Förebyggande av aterosklerotisk hjärt- kärlsjukdom

Förebyggande av aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom
– Bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas enskilda manuskript.
Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Epidemiologi – riskfaktorer
Annika Rosengren
Definition och kliniska manifestationer
I Europa orsakas vartannat dödsfall av sjukdomar i cirkulationsorganen, och en tredjedel av alla som avlider
före 65 års ålder dör av kardiovaskulär sjukdom. Förändringar i artärerna – åderförkalkning och högt blodtryck – är de vanligaste bakomliggande orsakerna.
Epidemiologi i hjärt-kärlpreventionen innefattar
såväl förekomsten av hjärt-kärlsjukdomar i befolkningen som riskfaktorer för utvecklingen av hjärtkärlsjukdomar.
Ateroskleros börjar tidigt. I en amerikansk studie
av unga personer som dött av yttre orsaker kunde
man se relativt avancerade åderförkalkningsförändringar i kranskärlen redan i sena tonåren hos en liten andel av de unga männen (1). I åldrarna 30 till
34 år fanns sådana förändringar hos nästan var femte
man och var tolfte kvinna. Det finns ingen anledning att tro att förhållandena skulle vara annorlunda i
Sverige. De kliniska manifestationerna av sjukdomen
börjar dock i regel uppträda först i medelåldern och
sjukdomen har således ett långt symtomfritt förlopp.
Åderförkalkningssjukdomar ökar med stigande ålder
och är i stor utsträckning livstilsrelaterade, även om
ärftligheten också spelar roll.
Ju mer förfinade undersökningsmetoder man använder, desto mer av sjukdomen kan man upptäcka.
Men inte ens en normal kranskärlsröntgen utesluter åderförkalkningsförändringar i kärlväggen (2,3).
Även förändringar som inte orsakar någon synbar
förträngning av kärlet kan rupturera och ge upphov
till en blodpropp som täpper till blodflödet. I arbetet för att förebygga för tidig död och insjuknande i
hjärt-kärlsjukdom i samhället är det därför av stor vikt
att försöka förhindra att sjukdomen uppstår, snarare
än att lägga stora resurser på att försöka diagnostisera
sjukdom i tidigt skede.
32 Information från Läkemedelsverket 3:2006
Kliniskt kan ateroskleros te sig på olika sätt. Till åderförkalkningssjukdomarna räknas:
• Akuta koronara syndrom, dvs. hjärtinfarkt och
­instabil angina
• Stabil kärlkramp
• Hjärtsvikt
• Kammararytmier/plötslig död
• Stroke
• Perifera kärlsjukdomar i nedre extremiteterna
Förekomst av hjärt-kärlsjukdomar
En av de mest påfallande egenskaperna hos hjärtkärlsjukdomar är den stora variationen i förekomst,
både över tid och över rum. Framför allt gäller det de
snabba förändringar som man kan se i insjuknande
och i dödlighet. I många av västländerna sjunker nu
dödligheten i t.ex. hjärtinfarkt och kranskärlssjukdomar påtagligt – i Sverige har dödligheten sjunkit med
nästan hälften sedan början av 80-talet. Insjuknandet har däremot inte gått ner i samma grad. I takt
med ökande urbanisering ökar hjärt-kärlsjukdomar
nu starkt även i utvecklingsländerna och är således en
alltmer global hälsorisk.
Att försöka förebygga kardiovaskulära sjukdomar i
befolkningen har som mål att minska sjuklighet och
dödlighet för att förbättra möjligheten till ett långt
liv med god livskvalitet. Det finns klara vetenskapliga
bevis för att förändrade levnadsvanor kan reducera
riskfaktorbördan och därmed förebygga eller fördröja sjukdomsutvecklingen. Detta gäller både dem
som redan haft symtom på sjukdom och dem som
är friska.
Traditionellt har prevention ofta ägnats åt enskilda
riskfaktorer som högt blodtryck, höga blodfetter eller
diabetes. Numera strävar man alltmer efter en helhetssyn som utgår från att kardiovaskulära sjukdomar
har en multifaktoriell etiologi, där de enskilda riskfaktorerna förstärker varandra.
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
Kvinnor har lägre risk än män och i yngre åldrar har
män dubbelt så hög risk att insjukna i stroke (4) och
upp till fyrfaldigt förhöjd risk att få hjärtinfarkt (5). I
högre åldrar minskar skillnaderna men utjämnas aldrig
helt. Även i åldrar över 80 år har män klart högre risk
att insjukna i t.ex. hjärtinfarkt. Men även om kvinnor
insjuknar senare än män dör till slut lika många kvinnor som män i kardiovaskulära sjukdomar.
Ärftliga faktorer spelar definitivt en roll i utvecklingen av kardiovaskulära sjukdomar och en familje­
anamnes ingår i den kliniska handläggningen av alla
patienter med riskfaktorer eller kardiovaskulär sjukdom. Men bortsett från relativt sällsynta genetiska
defekter som t.ex. familjär hyperkolesterolemi hör
inte ärftligheten till de starkaste riskfaktorerna, och
kardiovaskulär sjukdom uppträder så gott som alltid
därför att man har andra riskfaktorer också.
En överväldigande bevisbörda talar för att rökning,
kostvanor, brist på fysisk aktivitet och psykosociala
faktorer är de viktigaste faktorerna bakom uppkomsten av kardiovaskulära sjukdomar. I INTERHEARTstudien med data från 15 000 hjärtinfarkter och lika
många kontroller från 52 länder i hela världen kunde
över 90 % av alla fall förklaras av nio enkelt identifierbara faktorer – rökning, blodfetter, högt blodtryck,
diabetes, bukfetma, stress, för låg fysisk aktivitet, för
litet grönsaker och alkohol (6). I hela den stora studien var det bara ett fåtal individer som helt saknade
riskfaktorer. Kombinationer av riskfaktorer ökade risken mångfaldigt.
kolesterol var så gott som identisk för män från de
olika länderna i studien, medan den absoluta risken
varierade starkt (7). Kranskärlssjukdom är sällsynt i
befolkningar med totalkolesterol under 3–4 mmol/L.
I sig själv framkallar högt kolesterol inga symtom,
det är bara en indikator på förhöjd risk. Ett måttligt förhöjt serumkolesterol kan vara associerat med
nästan vilken risk som helst att utveckla kranskärlssjukdom. En i övrigt frisk kvinna som inte röker med
förhöjt kolesterol kan ha försumbar risk men kan
vara upp till tio gånger högre för en rökande man
med samma kolesterolvärde. Individer med hög risk
är också de som har mest att vinna på att sänka sina
kolesterolvärden.
Förhöjda koncentrationer av HDL skyddar mot
åderförkalkning. Förhöjda triglyceridnivåer är associerade med ökad risk framför allt hos kvinnor (8).
Låga HDL-nivåer och höga triglycerider ingår båda
som komponenter i det metabola syndromet som i
sin tur är associerade med övervikt, särskilt bukfetma,
nedsatt glukostolerans och typ 2-diabetes.
Apolipoprotein B är den viktigaste proteinkomponenten i LDL och flera andra aterogena lipoproteiner
och är därför ett direkt mått på koncentrationen av
aterogena lipoproteiner i blodet. Apolipoprotein A1
är proteinkomponenten i HDL. Kvoten apoB/apoA1
har visat sig vara i det närmaste linjärt associerad med
risken för hjärtinfarkt i INTERHEART-studien med
infarktpatienter och kontroller från 52 olika länder
med vitt skilda nivåer.
Strategier för att förebygga
kardiovaskulär sjukdom
Hypertoni
Hypertoni, definierat som ett systoliskt blodtryck
på > 140 mm Hg och/eller ett diastoliskt blodtryck
> 90 mm Hg är en av de viktigaste behandlingsbara
riskfaktorerna. I Sverige beräknas, med denna definition, och inbegripet dem som har behandling, över
hälften av befolkningen över 60 år ha hypertoni.
Risken för kardiovaskulär sjukdom fördubblas med
10 mm Hg-ökning av det diastoliska eller 20 mm Hgökning av det systoliska blodtrycket. Avgränsningen
mellan normotension och hypertoni är inte strikt.
Riskökningen med stigande blodtryck är kontinuerlig. I sammanställningar av observationsstudier har
man inte funnit någon lägsta blodtrycksgräns nedanför vilken risken inte längre minskar (9).
Blodtrycket stiger i regel med åldern utom i en del
ursprungspopulationer med lågt saltintag, hög fysisk
aktivitet och där fetma och övervikt inte existerar.
Det finns klara samband mellan saltintag och blodtrycksnivå på populationsnivå. Fetma och övervikt är
också starkt associerade till högt blodtryck.
Strategier för att förebygga kardiovaskulär sjukdom
kan i princip delas in i tre nivåer:
• Populationsstrategi – sträva efter förändringar i
hela befolkningens levnadssätt för att främja kardiovaskulär hälsa.
• Högriskstrategi – att identifiera individer med
hög risk och behandla dem för att minska risken
för kardiovaskulära händelser.
• Sekundärprevention – att förebygga återinsjuknande och sjukdomsprogress hos patienter med
etablerad kardiovaskulär sjukdom.
De flesta som drabbas av kardiovaskulär sjukdom
har måttligt förhöjda riskfaktornivåer och identifieras
därför inte av en högriskstrategi. För att minska förekomsten av kardiovaskulär sjukdom i samhället är en
populationsstrategi därför helt grundläggande.
Blodfetter
Lipidrubbningar är den kvantitativt viktigaste faktorn
när det gäller utvecklandet av ateroskleros (6). Det
finns en stark koppling mellan koncentrationen mellan LDL-fraktionen av kolesterol i blodet och risken
för kardiovaskulär sjukdom. En 25-årsuppföljning
av populationerna i Seven Countries study visade att
den relativa risken för hjärtdöd associerad med total-
Rökning
Rökning är en av de enskilt viktigaste faktorerna bakom kardiovaskulär sjukdom (6) men påverkar annan
dödlighet också i hög utsträckning. Rökning bidrar
till den inflammatoriska processen i den ateroskle-
Information från Läkemedelsverket 3:2006
33
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
rotiska kärlväggen, påverkar trombocyternas vidhäftningsförmåga samt koagulations- och fibrinolysprocessen. Det finns en nästan linjär relation mellan
antalet cigaretter per dag och risken. Passiv rökning
påverkar också risken. Män och kvinnor får samma
relativa riskökning av rökning (6) men den absoluta
risken blir högre hos en rökande man jämfört med
en rökande kvinna (10). En kvinna som är storrökare
har samma risk som en man som inte röker. Om man
slutar röka minskar risken och närmar sig den som
icke-rökare har efter några år.
Låg fysisk aktivitet
Stillasittande och låg fysisk aktivitet är en viktig orsak
till kardiovaskulär sjukdom (6,11). Fysisk aktivitet har
en rad positiva effekter utöver de rent kardiovaskulära, med ökat välbefinnande och lägre grad av stress
och depression. Risken för kardiovaskulär sjukdom,
övervikt, hypertoni och diabetes minskar. Kombinationen av alltför högt kaloriintag och brist på fysisk
aktivitet bidrar till uppkomsten av det metabola syndromet som har antagit nästan epidemiska nivåer i
stora delar av världen.
Regelbunden fysisk aktivitet skyddar mot kardiovaskulär sjukdom genom flera mekanismer. Förutom att
motverka övervikt och fetma genom att öka kaloribehovet ökar också insulinkänsligheten, blodtrycket blir
lägre och lipidprofilen förbättras med lägre triglycerider och ökade nivåer av HDL. Fysisk aktivitet har
också gynnsamma effekter på koagulation och fibrinolys, samt på blodets viskositet. Koronarflödet förbättras och man ser också förbättrad endotelfunktion. Att
främja regelbunden fysisk aktivitet i skolan, på arbetsplatsen, vid resor till och från arbetet och på fritiden är
viktiga preventiva åtgärder även på samhällsnivå.
Fetma och det metabola syndromet
Övervikt och viktrelaterade problem är väsentliga
orsaker till kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet.
Med tekniska framsteg har arbetsplatsen blivit allt
mindre energikrävande samtidigt som tillgängligheten på stora mängder mat till förhållandevis låg kostnad ökat kraftigt. Rökning minskar nu i stora delar
av världen medan däremot fetma och övervikt ökar.
Det betyder att överviktsproblemet kommer att bli
en alltmer dominerande orsak till kardiovaskulär
sjukdom. I den svenska medelålders befolkningen är
idag mer än hälften överviktiga och nästan en femtedel kan betecknas som feta. Ännu mer oroande är
den ökande förekomsten av fetma och övervikt bland
barn och ungdomar.
Trots att övervikt och fetma är förknippade med
högt blodtryck, lipidrubbningar, diabetes, rubbningar i koagulation och fibrinolys, samt inflammation,
har sambandet med kardiovaskulär sjukdom inte varit
helt entydigt. Medan serumkolesterol, rökning och
hypertoni är etablerade riskfaktorer har fynden med
avseende på fetma varit betydligt mer heterogena.
34 Information från Läkemedelsverket 3:2006
Särskilt visade många av de tidigare studierna inget,
eller endast ett svagt samband, med kardiovaskulär
sjukdom. Under senare år har emellertid tillräckligt
många och tillräckligt stora studier visat klara samband mellan body mass index (BMI) som är den mest
använda indikatorn på övervikt, och såväl hjärtinfarkt
som stroke, vanligen dock på relativt höga BMI-nivåer.
De divergerande fynden är i viss utsträckning sekundära till metodologiska problem i skattningen av
fetma. Body mass index diskriminerar dåligt mellan
muskler och fett och det kan förklara varför ett lätt
förhöjt BMI i regel inte varit förknippat med kardiovaskulär sjukdom. Inte heller tar BMI hänsyn till fördelningen av fett. Flera studier talar för att bukfetma
är en starkare prediktor än BMI (6). Ytterligare ett
metodologiskt problem är att man i många studier
justerat statistiskt för t.ex. hypertoni och diabetes,
tillstånd som är följder av övervikt. Det är ett sätt att
närma sig problemet som kan ge en underskattning
av effekten av fetma.
På senare år har det funnits mer än tillräckliga vetenskapliga bevis för fetmans roll som en riskfaktor
för kardiovaskulär sjukdom. Ett flertal studier visar
förhöjd risk för hjärtinfarkt, hjärtdöd och stroke med
stigande BMI, eller bukfetma. Somliga studier har visat att optimalt BMI för att undvika kardiovaskulär
sjukdom sannolikt är i nedre referensområdet (12).
Trots det finns inte obesitas med i de flesta riskprediktionssystem, huvudsakligen på grund av de metodologiska problemen som medfört att resultaten av
