Anti-reumatisk behandling
och
infektions-benägenhet
060123
Per Eriksson
Reuma- och Njur-klinikerna
Universitets-sjukhuset
Linköping
Hur bedöma infektionsrisk?
Idealiskt vore en matematisk formel:
Risk = a + 0,1b + 2,5c + 0,02d ……. + 0.7x
a = grund-diagnos (tex RA, SLE mm)
b = ålder
c = Kortison-dos
d = Imurel-dos
e = Sendoxan-dos
f = tid efter bukoperation
g = insättande av främmande material
h = tidigare infektioner
etc
Infektions-frekvens vid RA
Doran. Arthritis Rheum 2002;46:2287
- RA-cohort, diagnos 1955-1994
- 609 patienter
- multivariat-analys
- justerat för ålder, kön, rökning, leukopeni, diabetes, kortison
Risk ratio:
1,7 för infektion
(jfrt med matchade kontroller)
14,9 för septisk artrit
10,6 för osteomyelit
3,3 för hud- och mjukdels-infektioner
1,7 för pneumoni
Infektions-frekvens vid RA
Doran. Arthritis Rheum 2002;46:2294
Prediktorer för infektion (multivariat-analys):
leukopeni
diabetes
alkoholism
kronisk lung-sjukdom
ökande ålder
extraartikulär RA (tex lungor, vaskulit)
kortison
Riskratio
2,2
2,4
2,0
2,8
3,2
1,9
Inga andra antireumatiska läkemedel gav signifikant risk!!!
Svaghet med studien: Bara 0,5% hade anti-TNF-terapi
Även Sendoxan och cyklosporin svårvärdet pga få patienter
Kortisons effekter på
immunsystem
•Inhiberar transport av leukocyter till inflammationshärd
•Modulerar leukocytfunktion
•Modulerar endotelfunktion
•Minskar produktion av proinflammatoriska cytokiner
•Ökar produktion av anti-inflammatoriska mediatorer
•Påverkar produktion av prostaglandiner
•<10mg/dag påverkar ej makrofager, kemotaxis
Kortison vid RA
Ej ökad risk om Prednisolon <10mg/dag
Exempel:
Case-control-studier
McDougall. J Rheumatol 1994:21:1207
Saag. Am J Med 1994:96:115
Prospektiva studier
Kirwan. N Engl J Med 1995;333:142
Everdingen. Ann Int Med 2002;136:1
Kortison – Dosberoende risk
Stuck. Rev Infect Dis 1989:11:95
Meta-analys 71 studier, 4198 patienter
1. Dosberoende infektionsrisk:
Prednis.dos
<10 mg
< 20 mg/dag
20-40 mg/dag
> 40 mg/dag
relativ risk
ej ökad
1,3
2,1
2,1
Incidens/21 dar
5,8
22,6
150,7
2. Kumulativ Prednisolon-dos <700mg gav ej ökad infektionsrisk
Kortison och opportunister
Pneumocystis jerovici
- ca 30% av non-HIV pneumocystis-infektion kopplat till
reumatisk sjd (före 1996)
(Mayo Clin Proc 1996;71:5)
- 80-90% av pneumocystis-infektioner (non-HIV) föregås
av kortison (median 30 mg/dag, men 25% 16 mg/dag)
- 11 pneumocystis-fall i cohort av 180 Wegener (6%)
(Am J Respir Crit Care Med 1995;151:795)
- antalet CD4-celler viktigt
22 pat med non-HIV Pneumocystis-infektion
91% hade T-lymfocyter av typ CD4<300x106/l
73% hade kortison
(Chest 2000;118:712)
Slutsats kortison - infektioner
<10 mg Prednisolon/dag – låg infektionsrisk
>10 mg Prednisolon/dag – dos-relaterad riskökning
Lång tids högdos Prednisolon ökar infektionsrisken +
risk för opportunister
Vilka anti-inflammatoriska läkemedel
används vid Reumaklin. Linköping?
