utvidgad excision skall kunna utföras utan att hudtransplantation behöver tillgripas. Föreligger minsta osäkerhet om hudförändringen går att avlägsna radikalt, eller vilken kirurgisk teknik man skall använda, bör patienter remitteras vidare till lämplig instans. En radikal excision ger patologen bästa möjlighet att ställa korrekt diagnos, som vid melanom utgör grunden för vidare kirurgiska åtgärder och bedömning av prognos. Det finns inga vetenskapliga bevis för att prognosen försämras vid initial partiell extirpation men några randomiserade studier för frågeställningen finns ej. Martin II et al har dock gått igenom The Sunbelt Melanoma Trial med denna frågeställning och inte funnit att typen av biopsi har någon betydelse för locoregionalt eller generellt återfall. Biopsi av pigmenterad förändring bör bara utföras av specialist inom området och göres vanligen endast vid mycket utbredda förändringar och/eller i kosmetiskt känsliga områden som ansikte och liknande. Shave-biopsi och laserevaporisation har ingen som helst plats i den kirurgiska arsenalen vad gäller diagnostik och behandling av pigmenterade hudförändringar. Regionala remitteringsvägar I Östergötlands län utförs den operativa behandlingen av melanom vid respektive kirurgiklinik. I Linköping opereras melanom och sentinel node kirurgi utförs framför allt av plastikkirurgiska kliniken, men i en del fall utförs primär kirurgi vid hudkliniken. En del tumörer belägna inom ansiktsregionen behandlas vid öron- näs- och halsklinikerna i Norrköping och Linköping. I Jönköpings län behandlas melanom vid respektive kirurgiklinik, inom ÖNH-området belägna tumörer diagnostiserade i Värnamo opereras på öron- näs- och halskliniken i Jönköping. Speciella fall skickas till plastikkirurgiska kliniken vid universitetssjukhuset i Linköping. I Kalmar län sker det operativa ingreppet vid respektive kirurgiklinik eller vid öron- näs- och halskliniken i Kalmar. I Västervik utförs operativa ingrepp på kirurgiska kliniken och hudkliniken liksom på öron- näs- och halskliniken. Speciella fall remitteras till plastikkirurgiska respektive öron- näs- och halskliniken vid universitetssjukhuset i Linköping. Vid recidivbehandling bör onkologiska kliniken i Linköping respektive Jönköping kontaktas. 29 Lokal behandling av malignt melanom Den traditionella behandlingen av primärt malignt melanom fram till 70talet var en vid excision med 5 cm marginal i frisk vävnad runt tumören och eventuellt ändå större i riktning mot den regionala lymfkörtelstationen. Dessutom gjordes i vissa fall en elektiv lymfkörtelutrymning. Syftet med den utvidgade excisionen är att uppnå bästa lokala kontroll samt att förhindra vidare spridning och död i sjukdomen. Breslow visade dock tidigt att risken för lokalt recidiv är beroende av tumörens tjocklek mätt i mm. Sålunda erhölls i ett patientmaterial inga lokala recidiv efter behandling av melanom <0,76 mm med liten excision (1 cm marginal till tumören) (Breslow & Macht 1977). När Svenska Melanomstudiegruppen introducerade det rikstäckande vårdprogrammet för malignt melanom 1976 beslutades om en liten excision för melanom med en maximal tumörtjocklek av 0,8 mm. Uppföljande studier i Sverige visar en mycket låg återfallsrisk (Månsson-Brahme et al 1994). Beträffande in situ melanom (Clark I ) där diagnosen som regel fås efter den primära extirpationen rekommendeas en marginal med 5 mm (McCarthy, Kroon 2004) vilket i praktiken innebär en ärrexcsion i lokalanestesi som ett andra ingrepp. De studier som gjorts avseende excisionsmarginaler gäller melanom på bål och proximal extremitet. Inom WHO:s melanomstudiegrupp har genomförts en prospektiv randomiserad studie av melanom med tumörtjocklek <2,0 mm (Veronesi et al 1988). Patienter randomiserades till en excision med 1 eller 3 cm marginal. Överlevnaden var lika i båda behandlingsarmarna. Man fann ett fåtal lokala recidiv, som uppträdde hos patienter som erhållit den mindre excisionsmarginalen. Rekommendation från denna grupp blev att tumörer <1 mm i tjocklek kan excideras med 1 cm marginal medan tumörer i tjockleksskiktet 1-2 mm bör excideras med 2 cm marginal i frisk vävnad (Cascinelli 1992). Detta är senare bekräftat i Textbook of Melanoma (Thompson, 2004). Inom SMSG har en prospektiv, randomiserad studie genomförts på patienter med tumörer med en tjocklek av 0,8-2,0 mm (Cohn-Cedermark et al 2000). Randomisering skedde till 5 respektive 2 cm excisionsmarginal. Studien omfattar 760 patienter och är därmed en av de största randomiserade inom området . På grund av att patienter med de tunnaste tumörerna ej ingår i studien, är den statistiska upplösningen betydligt bättre för tumörer med 1-2 mm tjocklek. Ingen signifikant skillnad observerades mellan behandlingsgrupperna vad gäller lokala recidiv eller överlevnad. Rekommenderad resektionsmarginal för malignt melanom blev därför 1 cm för tumörer ≤0,8 mm och 2 cm för övriga tumörer ≤ 2,0 mm. Med hänsyn till internationell standard har senare gränsen 0,8 mm flyttats upp till 1.0 mm vilket i praktiken innebär att hälften av alla melanom som nu diagnostisers i Sverige endast rekommenderas få en utvidgad excision medtill 1 cm marginal (Tabell 4). Fram till 2002 fanns endast 4 randomiserade studier rörande excisionsmarginaler publicserade. I en systematisk översikt ser man ingen påverkan på överlevnad och lokoregionalt återfall (Lens et al 2002) I en senare engelsk studie från 2004 (Thomas et al 2004) randomiserades 900 patienter med melanom >2 mm till 1 resp 3 cm utvidgad excsion. Man fann här inte heller någon skillnad i sjukdomsspecifik eller total överlevnad men gruppen med mindre marginal hade en signifikant ökad lokoregional recidivfrevens. I Skandinavien har SMSG sedan mitten av 90-talet studerat denna grupp på liknande sätt, dvs randomiserat tumörer överstigande 2,0 mm i tjocklek till 2 respektive 4 cm utvidgad resektionsmarginal. En preliminär utvärdering av resultaten hos svenska pateiner har inte påvisat signifikanta skillnader mellan grupperna avseende recidiv eller överlevnad (Ringborg U et al, opublicerade data). 30 Tabell 5. Marginaler vid excision av pigmenterade hudförändringar och melanom på bål och proximal extremitet. Pigmenterade hudförändringar In situ melanom Invasivt malignt melanom tumörtjocklek ≤ 1,0 mm Invasivt malignt melanom tumörtjocklek >1,0 mm 2 mm 5 mm 1 cm 2 cm +SNB Huvud-halsmelanom och melanom på distal extremitet Det finns inga vetenskapliga data att stödja sig på för att ange riktlinjer om excisionsmarginaler när det gäller melanom i huvud-hals området och distalt på extremiteter (Huges et al 2004). Dessa lokaler har generellt sett sämre prognos än melanom med motsvarande tjocklek, på bål och proximal extremitet. Ansiktsmelanom Kosmetik har stor betydelse vid excisioner i ansiktet. Excisionsmarginalerna vid ansiktsmelanom har specifikt studerats av Hudson et al., som inte fann någon korrelation mellan resektionsmarginaler och lokalrecidivfrekvens vid ansiktsmelanom med en genomsnittlig tjocklek på 2.2 mm (Hudson et al 1998). Balch har föreslagit att en resektionsmarginal på 1 cm är acceptabel vid ansiktsmelanom, oavsett tumörtjocklek (Balch 1990) Handmelanom Det är viktigt att bevara funktion vid operation av melanom på handen. Volara tumörer i handen är mycket ovanliga. Inga rekommendationer om resektionsmarginaler finns i litteraturen. Vid subunguala melanom är det acceptabelt att göra amputation i distala interphalangeal-leden på fingrarna. Dessa tumörer bör handläggas i samarbete med handkirurger. Fotmelanom Planta pedis är den vanligaste lokalisationen för fot melanom och dessa tenderar att vara tjockare vid diagnos än melanom på andra lokaler. Mutilerande och funktions påverkande kirurgi bör undvikas. Man kan således kompromissa om marginalerna men det är viktigt att uppnå lokal radikalitet. Excision av tumörer på viktbärande partier av foten kan aldrig primärsutureras. Bör handläggas i samråd med plastikkirurg. 31 Anala melanom Anorectala melanom har mycket dålig prognos. Många patienter är generaliserade redan vid diagnosen. Behandlingen är lokalt radikal excision med bevarande av sfinkter mekanismen. Abdominoperineal resektion har inte visats ge överlevnadsvinster (Quinn, M. and Thompson, J.F. 2004) Lokalt recidiv Strikt lokala recidiv dvs just, i ärr eller transplantat, behandlas med radikal excision. Denna typ av recidiv har inte lika ogynnsam prognostisk betydelse som andra typer av regionala recidiv (Brown et al 1995). Man bör alltid överväga och undersöka patienten på misstanke om att lokalrecidivet är en del i en mera spridd sjukdom där regional körtelmetastasering och/eller generalisering kan förekomma samtidigt. CT thorax, lever samt retroperitoneala körtlar rekommenderas förutom noggrann klinisk undersökning. Behandling av regionala recidiv Tabell 6. Typer av regionala recidiv (AJCC Cancer Staging Manual 2002.) Satellit metastas In-transit metastas Regional lymfkörtelmetastas Inom 2 cm från tumören >2 cm från primära tumören men inom primära lymfdränerings området Metastas i lymfkörtel inom primära lymfdränerignsområdet. Regionala lymfkörtelmetastaser Regional lymfkörtelmetastasering är det vanligaste regionala recidivet och förekommer hos cirka 10 % av alla patienter. Oberoende prognostiska variabler när de gäller lymfkörtelmetastasering vid malignt melanom är förutom tumörtjocklek enl Breslow, även ulceration. Vid primär diagnos har 2,9 % av svenska patienterna med malignt melanom kliniskt upptäckt regional spridning (Lindholm C et al 2004). I studier från 70 och 80 tal fann man vid elektiv körtelutrymning primärt lymfkörtelmetastasering i ca 20 % av patienterna med intermediär tumörtjocklek (0.76 – 4.0 mm). Klinisk undersökning är sålunda en dålig parameter för stadieindelning och prognosticering av sjukdomen. Patienter med misstanke om regional lymfkörtelspridning bör genomgå finnålspunktion av aktuell suspekt körtel samt precis som vid lokal metastasering, CT thorax, buk och retroperitoneala körtlar med frågeställningen generalisering. Först därefter bör man ta ställning till lämpligt kirurgiskt ingrepp, gärna på regional onkolog-kirurgisk konferens. Retrospektiva studier av körtelutrymningens betydelse avseende överlevnad har givit motsägelsefulla resultat. Vissa forskargrupper har hävdat att patienter med en intermediär tumörtjocklek skulle kunna ha nytta av en elektiv lymfkörtelutrymning. En stor retrospektiv genomgång av melanomdatabasen i Sydney gav inte hållpunkter för detta antagande (Coates et al 1995). Ett ytterligare argument mot elektiv utrymning är att 80 % av patienterna utsättas för en 32 biverkningstyngd åtgärd i onödan om man primärt körtelutrymmer alla med intermediär tumörtjocklek. Fyra randomiserade studier har inte visat någon överlevnadsvinst med tidig körtelutrymning (Cascinelli 2004). Dessa studier av elektiv lymfkörtelutrymnming har i huvudsak undersökt extremitetsmelanom och i endast en studie melanom på bålen. Endast en av studierna, The Intergroup Melanoma Surgical Trial, använde genomgående lymf-scintigrafi för att identifiera den körtelstation som skulle utrymmas. Data har hittills saknats på patienter med melanom i huvud-halsregionen. I en retrospektiv studie genomförd av den Svenska Melanomstudiegruppen jämfördes patienter som genomgått elektiv lymfkörtelutrymning med patienter som behandlats med enbart resektion av den primära tumören. Inte heller i denna studie fanns någon överlevnadsvinst av den elektiva lymfkörtelutrymningen (Hansson et al 1994). Körtelutrymning ger i vissa fall biverkningar av betydande grad i form av lymfödem och nervskador varför praxis i Sverige har varit att inte utrymma regionala lymfkörtlar primärt utan vänta på kliniska tecken på körtelmetastasering, vilket leder till att 10-15 % av patienterna blir opererade med körtelutrymning (terapeutisk). Det har emellertid visat sig att överlevnaden för patienter opererade för lymfkörtelmetastaser som inte är kliniskt manifesta är bättre än om man väntar tills de blivit kliniskt upptäckbara, även