studierna inte varit helt entydiga.
Det finns starka associationer mellan fetma och
ett flertal metabola riskfaktorer som insulinresistens, lipidrubbningar och hypertoni. Detta definieras
­ibland, med hjälp av olika kriterier, som det metabola
syndromet. Interaktionerna mellan de olika komponenterna är komplexa och delvis styrda av genetiska
faktorer. Den ökande förekomsten av det metabola
syndromet i samhället beror dock huvudsakligen på
ökande prevalens av övervikt och fetma. Även om
den nuvarande snabba ökningen av fetma har sitt ursprung i omgivningsfaktorer är det ändå uppenbart
att genetiska faktorer predisponerar vissa individer för
övervikt och fetma. Studier av tvillingar, adoptivbarn
och familjer talar för att genetiska faktorer spelar stor
roll i utvecklingen av fetma. Men i avsaknad av omgivningsfaktorer utvecklas inte fetma.
Stress och psykosociala faktorer
I allmänhetens ögon har psykisk stress alltid varit förknippad med hjärtinfarkt och slaganfall men fram till
ganska länge saknades vetenskapliga bevis för detta.
Nu finns det dock ganska mycket samlad kunskap
om stress och andra psykosociala faktorer i relation
till kardiovaskulär sjukdom. Jämfört med de andra
stora riskfaktorerna är psykosociala variabler svårare
att definiera, och att mäta objektivt. Trots det är det
flera olika dimensioner inom det bredare begreppet
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
psykosociala faktorer som nu förknippas med risken
för framför allt hjärtinfarkt i olika studier. Stress på
arbetet och i familjen, negativa livshändelser, brist på
kontroll, dåligt fungerande sociala nätverk, låg socioekonomisk status och depression är några av de
faktorer som har visats antingen påverka risken för
hjärtinfarkt eller påverka prognosen.
Fram till nu har de flesta studier som rört stress
mer berört stress på arbetet än i hemmet. Det finns
nu ett antal studier som visar en association mellan
arbetsrelaterad stress och kardiovaskulär sjukdom.
Studierna har dock inte alltid varit helt entydiga. Man
har också hävdat att den relation man funnit mellan
stress och hjärtinfarkt egentligen beror på att stress
i sin tur skulle vara vanligare hos personer med låg
socioekonomisk status. Låg sociekonomisk status är
en sedan länge etablerad riskfaktor för hjärtinfarkt.
Men dels tycks låg socioekonomisk status inte vara
särskilt starkt förknippat med stress och dels kan man
ju faktiskt se låg sociekonomisk status som en delvis annan dimension av det vidare begreppet psyko­
sociala faktorer.
Flera studier har visat att stress på arbetet predikterar hjärtinfarkt och även stroke. Det finns nu även
studier som visar att stress i familjelivet kan öka risken
för hjärtinfarkt, särskilt hos kvinnor. I en studie från
Stockholm av kvinnor som sjukhusvårdats för hjärtinfarkt eller instabil angina försämrade misshälligheter i
äktenskapet prognosen mer än stress på arbetet (13).
I den stora INTERHEART-studien där man jämförde cirka 15 000 patienter med hjärtinfarkt med lika
många kontroller var stress både i arbetet och i hemmet klart vanligare bland infarktpatienterna än bland
kontrollerna (14). Man kunde också påvisa att stress
och andra psykosociala faktorer låg bakom en överraskande stor andel av hjärtinfarkterna.
Det finns nu ganska övertygande vetenskapligt
stöd för att stress och andra psykosociala påfrestningar påverkar risken för kardiovaskulär sjukdom. Exakt
vilka mekanismer som är involverade är däremot inte
klarlagt. Djurexperimentella studier på apor har visat
ökad förekomst av åderförkalkning i kranskärlen och
rubbad endotelfunktion vid störningar i det sociala
samspelet. Flera studier har också påvisat samband
mellan olika psykosociala faktorer och kärlfunktion,
inflammation, koagulation och fibrinolys.
Referenser
1. McGill HC Jr, McMahan CA, Zieske AW, et al. Association
of Coronary Heart Disease Risk Factors with microscopic
qualities of coronary atherosclerosis in youth. Circulation
2000;102:374–9.
2. Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. From vulnerable plaque to
vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part I. Circulation. 2003;108(14):1664–72.
Review.
3. Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. From vulnerable plaque to
vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part II. Circulation. 2003;108(15):1772–8.
Review.
4. Medin J, Nordlund A, Ekberg K; Swedish Hospital Discharge Register. Increasing stroke incidence in Sweden between
1989 and 2000 among persons aged 30 to 65 years: evidence from the Swedish Hospital Discharge Register. Stroke.
2004;35(5):1047–51.
5. Rosengren A, Thelle DS, Koster M, et al. Changing sex ratio
in acute coronary heart disease: data from Swedish national
registers 1984–99. J Intern Med 2003;253(3):301–10.
6. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in
52 countries (the INTERHEART study): case-control study.
Lancet 2004;364(9438):937–52.
7. Verschuren WM, Jacobs DR, Bloemberg BP, et al. Serum total cholesterol and long-term coronary heart disease mortality
in different cultures. Twenty-five-year follow-up of the seven
countries study. JAMA 1995;274:131–6.
8. Sharrett AR, Ballantyne CM, Coady SA, et al. Coronary heart
disease prediction from lipoprotein cholesterol levels, triglycerides, lipoprotein(a), apolipoproteins A-I and B, and HDL
density subfractions: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation 2001;104:1108–13.
9. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood
pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual
data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet
2002;360:1903–13.
10. Njolstad I, Arnesen E, Lund-Larsen PG. Smoking, serum lipids, blood pressure, and sex differences in myocardial infarction. A 12-year follow-up of the Finnmark Study. Circulation
1996;93:450–6.
11. Wannamethee SG, Shaper AG. Physical activity and cardiovascular disease. Semin Vasc Med 2002;2:257–66.
12. Shaper AG, Wannamethee SG, Walker M. Body weight: implications for the prevention of coronary heart disease, stroke,
and diabetes mellitus in a cohort study of middle aged men.
BMJ 1997;314:1311–7.
13. Rosengren A, Hawken S, Ounpuu S, et al. Association of
psychosocial risk factors with risk of acute myocardial infarction in 11119 cases and 13648 controls from 52 countries
(the INTERHEART study): case-control study. Lancet
2004;364:953–62.
14. Orth-Gomer K, Wamala SP, Horsten M, et al. Marital
stress worsens prognosis in women with coronary heart disease: The Stockholm Female Coronary Risk Study. JAMA
2000;284:3008–14.
Information från Läkemedelsverket 3:2006
35
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
SCORE och HEARTSCORE samt övriga
riskskattningssystem
Joep Perk
Varför behövs system för
riskskattning?
Kardiovaskulär sjukdom (CVD), innefattande olika
manifestationer av kranskärlssjukdom, stroke och
perifer arteriell arterosklerotisk sjukdom, förblir den
främsta dödsorsaken såväl i Sverige som i den övriga
delen av världen. Av de cirka 56 miljoner människor
som avled år 2000 dog 28,7 % i hjärtkärlsjukdom (1).
Sjukdomen orsakas av en kombination av genetiska,
livsstils- och omgivningsfaktorer. Merparten av personer som drabbas kan identifieras i förväg vilket visades i INTERHEART-studien: mer än 90 % av risken
för kranskärlssjukdom kunde förklaras av nio faktorer
(2). I två utav tre patienter var hjärtinfarkten direkt
relaterad till livsstilen, mest till rökning, bristande fysisk aktivitet och felaktiga matvanor.
Därför har skattning av CVD-risk blivit en angelägen uppgift för läkarkåren. Flera metoder har under senare år kommit i bruk i Sverige, främst bland
allmänläkare. Däremot är riskskattning ur etisk synvinkel ifrågasatt av flera skäl: metoden bör med hög
specificitet endast identifiera personer som löper ökad
risk, inte till följd av en låg träffsäkerhet skapa oro i
den breda befolkningen, vilket beskrevs nyligen i en
studie från Norge (3). Riskskattning är inte försvarbar om den inte följs av rådgivning om minskning av
risken genom ändringar i livsstilen. Dessutom anser
vissa kritiska röster att man i första hand borde prioritera de redan sjuka och inte spilla dyrbar tid på friska
personer. Därför bör det ställas höga krav på metoder
för riskberäkning: god vetenskaplig grund, hög specificitet och sensitivitet, anpassade för användning i
daglig klinisk praxis och god hälsoekonomisk bas.
Personer med hög risk för hjärt-kärlsjukdom definieras i 2003-års europeiska riktlinjer (4,5) för prevention såsom:
• Patienter med känd kranskärlssjukdom, cerebrovaskulär sjukdom eller perifer aterosklerotisk sjukdom.
• Asymtomatiska patienter med hög risk för kardiovaskulär sjukdom till följd av en kombination av
riskfaktorer, där risken för död i CVD inom tio år
är 5 % eller mer.
• Personer med markant förhöjda enskilda riskfaktorer: total-kolesterol ≥ 8 mmol/L, LDL-kolesterol ≥ 6 mmol/L, blodtryck ≥ 180/110 mmHg.
Dessutom rekommenderas att extrapolera risk­
nivån till 60 års ålder för yngre personer, som trots en
låg absolut risk kan ha betydande förhöjd relativ risk
och där preventiva åtgärder bör sättas in i tid. I det
europeiska dokumentet har den totala risken för att
36 Information från Läkemedelsverket 3:2006
dö i hjärtkärlsjukdom fått en central plats i motsats
till tidigare riktlinjer.
Riktlinjerna är framtagna av flera europeiska specialistföreningar, bl.a. WONCA-Europe för allmänläkare och European Society of Cardiology (ESC)
för kardiologer. Svensk Förening för Allmän Medicin (SFAM) och den Svenska Cardiologföreningen
(SCF) har ombetts att svara för en nationell anpassning, spridning och uppföljning.
Vilka system finns?
I Sverige finns för närvarande fem metoder i bruk i
varierande grad och i relativt begränsad utsträckning
(Tabell I): Framingham riskscore (6), PRECARD
(7), BMJ riskscore (8), PROCAM (9), SCORE (10).
September 2005 introducerades den web-baserade interaktiva applikationen av SCORE: HeartScore (11).
Framingham riskscore har fått den största spridningen. Metoden bygger på en befolkningsstudie från
en mindre stad i nord-östra USA med en till större
delar vit medelklass. Den beräknar risken att drabbas av en kombination av mortalitet och morbiditet
inom tio år och är baserat på åtta faktorer. Framingham score har i ett flertal publikationer visat sig ge en
för hög riskskattning i europeiska populationer.
PRECARD utgår från två danska populationsstudier: Glostrup Population Study och Copenhagen
City Heart Study. Kohorterna i dessa studier undersöktes mellan 1977 och 1993. Riskskattningen ger
både mortalitets- och morbiditetsrisk över tio år, inkluderar elva variabler inklusive tidigare känd hjärtkärlsjukdom. Den kan därför användas i sekundärpreventivt syfte. PRECARD har dessutom utvecklats
till en PC-baserad interaktiv modell.
BMJ riskscore baseras på åtta blodtrycksstudier från
USA och Europa, vilket begränsar användningen i en
oselekterad population. I en tilltalande enkel webbaserad variant ger tio variabler en riskberäkning för
kardiovaskulär dödlighet inom fem år (www.riskscore.org.uk). Den har fått spridning bland allmänläkare
i Sverige.
PROCAM: denna tyska score ger liksom Framingham scoren en total risk för CVD-händelser över
tio år och använder åtta variabler med en sofistikerad
metodik. Den utgår från drygt 5 000 arbetsföra medelålders män och har endast sporadisk användning i
Sverige.
SCORE rekommenderas i de europeiska riktlinjerna
av ”3rd Joint Task Force of European and Other Societies on CVD Prevention in Clinical Practice”. Den
innehåller mer än 200 000 personer från tolv europe-
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
iska populationsstudier, 2,7 miljoner observationsår
och över 7 000 CVD-dödsfall. Därmed är SCORE
den mest omfångsrika av databaserna. Här har antalet variabler begränsats till ett minimum: ålder, kön,
total kolesterol (eller kvoten total kolesterol/HDLkolesterol), systoliskt blodtryck och rökning, vilket
ger en tio års risk för kardiovaskulär dödlighet. Som
hjälpmedel vid riskberäkningen används flerfärgade
tabeller i en svensk version. I SCORE-Sverige finns
7 495 män från den Primärpreventiva Studien i Göteborg som bas och mortaliteten är kalibrerad efter
färsk dödsorsaksstatistik.
I en populationsstudie från Österrike (n=44 649)
visade SCORE en tendens till för hög skattning av
risken, men man konkluderade trots detta att dess
prediktiva kapacitet på individnivå borde motivera en
bred användning i klinisk praxis (12). SCORE har
visat sig ge en bättre riskstratifiering än Framingham
score: i en grupp av 3 554 symtomfria personer i åldersgruppen 50–75 år gav kombinationen av en ökad
risk enligt SCORE och ett arbetsprov ett högt prediktivt värde för ischemisk hjärtsjukdom (13).
Behovet av en anpassning till nationell nivå i stället
för en enklare hög- och lågriskzon demonstrerades i
nyligen i två studier, en från Norge (3) och en från
Tabell I. Jämförelse mellan vanliga riskskattningssystem
N
Framingham (6) SCORE (10) PRECARD (7) PROCAM (9) BMJ riskscore (8)
205 178 kv
5 345 kv + m
11 765 kv + m
5 389 m
47 088 kv + m
+m
Population
Populationsstudie Populationsstudie
Populationsstudie
Kohort av män Deltagare i 8 RCTi arbete
blodtryck
Regio
Riskprediktion
USA
10 år
Europa
10 år
Danmark
10 år
Tyskland
10 år
Utfall
Kombination av
kardiovaskulär
död, hjärtinfarkt,
hjärtsvikt, angina
Endast all
kardiovaskulär
död
Flera endpoints:
Fatal och nonfatal hjärtinfarkt,
stroke
Kombination
av fatal, nonfa- Endast all kardiotal hjärtinfarkt vaskulär död
och koronär
dödlighet
8
 