Methotrexate 2192 patienter (77% av konventionella läkemedel)
Salazopyrin
Klorokin
Imurel
Arava
Sandimmun
Cellcept
259
157
87
86
50
33
Biologiska läkemedel:
Remicade
107
Enbrel
81
Humira
48
Övrigt (peroralt guld, Reumacon, Sendoxan) - fåtal
Methotrexate
- Inhiberar folat-beroende enzymer
- Inhiberar neutrofil kemotaxis
- Minskar IL-1 och IL-6
- Reuma faktor minskar
Anti-inflammatoriska effekter viktigare än
immunsuppresiva effekter vid låg-dos
Forts. Methotrexate
dos vid malignitet:
- ”lågdos” 15-50 mg/m2 o. vecka
- högdos 1000 mg/m2 (ca 1700 mg)
dos vid autoimmuna sjukdomar:
Methotrexate 7,5 - 20 mg 1 gång/vecka
+ Folacin 5 mg 2-6 dagar/vecka
T½ = 3-10 timmar vid lågdos
utsöndras i urinen - nedsatt njurfunktion förlänger T½
Forts. Methotrexate
Biverkningar bl a:
- Leukopeni (sällsynt)
- Interstitiell pneumonit (överkänslighets-reaktion) (sällsynt)
(potentiellt farligt)
Färre biverkningar med Folsyra-tillskott
(tas icke-Methotrexate-dagar)
Methotrexate – infektioner?
Van der Veen. Ann Rheum Dis 1994;53:224
Prospektivt under 1 år, 77 RA med Mtx, 151 utan
Relativ risk 1,5 för infektion hos Mtx-behandlade
Ej svåra infektioner (Hud RR 2,2, luftvägar RR 1,4)
Doran. Arthritis Rheum 2002;46:2294
Ej ökad infektions-risk med Mtx (609 patienter)
Boerbooms. Semin Arthritis Rheum 1996;25:357
Infektionsfrekvens högre vid svår RA
Ej skillnad i infektionsfrekvens Methotrexate – Imurel
Singh. J Rheumatol 1991;18:188
Klinisk databank 2479 patienter. Högre infektions-incidens med Mtx?
Metodologiska problem?
Slutsats: Methotrexate vid RA – låg infektionsrisk
Methotrexate vid ortopedisk op?
Grennan. Ann Rheum Dis 2001;60:214
Prospektiv randomiserad studie, tillräckligt stor
88 med Mtx hela tiden
72 utan Mtx 2 veckor före + efter
228 helt utan Mtx
2% infektion/kir. kompl.
15%
10,5%
4 andra studier (2 prospektiva + 2 retrospektiva)
332 op. med kontinuerlig Mtx versus 210 utan Mtx
postop komplikationer i 7% resp. 5% (ej signifikant skillnad)
Några mindre studier antyder ökad risk med Mtx vid op.
Perop. utsättning rekommenderas ofta –
saknar vetenskaplig grund
Methotrexate och
opportunister
Fallbeskrivningar finns – ej vanligt
Ofta kombination med kortison men inte alltid
RA-patient -33
RA debut 1984
Diabetes med neuropati
Prövat Plaquenil, Ridaura
1999 byte till Methotrexate + Prednisolon
Recidiverande hud-infektioner (fingrar, tår)
RA-patient -33
2002-01-26:
frossa, 38,5º, hosta, dyspné, CRP 325
ökade artralgier f.f.a. vä fotled och hö knä
Zinacef iv, dubblerad Prednisolondos
B-odl: staf aureus i 4/4 flaskor
2002-01-30:
Led pkt hö knä visar purulent ledvätska,
led-vita 174, laktat 34,3, glukos 5,3 (blod 20,8)
RA-patient -33
Odling ledvätska:
staf aureus, S för cefuroxim, oxacillin, fucidin
Ekvacillin + Spoldrän på ortopeden
Senare p.o. Heracillin + Fucidin drygt 3 månader
Methotrexate ut, Salazopyrin insätts
RA-patient -33
2003-03-25 (ca 1 år senare):
Op knäprotes hö, preop skott Ekvacillin
Inga komplikationer
2003-05:
RA ej under kontroll - byte Salazopyrin till Arava
Bra effekt
RA-patient -33
Sensmoral:
•Exempel på septisk artrit vid RA
•Gick bra att sätta protes i tidigare infekterad led
•Ej mjukdelsinfektioner då Methotrexate ersattes
Imurel
Vid RA sannolikt inte ökad infektionsrisk
J Rheumatol 1991;18:188
Rheum Dis Clin North Am 1997;23:219
CAVE leukopeni! (motverkar bildning av bla vita)
OBS Feber, utslag, pancreatit möjliga biverkningar
OBS Extrapolera inte från transplantation!