om de har lika utbredd metastasering. (AJCC Cancer staging manual 2002) Således var 10 års överlevnaden 63% vid en metastatisk körtel som ej var kliniskt manifest jämfört med 48 % om metastasen upptäckts kliniskt (AJCC:s melanom databas, med 17 600 patienter). Det förefaller därmed som om en del av melanompatienterna med subklinisk lymfkörtel metastasering trots allt är botbarat med radikal körtelutrymning och detta i högre grad ju tidigare man ställer diagnosen. Undergruppsanalys av WHOs randomiserade studie Trial #14 gällande bålmelanom ≥1,5 mm visade samma sak, nämligen att patienter som opererades när de utvecklat kliniskt manifest lymfkörtelmetastasering hade sämre överlevnad än de som vid tidig körtelutrymning var utan symptom men hade metastatiska lymfkörtlar (Cascinelli et al 1998). Dessa analyser och resonemang har lett fram till utvecklingen av den såkallade Sentinel (portvakt) Node diagnostiken. Sentinel node biopsi (SNB) Tekniken utvecklades av Donald Morton, USA, i böran på 90-talet. Han injicerade vital-färg intracutant runt tumörområdet och kunde därefter peroperativt identifiera och biopsera den eller de färgade regionala lymfkörtlar, sentinel nodes (portvaktskörtlar), som tar emot lymfa från tumörområdet och därmed löper risk att först utvecka metastasering vid lymfogen spridning. Senare kombinerades metoden med injektion av isotopmärkt kolloid runt tumörområdet för lymfscintigrafi och preoperativ kartläggning av den regionala dräneringen av lymfa från tumörområdet. Väljer man lämplig kolloid, fagocyteras den i portvaktskörtlarna och dessa kan identifieras med gammakamera preoperativt och med handhållen detektor peroperativt. Kombination av färg och isotopinjektion ger metoden hög precision (96-100%) och identifierar regional lymfkörtelmetastasering innan den blir kliniskt upptäckbar (Morton 2004). Biverkningarna av detta ingrepp är väsentligt mindre än för radikal elektiv körtelutrymning. Om man gör sentinel node biopsi på patienter med melanom > 1 mm tumörtjocklek har ca 20 % 33 lymfkörtelmetastaser, utan att man kunnat upptäcka dessa kliniskt (Reintgen et al 2004). Enligt den nya TNM klassificeringen , är antalet körtlar med metastaser en oberoende prognostisk variabel, liksom om metastaseringen var kliniskt upptäckbar eller inte. (AJCC Cancer staging manual 2002). Man får alltså med SNB en säkrare stadieindelning och prognosticering av patientens sjukdom, och i multivariata analyser har en subklinisk regional metastasering i form av en positiv SN visat sig vara en mer betydelsefull prognostisk faktor än till och med tumörtjockleken mätt enl Breslow (Gershenwald et al.1999). Ett par prospektiva randomiserade studier, MSLT-I och The Sunbelt Melanoma Study, startade i mitten på 90 talet och ställer frågan om SNB-tekniken kan ge en förbättrad överlevnad. MSLT-I studien är färdigrekryterad och har inkluderat 2001 patienter randomiserade mellan utvidgad excision enbart eller med tillägg av sentinel node biopsi och körtelutrymning vid positiv biopsi. Alla patienter hade en primärtumör tjockare än 1 mm. Redovisning av resultaten var planerad till 2007 men redan nu, vid en interimsanalys,står det klart, att studiens upplägg gör det svårt att fastställa om sentinel node biopsi påverkar överlevnaden. Därför har en ny studie påbörjats, MSLT-II där sentinel node positiva patienter randomiseras mellan körtelutrymning och regelbunden kontroll med ultraljud av den positiva körtelstationen. Tabell 7. Rekommendationer för sentinel node biopsi. Tumörtjocklek Invasivt melanom > 1 mm Invasivt melanom ≤ 1 mm Rek SNB Alla Med Ulceration eller Invasionsnivå Clark IV och V Regional körtelutrymning - teknik Vid manifest metastasering i regionala lymfkörtelstationer skall, radikal körtelutrymning genomföras då detta kan vara botande. 15-40 % 10-årsöverlevnad rapporteras i olika material (Thompson 2004). En exstrirpation av enbart den misstänkta metastasen är således ett otillräckligt kirurgiskt ingrepp. Inguinal körtelutrymning är en relativt stor operation med risk för komplikationer, framför allt infektion och bensvullnad. Ingreppet innebär att samtliga körtlar i triangulum inguinale (femorale) plus körtlar utefter proximala vena saphena magna, upp mot os pubis och övre delen av den ytliga aponeurosen för musculus obliquus externus, avlägsnas. Inguinal körtelutrymning göres i allmänhet genom incision från just medialt om spina iliaca anterior superior ned mot femoral kärlen och sedan parallellt med dessa proximalt på låret. Med vass dissektion i Scarpas plan skapas lambåer, 6-8 cm breda, i alla riktningar. Dissektionen sker proximalt över aponeurosen för musculus obliquus externus till ligamentum inguinale, medialt medtagande fascian över adductormuskeln. Vena saphena magna delas distalt och vid inmynningen i vena femoralis, som frias till inguinalligamentet, Cloquets körtel medtages. Lateralt frias fascian över sartoriusmuskeln. Ytliga sensoriska femoralnerver måste ofta delas. Vena och arteria femoralis dissekeras i kärlskidan ned till m sartorius. Vid behov kan man täcka de frilagda kärlen genom transposition av sartoriusmuskeln - muskeln delas då proximalt med tillhörande fascia och föres 34 medialt för att fästas mot externusaponeurosen och mot adductormuskeln. Efter avslutad dissektion inlägges aktivt sugdränage. Iliacal körtelutrymning anses ej förbättra prognosen vid manifest metastasering i inguinalkörtlar varför detta ingrepp enbart är tumörreducerande och palliativt. Utredning med CT thorax, bukbäcken inkluderande retroperitoneala körtlar längs iliaca skall således alltid göras preoperativt vid regional lymfkörtelinguinal metastasering . Vid axillutrymning bör utrymningen omfatta nivå I-III vilket är ett betydligt mer omfattande ingrepp än motsvarande, i huvudsak stadieindelande, vid bröstcancer. Armen bör alltid kläs in separat vilket tillåter god tillgång till nivå III om armen hålles över patientens huvud av den som assisterar. Snittet måste vara adekvat för att tillåta dissektion i alla nivåer. Efter avslutad dissektion inlägges aktivt sugdränage. Patienter som utrymmes i axill eller ljumske bör förberedas på att kompressionsstrumpa rekommenderas några månader postoperativt för att förhindra svullnad av resp extremitet. Risken för postoperativa infektiösa problem är relativt stora vid ljumskkirurgi varför det kan vara klokt att ge patienten peroperativ antibiotika. Ca hälften av alla patienter får någon form av postoperativa besvär. Satellit och in-transit metastaser Satellit och in-transit metastaser är belägna kutant eller subkutant, mellan den primära tumören och den regionala lymfkörtelstationen. Dessa metastaser är ett uttryck för lymfogen spridning och har samma prognostiska betydelse som lymfkörtelmetastasering. (AJCC Cancer Staging Manual 2002.) Endast ett par procent av patientgruppen som helhet drabbas av in-transit metastaser, men patienter med regional körtelmetastasering har 12-23%-ig risk att också få in-transit metastasering. (Pawlik et al 2004). Behandling av satellit och in-transit metastasering är i första hand radikal excision. Vid satellitosis tycks inte den den kirurgiska marginalen ha betydelse för överlevnaden men däremot för lokala kontroll (Hughes et al 2004). Från vissa håll har framkastats att SNB-tekniken skulle medföra en ökad frekvens av intransit metastasering men detta har avfärdats både i interimsanalysen av MSLT-I studien samt i den ännu icke publicerade svenska genomgången av mer än 400 patienter. Regional hyperterm cytostatikaperfusion Vid upprepade eller multipla extremitetsrecidiv kan man överväga regional hyperterm cytostatikaperfusion enbart eller i kombination med lokal kirurgi. En prospektiv randomiserad studie genomförd av den Svenska Melanomstudiegruppen har visat en förlängd recidivfri överlevnad om sådan behandling gavs i anslutning till excision av recidivet (Hafström et al 1991). Internationellt stöd finns för att avancerade primärtumörer, lokalrecidiv och in-transit metastasering, på extremitet, som inte är möjliga att radikalt avlägsna kirurgiskt annat än genom amputation, bör behandlas med regional hyperterm cytostatikaperfusion. (Vrouenraets et al. 35 2004. Huang, Halpern 2005) Behandlingen ger hög frekvens av komplett remission och god palliation, med acceptabla biverkningar (Thompson et al 1997). Patienter med stor tumörmassa och sarcomatöst växande tumörer och patienter med recidiv efter tidigare perfusionsbehandling kan ha nytta av perfusion med TNF-alfa i kombination med cytostatika (Eggermont 2003). Även patienter med stadium IV melanom kan få god palliation med lokal tumörkontroll, av regional hyperterm cytostatikaperfusion om de har symptomgivande extremitets metastaser.(Grunhagen et al 2006) I Sverige har en centralisering av den regionala hyperterma perfusionsverksamheten skett till Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg. (Mattson J 2002) Histopatologisk bedömning av sentinel node biopsi Sentinel node (SN) status utgör en stark prognostisk faktor hos patienter med maligna hudmelanom. Därtill har sentinel node biopsier färre komplikationer jämfört med konventionell lymfkörtelutrymning hos melanompatienter (Chakera et al,. 2004). Erfarenhetsmässigt krävs för denna metod en välfungerande multidisciplinär verksamhet involverande såväl kirurg, radiolog, onkolog och patolog (Tsao et al 2004). En sentinel node definieras som den första lymfkörteln, som mottar lymfdränage från primärtumören. Det förekommer ibland mer än en SN hos patienter (Spanknebel et al 2005). Vid påvisad metastasering till SN, stöder kliniska data ökad sannolikhet för ytterligare spridning till andra mer avlägset lokaliserade lymfkörtlar. Om SN däremot visar avsaknad av tumörväxt är det troligt att regionala lymfkörtlar är metastasfria. SN undersökning har vid bröstcancer blivit rutin och metoden är väl etablerad inom olika regioner. Till skillnad från SN vid bröstcancer finns för närvarande inget nationellt protokoll för SN vid kutana maligna melanom. Under SN-teknikens utveckling har fryssnitt med longitudinell delning av lymfkörteln samt multipla nivåer varit grundmetoden. Efter hand har det dock blivit klart att optimal teknik kräver formalinfixerat material (enl gängse rutiner fixering i 24-72 h). Fryssnitt har visat sig olämpligt pga vävnadsförlust ( bla vid kapseln). Enligt vissa publikationer bör immunhistokemi (S100, samt HMB45 eller Melan A/MART 1) regelmässigt utföras, eftersom med endast rutinfärgning 12% av positiva lymfkörtlar annars ej upptäcks (Yu et al 1999). immunhistokemi ökar möjligheten att detektera mikrometastaser. Vidare har man tilläggsinformation, av på flertalet patologavdelningar, rutinmässig användning av proliferationsantigenet Ki-67, vilken är negativ i nodala naevi, medan melanommetastaser uppvisar 2-80 % positivitet (Lohmann et al 2002). Abrahamsen et al (2004) har visat att efter longitudinell delning av lymfkörtelln hittas 49 % av metastaserna i första nivåsnittningen och 79 % efter 3 nivåsnittningar, jämfört med total nivåsnittning av körteln. Vidare har man på SN vid bröstcancer funnit fler metastaser vid perpendikulär snittning jämfört med longitudinell (Krogerus LA et al 2004) Ett flertal undersökningar visat att stor mängd metastaserande tumörmängd i en SN innebär högre risk för metastaser i andra lymfkörtlar, recidiv och/eller melanomrelaterad död. Dock har minsta storlek på prognostisk påverkan ej fastställts. (Lee JH et al 2004, Carlson GW et al 2003, Starz H et al 2001, Cochran AJ et al 2004). 