 
 
 
5–6
 
 
 
 
 
 
 
11
 
 
 
 
 
 
 
8
 
 
 
 
 
 
 
10
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Variabler (n)
Ålder
Kön
Längd
Vikt
Lipider
Totalkolesterol
HDL
Ratio totalkol/
HDL
LDL
Triglycerider
Övriga
Systolisk blodtryck
Rökning
Diabetes Mellitus
Tidigare känd
CVD
CVD ärftlighet
S-kreatinin
Vä kammare
hypertrofi
 
USA + Europa
5 år
finns
finns ej
Information från Läkemedelsverket 3:2006
37
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
Tyskland (14). Den norska studien visade att merparten av populationen var i riskzonen när man extrapolerade risken från den verkliga åldern upp till 60 års
ålder. Jämförelsen mellan den för Tyskland rekommenderade SCORE-modellen för högriskregioner
och Framingham riskscore gav en högre mortalitetsskattning för SCORE, något högre än det verkliga
utfallet.
HeartScore är den webb-baserade tillämpningen av
SCORE och använder en PRECARD-metodik. Den
finns tillgänglig i två varianter via ESC’s webbsida,
en för högrisk- och en för lågriskregioner men ambitionen är att skapa flera nationella varianter. Sverige
är det första landet i Europa där det numera finns en
nationell version som har det svenska SCORE materialet som grund. Programmet finns på www.heartscore.org, det är kostnadsfritt och ska förbli ett fritt
hjälpmedel för vården utan koppling till kommersiella intressen. Svensk Cardiologisk Förening äger den
svenska versionen, men ESC förblir systemansvarig
och står för den fortsatta utvecklingen.
Med fokus på primärprevention är HeartScore
i första hand avsedd för användning inom närsjuk­
vården och företagshälsovården. Målgruppen är vuxna i åldern 40–65 år, särskilt förstagradsanhöriga till
patienter med diagnostiserad hjärt-kärlsjukdom och
patienter som uppvisar tecken såsom vid det metabola syndromet. För en person med viss datorvana
bör inlärningen kunna ske under högst två timmar.
Programmet består av fyra delar: en grafisk framställning av tio års mortalitetsrisk, ett diagram med
utveckling av riskfaktorer över tid, ett informationsblad för patienten och allmänna behandlingsriktlinjer
för läkaren.
Grafisk riskframställning (Figur 1)
Efter inmatning av ålder, kön, systoliskt blodtryck, totalt serum-kolesterol och rökning (ja/nej) framställs
risken i ett stapeldiagram, där färgskalan förstärker
riskprofilen (från grönt till rött). Utfallet för de av läkaren bestämda målvärdena för blodtryck, kolesterol
och rökvanor finns i stapeln bredvid för jämförelse.
Riskfaktorernas inbördes viktning finns som cirkeldiagram (Figur 2), vilket underlättar vid val av behandling och är till nytta vid patientinformationen.
Utveckling över tid
Programmet lämpar sig för uppföljningsbesök. Patient och läkare ser i diagramform utvecklingen av risken, blodtryck, lipider och rökvanor under behandlingstiden. Jämförelse med målvärden finns.
Informationsblad (Figur 3)
HeartScore ger information och råd till patienten baserade på den aktuella risknivån. I en särskild utskrift
får patienten en egen version.
Figur 1. Stapeldiagram med tio års risk för hjärt-kärldödlighet.
Figur 2. Cirkeldiagram med relativ vikt av olika riskfaktorer.
38 Information från Läkemedelsverket 3:2006
Figur 3. Information till patient (sida 1).
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
kolesterol och vara rökare utan att man passerar den
kritiska 5 %-nivån trots att de är i klart behov av åtgärder. Här har man föreslagit att extrapolera de aktuella värdena till 60-årsnivå för att på så vis kunna
identifiera ökad risk, fast denna ansats kan leda till en
överförskrivning av läkemedel på bekostnad av nödvändiga insatser för en bättre livsstil.
De flesta äldre löper en större än 5 %-risk men det är
orimligt att utsätta merparten av den äldre befolkningen
för preventiv kardiologi, inklusive läkemedel. Risknivån
5 % kan upplevas som en allt för förenklad modell och
därför bör en åldersanpassad procentsats övervägas, såsom 10 % i åldersgruppen över 60 år. Till vilken ålder
kan man utsträcka en meningsfull riskskattning?
I samtliga metoder finns en inbyggd felkälla. Information från studier på 60-, 70- och 80-talen kan
inte direkt översättas till en nutida skattning. Under
tidens lopp har faktorer såsom befolkningens hälsobeteende, diagnostiska och terapeutiska förbättringar
förändrat prognosen, inte minst under de senaste 20–
25 åren. Detta kan korrigeras genom en omkalibrering med stöd av aktuell dödsstatistik vilket har gjorts
i SCORE Sverige, men en riskskattning över tio år
kan ge för höga värden: Den förutsätter att epidemiologi och utveckling förblir oförändrade, framtida
förbättringar i beteende eller vården är inte medtagna
i prognosen.
SCORE saknar diabetes mellitus som riskfaktor till
följd av databasens karaktär. I Sverige har programmet ”Riskengine” används. Den ger en riskskattning
för patienter med typ II-diabetes med avseende på
dödlig och icke-dödlig kranskärlssjukdom och stroke
Riktlinjer för behandlingen
I detta avsnitt sammanfattas de gällande riktlinjerna
för behandling av hypertoni, hyperlipidemi och rökavvänjning. Rekommendationen anpassas efter patientdata som har lagts in av läkaren.
SCORE/HeartScore: styrka, svagheter
och utveckling
SCORE är det främsta samarbetsprojektet inom preventiv kardiologi som ESC och dess dotterorganisation EACPR (European Association for CVD Prevention and Rehabilitation) genomför. Totalt deltar
47 länder, särskilda nationella koordinatorer finns för
varje land.
I SCORE används total CVD-mortalitet inom tio
år, risk för morbiditet saknas i motsats till flera andra
metoder och därmed även begreppet ”total events”.
I SCORE-databasen har ingen enhetlig definition för
morbiditet kunnat skapas; flera populationsstudier
ligger decennier tillbaka i tiden och diagnostiska kriterier för bl.a. hjärtinfarkt har ändrats sedan dess ett
flertal gånger. I det pågående ”SCORE-PLUS”-projektet kommer morbiditeten och det totala antalet
CVD-händelser att läggas till.
Åldern spelar en avgörande roll för risken att drabbas av förtida CVD-död. Riktlinjerna anger en 5 %
risk som gräns för att initiera preventiva insatser, varvid de bör påpekas att denna gräns valdes endast för
att stämma överens med den riskgränsen för kombinationen kardiell mortalitet plus morbiditet på 20 %
som användes i de föregående europeiska riktlinjerna.
Yngre personer kan ha höga värden för blodtryck,
Figur 4. Riskskattning för patienter med typ II-Diabetes Mellitus enligt UKPDS (15)
Information från Läkemedelsverket 3:2006
39
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
(15). Risken är baserad på UK Prospective Diabetes Study och har en enkel interaktiv utformning (Figur 4).
Inom SCORE-projektet planeras nya kohorter
för att snarast kunna inkludera diabetes mellitus som
riskfaktor.
Känd hjärt-kärlsjukdom saknas som riskfaktor, vilket gör SCORE mindre intressant för kardiologer. Patienter som har drabbats utgör redan en högriskgrupp
och blir föremål för en aktiv sekundär prevention. För
patienter med känd CVD finns en riskskattning baserat
på prospektiva data från Göteborg (5). Som internist
eller kardiolog saknar man i HeartScore möjligheten
att kunna visa patienten hur man kan minska risken
och därmed motivera till livsstilsändring.
Bland övriga och nya riskfaktorer (såsom fibrinogen, apoB/apoA-I ratio, homocystein, men även
psykisk stress etc.) finns flera potentiella kandidater
för SCORE men dessa kommer endast att inkluderas
om riskskattningen märkbart förbättras. I annat fall
föredrar man att begränsa antalet faktorer till ett minimum för att bevara ett enkelt format i riskscoren.
SCORE ger läkaren en metod för riskskattning
och HeartScore bidrar med en interaktivitet för att ge
patienten råd. I detta sammanhang vore det önskvärt
att bättre synliggöra hur ändringar i livsstilen påverkar
risken; det finns redan för rökning, men nyttan av regelbunden motion och hälsosamma matvanor borde
tas med. Interaktiviteten har synnerligen intressanta
utvecklingsmöjligheter! Från flera hål, inte minst från
allmänheten och patientföreningar, har önskemål kommit att utveckla en lekmannaversion av HeartScore. I
samarbete mellan ESC och European Heart Network
har man planerat att ta fram en dylik modell.
I ett samarbete mellan EU och ESC inom ramen
för ”Heart Plan for Europe” har den preventiva kardiologin fått hög prioritet bland medlemsländerna.
En arbetsgrupp inom ESC och EACPR initierar och
samordnar forskningen särskilt med avseende på nya
kohortstudier och nya riskfaktorer, varför man kan
förutsätta att utvecklingen av SCORE och Heart­
Score för den närmaste framtiden är säkerställd.
40 Information från Läkemedelsverket 3:2006
Referenser
1. World Health Organization. The World Health Report 2002:
Reducing risks, promoting healthy life. Geneva: World Health
Organization.
2. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in
52 countries (the INTERHEART study): case–control study.
Lancet 2004;364:937–52.
3. Getz L, Sigurdsson JA, Hetlevik I, et al. Estimating the high
risk group for cardiovascular disease in the Norwegian HUNT
2 population according to the 2003 European guidelines: modelling study. BMJ 2005;331:551.
4. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, et al. Third
Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European
guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical
practice. Eur Heart J 2003;24(17):1601–10.
5. Wilhelmsen L, Wedel H, Conroy R, et al. Det svenska
SCORE-diagrammet för kardiovaskulär risk. Läkartidningen
2004;101(20):1798–801.
6. Wilson PW, D’Agostino RB, Levy D, et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation
1998;97:1837–47.
7. Thomsen TF, Davidsen M, Ibsen H, et al. A new method for
CHD predicton and prevention based on regional risk scores
and randomized clinical trial; PRECARD and the Copenhagen Risk Score. J Cardiovasc Risk 2001;8:291–7.
8. Pocock SJ, McCormack V, Gueyffier F, et al. A score for predicting risk of death from cardiovascular disease in adults with
raised blood pressure, based on individual patient data from
randomised controlled trials. BMJ 2001;323:75–81.
9. Assmann G, Cullen P, Schulte H. Simple scoring scheme for
calculating the risk of acute coronary events based on the
10-year follow-up of the prospective cardiovascular Munster
(PROCAM) study. Circulation 2002;105:310–5.
10. Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, et al. Estimation of
ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the
SCORE project. Eur Heart J 2003;24:987–1003.
11. Perk J, Thomsen T. HeartScore, pc-baserad kardiovaskulär
riskbedömning. Läkartidningen 2005;102:1893–5.
12. Ulmer H, Kollerits B, Kelleher C, et al. Predictive accuracy of
the SCORE risk function for cardiovascular disease in clinical
practice: a prospective evaluation of 44 649 Austrian men and
women. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 2005;12:433–41.
13. Aktas, Mehmet K MD, Ozduran, et al. MD Global Risk Scores
and Exercise Testing for Predicting All-Cause Mortality in a
Preventive Medicine Program. JAMA 2004;292(12):1462–8.
14. Neuhauser HK, Ellert U, Kurth B-M. A comparison of Framingham and SCORE-based cardiovascular risk estimates in
participants of the German National Health Interview and
Examination Survey 1998. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil
2005;12:442–50.
15. Stevens R, Kothari V, Adler AI, et al. UKPDS 56: The UKPDS Risk Engine: a model for the risk of coronary heart disease in type 2 diabetes. Clinical Science 2001;101:671–9.
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
Livsstilsåtgärder – fysisk aktivitet
Mai-Lis Hellénius
Fysisk aktivitet och kardiovaskulära
sjukdomar – vetenskaplig grund
Randomiserade kontrollerade primärpreventiva studier avseende effekter av fysisk aktivitet på insjuknande eller död i kardiovaskulära sjukdomar saknas.
Svårigheterna att genomföra sådana studier är uppenbara. Det är mycket svårt och vore sannolikt oetiskt
att randomisera ett stort antal människor till att vara
regelbundet fysiskt aktiva med en bestämd frekvens,