Salazopyrin
Ej ökad infektionsrisk
Biverkningsrisker bl a:
- Leukopeni – ovanlig överkänslighetsreaktion
- Hudutslag, ev med feber
Arava = leflunomid
RA-preparat
Ej ökad infektions-risk
Biverkningar – bla levernekros
Behandling mot TNF-a
(Tumörnekros faktor alfa)
1.Enbrel (etanercept)
TNF-alfa-receptor kopplad till
Fc-delen av humant Ig
2. Remicade (infliximab)
Antikroppar mot TNF-a
3. Humira (adalibumab)
TNF-a
- Viktigt pro-inflammatoriskt TH1-cytokin
- Essentiellt för granulom-bildning
- Bidrar till att intracellulära bakterier avdödas
- Hämmar T-cellsfunktion
TNF-blockad kan förbättra T-cellsfunktion vid
RA – effektivare infektionsförsvar?
Ökad infektionsrisk vid Enbrel?
1. Nej (Fleischman et al. Drug Saf 2002;25:173-97)
2. 2,9% allvarliga biverkningar (flesta infektioner)
(Philips et al. Arthritis Rheum 2002;47:17-21)
retrospektiv us av 180 patienter
- psoasabscess med atypiska mykobakt
- septiska artrit
- septisk höft-protes
- bakteremi
Ökad infektionsrisk av Remicade?
Kliniska studier:
32% infektioner vid Remicade, 22% vid placebo
5% allvarliga infektioner vid Remicade
Alla biverkningsrapporter tom maj -01 (av ca 147 000 pat.):
70 TBC, varav 40 extrapulmonella TBC
Median 12 veckor efter behandlings-start
(N Engl J Med 2001;345:1098-104)
Europa 2004: 0,6 TBC per 1000 patienter med TNF-blockad
Ökad infektionsrisk
vid Humira?
Ej ökad infektionsfrekvens
Weinblatt 2003
Furst 2003
TB-fall finns beskrivna
Erfarenheter av TNF-blockad Sydsvenska registret
Ej ökad risk för svåra infektioner vid TNF-blockad
(när man korrigerat för att dessa pat. har en svårare RA)
Ej skillnad i frekvens
- septisk artrit
- sepsis
- meningit
TNF-a blockad och tuberkulos
Risken för aktiv TBC hos patienter som tidigare haft TBC
är inte oväsentlig.
De flesta fallen finns rapporterade för Remicade.
För Enbrel och Humira - fåtal fall rapporterade.
Rekommendationer före insättning
av TNF-a blockad
- Utförlig anamnes om tbc-exposition
(äldre patienter, invandrare från länder med tbc-förekomst)
- Lung-rtg (högst 6 mån gammal) med frågeställningen tecken på
aktuella el. gamla tbc förändringar.
- Patienter som är födda efter 1975 (då Sverige upphörde med BCGvaccinering): PPD före start av TNF-a blockad.