36 Studier pågår av molekylära analyser avseende melanomspecifika mRNA transkript, utförda med RT-PCR-teknik (Wrightson WR et al 2003, Chao et al 2002, Abrahamsen et al 2004). Omhändertagande Då minsta storlek av betydelse ej är identifierad skall vi med kliniskt acceptabel arbetsbörda finna så många metastaser som möjligt. Den fixerade lymfkörtelns två största mått anges och därefter utskäres körtlen . Det finns idag inget absolut konsensus beträffande hanteringen av sentinel node körtel, därför beskrives några alternativ. Ett realistiskt förslag är färgningar med Hematoxylin-Eosin (H-E) växelvis med snitt för immunhistokemi (ihk) (förslagsvis S-100 + HMB45). På detta sätt jämförs de olika snittnivåerna på ett optimalt sätt. Andra möjliga alternativ är: Alt. 1: Tunna cirka 2mm longitudinella snitt genom lymfkörteln. Primärt utföres rutinfärgning med H-E i tre olika nivåer. Om de rutinfärgade snitten är negativa utförs kompletterande ihk med rekommenderade melanomrelaterade antigen, i första hand S-100, HMB45 samt Melan A/MART-1. Alt. 2: Tunna skivor, 1 mm, longitudninellt eller perpendikulärt färgas med H-E. Immunfärgning kan beställas om tveksamma områden noteras. Alt 3: (Samma protokoll som SN för bröstcancer) Lymfkörteln delas i 2-3 mm tjocka skivor, snittas i 2-4 nivåer med 200 μm separation och snitten granskas i H-E färgning. Immunfärgning kan beställas om tveksamma områden noteras. PAD utlåtande bör innefatta: antal lymfkörtlar, antal lymfkörtlar med metastaser, periglandulär växt radikalitet 37 Uppföljning efter operation av primärt malignt melanom Det första återbesöket efter avslutad kirurgi är betydelsefullt. Alla patienter som opererats för malignt melanom bör få en individuell såväl muntlig som skriftlig information om sin sjukdom. Patienten informeras om hur och var i huden melanom uppstår, om hur melanomens spridningsvägar är lokalt, regionalt och generellt. Melanomet kan med fördel inritas på figurer som finns i Cancerfondens broschyr Malignt Melanom liksom vägar för lymfatisk spridning. Man kan ange det aktuella melanomets tjocklek och till det relatera risk och uppföljning. Huvuduppgiften är således pedagogisk och syftar till att informera om tecken till recidiv samt att ge patienten besked om vart han/hon skall vända sig i sådana fall. Information om risk för uppkomst av nya primära melanom lämnas liksom de tecken på förändring av nevi som man skall vara observant på och söka för. Frågor ställs om hereditet och solvanor. Undersökning genomföres av hela hudkostymen inkluderande hårbotten, handflator och fotsulor. Vid förekomst av dysplastiska nevi sker dokumentering samt eventuell excisionsbiopsi. I fall där minst två släktingar drabbats av melanom skall en undersökning av släktingar göras och en särskild uppföljning ske via särskild DNS-mottagning. I de fall patienten har många och svårundersökta nevi bör patient följas av hudläkare som har möjlighet att fotodokumentera samt att utföra dermatoscopi. Operationsområde inspekteras och palperas för att utesluta eventuella lokala recidiv. Regionala lymfkörtlar undersöks. Patienten instrueras om hur undersökning görs och om jämförelse mellan höger och vänster sida för att kunna jämföra med normalt fynd. Patienten informeras om symptom som kan uppstå vid spridd sjukdom som t ex långdragen hosta, oförklarlig viktminskning. Uppföljning av malignt melanom Behovet att följa upp patienter opererade för malignt hudmelanom är orsakat av: A. Ökad risk för ett nytt primärt malignt melanom. Gäller ffa patienter men hereditet, många nevi och särskilt förekomst av många dysplastiska nevi. B. Risk för recidiv, starkt korrelerat till stadium; dvs Breslowtjocklek, förekomst av ulceration samt N-stadium. I brist på kurativ behandling vid stadium IV är avsikten med kontrollerna att tidigdiagnostisera lokala recidiv, in-transit metastaser samt regionala metastaser. Dessa kontroller kan göras med klinisk undersökning inkl dermatoskopi och vb ultraljud av relevanta körtelstationer. Patienter med symtom förenliga med fjärrmetastasering skall givetvis utredas med CT/MRI/PET beroende på symtom. Såväl MRI som PET har en ökad känslighet för just melanom. Symtomfria patienter bör dock inte följas med röntgendiagnostik. S-100B, en tumörmarkör i blod, är för okänslig för att följa patienter i stadium I-II. 38 S-100B har ffa sitt värde vid stadium IV där ett signifikant stegrat S-100B värde stödjer diagnosen. Likaså kan S-100B användas som markör under systemterapi. LD skall analyseras hos patienter i stadium IV. Ett förhöjt värde för patienten till stadium M1c , dvs den sämsta prognosgruppen inom stadium IV. Patienten skall ges instruktion om att han/hon vid andra kontakter med sjukvården skall lämna information om sin melanomdiagnos. Enligt en studie vid Sydney Melanoma Center upptäcker 75% av patienterna själva sina metastaser. Det är m a o av yttersta vikt att patienten vet var han/hon skall vända sig vid misstanke på recidiv och att tillgängligheten då är god. Patienten skall instrueras om att söka direkt och inte invänta en kommande återbesökstid. För resterande fjärdedelen av patienterna är återbesöken av utomordentlig vikt. För patienter med T1-melanom dvs högst 1mm Breslowtjocklek är recidivrisken mycket låg och konstant över åren. Det är inte rimligt att de skall följas avseende recidiv men de skall ha en tydlig rekommendation av vart de kan vända sig vid behov.. Dessa patienter kan dock behöva följas pga ökad risk för nytt primärt melanom, se punkt A. Införandet av Sentinel Node Biopsi kommer att ändra recidivpanoramat. Hittills har en kliniskt diagnostiserad regional spridning varit en indikator vilken lett till fortsatt utredning som ibland påvisat en generell spridning. Patienter som körtelutrymts pga av positiv SN kommer i större utsträckning diagnosticeras med manifest sjukdom först i stadium IV. Detta behöver vi lära oss och det är särskilt viktigt att denna grupp registreras korrekt i kvalitetsregistret. Likaså kommer vi att notera att patienter med negativ SN har en bättre prognos än vad Breslowtjockleken indikerar. Vi måste skaffa oss erfarenhet över i vad mån de behöver följas och deras ev recidivmönster. Tillsvidare bör vi således följa även dessa patienter. För rekommendationer avseende kontrollintervall hänvisas till de regionala vårdprogrammen. 39 Information Melanomblanketter Anmälningsblankett ifylles vid diagnos och om blanketten ifylles fullständigt behöver ej särskild canceranmälan ske! Gäller för melanom som ingår i det regionala vårdprogrammet. Histopatologi Primärtumör Patologen sänder en separat blankett för histopatologi för det primära melanomet. Histopatologi Lymfkörtlar Patologen sänder en separat blankett för lymfkörtlar, antal undersökta och antal med metastaser. Kunskap om optimala intervall för uppföljning är bristfällig. Tjockare melanom samt melanom med ulceration recidiverar tidigare än tunna. Vid regionala VPG –mötet dec 2006 fastställdes inga specifika kontrollintervall. Patientens läkare får avgöra behovet. Blankett Första Uppföljning Vid den första kontrollen sändes blankett Första Uppföljning till Onkologiskt centrum. På denna registreras heriditet för melanom och patientens hudtyp samt information om patientens kliniska uppföljning. Vid rutinkontroller skickas ingen blankett till Onkologiskt centrum. Denna uppföljningsrutin startade 2007. Recidivblankett Vid recidiv skall särskild blankett ifyllas för registrering. Obs såväl kliniker som patolog registrerar och rapporterar till onkologiskt centrum. Dödsfall skall rapporteras med angivande av dödsorsak, aktuellt tumörstatus och eventuellt obduktionsresultat på recidivblankettens nedre del. Viktigt är uppgiften om patienten har avlidit av malignt melanom eller annan sjukdom med malignt melanom som bidragande orsak. På varje klinik utses en ansvarig person för kontakt med Onkologiskt Centrums kansli. Aktuella blanketter finns att hämta på Onkologiskt Centrums hemsida: www.lio.se/us/onkologisktcentrum. Registrering av melanomdata En melanomregistergrupp har bildats med regionansvariga SMSG-medlemmar och representanter från landets olika onkologiska centra. Gruppen har gått igenom de data som hitintills registrerats och strukit variabler som varit dåligt rapporterade eller som saknat relevans. En anpassning till AJCC 2002 klassifikationen har gjorts och enighet finns om vad som skall registreras på nationell nivå. Dessa data rapporteras i avidentifierad form till Onkologiskt Centrum i Linköping och en sammanställning av det nationella kvalitetsregistret görs här. De första rapporterna omfattar åren 1900-2002 samt 2003 och finns tillgängliga på (www.lio.se/us/onkologisktcentrum) . 40 Redovisning av regionala data Onkologiskt Centrum har som uppgift att registrera och samla de deltagande klinikernas inrapporterade patientuppgifter samt redovisa erhållna resultat. Redovisning av rapporterade patientdata sker vart annat år. Varje publikation som rör materialets utvärderingsvariabler utgår från Sydöstra sjukvårdsregionens vårdprogramgrupp för malignt melanom med angivande av medverkande kliniker och ansvarigakontaktpersoner. Varje i vårdprogrammet medverkande klinik kan använda materialet för lokalt respektive regionalt initierade delprojekt samt för information med angivande av att patientmaterialet utgår från programmet. Vid start av delprojekt skall övriga medverkande kliniker informeras och också delges resultat. Datainsamlingen följer Svenska Melanomgruppens (SMSG) rekommendationer. Onkologiskt Centrums kansli Adm Cahtarina Lindqvist Universitetssjukhuset 581 85 Linköping Tel: 013 – 22 28 42 Fax: 013 – 22 28 46 E-post: [email protected] Strålbehandling Vid strålbehandling har melanomceller en stor förmåga att reparera subletal skada. Det är därför brukligt att behandla med höga doser per fraktion (5 Gy eller mer/fraktion) och därmed färre antal strålbehandlingar (hypofraktionering). Högre doser kan ge mer senbiverkningar varför man även ger konventionell fraktionering (2 – 3 Gy/fraktion). En randomiserad studie på melanom kunde inte visa på någon skillnad i respons mellan hypofraktionering och konventionell fraktionering.(Sause et al, 1991). Postoperativ strålbehandling kan vara aktuell vid misstanke på makro/mikroskopisk kvarvarande tumör efter operation av regionala lymfkörtelmetastaser. Detta gäller särskilt vid många positiva lymfkörtlar, periglandulär utbredning och vid recidiv efter tidigare lymfkörtelutrymning. Ett flertal fas II studier visar lägre frekvens av regionala recidiv efter tillägg av adjuvant strålbehandling jämfört med enbart kirurgi med lymfkörtelutrymning (Fife and Thompson, 2001). Vid enstaka mindre CNS-metastaser kan precisionsbestrålning med sk gammakniv eller stereotaktisk strålbehandling ge långvariga tumörremissioner (Mori et al 1998). Palliativ strålbehandling kan också vara aktuell vid skelettmetastaser, körtelmetastaer som ger trycksymtom samt hudmetastaser med trycksymtom eller hotande ulceration. Farmakologisk behandling Så snart sjukdomen är spridd bortom den regionala lymfkörtelstationen är prognosen utomordentligt dålig. Endast små framsteg har gjorts under de senaste årtiondena och man kan med fog säga att spridd melanomsjukdom är en sjukdom som uppvisar en kraftfull resistens mot flertalet behandlingsmetoder. Medikamentell behandling av disseminerat malignt melanom är 41 Cytostatikabehandling Effekt mot spridd sjukdom kan erhållas med cytostatikabehandling. Effekten av alkylerande cytostatika är mest väl studerad. Triazenderivatet DTIC har använts i störst utsträckning. Då DTIC använts som enda medel erhålles objektiv remission hos cirka 20 % av patienterna varav endast 5 % är kompletta remissioner (Buzaid et al 1998). Median-remissionstiden inskränker sig till cirka 6 månader och endast 1-2 % av patienterna erhåller långvariga remissioner. I princip botas inga patienter. En nyare analog till DTIC är temozolamid, vilken skiljer sig från DTIC genom att den inte behöver metaboliskt aktiveras i levern och dessutom har fördelen att kunna administreras peroralt. En randomiserad multicenterstudie har visat likvärdig effekt hos DTIC och temozolamid vid metastaserande malignt melanom (Middleton MR et al 2000). Temozolamid utgör således ett peroralt alternativ till behandling med DTIC. Andra cytostatika som givna som enskilda läkemedel, ger responser hos cirka 15-20 % av patienterna är kloroetylnitrosoureaföreningar, platinumpreparat, vinca-alkaloider och taxaner. Ett flertal kombinationer av cytostatika har prövats. Inom Svenska