duration och intensitet under en lång rad av år och
att randomisera en lika stor grupp individer till en
fysiskt inaktiv kontrollgrupp. En sådan studie skulle
också kräva att andra faktorer hålls konstanta. Sekundärpreventiva studier avseende effekter av fysisk aktivitet finns dock inom det kardiovaskulära området. I
en meta-analys av O´Connor och medarbetare fann
man vid en genomgång av 22 randomiserade studier en 20 % reduktion av totalmortalitet som främst
berodde på en minskad risk att dö i kardiovaskulär
sjukdom inom de närmaste tre åren efter hjärtinfarkt
(3). I en nyligen publicerad randomiserad kontrollerad studie där fysisk träning jämfördes med PCI hos
drygt 100 män med stabil angina pectoris var fysisk
aktivitet överlägset i många avseenden, t.ex. andel
hjärthändelser inom loppet av ett år (4).
Ett mycket stort antal mekanistsiska studier finns
avseende s.k. intermediära effektvariabler, dvs. studier där man utvärderat effekter av fysisk aktivitet
på olika riskfaktorer för insjuknande i kardiovaskulär
sjukdom. Förklaringen till att fysisk aktivitet kan ha
en stark preventiv effekt och kan reducera risken för
insjuknande i kardiovaskulära sjukdomar med 50 %
eller mer ligger i de multifaktoriella effekterna.
Kunskapen om betydelsen av fysisk aktivitet i uppkomsten av kardiovaskulära sjukdomar samt vid prevention och behandling av detsamma har ökat det
senaste decenniet och idag finns en omfattande litteratur på området. Den vetenskapliga grunden får
anses vara god. Kunskapen bygger främst på ett stort
antal epidemiologiska studier av olika slag; tvärsnittstudier, fall-kontrollstudier samt prospektiva studier.
Dessa studier visar inversa samband mellan grad av
fysisk aktivitet eller fysisk kapacitet (kondition) och
kardiovaskulära sjukdomar. Studierna visar tämligen
samstämmigt, trots att varierande metoder för att
mäta fysiska aktivitet har använts, ett starkt inverst
dos-responssamband mellan grad av fysisk aktivitet
och risk för insjuknande i kardiovaskulära sjukdomar
samt kardiovaskulärmortalitet. Den största skillnaden
i risk ser man om man jämför individer som är helt
fysiskt inaktiva med lätt till måttligt fysiskt inaktiva.
Många stora epidemiologiska, prospektiva studier
med lång uppföljningstid av senare datum karakteriseras av att man även tagit hänsyn till andra faktorer
som kan påverka sambanden mellan fysisk aktivitet
och hälsa, så kallade ”confounding factors”. Sådana
faktorer kan vara matvanor, rökning, kroppsvikt, samt
socioekonomiska faktorer. Även i studier där man
kunnat kontrollera för sådana faktorer finns lika fullt
ett starkt inverst dos-responssamband kvar (1,2).
Fysisk inaktivitet som riskfaktor
Fysisk inaktivitet är enligt WHO en av de tio viktigaste
riskfaktorerna för ohälsa i världen. På samhällsnivå har
betydelsen av fysisk inaktivitet som enskild riskfaktor
med stor sannolikhet ökat i takt med att individer och
befolkningar blir alltmer fysiskt inaktiva. Sjunkande
fysisk aktivitet är tillsammans med våra matvanor med
ett högt energiintag den bakomliggande förklaringen
till en ökande förekomst av övervikt, bukfetma och
det metabola syndromet (5). Den risk det innebär att
vara fysiskt inaktiv är likvärdig med den risk som hypertoni, hyperkolesterolemi eller rökning innebär för
risken att sjukna i kardiovaskulär sjukdom (1,2,6,7).
En måttligt fysiskt aktiv man eller kvinna lever sex till
nio år längre jämfört med en fysiskt inaktiv individ.
Figur 1. Epidemiologiska studier visar ett omvänt
samband mellan grad av fysisk aktivitet och kardiovaskulär mortalitet. Den största skillnaden ser man när
man jämför individer som är lätt till måttligt fysiskt
aktiva jämfört med fysiskt inaktiva individer.
Information från Läkemedelsverket 3:2006
41
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
Definition av fysisk aktivitet
Med fysisk aktivitet avses all aktivitet som leder till
kontraktion av muskulatur och som ökar energiförbrukningen ovan den basala energiförbrukningen (i
vila). Vardaglig fysisk aktivitet som promenader, att
arbeta i hemmet etc. står för huvuddelen av vår energi­
förbrukning. Med motion avses planerad eller schemalagd fysisk aktivitet som ofta genomförs med avsikt att förbättra konditionen.
Fysisk aktivitet och kardiovaskulära
sjukdomar
Kardiovaskulära sjukdomar är fortfarande det dominerande hälsoproblemet i hela västvärlden och antalet
insjuknande i koronarsjukdom på en internationell
basis förväntas öka. I Sverige drabbas varannan individ av någon kardiovaskulär sjukdom under livet och
dagligen insjuknar cirka 85 personer i hjärtinfarkt,
som är den dominerande gruppen inom de kardiovaskulära sjukdomarna. Många epidemiologiska studier har enligt ovan visat ett inverst samband mellan
grad av fysisk aktivitet och risk att drabbas av kardiovaskulär sjukdom. Fynden är tämligen konstanta och
återfinns i såväl gamla som nya studier, gäller både
män och kvinnor, i olika åldersgrupper och i olika
etniska grupper. Sambandet är linjärt men den största
skillnaden i risk ser man när man jämför fysiskt inaktiva individer med lätt till måttligt fysiskt aktiva individer (Figur 1). Sedan Morris 1953 publicerade sitt
första arbete som talade för att fysisk aktivitet hade
en skyddande effekt på kardiovaskulära sjukdomar
(8) har minst 150 epidemiologiska studier visat ett
inverst samband mellan grad av fysisk aktivitet och
risk att insjukna i koronarsjukdom (9–16). Powell
och medarbetade publicerade 1987 en meta-analys över alla studier om fysisk aktivitet och incidens
i koronarsjukdom (6). De fann 54 studier varav 43
uppfyllde selektionskriterierna och man kunde dra
slutsatsen att det fanns ett konsistent och graderat
inverst samband mellan grad av fysisk aktivitet och
incidens i koronarsjukdom. Författarna menade att
den risk det innebär att vara fysiskt inaktiv var likvärdig med den risk som hypertoni, hyperkolesterolemi
och rökning innebär för risken att sjukna i hjärt-kärlsjukdom (6). Några år senare presenterade Berlin och
Colditz även en meta-analys som inkluderade ytterligare några studier och även här fann man bevis för att
fysisk inaktivitet är en oberoende riskfaktor (7). Även
kondition predikterar framtida insjuknande i kardiovaskulära sjukdomar (17–20). Många studier visar att
hård fysisk aktivitet inte är nödvändig utan att det
räcker med lätt till måttlig aktivitet för att uppnå den
skyddande effekten.
De senaste åren har även flera stora studier på kvinnor publicerats (21–23). I den amerikanska ”Womens
Health Study” med över 39 000 friska sjuksköterskor
över 45 år kunde man visa att regelbundna promenader hade en kraftigt skyddande effekt (22). Kvinnor
som promenerade 1–1 ½ timme i veckan hade cirka
50 % lägre risk och kvinnor som promenerade två
timmar eller mer i veckan hade 52 % lägre risk jämfört med kvinnor som inte promenerade alls. Kvinnor som förbrukade 600–1499 kJ per vecka (motsvarar cirka 20 km promenad per vecka) hade den
kraftigaste riskreduktionen (58 %). I en ännu större
undersökning från USA där knappt 80 000 post-menopausala kvinnor i åldern 50–79 år ingick visades likaledes ett starkt inverst dos-responssamband mellan
rapporterad grad av fysisk aktivitet samt risk att drabbas av koronarsjukdom eller annan hjärt-kärlsjukdom
(22). De flesta epidemiologiska studierna har total
kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet eller insjuknande och död i koronarsjukdom som ”end-point”.
I en meta-analys av 31 epidemiologiska studier avseende samband mellan fysisk aktivitet och risk för
stroke sågs samma inversa dos-responssamband och
en riskreduktion av samma storleksgrad som för fysisk aktivitet och koronarsjukdom (24). I en nyligen
publicerad finsk studie där över 47 000 friska män
och kvinnor i åldern 25–64 år följdes i snitt 19 år,
visade man att en hög fysisk aktivitet på fritiden signifikant reducerade risken för insjuknande i stroke (alla
former) i storleksordningen 20–50 % (25). I analysen
kontrollerade man för många olika faktorer t.ex. ålder, kön, utbildning, BMI, blodtryck, kolesterolnivåer och alkohol.
Multipla effekter av fysisk aktivitet
Figur 2. Schematisk bild över de multipla effekterna av
fysisk aktivitet som förklarar den förhållandevis kraftiga kardioprotektiva effekten.
42 Information från Läkemedelsverket 3:2006
Den förhållandevis kraftigt skyddande effekten av fysisk aktivitet på kardiovaskulära sjukdomar förklaras
av motionens multipla effekter (26,27) (Figur 2).
Fysisk aktivitet har flera gynnsamma effekter på lipoproteinmetabolismen. Fysisk aktivitet aktiverar lipoproteinlipas som är ett nyckelenzym i omsättningen
av lipoproteiner. När enzymet aktiveras effektiviseras
nedbrytningen av stora triglyceridrika lipoproteinpartiklar VLDL och triglyceridnivåerna sjunker. Sam-
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
(95 % konfidensintervall) 0,33 (0,22–0,49). Även
när hänsyn till faktorer som kön, utbildning, civilstånd, rökning, intag av frukt och grönsaker samt alkoholkonsumtion var odds kvoten 0,33 (0,22–0,51).
Fynden stämmer väl överens med engelska och finska
prospektiva studier där man sett att såväl kondition
(syreupptagningsförmåga) som rapporterad fysisk
aktivitet är starkt kopplad till risk för det metabola
syndromet (44–46). Den kraftiga riskreduktion man
ser i epidemiologiska studier samt de multipla effekterna av fysisk aktivitet som demonstrerats i olika interventionsstudier gör fysisk aktivitet till ett mycket
lämpligt och effektivt sätt att förebygga det metabola
syndromet (47,48).
tidigt levereras med hjälp av CETP (Cholesterol ester
transfer protein) byggstenar till HDL och HDL-nivåerna stiger. Motion påverkar även LDL-partiklarnas
storlek, täthet, proteinhalt och oxideringsbenägenhet
i positiv riktning (28).
Den blodtryckssänkande effekten av fysisk aktivitet
är väl dokumenterad och sammanfattad i flera metaanalyser (29–31). Randomiserade kontrollerade studier visar att fysisk aktivitet kan sänka det systoliska
respektive det diastoliska blodtrycket hos hypertensiva individer med 3/2 mm Hg och hos hypertoniker
med 8/6 mm Hg. De bakomliggande orsakerna till
den blodtryckssänkande effekt man ser av fysisk aktivitet är komplexa och innefattar bl.a. påverkan på
insulinresistens, sjunkande sympatikusaktivitet och
vasodilatation, effekter på njurfunktion, m.m. Om
den ökade fysiska aktiviteten leder till viktnedgång
och minskad bukfetma kan detta ytterligare bidra till
den blodtryckssänkande effekten.
Fysisk aktivitet har även positiv effekt på glukos
och insulinomsättning (32–35). Vid fysiskt arbete
ökar muskulaturens upptag av socker vilket är en
mestadels icke-insulinberoende effekt. Fysisk aktivitet förbättrar dessutom insulinkänsligheten och denna effekt kvarstår ett till två dygn efter ett motionstillfälle. Primärpreventiva interventionsstudier har
visat att fysisk aktivitet tillsammans med förbättrade
matvanor kan förebygga insjuknande i typ 2-diabetes
(se nedan). Fysisk aktivitet kan ha potenta effekter
på vikt och framför allt bukfetma och den viktreducerande effekten av även låggradig fysisk aktivitet ska
inte underskattas (36,37). Bukfetma kan reduceras av
såväl förändrade matvanor med bland annat kalorirestriktion som ökad fysisk aktivitet med påföljande
ökad energiförbrukning. Fysisk aktivitet synes här
vara överlägsen kostomläggning (36,37). Vid ökad
fysisk aktivitet ses även en rad positiva effekter på hemostas, t.ex. minskad trombocytadhesivitet (38,39).
Därtill kommer effekter på hjärtmuskeln i form av
lägre vilopuls, minskat syrgasbehov och minskad risk
för arytmier, stressreducerande effekter m.m.
Fysisk aktivitet och övervikt/bukfetma
Epidemiologiska data talar för att det finns samband
mellan fysisk aktivitet eller kondition och risk att utveckla övervikt eller fetma (49–51). Sjuklighet och
dödlighet i kardiovaskulära sjukdomar hos överviktiga eller bukfeta individer är reducerad om individerna är fysiskt aktiva och har god kondition (49).
En omfattande amerikansk studie med stor klinisk
relevans, är den undersökning där 21 925 män i åldern 30–83 år följdes i genomsnitt i åtta år (Figur 3).
