Avhandlingsreferat
Stromat som tumörmarkör för pankreascancer
Daniel Öhlund, ST-läkare vid Kirurgcentrum, Norrlands
Universitetssjukhus, försvarade i december 2010 sin
avhandling med titeln ”Basement membrane collagens in
pancreatic cancer – Novel stroma-derived tumor markers
and regulators of cancer cell growth”. Avhandlingen belyser
stromala komponenters betydelse för tillväxten av pankreascancer samt möjligheterna att nyttja tumörstromat för att
finna nya tumörmarkörer.
DANIEL ÖHLUND
Umeå
[email protected]
Fortsatt dålig prognos för
pankreascancer
Duktala adenocarcinom i pankreas,
det vill säga cancer med ursprung
från de exokrina utförsgångarna i
bukspottskörteln (benämns oftast
endast pankreascancer), drabbar cirka
700 svenskar varje år. Prognosen är
i allmänhet mycket dålig, med en
medianöverlevnad på fem månader
och en femårsöverlevnad på endast
fem procent. Detta gör pankreascan­
cer till en av de mest dödliga maligna
sjukdomar vi känner till. Trots exten­
siv forskning och försök att intro­
ducera nya behandlingsmetoder har
den dåliga prognosen inte förbättrats
nämnvärt under de senaste decen­
nierna.
Behov av nya tumörmarkörer
En av de främsta
orsa­
kerna
till den
dåliga
progno­
sen är att
sjukdo­
men upp­
täcks i ett
sent tumör­
stadium. Vid
den tidpunkt
då
patien­
terna söker sig
164
till sjukvården och diagnosen ställs
uppvisar cirka 70–80 procent lokal
överväxt eller fjärrmetastaser och
lämpar sig därför inte för kirurgi. För
denna patientgrupp återstår endast
palliativ kemoterapi, vilken har en
mycket begränsad effekt på överlev­
naden då pankreascancer ofta är utta­
lat cytostatikaresistent. För de övriga
20–30 procenten av patienterna utan
synlig spridning vid diagnostillfället
erbjuds istället lokal radikal pankreas­
resektion (Whipple´s operation),
vilket är den enda potentiellt kura­
tiva behandlingen som idag finns att
tillgå. Hos den opererade gruppen av
patienter ligger femårsöverlevnaden
kring 20–25 procent, men det finns
en grupp patienter som redan tidigt
efter kirurgi uppvisar lokalrecidiv
eller tillväxt av fjärrmetastaser och
alltså inte haft någon direkt överlev­
nadsvinst av sin kirurgiska behand­
ling. Detta tydliggör behovet av nya
och tillförlitliga tumörmarkörer för
att tidigt kunna diagnostisera pan­
kreascancer, i bästa fall redan hos
asymtomatiska patienter, samt för
att hjälpa till i stadiebedömningen
(avgöra om en tumör är resektabel
eller inte).
Pankreastumören är rik på stroma
Pankreascancer kännetecknas histo­
logiskt av en mycket uttalad bind­
vävstillväxt som omger och infiltre­
rar tumören. Upp till 80 procent
av pankreastumörens massa utgörs
av stroma, vilket produceras dels av
omgivande stödjeceller men även av
tumörcellerna själva. Det är visat att
stromala komponenter på många sätt
är viktiga för tumören, bland annat
genom att bidra till cytostatikaresis­
tensen. I denna avhandling studera­
des basalmembranen, de stromala
strukturer som omger alla epiteliala
celler, med fokus på typ IV och XVIII
kollagen, vilka båda är viktiga kom­
ponenter i de flesta basalmembran
som finns i kroppen. Syftet var att få
en bättre förståelse över stromats roll i
regleringen av cancercelltillväxt, samt
för att studera om ämnen från stro­
mat kan användas som tumörmarkö­
rer vid pankreascancer.
Ökade nivåer av kollagenfragment vid cancer
I avhandlingens delarbete 1 och 2
studerades vävnadsuttrycket samt de
cirkulerande plasmanivåerna av typ
XVIII kollagen1 och typ IV kolla­
gen2 hos pankreascancerpatienter och
jämfördes med kontrollpatienter som
opererats för icke-maligna åkommor.
Resultaten gör gällande att en kraf­
tig ökning sker i vävnadsuttrycket av
typ IV kollagen i canceromvandlad
vävnad (figur 1), medan uttrycket av
typ XVIII kollagen däremot minskar
och koncentreras till de basalmem­
SVENSK KIRURGI • VOLYM 69 • NR 3 • 2011
Avhandlingsreferat
Figur 1. Uttryck av typ IV kollagen i normal
pankreasvävnad samt pankreascancer. Cellkärnor färgade i blått och typ IV kollagen i rött.