Melanomstudiegruppen erhölls en remissionsfrekvens motsvarande 25 % med kombinationen DTIC-vindesine (Ringborg et al 1989). I flera studier har kombinationer av DTIC, en vinca-alkaloid och cisplatin prövats med objektiva remissioner hos cirka 40 % av behandlade patienter som följd. Trots en ökning av de partiella remissionerna har andelen kompletta remissioner legat på omkring 10 % och remissionsdurationen har varit kort. Några jämförande studier som visar en fördel med kombinationskemoterapi jämfört med enbart DTIC-behandling finns ej. Tillägg av tamoxifen till antingen DTIC som singeldrog eller till cisplatinbaserad kombinationskemoterapi har i tidigare studier angivits ge en förbättrad antitumoral effekt. I randomiserade studier har emellertid tillägg av tamoxifen inte lett till signifikant förbättring av vare sig DTIC eller cisplatinbaserad kemoterapi. Ett stort antal studier har genomförts med adjuvant cytostatikabehandling av patienter med regional spridning av tumören. Såväl behandling med enbart DTIC som kombinationskemoterapi har prövats. Studierna har genomgående visat ett negativt resultat. Även om utvecklingen gått långsamt inom den kliniska behandlingsforskningen är den för närvarande snabb inom den experimentella verksamhet som syftar till identifiering av cytostatikaresistensfaktorer. Resistensmekanismer som kan vara av klinisk betydelse är glutationkonjugering, eventuellt medierad av glutationtransferaser, DNA-reparation samt förändringar i intracellulär signaltransduktion och reglering av apoptos. Av särskilt kliniskt intresse är enzymet O6-metylguanin-DNA metyltransferas (MGMT), ett enzym som eliminerar metyl- och etylgrupper i guaninets 06 atom. Skador i denna position erhålles bl a av DTIC och kloretylnitrosureaföreningar, som båda har effekt vid malignt melanom. En andel av melanomtumörerna uppvisar en ringa eller ingen enzymaktivitet. En intressant hypotes är att detta fenomen är kopplat till cytostatikakänslighet, så att just dessa tumörer svarar med en komplett remission efter cytostatikabehandling. Kliniska studier är initierade för att avgöra om hypotesen är korrekt. En annan intressant aspekt är att inhibitorer av O6-alkylguanin-DNA alkyltransferasaktiviteten har utvecklats. I djurförsök har man kunnat visa att transplanterade tumörer resistenta mot kloretylnitrosurea kan göras känsliga med benzylguanin. Benzylguanin är en intressant substans för klinisk försöksverksamhet. 42 Initiala studier av terapi riktad mot aktiverat BRAF Upptäckten av att aktiverande BRAF mutationer är vanliga i hudmelanom har lett till ett stort intresse att undersöka effekterna av B-raf inhibitorer vid behandling av denna sjukdom. Sorafenib (Nexavar®) är det första läkemedlet av denna typ som är i klinisk prövning. Sorafenib är en liten molekyl som inhiberar såväl normalt som muterat B-raf. Det är dock en relativt ospecifik inhibitor som även inhiberar en rad andra kinaser, bland annat C-raf, VEGF-receptorn och c-kit. Sorafenib har ingen signifikant terapeutisk effekt givet som enda läkemedel vid metastaserande malignt melanom. En pågående Fas-II studie där sorafenib kombineras med karboplatin och paklitaxel vid metastaserande malignt melanom har dock visat lovande preliminära resultat med ett stort antal tumörremissioner. I denna studie föreligger dock ingen korrelation mellan förekomst av BRAF mutationer i patienternas tumörer och den kliniska effekten av behandlingen. Eftersom sorafenib är en relativt ospecifik kinasinhibitor är det således ännu osäkert om en terapeutisk aktivitet vid malignt melanom kan knytas till en inhibition av aktiverat B-raf. De preliminära resultaten av den pågående Fas-II studien har dock bedömts vara så lovande att omfattande randomiserad dubbel-blinda Fas-III studier pågår där patienter med metastaserande malignt melanom behandlas med cytostatika enligt ovan i kombination med antingen sorafenib eller placebo. Stort intresse föreligger för att utveckla och pröva nya mera specifika N-ras och B-raf inhibitorer vid behandling av hudmelanom. Genom att metoder utvecklas för snabb screening av mutationer i melanomtumörer, t.ex. genom pyrosequencing, kan denna specifika terapi i framtiden ges till patienter vars tumörer innehåller de aktuella mutationerna. Immunologiska behandlingsmetoder Frågan om kroppens immunsystem kan känna igen cancerceller som ”främmande” på samma sätt som celler som infekterats med virus eller intracellulära bakterier har sysselsatt immunologer sedan seklets början. Hoppet om att kunna behandla cancer genom att stimulera immunförsvaret eller vaccinera mot cancer på samma sätt som mot infektionssjukdomar har burit upp den forskningsgren som kallas tumörimmunologi. De senaste årens framsteg inom den immunologiska och molekylärbiologiska forskningen har inneburit att nya immunterapeutiska behandlingsprinciper nu prövas kliniskt på olika typer av cancer, bl a malignt melanom. Med alfa-interferon (IFN-α) erhålles en objektiv remissionsfrekvens hos cirka 15 % av patienterna () med upp till en tredjedel kompletta remissioner (Kirkwood 2000). I en randomiserad studie av adjuvant interferonbehandling i högdos jämfört med kontroller erhölls en signifikant förlängning av såväl tid till recidiv som överlevnad hos patienter med högriskmelanom (Kirkwood et al 1996). Det positiva resultatet ledde till att flera adjuvant studier med interferon initierades. Senare uppföljande studier har dock ej kunnat verifiera denna effekt på överlevnad jämfört med kontroller. En meta-analys av adjuvant studier visade en signifikant förlängning av tid till recidiv efter interferon behandling, men samma signifikans kunde ej verifieras avseende överlevnad. Analysen visade även en signifikant trend för ökad effekt av högre interferondoser. Det är dock osäkert om detta är ett stabilt dos-respons förhållande eller om det är effekten av att mycket låga interferondoser ej är effektiva. Vid exklusion av studier med mycket låg interferondos var skillnaden ej längre signifikant (Wheatley et al., 2003). En adjuvant studie genomförd av den Europeiska samarbetsgruppen för melanom (EORTC-MG) med interferon i intermediärdos visade en bättre effekt på tid till generaliserad sjukdom efter 2 års 43 adjuvant behandling jämfört med 1 års behandling. Denna positiva effekt av längre tids behandling har resulterat i att gruppen initierat en adjuvant studie med pegylerat interferon givet under 5 år. En nordisk adjuvant studie med interferon givet i intermediärdos under ett eller två år jämfört med kontroller har nyligen avslutats under 2004. Bland interleukiner är interleukin-2 (IL-2) mest studerad I en genomgång av flera kliniska studier med högdos behandling var den objektiva remissionsfrekvensen 16%. En hög andel av de kompletta remissionerna visade sig dock vara durabla (Atkins et al 1999). Ett flertal studier vid generaliserad melanomsjukdom har kombinerat cytostatika med IFN-α enbart eller tillsammans med IL-2, s.k. kemoimmunoterapi eller biokemoterapi. Fas II studier har visat remissioner hos 40-60% där 8-10% varit kompletta durabla remissioner (Buzaid, 2004). Sammanfattningsvis kan sägas att högre remissionsfrekvenser observerats när ett eller flera cytostatika kombinerats med IFN-α och IL-2. Kemoimmunoterapi har även resulterat i ett större subset durabla responser jämfört med cytostatika behandling enbart. Trots högre remissionsfrekvenser har dock ingen randomiserad kontrollerad studie med kemoimmunoterapi kunnat säkerställa en förlängd medianöverlevnad. Det är känt att funktionen hos T- och NK-celler i tumörvävnad är nedreglerad om man jämför med celler i perifert blod. En tänkbar orsak är att fagocyter (makrofager/monocyter) frisätter fria syreradikaler (ROM) som minskar aktiveringen och ökar apoptosen och slår ut funktionen hos Toch NK-celler (Hellstrand et al 1998; Kono et al 1996). Histamin binder till H2-receptorn på fagocyterna och hämmar frisättningen av ROM. Därmed kan histamin förbättra effekten av den immunstimulerande behandlingen med t ex IL-2 och IFN-α (Hellstrand et al 1998). Hos patienter med levermetastaser av melanom ökade antalet cytotoxiska T-celler (γ-IFN producerande) när patienterna behandlades med en kombination av IL-2 och histamin medan ingen ökning av antalet T-celler sågs vid enbart IL-2 behandling (Asemissen et al, 2005). Ett par mindre fas I/II studier och en randomiserad fas III studie vid avancerat melanom ger stöd för att denna hypotes kan var riktig (Hellstrand et al, 1994; Lindner et al, 2004; Agarwala et al, 2002). I Sverige har en randomiserad studie där behandling med IL-2/IFN-α/histamin jämförts med DTIC avslutats utan att det preliminärt föreligger några skillnader i behandlingsresultat. För närvarande planeras inga ytterligare studier med histamin vid melanom. Under senare år har utvecklingen av vacciner rönt stort intresse. Med hjälp av nya teknologier klonades det första humana tumörantigenet från malignt melanom (Boon & van der Bruggen 1996). Detta ingår i en genfamilj av s.k. MAGE proteiner. De uttrycks i ett stort antal tumörer, men ej i normalvävnad med undantag av testis (därav namnet ”cancer testis” antigen). Ett flertal peptidepitoper för cytotoxiska T-celler har isolerats från dessa s.k. ”cancer testis” antigen, och några av dessa har även testats i Fas 1 studier på melanompatienter med lovande resultat (Marchand et al, 1999). Majoriteten av de antigena molekyler som definierats är emellertid inte tumörspecifika, och flera uttrycks även i normalvävnad. Exempel på sådana är de melanomantigen som även uttrycks på normala melanocyter och på andra neuroektodermala celler. Flera av dessa är melanosomala membranglykoproteiner (tyrosinas, TRP-1 eller gp75 och gp100/pMell7) men även andra melanocytspecifika proteiner har beskrivits kunna kännas igen av T-celler från melanompatienter (MelanA/MART-1, MC1R) ( Renkvist et al, 2001 ). Ett flertal melanomantigen har även klonats från muterade proteiner, såsom exempelvis muterat cyclinberoende kinase 4 (CDK4), och dessa kan utgöra intressanta framtida vaccinkandidater. 44 Som alternativ till att vaccinera med peptider prövas även melanomvaccin som baseras på nya vaccinationsprinciper, såsom exempelvis DNA-vaccination, vaccination med rekombinanta virus som uttrycker tumörantigen eller vaccination med antigenpresenterande dendritiska celler som ”laddats” med melanomantigen. Flera mindre studier med tumörvaccin på melanompatienter har rapporterat kompletta eller partiella kliniska svar i en mindre andel av patienterna och även visat att T cellerna i de vaccinerade patienterna kan känna igen antigenet som ingår i vaccinet (Rosenberg et al, 1998). Men sammanfattningsvis måste konstateras att ännu inget riktigt genombrott har skett när det gäller försöken att utveckla ett terapeutiskt tumörvaccin mot melanom eller andra tumörtyper, och andelen av patienter som svarar på tumörvaccin är generellt låg (Khong et al, 2004). Det krävs en bättre förståelse av hur tumören ”flyr undan” (engelska ”tumour escape”) immunförsvaret genom att tumörcellerna förlorar uttrycket av tumörantigenet eller hur tumören påverkar immunsystemet negativt (Kiessling et al. 1999). Nya vaccinationsmetoder måste utprövas för att mer effektivt kunna aktivera T lymfocyter till att stöta bort tumörceller. En alternativ behandlingsmetod till tumörvaccin är den cellterapi som bygger på att T celler ex vivo aktiveras till att känna igen melanomceller som främmande och sedan expanderas till ett stort antal och ges tillbaka till patienten. Genom att förbehandla patienter med låg dos kemoterapi innan behandlingen med de ex vivo expanderade T cellerna så har en studie nyligen visat kliniskt svar i en hög andel (50 %) av de behandlade melanompatienterna (Dudley et al, 2002). I framtiden bör det bli möjligt att välja ut de patienter som har störst förutsättning att svara på immunterapi. Förekomsten av tumörinfiltrerande CD4+ lymfocyter (påvisade i finnålspunktat) korrelerar till respons vid såväl behandling med IFN-α enbart (Håkansson et al 1996) som i kombination med cisplatin och DTIC (Håkansson et al 2001, 2003). Vid den senare typen av behandling visades att förekomsten av dessa lymfocyter även korrelerade till en signifikant förlängd tid till progress och signifikant förlängd överlevnad. Sammanfattningsvis kan sägas att immunterapi mot cancer befinner sig i ett utvecklingsstadium men att denna terapi med största sannolikhet kommer att ingå i en framtida multimodal behandlingsstrategi mot cancer. 