Vid studiestarten undersöktes alla män noggrant med
bl.a. konditionstest och kroppssammansättning samt
metabola variabler. Inte oväntat, hade en överviktig
man med dålig kondition den största risken att dö
under uppföljningstiden. Detta gällde såväl total som
kardiovaskulär dödlighet. En vältränad men överviktig
eller bukfet man, hade dock en signifikant och avsevärt
lägre risk än en otränad normalviktig man (49).
Ökad fysisk aktivitet kan vara ett sätt att reducera
såväl övervikt och fetma som bukfetma och bidrar till
att bibehålla den reducerade vikten efter viktreduktion med kalorireduktion (52,53). I en nyligen publicerad översikt avseende sambanden mellan fysisk
aktivitet och övervikt påpekas dock att studierna är
få (54). Trots detta bör den viktreducerande effekten även låggradig fysisk aktivitet ej underskattas. In
en amerikansk undersökning mättes energiförbrukningen noggrant hos vuxna män och kvinnor i olika
vardagliga aktiviteter (55). Energiförbrukningen vid
en långsam promenad (4,8 km/h) var cirka 400 %
högre jämfört med att vara stillasittande i en stol
(20 kJ/min jämfört med cirka 5 kJ/min). Skillnader
i låggradig daglig fysisk aktivitet och även kroppsläge samt smårörelser kan på sikt ha stor betydelse
för kroppsvikt. Överviktiga individer sitter betydligt
fler timmar per dag och har färre smårörelser jämfört
med en normalviktiga (56).
Fysisk aktivitet och metabola
syndromet
Flertalet nya såväl tvärsnittsstudier som prospektiva
studier visar en stark koppling mellan grad av fysisk
aktivitet eller kondition och förekomsten av det metabola syndromet (40–46). I en svensk kohort av 60åriga män och kvinnor har sambandet mellan fysisk
aktivitet och metabola syndromet studerats (40). Ett
starkt inverst dos-responssamband mellan rapporterad fysisk aktivitet på fritiden och det metabola syndromet fanns. Individer som motionerade regelbundet minst två gånger i veckan med minst en måttlig
intensitet i 30 minuter eller mer hade en 70 % lägre
risk att utveckla det metabola syndromet jämfört med
de som rapporterade en stillasittande fritid (mindre
än två timmar lätt fysisk aktivitet i veckan), odds kvot
Fysisk aktivitet och diabetes
Flertalet epidemiologiska studier visar att risken att
insjukna i typ 2-diabetes är större hos fysiskt inaktiva
individer (57–61). Starka omvända dos-responssamband mellan grad av fysisk aktivitet och risk att sjukna
Information från Läkemedelsverket 3:2006
43
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
i typ 2-diabetes har demonstrerats hos både män
och kvinnor samt hos olika etniska grupper. Även
hos individer med redan befintlig diabetes har fysisk
aktivitet en skyddande effekt (62,63). Hos 1 263
amerikanska män med redan befintlig typ 2-diabetes
var risken att dö 50 % lägre hos män som var fysiskt
aktiva (de 50 % som hade den bästa konditionen vid
studiestart) i en prospektiv 15-årig studie (62). I en
finsk studie följdes 3 708 män och kvinnor i åldern
25–74 år med typ 2-diabetes i snitt 19 år. Måttlig
eller hög fysisk aktivitet var kopplat till en lägre total samt kardiovaskulär mortalitet oberoende av vikt,
blodtryck, totalkolesterol och rökning (63).
Flera randomiserade kontrollerade studier har
under det senare året visat att ökad fysisk aktivitet
tillsammans med förbättrade matvanor effektivt kan
förhindra insjuknande i diabetes typ 2 hos såväl män
som kvinnor med nedsatt glukostolerans. Finska forskare har visat att förbättrade mat och motionsvanor
hos drygt 500 överviktiga medelålders kvinnor och
män med nedsatt glukosintolerans efter fem till sex år
kunde minska risken att insjukna i typ 2-diabetes med
58 % (64). Exakt samma grad av riskreduktion sågs
efter kost och motionsintervention i en snarlik men
betydligt större studie i USA. I denna studie deltog
över 3 000 medelålders män och kvinnor (65). I en
kinesisk studie på kvinnor och män med nedsatt glukostolerans randomiserades individerna klinikvis till
kostråd, motionsråd, kost och motionsråd eller kontroller. I en sexårig uppföljning hade risken att sjukna
i diabetes minskat med 44 %, 41 %, 46 %, i kostgruppen, motionsgruppen, den kombinerade gruppen
jämfört med kontrollgruppen. Effekten av kost- eller
motionsrådgivning var således jämförbar i denna studie. Post hoc-analyser av den finska diabetespreventiva
studien visade dock att den ökade fysiska aktiviteten
var dominerande. Hos de individer som hade ökat sin
fysiska aktivitet av moderat till intensiv intensitet såg
man en 65 % reduktion av risken att få diabetes. Även
när man tog hänsyn till viktförändring och kostomläggning var riskreduktionen 40–50 % (67).
Allmänna rekommendationer om fysisk
aktivitet
Svenska läkarsällskapet antog 2002 en rekommendation om fysisk aktivitet som lyder; ”Alla individer bör,
helst varje dag, vara fysiskt aktiva i sammanlagt minst
30 minuter. Intensiteten bör vara åtminstone måttlig, exempelvis rask promenad. Ytterliggare hälsoeffekt
kan erhållas om man utöver detta ökar den dagliga
mängden eller intensiteten. Fysiskt aktiva individer löper hälften så stor risk att dö av hjärt-kärlsjukdom som
sina stillasittande jämnåriga. Fysisk aktivitet minskar
också risken för att få högt blodtryck, åldersdiabetes
och tjocktarmscancer. Också livskvaliteten förbättras
av fysisk aktivitet pga. ökat psykiskt välbefinnande och
bättre fysisk hälsa. Det föreligger även starka belägg för
att fysiskt aktiva individer löper lägre risk att drabbas
av benskörhet, benbrott framkallade genom fall, blodpropp, fetma och psykisk ohälsa. Mot denna bakgrund
bör alla kliniskt verksamma läkare ge patienter råd
angående fysisk aktivitet anpassad till hälsotillstånd
och personlig livsstil”. Rekommendationen bygger på
amerikanska rekommendationer utifrån den omfattande rapporten ”Physical Activity and Health, Report of the Surgeon General” (68).
In nyligen utkomna Nordiska näringsrekommendationer (Nordic Nutrition Recommendations 2004)
har man för första gången integrerat råd om mat och
fysisk aktivitet. Vuxna individer rekommenderas 30
minuter fysisk aktivitet varje dag av måttlig intensitet
och barn och ungdomar rekommenderas 60 minuter
fysisk aktivitet varje dag av måttlig eller kraftig intensitet (69). Exempel på aktiviteter av måttlig intensi-
Figur 3. Överviktiga män med god kondition har lägre total och kardiovaskulär mortalitet än normalviktiga män
med dålig kondition, visar en prospektiv studie bland 21 925 amerikanska män i åldern 30–83 år som följdes i
snitt åtta år.
44 Information från Läkemedelsverket 3:2006
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
tet finns i Tabell I. En MET (metabolic equivalent)
motsvarar den basala ämnesomsättningen dvs. cirka
3,5 mL syre O2 per kilo kroppsvikt och minut. Lätt
fysisk aktivitet motsvarar aktiviteter som ger en energiförbrukning lägre än 3 MET (t.ex. en mycket långsam promenad med en hastighet av under 3,5 km/
h). Måttlig fysisk aktivitet motsvarar cirka 3–6 MET
(t.ex. rask promenad, jogging).
träning i form av exempelvis promenader, stavgång,
jogging, simning, cykling etc.
Lika viktigt som att främja fysisk aktivitet är att begränsa stillasittande aktiviteter som t.ex. TV-tittande,
tid framför datorn och bilåkande. Antal timmar framför TVn har i flera stora prospektiva studier visat sig
vara kopplad till risk för fetma, diabetes samt kardiovaskulär dödlighet hos både män och kvinnor (51).
Den energiförbrukande effekten av daglig låggradig
fysisk aktivitet ska inte underskattas (55,56).
Rekommendationer om fysisk aktivitet
vid primärprevention av kardiovaskulär
sjukdom
Faktorer av betydelse för
framgångsrika råd om fysisk aktivitet
Aktuella internationella och europeiska dokument för
prevention av kardiovaskulär sjukdom är i stora drag
likalydande i sina rekommendationer om fysisk aktivitet (70–72) och kan sammanfattas: Individer bör
uppmuntras att vara fysiskt aktiva minst 30 minuter
varje dag och intensiteten bör vara minst måttlig, t.ex.
rask promenad. Vid övervikt eller bukfetma bör tiderna gärna utökas till 60 minuter. Ytterligare hälsoeffekter kan uppnås om man förutom daglig fysisk aktivitet i 30–60 minuter även ägnar sig åt någon form
av motion minst tre gånger i veckan av en intensitet
motsvarande minst 60 % av maximal kapacitet och
med en duration av 20–40 minuter (71,73). 60–70 %
av maximal kapacitet innebär att man blir varm och
svettig och andhämtningen ökar något. Motionsråden bör vara av typen konditionsträning dvs. aerob-
Vårdgivarens egen attityd till livsstilens betydelse och
livsstilsintervention är viktig och goda kunskaper om
den vetenskapliga grunden samt pedagogiska färdigheter krävs. Alla vårdgivare, dvs. samtliga personalkategorier bör erbjudas utbildning om effekter av fysisk
aktivitet samt om livsstilsintervention så att råd som
ges är samstämmiga. Detta ökar trovärdigheten. Att
ge råd om fysisk aktivitet kräver lyhördhet och ett patientcentrerat förhållningssätt. Ofta känner patienten
skuld över sin livsstil, sitt stillasittande liv, sin övervikt
etc. och det är viktigt att inte öka skuldbördan. Råden
om motion måste anpassas och individualiseras samt
omarbetas från rekommendationer till konkreta råd
om rörelse. Ge informationen saklig och utan värderingar och informera om vilken typ av aktivitet samt
Tabell I. Energiförbrukning i METs vid olika aktiviteter samt procentandel av maximal syreupptagningsförmåga
i olika åldersgrupper.
Aktivitet
Titta på TV, läsa
Lätt hushållsarbete
Köra bil
Måttlig fysisk aktivitet
Leka med små barn
Gå i trappor
Promenera (4,8 km/h)
Promenera (6,4 km/h)
Snöskottning (snöslunga)
Snöskottning (manuellt)
Gräsklippning (manuellt)
Kraftig fysisk aktivitet
Lyfta eller bära 11–20 kg
Jogging 8,0 km/h
in METS
1,3
2,5
1,5
Procentandel av maximal syreupptagningsförmåga
Ung
Medelålders
Äldre
Mycket
äldre
20–39 år
40–59 år
60–79 år
> 80 år
10
13
15
18
20
25
29
35
12
15
18
21
3,5
5,5
3,5
4,0
3,0
6,0
4,5
27
42
27
31
23
47
35
35
55
35
40
30
60
45
41
64
41
46
35
70
53
49
77
49
56
42
84
63
8,0
7,0
62
55
80
80
93
93
> 100
> 100
Energiförbrukning
Kommentar: En och samma aktivitet med en viss energiförbrukning t.ex. att gå i trappor (5,5 METs) kan uppfattas mycket
olika beroende på ålder och kondition, som en lätt aktivitet för en 30-åring och ansträngande för en 70-åring.
Källa: Tabellen är översatt och modifierad från Nordic Nutrition Recommenadtions 2004 (69).
Information från Läkemedelsverket 3:2006
45
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
intensitet, frekvens och duration som krävs för att
uppnå effekter. Detta omskrivs till konkreta enkla tips
om lämplig motion. Förklara vad 60–70 % av maximal kapacitet betyder, dvs. all form av rörelse som är
lätt till måttligt ansträngande då man blir varm och
svettig och andhämtningen och pulsen ökar och man
kan fortfarande tala obehindrat. Informera gärna om
lämpliga aktiviteter på orten och skriv eventuellt en
remiss eller fysisk aktivitet på recept till individuell träning eller till anpassad motionsaktivitet på orten (74).
Att förskriva fysisk aktivitet
Att använda fysisk aktivitet till att förbättra hälsan
är inget nytt. Det är omskrivet i litteraturen sedan
tusentals år tillbaka. Goda erfarenheter av att arbeta
med förskrivning av fysisk aktivitet på recept (FaR)
eller remiss finns sedan många år tillbaka från svensk
primärvård (74). Folkhälsoinstitutet har stöttat ett
nationellt projekt där man på försök skrivit ut fysisk
aktivitet på recept i fyra landsting i Sverige. Tretton
vårdcentraler och mottagningsenheter i olika landsdelar av Sverige har deltagit (75). Ett gott stöd för
sjukvårdspersonal som ger råd om fysisk aktivitet
finns in FYSS, Fysisk aktivitet i sjukdomsprevention och sjukdomsbehandling (76,77). FYSS är en
handbok för sjukvårdspersonal att använda i klinisk
praxis vid rådgivning om fysisk aktivitet. Kunskapssammanställningen innehåller ett 30-tal olika kapitel
där effekter av fysisk aktivitet på olika sjukdomsgrupper sammanfattats. Boken ger dessutom praktiska råd
och tips till den som förskriver fysisk aktivitet. Även