Grönt i bilden motsvarar kärl (endotel). Pilen
indikerar där tumörområdet börjar.
bran som omger tumörkärlen. Vid
mätning av cirkulerande nivåer av
kollagenfragment noterades att både
typ XVIII och typ IV kollagen är
högre hos pankreascancerpatienter
jämfört med kontrollerna (figur 2),
och att nivåerna för typ XVIII kol­
lagen normaliseras efter kirurgisk
behandling. Däremot kvarstod höga
nivåer av typ IV kollagen postopera­
tivt hos patienter med kortare över­
levnad, medan nivåerna normalise­
ras hos de patienter som uppvisade
en längre överlevnad. Dessa resultat
antyder att de postoperativt cirku­
lerande nivåerna av typ IV kollagen
återspeglar kvarvarande tumörmassan.
I delarbete 3 genomfördes en
första jämförelse mellan stromala
markörer (typ XVIII och IV kolla­
gen) och konventionella markörer
såsom CA 19-9, TPS, CEA och CA
1253. Resultaten gör klart att markö­
rer med stromalt ursprung mycket väl
har förutsättningar att kunna mäta sig
med de konventionella markörerna.
Intressant att notera är att för de kon­
ventionella markörerna uppvisades
en stor spridning av plasmanivåer
vid diagnostillfället, där vissa patien­
ter uppvisade mycket höga nivåer,
medan andra kunde ha helt normala
nivåer eller icke-detekterbara nivåer.
För de stromala markörerna däremot
sågs inte denna spridning utan alla
patienter som inkluderades i studien
uppvisade mer likartade nivåer vid
diagnostillfället.
Stromat viktigt för tumörtillväxt
Resultaten i de första delarbetena
visade att stora mängder typ IV kol­
lagen finns uttryckt i direkt anslut­
ning till pankreascancercellernas yta
(vilket illustreras i figur 1). I delarbete
4 undersöktes interaktionen mellan
typ IV kollagen och cancercellen när­
mare i cellinjer4. Först och främst så
kunde det visas att stora mängder typ
IV kollagen produceras av pankreas­
cancercellerna. Genom nedreglering
av cancercellernas egenproduktion av
typ IV kollagen, eller att blockera typ
IV kollagenmolekylens möjligheter
att binda in till cellytan på cancercel­
len, så växte cancercellerna långsam­
mare och migrerade mindre. Dessa
resultat antyder att cancercellernas
endogena produktion av stromala
substanser är viktig för att cancer­
cellerna ska kunna upprätthålla sin
rörlighet och höga proliferations­
hastighet. Det faktum att stromala
substanser produceras av cancerceller
gör även stromat än intressantare ur
tumörmarkörsynpunkt.
Framtidens tumörmarkörer
Av resultaten från denna avhandling
kan slutsatsen dras att substanser
från cancerstromat har potential att
kunna användas som tumörmarkörer
vid pankreascancer. Problemet med
dagens tumörmarkörer är att de ger
en allt för låg specificitet och sensiti­
vitet vilket omöjliggör screening och
en säker diagnostik. Alla cancrar är
genetiskt unika vilket gör det svårt att
hitta en enskild markör som uttrycks
hos alla patienter och som ensamt
kan urskilja en sjuk från en frisk indi­
vid. Vad som däremot är uppenbart
är att alla cancrar påverkar stromat,
dels genom att bryta ner omgivande
stroma i takt med att tumören växer,
men även genom att tumörcellerna
själva producerar stromala substan­
ser. I avhandlingen diskuteras möj­
ligheten att använda kombinationer
av flera markörer, som återspeglar
olika aspekter av tumörbiologin, för
att utforma bättre screeningverktyg. I
denna utveckling kan stromala fakto­
rer komma att spela en viktig roll.
Referenser
1. Öhlund D, Ardnor B, Öman M, Naredi
P, Sund M (2008) Expression pattern and
circulating levels of endostatin in patients
with pancreas cancer. International Jour­
nal of Cancer 122: 2805-10
2. Öhlund D, Lundin C, Ardnor B, Öman
M, Naredi P, Sund M (2009) Type IV col­
lagen is a tumour stroma-derived biomar­
ker for pancreas cancer. British Journal of
Cancer 101: 91-7
3. Öhlund D, Lundin C, Öman M, Naredi
P, Sund M (2010) Basement membrane
fragments as pancreatic tumour markers
– A comparison to conventional markers.
Manuskript
4. Öhlund D, Franklin O, Lundberg E,
Lundin C, & Sund M (2010): Type IV
collagen enhances pancreatic cancer cell
proliferation and migration through an
autocrine loop. Manuskript
FAKTARUTA
Avhandlingstitel: Basement membrane collagens in pancreatic cancer – Novel
stroma-derived tumor markers and regulators of cancer cell growth.
Respondent: Daniel Öhlund.
Institution: Kirurgisk och perioperativ vetenskap, enheten för kirurgi, Umeå universitet.
Handledare: Docent Malin Sund samt professor Peter Naredi.
Figur 2. Cirkulerande nivåer av typ IV och typ
XVIII kollagen hos kontroller samt hos pankreascancerpatienter före och efter operation.
SVENSK KIRURGI • VOLYM 69 • NR 3 • 2011
Fakultetsopponent: Professor Matthias Löhr, Institutionen för klinisk vetenskap,
intervention och teknik, Karolinska Institutet.
Länk till avhandlingen: http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:umu:diva-37555
165