45 Referenser Abbasi NR, Shaw HM, Rigel DS, Friedman RJ, McCarthy WH, Osman I, Kopf AW, Polsky D. Early diagnosis of cutaneous melanoma: revisiting the ABCD criteria.JAMA. 2004 Dec 8;292(22):2771-6. Abrahamsen HN, Hamilton-Dutoit SJ, Larsen J, Steiniche T. Sentinel lymph nodes in malignant melanoma: extended histopathologic evaluation improves diagnostic precision. Cancer. 2004 Apr 15;100(8):1683-91. Abrahamsen HN, Nexo E, Steiniche T, Hamilton-Dutoit SJ, Sorensen BS. Quantification of melanoma mRNA markers in sentinel nodes: pre-clinical evaluation of a single-step real-time reverse transcriptase-polymerase chain reaction assay. J Mol Diagn. 2004 Aug;6(3):253-9. Agarwala S & Kirkwood J (1996): Interferons in melanoma. Curr Opin Oncol 8:167-174. AJCC Cancer Staging Manual. Sixth Edition 2002.Springer Agarwala SS, Hellstrand K, Naredi P. Interleukin-2 and histamine dihydrochloride in metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2002 Aug 15;20(16):3558-9. Ang KK, Geara FB, Byers RM & Peters LJ (1998): Radiotherapy for melanoma. In: Balch C, Houghton AN, Sober AJ, Soong S-J (eds). Cutaneous melanoma, p 389-403. 3rd edition. Quality Medical Publishing, Inc., St. Louis, Missouri. Armstrong BK (1984): Melanoma of the skin. Br Med Bulletin 40:346-350. Asemissen AM, Scheibenbogen C, Letsch A, Hellstrand K, Thoren F, Gehlsen K, Schmittel A, Thiel E, Keilholz U. Addition of histamine to interleukin 2 treatment augments type 1 T-cell responses in patients with melanoma in vivo: immunologic results from a randomized clinical trial of interleukin 2 with or without histamine (MP 104). Clin Cancer Res. 2005 Jan 1;11(1): 290-7. Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, Fisher RI, Weiss G, Margolin K, Abrams J, Sznol M, Parkinson D, Hawkins M, Paradise C, Kunkel L, Rosenberg SA. High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol. 1999 Jul;17(7):2105-16. Augustsson A, Stierner U, Suurküla M & Rosdahl I (1991): Prevalence of common and dysplastic nevi in a Swedish population. Br J Dermatol 124(2):152-156. Autier P, Doré JF, Lejeune F, Koelmel KF, Geffeler O, Hille P, Cesarini JP, Lienard D, Liabeuf A, Joarlette M, Chemaly P, Hakim K, Koeln A & Kleeberg UR for the EORTC Melanoma Cooperative Group (1994): Cutaneous malignant melanoma and exposure to sunlamps or 46 sunbeds: An EORTC multicenter case-control study in Belgium, France and Germany. Int J Cancer 58:809-813. Balch, C.M. Excising melanomas: How wide is enough? And how to recconstruct? J Surg Oncol 1990; 44:135-137. Balch CM, Soong S-J, Shaw HN, Urist MM & McCarthy WH (1992a): Ananalysis of prognostic factors in 8 500 patients with cutaneous melanoma. In:Balch C, Houghton AN, Milton GW, Sober AJ, Soong S-J (eds). Cutaneous melanoma, p 165. 2nd edition. JB Lippincott Co, Philadelphia. Balch CM, Cascinelli N, Drzewiecki KT, Eldh J, MacKie RN, McCarthy WH et al (1992b): A comparation of prognostic factors worldwide. In: Balch CHM, Houghten AN, Milton GW, Sober AJ, Soong S-J (eds). Cutaneous Melanoma, p. 188. 2nd edition. JB Lippincott Co, Philadelphia. Balch C, Buzaid A, Soong S-J, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. Journal of Clinical Oncology 2001; 19 (16): 3635-48 Balch, C. M., Soong, S. J., Gershenwald, J. E., Thompson, J. F., Reintgen, D. S., Cascinelli, N., Urist, M., McMasters, K. M., Ross, M. I., Kirkwood, J. M., Atkins, M. B., Thompson, J. A., Coit, D. G., Byrd, D., Desmond, R., Zhang, Y., Liu, P. Y., Lyman, G. H., Morabito, A.. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system. J Clin Oncol 2001; 19: 3622-24. Bale SJ, Dracopoli NC, Tucker MA, Clark WH Jr, Fraser MC, Stanger BZ, Green P, DonisKeller H, Housman DE & Greene MH (1989): Mapping the gene for hereditary cutaneous malignant melanoma-dysplastic nevus to chromosome 1p. N Engl J Med 320(21):1367-1372. Berg P, Lindelof B. Congenital melanocytic naevi and cutaneous melanoma. Melanoma Res. 2003 Oct;13(5):441-5. Bergenmar M, Ringborg U, Månsson Brahme E & Brandberg Y (1998): Nodular histogenetic type – the most significant factor for thick melanoma: implications for prevention. Melanoma Res 8:403-411 Bergenmar M, Brandberg Y: “Sola försiktigt” – en kartläggning av broschyrmaterial rörande solning och solarieanvändning. Rapport till Statens Strålskyddsinstitut, projekt P1322, Dnr 841/1347/02, 2003 Bishop DT, Demenais F, Goldstein AM, Bergman W, Newton Bishop J, Bressac-de Paillerets B, Chompret A, Ghiorzo P, Gruis N, Hansson J, Harland M, Hayward N, Holland EA, Mann GJ, Mantelli M, Nancarrow D, Platz A, Tucker M. Geographical variation in the penetrance of CDKN2A mutations for melanoma. J Natl Cancer Inst, 94: 894-903 2002. 47 Boldeman C, Jansson B, Nilsson B et al. (1997) Sunbed use in Swedish urban adolescents related to behavioural carachteristics. Prev Med 26: 114-119. Boldeman C, Bränström R, Dal S et al.( 2001) Tanning habits and sunburns inn a Swedish population age 13-50 years. Eur J Cancer 37: 2441-2448 Boon T & van der Bruggen P (1996): Human tumor antigens recognized by T lymphocytes. J Exp Med 183:725-729. Borg Å, Johansson U, Johannsson O, Westerdahl J, Olsson H & Ingvar C (1996): Novel germline mutation in the p16/CDKN2/MTS1 tumor suppressor gene in melanoma families from south Sweden. Cancer Res 56:2497-2500. Borg A, Sandberg T, Nilsson K, Johannsson O, Klinker M, Masback A, Westerdahl J, Olsson H, Ingvar C. High frequency of multiple melanomas and breast and pancreas carcinomas in CDKN2A mutation-positive melanoma families. J Natl Cancer Inst. 2000 Aug 2;92(15):1260-6. Bottger D, Dowden RV, Kay PP. Complete spontaneous regression of cutaneous primary malignant melanoma. Plast Reconstr Surg. 1992 Mar;89(3):548-53 Brandberg Y, Rosdahl I, Jonell R, Broberg M & Sjödén PO (1996): Sun-related behaviours in invidivuals with dysplastic naevus syndrome. Acta Derm Venereol 76:381-384. Brandberg Y, Sjödén PO & Rosdahl I (1997): Assessment of sun-related behaviour in individuals with dysplastic nevus syndrome: a comparison between diary recordings and questionnaire report. Melanoma Res 7:347-351. Brandberg Y, Ullén H, Sjöberg L & Holm LE (1998): Sunbathing and sunbed use related to selfimage in a randomised sample of Swedish adolescents. Eur J Cancer Prev 7:321-329. Breslow A (1970): Thickness, cross-sectional areas and depth of invasion in the prognosis of cutaneous melanoma. Ann Surg 172(5):902-908. Breslow A & Macht SD (1977): Optimal size of resection margin for thin cutaneous melanoma. Surg Gynecol Obstet 145(5):691-692. Broberg A and Augustsson A (2000): Atopic dermatitis and melanocytic nevi. Br J Dermatol 142: 306-309 Brown CD, Zitelli JA. The prognosis and tretment of the true local recurrent cutaneous malignat melanoma. Dermatol Surg 1995; 21: 285-90. Bränström R, Brandberg Y, Holm LE et al. (2001) Beliefs, knowledge and attitudes as predictors of sunbathing habits, and use or sunprotection among Swedish adolescents. Eur J Cancer Prev 10: 337-345. 48 Bränström R, Ullén H, Brandberg Y. (2004) Attitudes, subjective norms and perception of behavioural control as predictors of sunrelated behaviour in Swedish adults. Prev Med 39: 992999. Buzaid AC, Bedikian A & Houghton AN (1998): Systemic chemotherapy and biochemotherapy. In: Balch C, Houghton AN, Sober AJ, Soong S-J (eds). Cutaneous melanoma, p 405-418. 3rd edition. Quality Medical Publishing, Inc., St. Louis, Missouri. Buzaid AC. Management of metastatic cutaneous melanoma. Oncology (Williston Park). 2004 Oct;18(11):1443-50; discussion 1457-9. Cancer Incidence in Sweden 2005. National Board of Health and Welfare, Stockholm, 2007 Cannon-Albright LA, Goldgar DE, Meyer LJ, Lewis CM, Anderson DE, Fountain JW, Hegi ME, Wiseman RW, Petty EM, Bale AE et al (1992): Assignment of a locus for familial melanoma, MLM, to chromosome 9p13-p22. Science 258(5085):1148-1152. Carlson GW, Murray DR, Lyles RH, Staley CA, Hestley A, Cohen C. The amount of metastatic melanoma in a sentinel lymph node: does it have prognostic significance? Ann Surg Oncol. 2003 Jun;10(5):575-81 Cascinelli N (1992): Surgical margins for thin melanomas. Melanoma Letter 10:2. Cascinelli N., Morabito A., Santinami M., MacKie R.M., Belli F. Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk:a randomised trial. Lancet 1998 351: 793-796. Cascinelli, N., Belli, F., McCarthy, W. H., Shaw, H. M. Elective regional lymph node dissection for melanoma. In: Textbook of melanoma. Ed: John F. Thompson, Donald L. Morton, Bin B.R. Kroon. Martin Dunitz. London and NewYork. 2004: 265-272. Chakera AH, Drzewiecki KT, Eigtved A, Juhl BR. Sentinel node biopsy for melanoma: a study of 241 patients. Melanoma Res. 2004 Dec;14(6):521-6. Chao C, McMasters KM. Update on the use of sentinel node biopsy in patients with melanoma: who and how. Curr Opin Oncol. 2002 Mar;14(2):217-20. Clark WH Jr, From L, Bernardino EA & Mihm MC Jr (1969): The histogenesis and biologic behaviour of primary human malignant melanoma of the skin. Cancer Res 29(3):705-727. Clark WH Jr, Reimer RR, Greene M, Ainsworth AN & Mastrangelo MJ (1978): Origin of familial malignant melanoma from heritable melanocytic lesions. (The B-K mole syndrome). Arch Dermatol 114:732-738. Clark WH Jr, Elder DE & van Horn M (1986): The biological forms of malignant melanoma. Hum Pathol 17(5):443-450. 49 Clark WH Jr (1988): The prevention of malignant melanoma and death due to malignant melanoma. Proc Amer Assoc Cancer Res 29:532. Clark WH Jr, Elder DE, Guerry D, IV, Braitmann LE, Trock BJ, Schultz D, Synnestvedt M & Halpern AC (1989): Model predicting survival in stage I melanoma based on tumor progression. J Natl Cancer Inst 81(24):1893-1904. Clark WH Jr (1991): Tumor progression and the nature of cancer. Br J Cancer 64:631-644. Coates AS, Ingvar CI, Petersen-Schaefer K, Shaw HM, Milton GW, O´Brien CJ, Thompson JF & McCarthy WH (1995): Elective lymph node dissection in patients with primary melanoma of the trunk and limbs treated at the Sydney Melanoma Unit from 1960 to 1991. J Am Coll Surg 180:402-409. Cochran AJ, Roberts A, Wen DR, Huang RR, Itakura E, Luo F, Binder SW. Update on lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the management of patients with melanocytic tumours. Pathology. 2004 Oct;36(5):478-84. Cohn-Cedermark G, Månsson-Brahme E, Rutqvist L E, Larsson O, Singnomklao T & Ringborg U (1997): Outcomes of patients with local recurrence of cutaneous malignant melanoma. Cancer 80:1418-1425. Cohn-Cedermark G, Månsson-Brahme E, Rutqvist L E, Larsson O, Johansson H & Ringborg U (1998): Central nervous system metastases of cutaneous malignant melanoma. Acta Oncol 37:463-470. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, Breivald M, Ingvar C, Johansson H. Jönsson PE, Krysander L, Lindholm C, Ringborg U. Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma study group on 2 cm versus 5 cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with tumor thickness of 0.8- 2.0 mm. Cancer 2000, 1:89, 1495-501. DeDavid M, Orlow SJ, Provost N, Marghoob AA, Rao BK, Huang CL, Wasti Q, Kopf AW & Bart RS (1997): A study of large congenital melanocytic nevi and associated malignant melanomas: review of cases in the New York University Registry and the world literature. J Am Acad Dermatol 36:409-416. Diagnosis and treatment of early melanoma (1992): National Institutes of Health Consensus Development Panel on Early Melanoma. JAMA 268(10):1314-1319. Dobson AJ & Leeder SR (1982): Mortality from malignant melanoma in Australia- effects due to country of birth. Int J Epidem11:207-211. 