patienten kan inhämta kunskap och få stöd i PatientFYSS som finns att köpa på apoteken.
Riskfri motionsrådgivning vid risk för
kardiovaskulär sjukdom
Många män och kvinnor med multipla riskfaktorer är
högriskindivider och rådgivningen om fysisk aktivitet
bör därför föregås av en individuell riskbedömning
och lämplig utredning. Efter sedvanlig anamnes med
fokus på kardiovaskulära symtom inklusive hereditet
och en noggrann fysikalisk undersökning av hjärta
och kärl, kontroll av längd och vikt, midjemått och
blodtryck samt provtagning för en värdering av det
metabola läget, tas ställning till en eventuell vidareutredning med t.ex. arbetsprov och ultraljud.
Prata om varningssignaler och att sådana alltid
ska respekteras och informera om vikten av att starta försiktigt och att öka mängden och intensiteten
och den fysiska aktiviteten successivt. Professionellt
genomförd motionsrådgivning till riskindivider innebär sällan några risker. Att följa upp givna råd om
fysisk aktivitet är av stort värde för följsamheten och
framgången. När uppföljningen bör ske beslutas om
i varje enskilt fall.
46 Information från Läkemedelsverket 3:2006
Referenser
1. Wannamethee SG, Shaper AG. Physical activity in the prevention of cardiovascular disease: an epidemiological perspective.
Sports Med 2001;3:101–14.
2. Wannamethee SG, Shaper AG. Physical acitivity and cardiovascular disease. Semin Vasc Med 2002;2:257–66.
3. O’Connor GT, Buring JE, Yusuf S, et al. An overview of randomized trials of rehabilitation with exercise after myocardial
infarction. Circulation 1989;80:234–44.
4. Hambrecht R, Walther C, Mobius-Winkler S, et al. Percutaneous coronary angioplasty compared with exercise training
in patients with stable coronary artery disease: a randomized
trial. Circulation 2004;109:1371–8.
5. Folkhälsorapport 2005. Sos 2005–111–2. Socialstyrelsen 2005.
6. Powell KE, Thompson PD, Caspersen CJ, et al. Physical activity and the incidence of coronary heart disease. Annu Rev
Public Health 1987;8:253–87.
7. Berlin JA, Colditz GA. A meta-analysis of physical activity
in the prevention of coronary heart disease. Am J Epidemiol
1990;132:612–28.
8. Morris JN, Heady JA, Raffle PA, et al. Coronary heart-disease
and physical activity of work. Lancet 1953;November:1111–20.
9. Morris JN, Everitt MG, Pollard R, et al. Vigorous exercise in
leisure-time: protection against coronary heart disease. Lancet
1980;2:1207–10.
10. Paffenbarger RS Jr, Hyde RT, Wing AL, Hsieh CC. Physical
activity, all-cause mortality, and longevity of college alumni. N
Engl J Med 1986;314:605–13.
11. Blair SN, Kohl HW, Barlow CE. Physical activity, physical fitness, and all-cause mortality in women: do women need to be
active? J Am Coll Nutr 1993;12:368–71.
12. Lee IM, Hsieh CC, Paffenbarger RS Jr. Exercise intensity and
longevity in men. The Harvard Alumni Health Study. JAMA
1995;273:1179–84.
13. Lakka TA, Venalainen JM, Rauramaa R, et al. Relation of Leisure-Time Physical Activity and Cardiorespiratory Fitness to
the Risk of Acute Myocardial Infarction in Men. N Engl J
Med 1994;330:1549–54.
14. Andersen LB, Schnohr P, Schroll M, et al. All-cause mortality
associated with physical activity during leisure time, work, sports,
and cycling to work. Arch Intern Med 2000;160:1621–8.
15. Shaper AG, Wannamethee G, Weatherall R. Physical activity
and ischaemic heart disease in middle-aged British men. Br
Heart J 1991;66:384–94.
16. Wannamethee SG, Shaper AG, Walker M. Changes in physical
activity, mortality, and incidence of coronary heart disease in
older men. Lancet 1998;351:1603–8.
17. Ekelund LG, Haskell WL, Johnson JL, et al. Physical fitness as
a predictor of cardiovascular mortality in asymtomatic North
American men. The Lipid Research Clinics Mortality Followup Study. N Engl J Med 1988;319:1379–84.
18. Sandvik L, Erikssen J, Thaulow E, et al. Physical fitness as a
predictor of mortality among healthy, middle-aged Norwegian men. N Engl J Med 1993;328:533–7.
19. Bassuk SS, Manson JE. Epidemiological evidence for the role
of physical activity in reducing risk of type 2 diabetes and cardiovascular disease. J Appl Physiol 2005;99:1193–1204.
20. Hein HO, Suadicani P, Gyntelberg F. Physical fitness or physical activity as a predictor of ischaemic heart disease? A 17year follow-up in the Copenhagen Male Study. J Intern Med
1992;232:471–9.
21. Manson JE, Hu FB, Rich-Edwards JW, et al. A prospective
study of walking as compared with vigorous exercise in the
prevention of coronary heart disease in women. N Engl J Med
1999;341:650–8.
22. Lee IM, Rexrode KM, Cook NR, et al. Physical activity and
coronary heart disease in women: is “no pain, no gain” passé?
JAMA 2001;285:1447–54.
23. Manson JE, Greenland P, LaCroix AZ, et al. Walking compared with vigorous exercise for the prevention of cardiovascular
events in women. N Engl J Med 2002;347:716–25.
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
24. Wendel-Vos GCW, Schuit AJ, Feskens EJM, et al. Physical activity and stroke. A meta-analysis of observational data. Int J
Epidemiol 2004;33:787–98.
25. Hu G, Sarti C, Jousilahti P, et al. Leisure time, occupational,
and commuting physical activity and the risk of stroke. Stroke
2005;36:1994–9.
26. Leon AS, Connett J, Jacobs DR Jr, et al. Leisure-time physical activity levels and risk of coronary heart disease and
death. The Multiple Risk Factor Intervention Trial. JAMA
1987;258:2388–95.
27. Carroll S, Dudfield M. What is the relationship between exercise and metabolic abnormalities? A review of the metabolic
syndrome. Sports Med 2004;34:371–418.
28. Kraus WE, Houmard JA, Duscha BD, et al. Effects of the
amount and intensity of exercise on plasma lipoproteins. N
Engl J Med 2002;347:1483–92.
29. Fagard RH. Exercise characteristics and the blood pressure
response to dynamic physical training. Med Sci Sports Exerc
2001;33:484–92.
30. Hagberg JM, Park JJ, Brown MD. The role of exercise training in the treatment of hypertension: an update. Sports Med
2000;30:193–206.
31. Whelton SP, Chin A, Xin X, et al. Effect of aerobic exercise
on blood pressure: a meta analysis of randomized, controlled
trials. Ann Intern Med 2002;136:493–503.
32. Castaneda C. Diabetes control with physical activity and exercise. Nutr Clin Care 2003;6:89–96.
33. Borghouts LB, Keizer HA. Exercise and insulin sensitivity: a
review. Int J Sports Med 2000;21:1–12.
34. Boule NG, Haddad E, Kenny GP, et al. Effects of exercise
on glycemic control and body mass in type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of controlled clinical trials. JAMA
2001;286:1218–27.
35. Hellenius ML, Brismar KE, Berglund BH, et al. Effects on
glucose tolerance, insulin secretion, insulin-like growth factor
1 and its binding protein, IGFBP-1, in a randomized controlled diet and exercise study in healthy, middle-aged men. J
Intern Med 1995;238:121–30.
36. Hellenius ML, de Faire U, Berglund B, et al. Diet and exercise
are equally effective in reducing risk for cardiovascular disease.
Results of a randomized controlled study in men with slightly
to moderately raised cardiovascular risk factors. Atherosclerosis 1993;103:81–91.
37. Ross R, Janssen I. Physical activity, total and regional obesity: dose-response considerations. Med Sci Sports Exerc
2001;33:521–7.
38. Rauramaa R, Salonen JT, Seppanen K, et al. Inhibition of
platelet aggregability by moderate-intensity physical exercise:
a randomized clinical trial in overweight men. Circulation
1986;74:939–44.
39. Anderssen SA, Haaland A, Hjermann I, et al. Oslo Diet and
Exercise Study: A one year randomized intervention trial:
effect on hemostatic variables and other coronary risk factors. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases
1995;5:189–200.
40. Halldin M, Rosell M, de Faire U, et al. The metabolic syndrome – prevalence and association to leisure-time and workrelated physical activity in 60-year-old men and women. Nutr
Metab Cardiovasc 2005;in press.
41. Rennie KL, McCarthy N, Yazdgerdi S, et al. Association of
the metabolic syndrome with both vigorous and moderate
physical activity. Int J Epidemiol 2003;32:600–6.
42. Franks PW, Ekelund U, Brage S, et al. Does the association
of habitual physical activity with the metabolic syndrome
differ by level of cardiorespiratory fitness? Diabetes Care
2004;27:1187–93.
43. Ford ES, Kohl HW 3rd, Mokdad AH, et al. Sedentary behavior, physical activity, and the metabolic syndrome among
U.S. adults. Obes Res 2005;13:608–14.
44. Ekelund U, Brage S, Franks PW, et al. Physical Activity Energy Expenditure Predicts Progression Toward the Metabolic
Syndrome Independently of Aerobic Fitness in Middle-Aged
Healthy Caucasians: the Medical Research Council Ely Study.
Diabetes Care 2005;28:1195–200.
45. Laaksonen DE, Lakka HM, Salonen JT, et al. Low levels of
leisure-time physical activity and cardiorespiratory fitness predict development of the metabolic syndrome. Diabetes Care
2002;25:1612–8.
46. Lakka TA, Laaksonen DE, Lakka HM, et al. Sedentary lifestyle, poor cardiorespiratory fitness, and the metabolic syndrome. Med Sci Sports Exerc 2003;35:1279–86.
47. Hellénius ML. Metabola syndromet: betydelsen av fysisk aktivitet. Scand J Nutr 2002;46:91–3.
48. Katzmarzyk PT, Leon AS, Wilmore JH, et al. Targeting the
metabolic syndrome with exercise: evidence from the HERITAGE Family Study. Med Sci Sports Exerc 2003;35:1703–9.
49. Lee CD, Blair SN, Jackson AS. Cardiorespiratory fitness, body
composition, and all-cause and cardiovascular disease mortality in men. Am J Clin Nutr 1999;69:373–80.
50. Fogelholm M, Mannisto S, Vartiainen E, et al. Determinants
of energy balance and overweight in Finland 1982 and 1992.
Int J Obes Relat Metab Disord 1996;20:1097–104.
51. Jakes RW, Day NE, Khaw KT, et al. Television viewing and
low participation in vigorous recreation are independently
associated with obesity and markers of cardiovascular disease
risk: EPIC-Norfolk population-based study. Eur J Clin Nutr
2003;57:1089–96.
52. Irwin ML, Yasui Y, Ulrich CM, et al. Effect of exercise on total and intra-abdominal body fat in postmenopausal women: a
randomized controlled trial. JAMA 2003;289:323–30.
53. Fogelholm M, Kukkonen-Harjula K, Nenonen A, et al. Effects of walking training on weight maintenance after a verylow-energy diet in premenopausal obese women: a randomized controlled trial. Arch Intern Med 2000;160:2177–84.
54. Wareham NJ, van Sluijs EM, Ekelund U. Physical activity and
obesity prevention: a review of the current evidence. Proc
Nutr Soc 2005;64:229–47.
55. Levine JA, Schleusner SJ, Jensen MD. Energy expenditure of
nonexercise activity. Am J Clin Nutr 2000;72:1451–4.
56. Levine JA, Lanningham-Foster LM, McCrady SK, et al. Interindividual Variation in Posture Allocation: Possible Role in
Human Obesity. Science 2005;307:584–6.
57. LaMonte MJ, Blair SN, Church TS. Physical activity and diabetes prevention. J Appl Physiol 2005;99:1205–13.
58. Helmrich SP, Ragland DR, Leung RW, et al. Physical activity
and reduced occurrence of non-insulin-dependent diabetes
mellitus. N Engl J Med 1991;325:147–52.
59. Hu FB, Sigal RJ, Rich-Edwards JW, et al. Walking compared
with vigorous physical activity and risk of type 2 diabetes in
women: a prospective study. JAMA 1999;282:1433–9.
60. Manson JE, Rimm EB, Stampfer MJ, et al. Physical activity
and incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus in
women. Lancet 1991;338:774–8.
61. Manson JE, Spelsberg A. Primary prevention of non-insulin-dependant diabetes mellitus. Am J Prev Med 1994;10:172–84.
62. Wei M, Gibbons LW, Kampert JB, et al. Low cardiorespiratory
fitness and physical inactivity as predictors of mortality in men
with type 2 diabetes. Ann Intern Med 2000;132:605–11.
63. Hu G, Jousilahti P, Barengo NC, et al. Physical activity, cardiovascular risk factors, and mortality among Finnish adults
with diabetes. Diabetes Care 2005;28:799–805.
64. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, et al. Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes
mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired
glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343–50.
65. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Diabetes
Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393–403.
Information från Läkemedelsverket 3:2006
47
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
66. Pan XR, Li GW, Hu YH, et al. Effects of diet and exercise
in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care
1997;20:537–44.
67. Laaksonen DE, Lindström J, Lakka TA, et al. Finnish Diabetes Prevention Study Group. Physical activity in the prevention of type 2 diabetes: the Finnish diabetes prevention study.
Diabetes 2005;54:158–65.
68. US Department of Health and Human services. Physical activity and health: A Report of the Surgeon General. 1-278. 1996.
Atlanta GA, Centers for Disease Control and Prevention.
69. Nordic Nutrition Recommendations 2004. Integrating nutrition and physical activity. 4th edition. Nord 2004:13. Nordic
Council of Ministers, Copenhagen 2004.
70. American College of Sports Medicine. Position Stand. The
recommended quantity and quality of exercise for developing and maintaining cardiorespiratory and muscular firness, and flexibility in healthy adults. Med Sci Sports Exerc
1998;30:975–91.
71. Consensus Panel Guide to Comprehensive Risk Reduction
for Adult Patients without Coronary or Other Cardiovascular Diseases. AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002 Update. Circulation
2002;106:388–91.
72. Third Joint Task Force of European and other Societies on
Cardiovascular Disease Prevention In Clinical Practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur J Cardiovasc Prev Rehab 2003;10:1–10.
73. Saris WH, Blair SN, van Baak MA, et al. How much physical
activity is enough to prevent unhealthy weight gain? Outcome
of the IASO 1st Stock Conference and consensus statement.
Obes Rev 2003;4:101–14.
74. Hellenius ML, Arborelius E. Motion på recept kan hjälpa patienten ändra sina vanor. Läkartidningen 1999;96:3343–6.
75. Kallings LV, Leijon M. Erfarenheter av Fysisk aktivitet på recept, FaR. Stockholm: Statens folkhälsoinstitut; 2003. Rapport 2003:53.
76. FYSS: www.bli.fysisktaktiv.nu
77. FYSS. Fysisk aktivitet i sjukdomsprevention och sjukdomsbehandling. Yrkesföreningar för Fysisk Aktivitet (YFA). Statens
Folkhälsoinstitut 2003.
Primär kardiovaskulär prevention – hypertoni och
vänsterkammarhypertrofi
Thomas Kahan
Blodtryck som riskfaktor
Ålder och förekomst av vänsterkammarhypertrofi är
de viktigaste oberoende riskfaktorerna för kardiovaskulär sjuklighet och död. Andra väsentliga riskfaktorer
är hypertoni, tobaksbruk, diabetes mellitus och hyperlipidemi. De kardiovaskulära komplikationer som
starkast förknippas med förhöjt blodtryck är cerebrovaskulär sjukdom (stroke), njurskada, hjärtsvikt och
arteriella kärlkatastrofer. Hypertoni är också en betydelsefull riskfaktor för koronar hjärtsjukdom. Risken
ökar med blodtrycksnivån. Det systoliska blodtrycket
är av större prognostisk betydelse än det diastoliska
trycket hos medelålders och äldre personer. Även
pulstrycket (skillnaden mellan systoliskt och diastoliskt tryck) är då direkt relaterat till framtida risk.
Figur 1 illustrerar sambandet mellan blodtrycksnivå,
ålder och död i stroke; en likartad bild men med en
något svagare relation ses för koronar hjärtsjukdom
(1). Detta gäller såväl kvinnor som män. Epidemiologiska observationsstudier visar att en systolisk
blodtrycksökning med 20 mm Hg eller en diastolisk
ökning med 10 mm Hg över nivån 115/75 mm Hg
fördubblar risken för att dö i stroke, koronar hjärtsjukdom eller annan hjärt-kärlsjukdom (1,2).
Förekomst av hypertoni i Sverige
I Sverige beräknas en dryg fjärdedel av den vuxna
befolkningen (27 % av personer 20 år eller äldre) ha
hypertoni, vilket motsvarar 1,8 milj individer (3).
48 Information från Läkemedelsverket 3:2006
Ungefär hälften av dessa har en tidigare oupptäckt
blodtryckssjukdom. Hypertoni är lika vanligt hos
kvinnor som hos män. Förekomsten ökar med stigande ålder så att mer än hälften av svenska befolkningen har hypertoni vid 65 års ålder. Mild hypertoni
(140–159/90–99 mm Hg) förekommer i drygt 60 %,
måttlig hypertoni (160–179/100–109 mm Hg) i
30 % och svår hypertoni (≥ 180/≥ 110 mm Hg) ses i
drygt 10 % av den vuxna befolkningen. Om man tar
hänsyn till den sammantagna kardiovaskulära risken
för hypertonipopulationen i Sverige beräknas drygt
1,4 milj personer med hypertoni behöva läkemedelsbehandling (Tabell I).
Diagnostik och utredning
Hypertoni definieras i aktuella internationella riktlinjer allmänt som ett systoliskt blodtryck ≥ 140 mm Hg
och/eller ett diastoliskt blodtryck ≥ 90 mm Hg,
uppmätt under standardiserade betingelser i vila vid
minst tre tillfällen (4,5). Målet för behandling är att
reducera individens risk för att insjukna i hjärt-kärlsjukdom. Målsättning för, och omfattningen av, en
basal hypertoniutredning (4,5) sammanfattas i Tabell
II. Det är viktigt att väga samman riskfaktorer och
bedöma patientens sammantagna kardiovaskulära
riskprofil inför beslut om behandling. Detta illustreras i Figur 2.
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
Effekter av behandling
blodtrycket med 10 eller 20 mm Hg gav en relativ
riskreduktion av icke-fatal och fatal stroke med 40
respektive 44 % och reduktion av icke-fatal och fatal
koronar hjärtsjukdom med 31 respektive 21 % (Figur
3) (10). Psaty och medarbetare analyserade 42 studier i en meta-analys med något annorlunda metodik
och visade att antihypertensiv behandling minskade
risk för stroke med 31–32 %, koronar hjärtsjukdom
med 13–14 %, vaskulär mortalitet med 16 % och risk
för mortalitet oavsett orsak med 10 % (8). En detaljerad sammanställning av de individuella studierna och
deras utfall finns presenterad (3).
De gynnsamma absoluta effekterna av behandling är större vid kraftigare blodtrycksförhöjning och
är relaterade till graden av trycksänkning (3). Flera
studier har idag dokumenterat behandlingseffekter
också vid mild hypertoni (initialt diastoliskt blodtryck 90–99 mm Hg och eller systoliskt blodtryck
140–159 mm Hg) (3). Uppnått blodtryck under
En sänkning av blodtrycket minskar risken för kardiovaskulär sjuklighet och död (3,6–9). Detta gäller
såväl systoliskt som diastoliskt blodtryck. Effekterna
avseende stroke, hjärtsvikt och njurskada är större
än för koronar hjärtsjukdom, då andra riskfaktorer
som hyperlipidemi, rökning och diabetes mellitus,
har större betydelse för utveckling av koronar hjärtsjukdom (3,6–8,10). Man bör dock ta hänsyn till att
koronar hjärtsjukdom är vanligare än stroke när vinsterna med behandling diskuteras. Sålunda analyserade Hebert och medarbetare 17 studier i en metaanalys och visade att en diastolisk blodtryckssänkning
med 5–6 mm Hg reducerade icke-fatal och fatal stroke med 38 och 40 %, icke-fatal och fatal koronar
hjärtsjukdom med 16 % och total vaskulär död med
21 % (7). Betydelsen av systolisk blodtryckssänkning
utvärderades av Staessen och medarbetare i en metaanalys av nio studier. En sänkning av det systoliska
Figur 1. Dödfallsfrekvens i stroke relation till blodtryck och ålder. Data från meta-analys baserad på 61 observationsstudier, med 958 000 individer och 12,7 mlj personår (1).
Tabell I. Beräknad kardiovaskulär risk hos hypertonipopulationen i Sverige (blodtryck ≥ 140/90 mm Hg).
Risk
Ej läkemedelsbehandlade personer
med hypertoni
%
n
Läkemedelsbehandlade personer
med hypertoni
%
n
Totalt
Låg
Måttlig
Hög
23
58
19
13
47
40
327 000
942 000
502 000
1 771 000
228 000
585 000
197 000
1 010 000
99 000
357 000
305 000
761 000
Låg risk innebär < 15 % risk för att insjukna i stroke eller hjärtinfarkt inom tio år, måttlig 15–20 % och hög > 20 % risk.
Omkring 1,4 miljoner svenskar beräknas vara i behov av läkemedelsbehandling för hypertoni då de har en måttlig till hög
risk för kardiovaskulära komplikationer (3).
Information från Läkemedelsverket 3:2006
49
Figur 2. Riskvärdering vid behandling av hypertoni enligt europeiska riktlinjer (4). Som riskfaktorer räknas kvinnor över 65 år, män över 55 år; rökning; dyslipidemi
med kolesterol > 6,5 mmol/L eller LDL > 4,0 mmol/L eller HDL < 1,0 (män) eller < 1,2 (kvinnor) mmol/L; hereditet för tidig (kvinnor under 65 år, män under 55 år)
hjärtkärlsjukdom; bukomfång > 102 cm för kvinnor, > 88 cm för män; CRP > 1 mg/L. Som organpåverkan räknas perifer kärlskada (t.ex. ökad intima-mediatjocklek eller
plaque i stora kärl); lätt förhöjt kreatininvärde > 107 (kvinnor) eller > 115 (män) µmol/L; mikroalbuminuri 30–300 mg/24h. Som etablerad organskada räknas koronar
hjärtsjukdom; kronisk hjärtsvikt; TIA eller stroke; avancerad retinopati; perifer kärlsjukdom; diabetes mellitus; njurinsufficiens med kreatininvärde > 124 (kvinnor) eller
> 133 (män) µmol/L.
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
50 Information från Läkemedelsverket 3:2006
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
Tabell II.
Målsättning för en basal hypertoniutredning
•
Säkerställa diagnos
•
Bedöma möjlighet av sekundär hypertoni
•
Ge information om övriga kardiovaskulär riskfaktorer
•
Upptäcka hypertensiv organpåverkan
•
Ge information om andra komplicerande sjukdomar av betydelse för omhändertagande
•
Ge underlag för optimal behandlingsstrategi
Basal utredning av hypertoni
Anamnes
•
Hereditet för hypertoni, njursjukdom och annan kardiovaskulär sjukdom
•
Symtom talande för sekundär hypertoni, t.ex. njurar, endokrin störning, läkemedel
•
Psykosociala faktorer och livsstil med fokus på kardiovaskulär risk, t.ex. matvanor, alkohol, tobak,
motionsvanor, stress
•
Intag av läkemedel, droger och andra substanser som kan ge hypertoni, t.ex. hormoner, erytro‑
poetin, cyklosporin, kokain, amfetamin, lakrits
Status
•
Blodtryck i liggande eller sittande efter 5–10 min. vila, båda armar, och stående efter en minut
•
Hjärta och lungor, perifera kärl (tecken på VOC, blåsljud över halskärl eller njurartärer, annan perifer kärlsjukdom, coarctatio aortae)
•
Midjemått eller längd och vikt för beräkning av bodymass index
Laboratorieundersökningar
•
Blodanalyser av Hb, Na, K, kreatinin, CRP, glukos, om under 80–85 års ålder också kolesterol med LDL/HDL eller Apo-A1/Apo-B, triglycerider
•
Urinprov för bedömning av mikroalbuminuri
•
EKG
Fördjupad utredning
•
Om basal utredning inger misstanke på sekundär hypertoni
•
Vid tidig sjukdomsdebut, före 30 års ålder
•
Vid svår hypertoni utan känd orsak eller hereditet
•
Vid behandlingsresistens
•
Då blodtryckskontrollen efter lång tids stabila förhållanden plötsligt försämras
Viktiga faktorer för en samlad riskbedömning (se också Figur 4)
Riskfaktorer
•
Grad av blodtrycksförhöjning
•
Ökat pulstryck
•
Manligt kön
•
Hög ålder
•
Tobak
•
Dyslipidemi
•
Övervikt
•
Överkonsumtion av alkohol
Hypertensiv organskada
•
Vänsterkammarhypertrofi, systolisk eller diastolisk vänsterkammardysfunktion
•
Mikroalbuminuri, lätt kreatininstegring som tecken på hypertensiv njurpåverkan
•
Arteriell kärlsjukdom, blåsljud över de stora kärlen, aneurysm
•
Ögonbottenförändringar
Andra samtidiga sjukdomar med ökad kardiovaskulär risk
•
Manifest aterosklerossjukdom (t.ex. koronar hjärtsjukdom, perifer kärlsjukdom, stroke, njurpåverkan) eller hereditet för förtidig aterosklerossjukdom i form av förstagradssläkting före 55 (man) eller 65 (kvinna) års ålder
•
Sänkt glukostolerans eller manifest diabetes mellitus
•
Njursjukdom
Ett urval av andra samtidiga tillstånd som kan påverka val av terapi
•
Kroniskt obstruktiv lungsjukdom
•
Hjärtsjukdomar, t.ex. koronar hjärtsjukdom, hjärtsvikt, VOC, arytmi
•
Graviditet
•
Andra allvarliga sjukdomar
Information från Läkemedelsverket 3:2006
51
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
behandling avgör prognos (11). Ett målblodtryck
< 140/90 mm Hg under behandling är väl dokumenterat. Vid ytterligare blodtryckssänkning synes de
absoluta vinsterna av behandling vara ringa. Vid bedömning av de absoluta vinsterna ska dock hänsyn tas
till att risken för en kardiovaskulär händelse är högre
hos den riskfaktorbelastade patienten. Ett lägre målblodtryck (< 130/80 mm Hg) är därför motiverat för
patienter med kraftigt förhöjd hög kardiovaskulär risk,