- I följande situationer kontakt/ remiss lungspecialist för
ställningstagande till kemoprofylax:
a. Tidigare tbc-smitta eller otvetydig tbc-exposition i
anamnesen.
b. Aktuell lung-rtg visar tecken på tidigare genomgången tbcinfektion.
c. Oväntat kraftig PPD-reaktion ( 10 mm ovaccinerad, 15
mm tidigare vaccinerad).
Effekt av TB-profylaktiska
åtgärder
Carmona. Arthritis Rheum 2005;52:1766
Spanska registret - Anti-TNF vid RA
2002 infördes TB-profylaktiskt program
324 patienter behandlade 9 månader med Isoniazid profylaktiskt
- Före 2002
relativ TB-risk 20,9 jfrt normalbefolkning
- Efter nya rutiner 2002 risk för aktiv TBC minskade med 78%
(=risken för RA-patienter utan anti-TNF)
Hur länge sitter effekten i?
Remicade
T½ 8 -9,5 dygn
(ges i regel var 8:e
vecka)
Enbrel
T½ 3 dygn
(ges 2 ggr/vecka)
Humira
T½ 14 dagar
(ges varannan vecka)
Slutsats: Sätt ut Remicade längre tid vid komplikation
Sammanfattning TNF-blockad
•Ej ökning svåra infektioner
•Ökad risk TBC – tänk profylaktiskt
•Sannolikt lite ökad frekvens lindriga infektioner
Sendoxan
Alkylerande cytostatikum
Effektivt vid vaskulit, SLE
Alt. 1: Intravenöst intermittent var 3:e vecka
15 mg/kg kroppsvikt,
reduktion för ålder o. njurfunktion
Alt. 2: Tablett Sendoxan kontinuerligt
1-2 mg/kg kroppsvikt
Tabletter - högre infektions-risk jfrt med i.v.
intermittent
Profylax mot opportunister
Pneumocystis
T Bactrim forte 1 varannan dag (alt. Pentacarinat)
minskar även risken för:
Listeria, Nocardia, Toxoplasma, UVI
Sendoxan-behandlade - så länge Prednisolon >15mg
(Reumatologen, Linköping)
CMV-profylax
ej inom reumatologi
Sandimmun (Cyclosporine A)
Hämmar lymfocyter
IL-2-effekter blockeras
Transplantationspreparat
Även SLE, kombination vid RA
Mer opportunist-infektioner ju mer lymfocyt-hämning
Cellcept (mycophenolate)
Selektiv effekt på lymfocyters syntes av nukleotider
(för tillverkning av lymfocyt DNA)
Liknar Imurels effekt men påverkar ej granulocyter –
mindre risk för bakteriella infektioner
Transplantations-preparat
Mycket intressant vid SLE
Grov skattning av risk med antiinflammatoriska läkemedel
Låg infektionsrisk: Methotrexate
Klorokin
Salazopyrin
Guld tabletter
Arava (men lever-risk!)
Reumacon
Högre infektions-risk:
Sendoxan dagligen
(Sendoxan iv intermittent mindre risk)
Leukeran
Hög dos Kortison!!!
Imurel (?)
Fall, man -67
Flera tarmresektioner under 20 år pga diagnos Crohn
Förstorad mjälte och lätt leukopeni, trombocytopeni
Synnedsättning pga aktuell retinal sjukdom - vaskulit?
Medicin:
Prednisolon ca 10mg
+ Imurel 50mg sedan länge
Tillägg av Sandimmun
Aktuellt:
Utvecklar tarmblödningar - scopi: aftösa sår från mun till
anus
Torrhosta, dyspne, tilltagande lung-röntgen-förändringar
Infektions-diagnos?
971010
971106
Diagnos:
CMV pneumonit
+
Aspergillus-infektion
Behandling:
Cymvene
+
Sporanox
000207 - mår bra
Slutsats
- Även mindre doser av konventionella läkemedel kan
hos predisponerade ge svåra opportunistiska infektioner
- Flera agens samtidigt - ej ovanligt hos
immunsupprimerade
- Snabb och extensiv diagnostik + snabb behandling är
livräddande