50 Dudley ME, Wunderlich JR, Robbins PF, Yang JC, Hwu P, Schwartzentruber DJ, Topalian SL, Sherry R, Restifo NP, Hubicki AM, Robinson MR, Raffeld M, Duray P, Seipp CA, RogersFreezer L, Morton KE, Mavroukakis SA, White DE, Rosenberg SA. Cancer regression and autoimmunity in patients after clonal repopulation with antitumor lymphocytes. Science. 2002 Oct 25;298(5594):850-4. Eigentler T et al (2004): Impact of ulceration in stages I to III cutaneous melanoma as staged bu the American joint committee on cancer staging system: An analysis of the German malignant melanoma registry. J Clin Oncol 22: 4376-83. Eggermont, A. M., van Geel, A. N., de Wilt, J. H., ten Hagen, T. L. The role of isolated limb perfusion for melanoma confined to the extremities. Surg Clin North Am 2003, 83: 371-384 Eldh J, Suurküla M & Holmström H (1987): Prognosis for localized cutaneous melanoma treated with wide excision only, with special reference to development of regional node metastases. Tumori 73(1):51-54. Elwood JM, Gallagher RP & Hill GB (1985): Sunburn, suntan and risk of cutaneous malignant melanoma - The Western Canada Melanoma Study. Br J Cancer 51:543-549. Engeland A, Haldorsen T, Tretli S, Hakulinen T, Hörte LG, Luostarinen T, Schou G, Sigvaldason H, Storm HH, Tulinius H & Vaittinen P (1995): Prediction of cancer mortality in the Nordic countries up to the years 2000 and 2010 on the basis of relative survival analysis - collaborative study of the five Nordic Cancer Registries - Preface. APMIS 103(49):1-163. Eskandarpour M, Hashemi J, Kanter L, Ringborg U, Platz A, Hansson J. Frequency of UVinducible NRAS mutations in melanomas of patients with CDKN2A germline mutations. Journal of the National Cancer Institute 95: 790-798, 2003 Fife K, Thompson JF. Lymph-node metastases in patients with melanoma: what is the optimum management? Lancet Oncol 2001; 2:614-21 Gamel J, George S, Edwards M and Seigler H(2002): The long-term clinical course of patients with cutaneous melanoma. Cancer 95: 1286-93. Gershenwald,J.E. Thompson,W., Mansfieldd,P.F., Lee,J.E., Colome,M.I., Tseng,C., Lee,J.J., Balch,C.M., Reintgen,D.S., Ross,M.I. Multi-Institutional Melanoma Lymphatic mapping experiece: The prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 1999; 17: 976-983. Gillanders E, Juo SH, Holland EA, Jones M, Nancarrow D, Freas-Lutz D, Sood R, Park N, Faruque M, Markey C, Kefford RF, Palmer J, Bergman W, Bishop DT, Tucker MA, Bressac-de Paillerets B, Hansson J, Stark M, Gruis N, Bishop JN, Goldstein AM, Bailey-Wilson JE, Mann GJ, Hayward N, Trent J; Lund Melanoma Study Group; Melanoma Genetics Consortium. Localization of a novel melanoma susceptibility locus to 1p22. Am J Hum Genet. 2003 Aug;73(2):301-13. 51 Greene MH, Clark WH Jr.,Tucker MA, Kraemer KH, Elder DE & Fraser MC (1985): High risk of malignant melanoma in melanoma-prone families with dysplastic naevi. Ann Intern Med 102(4):458-465. Grunhagen,D.J., de Wilt,J.H.W., Graveland,W.J., van Geel,A.N., Eggermont,A.M.M.. The palliative value of Tumor Necrosis Factor alpha- based Isolated Limb Perfusion in patients with metastatic Sarcoma and Melanoma. Cancer 2006; 106: 156-162. Grafström E, Egyházi S, Ringborg U, Hansson J, Platz A. Bi-allelic deletions in INK4 in cutaneous melanoma are common and associated with a decreased survival. Clinical Cancer Research, 2005 11: 2991-2997. Hafström LO, Rudenstam C-M, Blomquist E, Ingvar C, Jönsson P-E, Lagerlöf B, Lindholm Ch, Ringborg U, Westman G, Östrup L (1991): Regional hyperthermic perfusion with melphalan after surgery for recurrent malignant melanoma of the extremities. J Clin Oncol 9:2091-2094. Hansson J, Ringborg U, Lagerlöf B, Afzelius L-E, Augustsson I, Blomquist E, Boeryd B, Carlin E, Edström S, Eldh J, Hanner P, Hedenborg L, Hofer P-Å, Johansson H, Lindholm C, Malec E, Näslund L, Schnürer LB, Sköld S & Wersäll J (1994): Elective lymph node dissection in stage I cutaneous malignant melanoma of the head and neck. A report from the Swedish Melanoma Study Group. Melanoma Res 4:407-411. Hellstrand K, Naredi P, Lindner P, Lundholm K, Rudenstam CM, Hermodsson S, Asztely M, Hafstrom L. Histamine in immunotherapy of advanced melanoma: a pilot study. Cancer Immunol Immunother. 1994 Dec;39(6):416-9. Hellstrand K, Hermodsson S, Naredi P, Mellqvist U-H & Brune M (1998): Histamine and cytokine therapy. Acta Oncol 37:347-353. Huang, C.L., Halpern,A.C. Management of the patient with melanoma. In: Cancer of the skin. Eds: Darrel S. Rigel, Robert J. Friedman, Leonard M. Dzubow, Douglas S. Reintgen, JeanClaude Bystryn, Robin Marks. Philadelphia, Elsevier Saunders 2005 pp 265-273 Hudson,D.A., Krige, J.E.J., Grobbelaar, A.O., Morgan, B., Grover,R. Melanoma of ther face: the safety of narrow excision margins. Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg 1998 ;32 pp 97-104. Hughes,T.M.D., Santinami,M., Lenisa,L., Cascinelli,N. Surgical management of primary melanoma: excision biopsy and wide local excision. In: Textbook of melanoma. Ed: John F. Thompson, Donald L. Morton, Bin B.R. Kroon. Martin Dunitz. London and NewYork. 2004 pp 247-254. 52 Holman CDJ & Armstrong BK (1984): Cutaneous malignant melanoma and indicators of total accumulated exposure to the sun: an analysis separating histogenetic types. J Natl Cancer Inst 73:75-82. Håkansson A, Gustafsson B, Krysander L & Håkansson L (1996): Tumour-infiltrating lymphocytes in metastatic malignant melanoma and response to interferon-alpha treatment. Br J Cancer 74:670-676. Håkansson A, Gustafsson B, Hjelmqvist B, Krysander L, Rettrup B & Håkansson L (1999): Tumour-infiltrating lymphocytes, a predictive factor in metastatic malignant melanoma for response to chemoimmunotherapy. Proc Am Soc Clin Oncol 18:553 (Abstract). Illig L, Weidner F, Hundeiker M, Gartmann H, Beiss B, Leyh F & Paul E (1985): Congenital nevi <10 cm as precursor to melanoma. Arch Dermatol 121:1274-1281. International Agency for Research on Cancer (IARC) (1992): Monograph on the evaluation of carcinogenic risks to humans; solar and ultraviolet radiation. Vol. 55, Lyon: IARC, sid.95-122. Jerkegren E, Sandrieser L, Brandberg Y & Rosdahl I (1999). Sun-related behaviour and melanoma awareness among Swedish university students. Eur J Cancer Prev 8:27-34. Jiveskog S, Ragnarsson-Olding B, Platz A & Ringborg U (1998): N-ras mutations are common in melanomas from sun-exposed skin of humans but rare in mucosal membranes or unexposed skin. J Invest Dermatol 111:757-761. Jonk A, Kroon BB, Rumke P, Mooi WJ, Hart AA, van Dongen JA. Lymph node metastasis from melanoma with an unknown primary site. Br J Surg. 1990 Jun;77(6):665-8. Jonsson G, Bendahl PO, Sandberg T, Kurbasic A, Staaf J, Sunde L, Cruger DG, Ingvar C, Olsson H, Borg A. Mapping of a novel ocular and cutaneous malignant melanoma susceptibility locus to chromosome 9q21.32. J Natl Cancer Inst. 2005 Sep 21;97(18):1377-82. Kalady M et al (2003): Thin melanomas. Predictive lethal characteristics from a 30-year clinical experience. Ann Surg 238: 528-537. Kamb A, Gruis NA, Weaver-Feldhaus J, Liu Q, Harshman K, Tavtigian SV, Stockert E, Day III RS, Jonson BE & Skolnick MH (1994): Cell cycle regulator potentially involved in genesis of many tumor types. Science 264:436-440. Karlsson P, Boeryd B, Sander B, Westermark P & Rosdahl I (1998): Increasing incidence of cutaneous malignant melanoma in children and adolescents 12-19 years of age in Sweden 197392. Acta Derm Venereol (Stockh) 78:289-292. 53 Katz L, Ben-Tuvia S & Steinitz R (1982): Malignant melanoma of the skin in Israel. Effect on migration. In: Magnus K. (ed): Trends in Cancer Incidence: Causes and Practical Implications, p. 419. Hemisphere,Washington, DC. Khong HT, Wang QJ, Rosenberg SA. Identification of multiple antigens recognized by tumorinfiltrating lymphocytes from a single patient: tumor escape by antigen loss and loss of MHC expression. J Immunother. 2004 May-Jun;27(3):184-90. Kirkwood JM (1995): Melanoma. In: DeVita VT Jr, Hellman S & Rosenberg SA (eds). Biologic Therapy of Cancer: Principles and Practice, p. 388-411. JB Lippincott Co, Philadelphia. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, Smith TJ, Borden EC & Blum RH (1996): Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the eastern cooperative oncology group trial EST 1684. J Clin Oncol 14:7-17. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, Richards J, Flaherty LE, Ernstoff MS, Smith TJ, Rao U, Steele M, Blum RH. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol. 2000 Jun;18(12):2444-58. Kiessling R, Wasserman K, Horiguchi S, Kono K, Sjoberg J, Pisa P, Petersson M. Tumorinduced immune dysfunction. Cancer Immunol Immunother. 1999 Oct;48(7):353-62 Kono K, Salazar-Onfray F, Petersson M, Hansson J, Masucci G, Wasserman K, Nakazawa T, Anderson P & Kiessling R (1996): Hydrogen peroxide secreted by macrophages/monocytes inhibits tumor specific T-cell and NK mediated cytotoxicity and down-regulates expression of signaltransducing molecules. Eur J Immunol 26:1308-1313. Konsensuskonferens 16-18 november (1994): Att förebygga utveckling av malignt hudmelanom. SPRI och MFR. Konsensusuttalande (1994): Att förebygga utveckling av malignt hudmelanom. MFR och SPRI. Kraemer KH, Lee MM & Scotto J (1987): Xeroderma pigmentosum - cutaneous, ocular and neurologic abnormalities in 830 published cases. Arch Dermatol 123(2):241-250. Krogerus LA, Leidenius MH, Toivonen TS, von Smitten KJ. Towards reasonable workload in diagnosis of sentinel lymph nodes: comparison of two frozen section methods. Histopathology. 2004 Jan;44(1):29-34 La Vecchia C. Sunscreens and the risk of cutaneous malignant melanoma. Eur J Cancer Prev. 1999 Aug;8(4):267-9. Kärnell R, von Schoultz E, Hansson LO, Nilsson B, Årstrand K, Kågedal B. S100B protein, 5-Scysteinyldopa and 6-hydroxy-5-methoxyindole-2carboxylic acid as biochemical markers for survival prognosis in patients with malignant melanoma. Melanoma Res. 1997 Oct;7(5):393-399. 54 Kärnell R, Kågedal B, Lindholm C, Nilsson B, Årstrand K, Ringborg U. The value of cysteinyldopa in the follow-up of disseminated melanoma. Melanoma Res. 2000 Aug;10(4):363369. Lee JH, Essner R, Torisu-Itakura H, Wanek L, Wang H, Morton DL. Factors predictive of tumorpositive nonsentinel lymph nodes after tumor-positive sentinel lymph node dissection for melanoma. J Clin Oncol. 2004 Sep 15;22(18):3677-84. Legha S (1997a): The role of interferon alpha in the treatment of metastatic melanoma. Sem Oncol 24:24-31. Legha S (1997b): Durable complete responses in metastatic melanoma treated with interleukin-2 in combination with interferon alpha and chemotherapy. Sem Oncol 24:39-43. Leiter U et al (2004): Prognostic factors of thin cutaneous melanoma: An analysis of the central malignant melanoma registry of the German dermatological society. J Clin Oncol 22: 3660-67. Leong S (1996): Immunotherapy of malignant melanoma. Surg Clin North Am 76:1355-1381. Lens MB, Dawes M, Goodacre T, Bishop JA. Excsion margins in the treatment of primary cutaneous melanoma: a systemic review of randomized controlled trials comparing narrow vs vide excsion. Arch Surg 2002; 137: 1101-5. Levi F, Lucchini F, Negri E, Boyle P & La Vecchia C (1999): Cancer mortality in Europé, 19901994, and an overview of trends from 1955 to 1994. Eur J Cancer 35:1477-1516. Ley RD, Applegate LA, Padilla RS & Stuart TD (1989): Ultraviolet radiation-induced malignant melanoma in Monodelphis domestica. Photochem Photobiol 50(1):1-5. Lindner P, Rizell M, Mattsson J, Hellstrand K, Naredi P. Combined treatment with histamine dihydrochloride, interleukin-2 and interferon-alpha in patients with metastatic melanoma. Anticancer Res. 2004 May-Jun;24(3b):1837-42 Lindholm C, Andersson R, Dufmats M, Hansson J, Ingvar C, Möller T, Sjödin H, Stierner U, Wagenius G, for the Swedish Melanoma Study Group (SMSG). Invasive cutaneous malignant melanoma in Sweden 1990-1999. Lindholm C, Andersson R, Dufmats M, Hansson J., Ingvar C, Möller T, Sjödin H, Stierner U., Wagenius G for the Swedish Melanoma Study Group. Invasive cutaneous malignant melanoma in Sweden 1990-1999. A prospective population based study of survival and prognostic factors. Cancer. 101: 2067-2078, 2004. Livingstone P, Wong G, Adluri S, Tao Y, Padavan M, Parente R, Hanlon C, Jones M, Calves M, Helling F, Ritter G, Oettgen H & Old L (1994): Improved survival in stage III melanoma patients with GM2 melanoma antibodies: a randomised trial of adjuvant vaccination with GM2 ganglioside. J Clin Oncol 12:1036-1044. 55 Lohmann CM, Iversen KBA, Jungbluth AAM, Berwick M, Busam KJ. Expression of melanocyte differentiation antigens and ki-67 in nodal nevi and comparison of ki-67 expression with metastatic melanoma. Am J Surg Pathol. 2002 Oct;26(10):1351-7. Lorentzen M, Pers M & Bretteville-Jensen G (1977): The incidence of malignant transformation in giant pigmented nevi. Scand J Plast Reconstr Surg 11:163-167. MacKie RM, Fraudenberger T & Aitchison TC (1989): Personal risk-factor chart for cutaneous malignant melanoma. Lancet 2(8661):487-490. Marchand M, van Baren N, Weynants P, Brichard V, Dreno B, Tessier MH, Rankin E, Parmiani G, Arienti F, Humblet Y, Bourlond A, Vanwijck R, Lienard D, Beauduin M, Dietrich PY, Russo V, Kerger J, Masucci G, Jager E, De Greve J, Atzpodien J, Brasseur F, Coulie PG, van der Bruggen P, Boon T. Tumor regressions observed in patients with metastatic melanoma treated with an antigenic peptide encoded by gene MAGE-3 and presented by HLA-A1. Int J Cancer. 1999 Jan 18;80(2):219-30. Martin II R.C.G., Scoggins C.R., Ross M.I., Reintgen D.S., Noyes D.R., Edwards M.J., McMasters K.M. Is Incisional biopsy of melanoma harmful? Am J Surg 2005; 190: 913-917. Mattsson B (1978): Maligna melanom i huden - incidens och mortalitet. Läkartidningen 75:45944595. Mattson J. Isolerad hyperterm cytostaticaperfusion vid metastaserande malignt melanom och mjukdelssarcom Vårdkatalog 2002-2003. Högspecialiserad vård av rikskaraktär. Socialstyrelsen 2002: 207-210. McCarthy WH, Kroon BBR. Guidelines for the management of melanoma. In: Textbook of melanoma. Eds: John F. Thompson, Donald L. Morton, Bin B.R. Kroon. Martin Dunitz. London and NewYork. 2004. pp 672-679. Mc Kinnon G et al (2003) Prognosis for patients with thin cutaneous melanoma. Long-term survival data from the New South Wales central cancer registry and the Sydney melanoma unit. Cancer 98: 1223-31. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, Fierlbeck G, Tilgen W, Seiter S, Gore M, Aamdal S, Cebon J, Coates A, Dreno B, Henz M, Schadendorf D, Kapp A, Weiss J, Fraass U, Statkevich P, Muller M, Thatcher N. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol. 2000 Jan;18(1):158-66. Erratum in: J Clin Oncol 2000 Jun;18(11):2351. Menzies SW, Crotty KA, Ingvar C & McCarthy WH (1996): An atlas of the surface microscopy of pigmented skin lesions. Sydney: McGraw-Hill. 56 Molven A, Grimstvedt MB, Steine SJ, Harland M, Avril MF, Hayward NK, Akslen LA. A large Norwegian family with inherited malignant melanoma, multiple atypical nevi, and CDK4 mutation. Genes Chromosomes Cancer. 2005 Sep;44(1):10-8. Mori Y, Kondziolka D, Flickinger JC et al, Stereotactic radiosurgery for cerebral metastatic melanoma: factors affecting local disease control and survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42:581-9 Morton DL. Pers com concerning the MSLT-1 study The 4th Biennal International Sentinel node Congress Los Angeles Dec 2004.Abst. Morton,D.L., Thompson,J.F.. Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy: the concept. In: Textbook of melanoma. Eds: John F. Thompson, Donald L. Morton, Bin B.R. Kroon. Martin Dunitz. London and NewYork. 2004. pp 307-314. Månsson-Brahme E, Carstensen J, Erhardt K, Lagerlöf B, Ringborg U & Rutqvist LE (1994): Prognostic factors in thin cutaneous malignant melanoma. Cancer 73:2324-2332. Månsson-Brahme E, Johansson H, Larsson O, Rutqvist LE, Ringborg U (2002): Trends in incidence of cutaneous malignant melanoma in a Swedish population 1976-1994. Acta Oncologica 41(2):138-146. The National Institutes of Health Consensus Development Conference (1984): Precursors to malignant melanoma: congenital and dysplastic nevi. JAMA 251(14):1882-1883. Nestle F, Alijagic S, Gilliet M, Sun Y, Grabbe S, Dummer R, Burg G & Schadendorf D (1998): Vaccination of melanoma patients with peptide- or tumor lysate-pulsed dendritic cells. Nat Med 4:328-332. Owen S et al (2001): Identification of higher risk thin melanomas should be based on Breslow depth not Clark level IV. Cancer 91: 983-91. Pawlik, T. Ross, M. I. Shaw, H. M. Thompson, J. A. Gershenwald, J. E. Sentinel lymph node biopsy for cutaneous melanoma does not increase the risk of in-transit metastasis: An International experience of 3413 patients. Procedings of The 4th Biennal International Sentinel node Congress Los Angeles. 2004 pp 15-16. Platz A, Sevigny P, Norberg T, Ring P, Lagerlöf B & Ringborg U (1996): Genes involved in cell cycle G1 checkpoint control are frequently mutated in human melanoma metastases. Br J Cancer 74:936-941. Platz A, Hansson J, Månsson-Brahme E, Lagerlöf B, Linder S, Lundqvist E, Sevigny P, Inganäs M & Ringborg U (1997): Screening of germline mutations in the CDKN2A and CDKN2B genes in Swedish families with hereditary cutaneous melanoma. J Natl Cancer Inst 89:697-702. 57 Pollock PM, Harper UL, Hansen KS, Yudt LM, Stark M, Robbins CM, Moses TY, Hostetter G, Wagner U, Kakareka J, Salem G, Pohida T, Heenan P, Duray P, Kallioniemi O, Hayward NK, Trent JM, Meltzer PS. High frequency of BRAF mutations in nevi. Nat Genet. 2003 Jan;33(1):19-20. Quinn, Michael and Thompson, John F. Surgical management of primary melanoma: reconstruction techniques after wide excision. In: Textbook of melanoma. Ed: John F. Thompson, Donald L. Morton, Bin B.R. Kroon. Martin Dunitz. London and NewYork. 2004 pp 255-264. Ragnarsson-Olding B, Johansson H, Rutqvist LE & Ringborg U (1993): Malignant melanoma of the vulva and vagina: Trends in incidence, age distribution and long-term survival among 245 consecutive cases in Sweden 1960-1984. Cancer 71:1893-1897. Reintgen D (1997): Lymphatic mapping and sentinel node harvest for malignant melanoma. J Surg Oncol 66:277-281. Reintgen D, Haddad F et al (1998): Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy. Scientific American Surgery CD-Rom. New York, Scientific American Inc. Reintgen DS, Jakub JW, Pendas S, Swor G, Giuliano R, Shivers S. The staging of malignant melanoma and the Florida Melanoma Trial. Ann Surg Oncol. 2004 Mar;11(3 Suppl):186S-91S. Ringborg U, Rudenstam C-M, Hansson J, Hafström LO, Stenstam B, Strander H (1989): Dacarbazine versus dacarbazine-vindesine in disseminated malignant melanoma: A randomized phase II study. Med Oncol Tumor Pharmacother 6:285-289. Ringborg U, Afzelius L-E, Lagerlöf B, Adami H-O, Augustsson I, Blomqvist E, Boeryd B, Carlin E, Edström S, Eldh J, Hanner P, Hansson J, Johansson H, Lindholm Ch, Malec E, Näslund L, Schnürer LB, Sköld S & Wersäll J (1993): Cutaneous malignant melanoma of the head and neck. Analysis of treatment results and prognostic factors in 581 patients: A report from the Swedish Melanoma Study Group. Cancer 71:751-758. Ringborg U, Andersson R, Eldh J, Glaumann B, Hafström LO, Jacobsson S, Jönsson P-E, Johansson H, Krysander L, Lagerlöf B & the Swedish Melanoma Study Group (1996): Resection Margins of 2 versus 5 cm in cutaneous malignant melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm: A randomized study by the Swedish Melanoma Study Group. Cancer 77:1809-1814. Ringborg U, Breitbart EW, Meulemans CCE & Wolf CJM (1997): Skin cancer prevention. In:Altmeyer P, Hoffmann K , Stücker M (eds). Skin cancer and UV-radiation, p. 795-819. Springer-Verlag Berlin Heidelberg. Rosenberg SA (1992): The immunotherapy and gene therapy of cancer. J Clin Oncol 10:180-199. Rosenberg SA, Yang JC, Schwartzentruber DJ, Hwu P, Marincola FM, Topalian SL, Restifo NP, Dudley ME, Schwarz SL, Spiess PJ, Wunderlich JR, Parkhurst MR, Kawakami Y, Seipp CA, 58 Einhorn JH & White DE (1998): Immunologic and therapeutic evaluation of a synthetic peptide vaccine for the treatment of patients with metastatic melanoma. Nat Med 4:321-327. Sagebiel RW (1989): The dysplastic melanocytic nevus. J Am Acad Dermatol 20:496-501. Saraiya M , Glanz K, Briss P et al. (2003) Preventing skin cancer. Findings of the task force on community preventive services on redicing exposure to ultraviolett light. Morbidity and mortality weekly report 52: 1-18. Sause W, Cooper J, Rush S, et al . Fraction size in exteranl beam radiation therapy in the treatment of melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991, 20:429-32 Scheibner A, Milton GW, McCarthy WH, Nordlund JJ, Pearson LJ (1982): Multiple primary melanoma - a review of 98 cases. Australas J Dermatol 23(1):1-8. Sjöberg L (1995): Varannan vuxen solar försiktigare än tidigare. Läkartidningen 92:868-871. Slingluff CL, Dodge RK, Stanley WE & Seigler HF (1992): The annual risk of melanoma progression. Implications for the concept of cure. Cancer 70:1917-1927. Soufir N, Avril MF, Chompret A, Demenais F, Bombled J, Spatz A, Stoppa-Lyonnet D, Benard J, Bressac-de Paillerets B. Prevalence of p16 and CDK4 germline mutations in 48 melanomaprone families in France. The French Familial Melanoma Study Group. Hum Mol Genet. 1998 Feb;7(2):209-16. South Australian Cancer Registry. Epidemiology of cancer in South Australia. Adelaide:Department of Human Services, 2000: 120-121. Spanknebel K, Coit DG, Bieligk SC; Gonen M, Rosai J; Klimstra DS. Characterization of micrometastatic disease in melanoma sentinel lymph nodes by enhanced pathology: recommendations for standardizing pathologic analysis. Am J Surg Pathol. 2005 Mar;29(3): 305-17. Starz H, Balda BR, Kramer KU, Buchels H, Wang H. A micromorphometry-based concept for routine classification of sentinel lymph node metastases and its clinical relevance for patients with melanoma. Cancer. 2001 Jun 1;91(11):2110-21. Stopeck A, Hersh E, Akporiaye E, Harris D, Grogan T, Unger E, Warneke J, Schluter S & Stahl S (1997): Phase I study on direct gene transfer of an allogenic histocompatibility antigen, HLAB7, in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 15:341-349. Svenska Melanomstudiegruppen i samarbete med Cancerfonden (1998): Råd till Dig som har melanom i släkten (broschyr). 59 Swerdlow AJ, English JSC, MacKie RM, O'Doherty CJ, Hunter JA, Clark J & et al (1988): Fluorescent lights, ultraviolet lamps and risk of cutaneous melanoma. Brit Med J 297(6649):647650. Swerdlow AJ, English JSC, Qiao Z (1995): The risk of melanoma in patients with congenital nevi: A cohort study. J Am Acad Dermatol 32:595-599. Synnerstad I, Nilsson L, Fredriksson M and Rosdahl I (2004): Frequency and distribution pattern of melanocytic nevi in Swedish 8-9-year old children. Acta Derm Veneorol 84: 1-7. Synnerstad I, Nilsson L, Fredriksson M and Rosdahl I (2004):Fewer melanocytic nevi found in children with active atopic dermatitis than in children without dermatitis.Arch Dermatol 140: 1-5 Thomas JM, Newton-Bishop J, Ahern R, Coombs G, Timmons M, Evans J, Cook M. Theaker J, Fallowfield M, ONeill, T, Ruka T, Bliss JM, Excsion margins in high-risk malignant melanoma N Engl J Med 2004; 350: 757-66 Thompson JF, Hunt A et al (1997): Frequency and duration of remission after isolated limb perfusion for melanoma. Arch Surg 132:903-907. Thörn M, Adami H-O, Ringborg U, Bergström R & Krusemo U-B (1987): Long-term survival in malignant melanoma with special reference to age and sex as prognostic factors. An analysis of 12 353 cases from the Swedish Cancer Registry. J Natl Cancer Inst 79:969-974. Thörn M, Adami H-O, Ringborg U, Bergström R & Krusemo U-B (1989):The association between anatomic site and survival in malignant melanoma. An analysis of 12.353 cases from the Swedish Cancer Registry. Eur J Cancer 25:483-491. Thörn M, Bergström R, Adami H-O & Ringborg U (1990): Trends in incidence of malignant melanoma in Sweden 1960-1984 by anatomic site. Am J Epidem 132:1066-1077. Thörn M, Sparén P, Bergström R & Adami H-O (1992): Trends in mortality rates from malignant melanoma in Sweden 1953-1987 and forecasts up to 2007. Br J Cancer 66:563-67. Thörn M, Pontén F, Bergström R, Sparén P & Adami H-O (1994a): Clinical and histopathologic predictors of survival in patients with malignant melanoma: a population-based study in Sweden. J Natl Cancer Inst 86:761-69. Thörn M, Pontén F, Bergström R, Sparén P & Adami H-O (1994b): Trends in tumour characteristics and survival of malignant melanoma 1960-1984: a population-based study in Sweden. Br J Cancer 70:743-48. Tsao H, Atkins MB, Sober AJ (2004): Management of Cutaneous Melanoma. N Engl J Med 351:998-1012 60 Tucker MA, Fraser MC, Goldstein AM, Elder DE, Guerry D (1993): Risk of melanoma and other cancers in melanoma-prone families. J Invest Dermatol 100:350-55. Veronesi U, Adamus J, Bandiera DC, Brennhovd IO, Caceres E, Figur Cascinelli N, Claudio F, Ikonopisov RL, Javorskj VV, Kirov S, Kulakowski A, Lacoub J, Lejeune F, Mechl Z, Morabito A, Rodhe I, Sergeev S, von Slooten E, Szcygiel K & Trapeznikov NN (1977): Inefficacy of immediate node dissection in stage I melanoma of the limbs. N Engl J Med 297(12): 627-630. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, Balch CH, Bandiera D, Barschuk A , Bufalino R, Craig P, De Marsillac J, Durand JC et al (1988): Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 318(18):1159-1162. Vrouenraets,B.C., Kroon,B.B.R., Nieweg,O.E., Thompson, J.F.. Isolated limb perfusion for melanoma: results and complications.In: Textbook of melanoma. Ed: John F. Thompson, Donald L. Morton, Bin B.R. Kroon. Martin Dunitz. London and NewYork. 2004. pp 410-428 Walter SD, Marrett LD, From L, Hertzman C, Shannon HS & Roy P (1990): The association of cutaneous melanoma with the use of sunbeds and sunlamps. Am J Epidemiol 131(2):232-243. Wassberg C, Thörn M, Yuen J, Ringborg U & Hakulinen T (1996): Second primary cancers in patients with cutaneous malignant melanoma: a population-based study in Sweden. Br J Cancer 73:255-59. Wassberg C, Thörn M, Yuen J, Hakulinen T & Ringborg U (1999): Cancer risk in patients with earlier diagnosis of cutaneous melanoma in situ. Int J Cancer, in press. Westerdahl J, Olsson H, Måsbäck A, Ingvar Ch, Jonsson N, Brandt L, Jönsson P-E & Möller TJ (1994): Use of sunbeds or sunlamps and malignant melanoma in Southern Sweden. Am J Epidemiol 140:691-699. Westerdahl J (1995): Malignant melanoma – risk factors. Thesis, Lunds Universitet. Westerdahl J, Olsson H, Ingvar C, Måsbäck A, Jonsson N (1996): Risk of malignant melanoma in relation to drug intake, alcohol, smoking and hormonal factors. Br J Cancer 73:1126-1131. Westerdahl J, Ingvar C, Måsbäck A, Olsson H (2000). Sunscreen use and malignant melanoma. Int J Cancer 87:145-50. Wheatley K, Ives N, Hancock B, Gore M, Eggermont A, Suciu S. Does adjuvant interferon-alpha for high-risk melanoma provide a worthwhile benefit? A meta-analysis of the randomised trials. Cancer Treat Rev. 2003 Aug;29(4):241-52. Wrightson WR, Wong SL, Edwards MJ, et al. Complications associated with sentinel lymph node biopsy for melanoma. Ann Surg Oncol 2003;10:676-680. 61 Wrightson WR, Wong SL, Edwards MJ, Chao C, Reintgen DS, Ross MI, Noyes RD, Viar V, Cerrito PB, McMasters KM; Sunbelt Melanoma Trial Study Group. Complications associated with sentinel lymph node biopsy for melanoma. Ann Surg Oncol. 2003 Jul;10(6):676-80. Vrouenraets, B.C., Kroon, B.B.R., Nieweg, O.E., Thompson, J.F. Isolated limb perfusion for melanoma: results and complications.In: Textbook of melanoma. Ed: John F. Yu LL, Flotte TJ, Tanabe KK, et al. Detection of microscopic melanoma metastases in sentinel lymph nodes. Cancer 1999;86:617-627. Zuo L, Weger J, Yang Q, Goldstein AM, Tucker MA, Walker GJ et al (1996): Germline mutations in the p16INK4 binding domain of CDK4 in familial melanoma. Nat Genet 12:97-99. Österlind A, Tucker MA, Stone BJ & Jensen OM (1988): The Danish case-control study of cutaneous malignant melanoma: II. Importance of UV-light exposure. Int J Cancer 42:319-324. 62 Ledamöter i Svenska Melanomstudiegruppen Viveca Björnhagen Kliniken för Rekonstruktiv Plastikkirurgi Karolinska universitetssjukhuset Solna Stockholm Yvonne Brandberg Kliniken för Onkologi Karolinska universitetssjukhuset Solna Stockholm Mats Breivald Onkologiska kliniken Regionsjukhuset Örebro Johan Hansson (ordförande) Kliniken för Onkologi Karolinska universitetssjukhuset Solna Stockholm Annika Håkansson Onkologiska kliniken Universitetssjukhuset MAS Malmö Christian Ingvar Kirurgiska kliniken Universitetssjukhuset Lund Lena Kanter Avdelningen för Patologi Karolinska universitetssjukhuset Solna Stockholm Rolf Kiessling CancerCentrum Karolinska Karolinska universitetssjukhuset Solna Stockholm Bertil Kågedal Kemiska laboratoriet Universitetssjukhuset Linköping Christer Lindholm Onkologiska kliniken Länssjukhuset Ryhov Jönköping Lotta Lundgren Kliniken för Onkologi Universitetssjukhuset Lund Jan Mattsson Kirurgkliniken Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg Peter Naredi Kirurgiska kliniken Norrlands Universitetssjukhus Umeå Torgny Rasmusson Kliniken för Onkologi Norrlands Universitetssjukhus Umeå Ulrik Ringborg (hedersledamot) Kliniken för Onkologi Karolinska universitetssjukhuset Solna Stockholm 63 Hans Rorsman (Hedersledamot) Hudkliniken Universitetssjukhuset Lund Stefan Seregard Enh för ögonpatologi och onkologi S:t Eriks Ögonsjukhus Stockholm Ulrika Stierner Kliniken för Onkologi/Jubileumskliniken Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg Magnus Thörn Kirurgkliniken Södersjukhuset Stockholm Gunnar Wagenius Kliniken för Onkologi Akademiska sjukhuset Uppsala Ann-Marie Wennberg Hudkliniken Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg . 64 Medlemmar i Sydöstra regionens vårdprogramgrupp för Malignt Melanom Namn Klinik Christina Berndes-Sköldmark Hudkliniken Hudkliniken Helena Wenger Mailadress Ort [email protected] Jönköping [email protected] Jönköping [email protected] Rebecka Rudefors-Malterling Kirurgiska kliniken Jönköping [email protected] Jönköping Onkologen Christer Lindholm [email protected] Jönköping Patologen Hassan Poursasan [email protected] Jönköping Oliver Seifert Hudkliniken [email protected] Kalmar Katarina Holmdahl-Källen [email protected] Kalmar Hudkliniken Irene Jeansson [email protected] Kalmar Kirurgen Björn Retrup [email protected] Kalmar Kirurgiska kliniken Kaj Sundqvist [email protected] Kalmar Patologen Suzanne Johansson [email protected] Kalmar Patologen Sten Torstensson [email protected] Kalmar ÖNH-kliniken Rosmarie Isholt [email protected] Kalmar ÖNH-kliniken Ewa Mårtensson [email protected] Linköping Hand- o plastik Avni Abdiu [email protected] Linköping Hand- o plastik Lennart Krysander [email protected] Linköping Hand- o plastik Johan Thorfinn [email protected] Linköping Hudkliniken Göran Brundin [email protected] Linköping Hudkliniken Inger Rosdahl [email protected] Linköping Hudkliniken Ingrid Synnerstad [email protected] Linköping Hudkliniken Yvonne Wyon [email protected] Linköping Hudkliniken Hong Zhang [email protected] Linköping Hudläkare Kenneth Lagmo Bertil.Kå[email protected] Linköping Klinisk kemi Bertil Kågedal [email protected] Linköping Neurologiska kliniken Nil Dizdar [email protected] Linköping OC Monika Dufmats OC [email protected] Linköping Helena Fohlin [email protected] Linköping OC Catharina Lindqvist OC [email protected] Linköping Hans Starkhammar [email protected] Linköping Onkologen Thomas Walz [email protected] Linköping Patologen Rachel Cardoso Fròes [email protected] Linköping VC Tannefors Snezana Omeragic Linköping Öron, näs o halskliniken [email protected] Wieslaw Tytor [email protected] Motala Kirurgiska kliniken Ann Rundcrantz [email protected] Norrköping Kirurgiska kliniken Thomas Jonsberg [email protected] Norrköping ÖNH-kliniken André Morawiec [email protected] Värnamo Kirurgiska kliniken Peter Skoog [email protected] Värnamo Öronkliniken Ole Daugaard Larsen [email protected] Västervik Hudkliniken Hans Overgaard-Petersen 65 Sammanfattande regional information Marginaler vid excision av pigmenterade hudförändringar och melanom på bål och proximal extremitet. Pigmenterade hudförändringar In situ melanom Invasivt malignt melanom tumörtjocklek ≤ 1,0 mm Invasivt malignt melanom tumörtjocklek >1,0 mm 2 mm 5 mm 1 cm 2 cm + SNB Rekommendationer för sentinel node biopsi. Tumörtjocklek Invasivt melanom > 1 mm Invasivt melanom ≤ 1 mm Rek SNB Alla Med Ulceration eller Invasionsnivå Clark IV och V Uppföljning efter operation av primärt malignt melanom Det första återbesöket efter avslutad kirurgi är betydelsefullt. Alla patienter som opererats för malignt melanom bör få en individuell såväl muntlig som skriftlig information om sin sjukdom. Patienten informeras om hur och var i huden melanom uppstår, om hur melanomens spridningsvägar är lokalt, regionalt och generellt. Melanomet kan med fördel inritas på figurer som finns i Cancerfondens broschyr Malignt Melanom, liksom vägar för lymfatisk spridning. Man kan ange det aktuella melanomets tjocklek och till det relatera risk och uppföljning. Huvuduppgiften är således pedagogisk och syftar till att informera om tecken till recidiv samt att ge patienten besked om vart han/hon skall vända sig i sådana fall. Information om risk för uppkomst av nya primära melanom lämnas liksom de tecken på förändring av nevi som man skall vara observant på och söka för. Frågor ställs om hereditet och solvanor. Blankett: Första Uppföljning fylls i. Undersökning genomföres av hela hudkostymen inkluderande hårbotten, handflator och fotsulor. Vid förekomst av dysplastiska nevi sker dokumentering samt eventuell excisionsbiopsi. I fall där minst två släktingar drabbats av melanom skall en undersökning av släktingar göras och en särskild uppföljning ske via särskild DNS-mottagning. I de fall patienten har många och svårundersökta nevi bör patient följas av hudläkare som har möjlighet att fotodokumentera samt att utföra dermatoscopi. Operationsområdet inspekteras och palperas för att utesluta eventuella lokala recidiv. Regionala lymfkörtlar undersöks. Patienten instrueras om hur undersökning görs och om jämförelse mellan höger och vänster sida för att kunna jämföra med normalt fynd. 66 Patienten informeras om symptom som kan uppstå vid spridd sjukdom som t ex långdragen hosta, oförklarlig viktminskning. Kunskap om optimala intervall för uppföljning är bristfällig. Tjockare melanom samt melanom med ulceration recidiverar tidigare än tunna. Vid regionala VPG –mötet dec 2006 fastställdes inga specifika kontrollintervall. Patientens läkare får avgöra behovet. Anmälningsblankett ifylles vid diagnos och om blanketten ifylles fullständigt behöver ej särskild canceranmälan ske! Gäller för melanom som ingår i det regionala vårdprogrammet. Histopatologi Primärtumör Patologen fyller i och sänder en separat blankett för histopatologi för det primära melanomet. Histopatologi Lymfkörtlar Patologen fyller i och sänder en separat blankett för lymfkörtlar, antal undersökta och antal med metastaser. Blankett Första Uppföljning Vid den första kontrollen ifylls blankett Första Uppföljning och sänds till Onkologiskt centrum. På denna registreras heriditet för melanom och patientens hudtyp samt information om patientens kliniska uppföljning. Vid rutinkontroller skickas ingen blankett till Onkologiskt centrum. Denna uppföljningsrutin startade 2007. Recidivblankett Vid recidiv skall särskild blankett ifyllas för registrering. Obs såväl kliniker som patolog registrerar och rapporterar till onkologiskt centrum. Dödsfall skall rapporteras med angivande av dödsorsak, aktuellt tumörstatus och eventuellt obduktionsresultat på recidivblankettens nedre del. Viktigt är uppgiften om patienten har avlidit av malignt melanom eller annan sjukdom med malignt melanom som bidragande orsak. På varje klinik utses en ansvarig person för kontakt med Onkologiskt Centrums kansli. Aktuella blanketter och en manual för blanketterna finns att hämta på Onkologiskt Centrums hemsida: www.lio.se/us/onkologisktcentrum. 67