diabetes mellitus eller samtidig njursjukdom (3).
Kvinnor har en lägre absolut risk för kardiovaskulära
händelser än män men den relativa riskreduktionen
av antihypertensiv terapi är lika för kvinnor och män
(3). Blodtryck kan vara en viktigare kardiovaskulär
riskfaktor hos kvinnor än hos män jämfört med övriga traditionella riskfaktorer (3,12–14). Därför bör
riskfaktorbegränsande åtgärder på ett adekvat sätt anpassas till män och kvinnor.
Den relativa behandlingseffekten är densamma
från 30–35 års ålder upp till åtminstone 80–85 års
Figur 3. Relation mellan odds ratio för fatal och icke-fatal stroke (vänster) och fatal och icke-fatal hjärtinfarkt
(höger), och förändring i systoliskt blodtryck med behandling. Den relativa riskreduktionen avtar med blodtryckssänkningen. Regressionslinjer med 95 % konfidensintervall. Fyllda symboler representerar studier som jämför äldre
mot nyare läkemedelsklasser. Från (10).
Figur 4. Antalet behandlade för att förhindra en händelse sjunker med stigande ålder, illustrerat från tre randomiserade kontrollerade studier, Australian National Blood Pressure Study (ANBPS) på mild hypertoni och två
studier på äldre patienter, Hypertension in Elderly Patients (HEP) och The European Working Party on High
Blood Pressure in the Elderly Trial (EWPHE). För detaljer, se (3).
52 Information från Läkemedelsverket 3:2006
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
Icke-farmakologiska åtgärder
ålder i de flesta studier där man separat analyserat
ålderns betydelse (3). Den absoluta behandlingsvinsten ökar dock påtagligt med åldern eftersom den
absoluta risken för hjärt-kärlsjukdom ökar med stigande ålder. Detta illustreras i Figur 4. Det saknas
i stort studier på mycket gamla (äldre än 80–85 år)
(15,16). En analys av patienter över 80 år som deltagit i stora randomiserade kontrollerade studier talar
dock för likartade behandlingseffekter även i denna
åldersgrupp (17).
Det finns flera olika livsstilsåtgärder (fysisk aktivitet,
viktreduktion, kostförändringar, rökstopp eller stresshantering) som gynnsamt kan påverka individens risk
för framtida hjärt-kärlsjukdom, med eller utan samtidig sänkning av blodtrycket. Därför bör livsstilsåtgärder vara grunden för all behandling.
Livsstilsåtgärder kan sänka blodtrycket och minska behov av farmakologisk terapi. Regelbunden fysisk aktivitet har gynnsamma effekter på blodtrycket
(21,22) liksom viktreduktion, särskilt vid övervikt
(23). Ett minskat kaloriintag och reduktion av andelen fett reducerar blodtrycket (24). Ett minskat
saltintag (natriumklorid) sänker blodtrycket och kan
vara av stor betydelse ur ett befolkningsperspektiv,
men effekterna av saltreduktion vid långtidsbehandling av mild till måttlig hypertoni torde vara kvantitativt begränsade (25–27). Måttligt intag av alkohol
är förenat med lägre risk för hjärt-kärlsjukdom, och
vid överkonsumtion är en reduktion av alkoholintaget av betydelse för behandling av patienter med
hypertoni (28). Olika typer av stresshantering kan
sänka ett förhöjt blodtryck (29). Det förefaller som
kombinationer av olika beteendebaserade metoder är
mest effektiva.
Sammantaget är effekterna på blodtrycket av livsstilsåtgärder i randomiserade kontrollerade studier
relativt små, < 5/5 mm Hg. Det vetenskapliga underlaget är begränsat vad avser långtidsuppföljning.
Mycket få studier har utvärderat effekter av livsstilsåtgärder vid behandling av hypertoni på kardiovaskulär
sjuklighet och död (3).
Särskilda patientgrupper
Förekomst av dyslipidemi hos individer med hypertoni ökar risken för kardiovaskulära händelser. Flera
stora studier visar att behandlingsnyttan av antihypertensiv terapi är större hos individer med normala
kolesterolnivåer jämfört dem som har (obehandlad)
hyperkolesterolemi (3). Dessa resultat talar starkt för
att patienter med hypertoni och samtidig måttlig hyperkolesterolemi bör få behandling specifikt riktad
mot såväl blodtrycksförhöjningen som dyslipidemin.
Detta stöds också av ett minskat antal kardiovaskulära
händelser hos patienter med hypertoni och måttligt
förhöjd kardiovaskulär risk samt mild till måttlig hyperkolesterolemi då de behandlas med statin (18).
En möjlig interaktion mellan statinbehandling och
behandling med olika antihypertensiva läkemedelsklasser diskuteras för närvarande (18). När effekter
av övervikt utvärderas i relation till antihypertensiv
terapi ses att den absoluta och relativa behandlingseffekten är liten hos de överviktiga (3). Vid hypertoni
och samtidig övervikt är därför viktreduktion viktig
för att den antihypertensiva terapin ska bli effektiv.
Minst hälften av alla patienter med typ 2-diabetes
har hypertoni. I de fem stora studier där utfallet av
antihypertensiv terapi har analyserats separat för deltagare med eller utan samtidig förekomst av diabetes
är den absoluta behandlingseffekten alltid större vid
behandling av patienter med hypertoni och samtidig
typ 2-diabetes jämfört de hypertonipatienter utan diabetessjukdom (3). Detta speglar den högre risken för
kardiovaskulära komplikationer vid diabetes mellitus.
Också den relativa behandlingseffekten är större för
hypertonipatienter med samtidig typ 2-diabetes (3).
Detta, samt studier rörande blodtryckssänkning och
minskad risk för progressiv njurskada vid diabetes mellitus eller njursjukdom, motiverar en blodtryckssänkning
till < 130/80 mm Hg hos dessa patienter (19,20).
Patienter med hypertoni och tecken på hypertensiv
organskada har en ökad risk för kardiovaskulära komplikationer. Vid sådana tillstånd (t.ex. genomgången cerebrovaskulär sjukdom, hypertensiv hjärtsjukdom med
vänsterkammarhypertrofi, koronar hjärtsjukdom, hjärtsvikt, perifer kärlsjukdom, aterosklerotisk njursjukdom)
är antihypertensiv terapi av särskilt stor värde (3).
Farmakologisk behandling
De stora läkemedelklasser som vanligen används i
Sverige för behandling av hypertoni är angiotensin
converting enzyme (ACE)-hämmare, tiaziddiuretika, kalciumantagonister, angiotensin-receptorblock­
erare (ARB) och beta-receptorblockerare. De ger
alla en likartad sänkning av blodtrycket (omkring
10/5 mm Hg uppmätt på konventionellt sätt på
överarmen) då de används separat. De olika klasserna
reducerar alla insjuknandet i stroke jämfört med kontrollsituationen (ofta placebo). Effekterna på koronar hjärtsjukdom, hjärt-kärlmortalitet och mortalitet
oavsett orsak är mindre uttalade än för stroke (3). Att
säkert urskilja de olika läkemedelsklassernas effekter
kan vara svårt då patienter ofta erhåller kombinationer av olika antihypertensiva läkemedel. Detaljer redovisas på annat håll (3).
Enskilda studier som jämfört effekter av olika läkemedelsklasser vid behandling av okomplicerad
hypertoni har sällan kunnat påvisa några betydande
skillnader i utfall, särskilt då detta bedömts som totala
antalet kardiovaskulära händelser eller mortalitet (3).
Information från Läkemedelsverket 3:2006
53
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
Detta har också belysts i flera meta-analyser, varvid
slutsatsen blir att blodtryckssänkning i sig är den enskilt viktigaste faktorn för att framgångsrikt behandla
hypertoni (8,10,30,31). Emellertid har några välgjorda stora studier av patienter med hypertoni och
låg (32–35) eller intermediär (36–39) risfaktorbelastning kunnat påvisa skillnader i utfall av kardiovaskulära händelser eller mortalitet mellan läkemedelsklasser.
Sådana resultat finner också stöd i en aktuell metaanalys av Verdecchia och medarbetare, som visar att
kalciumantagonister minskar risk för stroke mer än
ACE-hämmare, medan ACE-hämmare minskar risk
för koronar hjärtsjukdom mer än kalciumantagonister, utöver den effekt man ser på blodtrycket (40).
Kalciumantagonister kan öka risk för att insjukna i
hjärtsvikt (10,31,34). Kalciumantagonisters förmåga
att bättre än andra läkemedelsklasser förebygga stroke är inte helt oemotsagd (8,9) och kan åtminstone delvis betingas av en bättre blodtrycksreduktion
(10,30).
Vidare har en aktuell meta-analys visat att beta-receptorblockerare ger en mindre uttalad riskreduktion
för stroke än vad som kan förväntas (41). Behandlingseffektiviteten av beta-receptorblockerare hos
äldre patienter med hypertoni har också tidigare ifrågasatts (42). Dessa slutsatser stöds indirekt av aktuella
resultat, där riskfaktorbelastade patienter med hypertoni som erhöll terapi baserad på kalciumantagonist
och ACE-hämmare hade lägre mortalitet än de som
erhöll behandling baserad på beta-receptorblockerare
och diuretika, och effekten kunde inte enbart tillskrivas en bättre blodtryckssänkning (39,43).
Sammantaget är blodtrycksreduktion av central
betydelse vid behandling av hypertoni. Vissa läkemedelsklasser förefaller ha effekter utöver en sänkning av blodtrycket, så som det konventionellt mäts
på överarmen. Exempel på sådana effekter kan vara
interaktioner med trofiska effekter som medieras av
renin-angiotensin-aldosteronsystemet på hjärta och
kärl och därav följande komplikationer, påverkan av
hemostatiska mekanismer som kan förhindra aterotrombotiska komplikationer, metabola effekter, eller
skilda effekter på perifert och centralt blodtryck. Det
sistnämnda har en avgörande betydelse för utvecklingen av hypertensiv organpåverkan.
Patienter med hypertoni som behandlas med läkemedel som blockerar renin-angiotensin-aldosteronsystemet (ACE-hämmare eller ARB) minskar
risken för att insjukna i nydebuterad typ 2-diabetes.
Tiaziddiuretika och beta-receptorblockerare, särskilt
då de kombineras, ökar risken för nydebuterad diabetessjukdom (3). Indirekta bevis talar för att detta
är ogynnsamt. Patienter med behandlad hypertoni
som insjuknar i typ 2-diabetes har en lika ofördelaktig prognos som de som har manifest diabetes mellitus innan antihypertensiv terapi initieras, jämfört
med hypertonipatienter som förblir fria från diabetessjukdom under uppföljning (44). Sådana effekter
54 Information från Läkemedelsverket 3:2006
av nyinsjuknande i typ 2-diabetes på kardiovaskulära
händelser har inte påvisats i randomiserade kontrollerade studier. Detta kan bero på att dessa har en alltför
kort duration för att kardiovaskulära komplikationer i
form av makrovaskulära komplikationer till diabetessjukdomen ska hinna utvecklas. Det är också visat att
hyperglukemi leder till mikrovaskulär komplikationer.
ACE-hämmare är väl dokumenterade för att förhindra kardiovskulära hädelser vid behandling av patienter med hypertoni. De har en låg behandlingskostnad. ACE-hämmare kan förhindra progressiv
njurskada och är etablerade vid systolisk vänsterkammardysfunktion. ARB är också väl dokumenterade
och har i jämförande studier med ACE-hämmare
likartade gynnsamma effekter på hypertensiva organmanifestationer (regress av vänsterkammarmassa, förhindrar progressiv njurskada och förbättrar symtom
och prognos vid kronisk systolisk vänsterkammarhjärtsvikt). Biverkningsprofilen för ARB är särskilt
gynnsam men behandlingskostnaden är för närvarande hög.
Tiaziddiuretika är mycket väl dokumenterade,
också hos äldre. Behandlingskostnaden är låg. Den
antihypertensiva effekten ses redan vid låga doser, då
de negativa effekterna på glukosomsättning, elektrolytbalans och lipidomsättning är små. Tiaziddiuretika
motverkar osteoporos, vilket bör beaktas hos äldre
kvinnor. Loop-diuretika har likaratad blodstyckssänkande effekt men saknar för närvarande dokumentation avseende morbiditet och mortalitet. Tiaziddiuretika är en lämplig kombination med läkemedel
som blockerar renin-angiotensin-aldosteronsystemet,
vilket också motverkar de metabola biverkningar som
ses av diuretika.
Kalciumantagonister är en heterogen grupp kärlvidgande läkemedel. Effekten är snabbt insättande. Biverkningar relaterade till vasodilatation är dosberoende och
relativt vanliga. Dihydropyridiner med lång effektduration är bäst dokumenterade avseende morbiditet och
mortalitet vid behandling av hypertoni. Den blodtryckssänkande effekten i kombination med ACE-hämmare, ARB och beta-receptorblockerare är mycket god.
Kalciumantagonister har en låg behandlingskostnad.
Beta-receptorblockerare är etablerad terapi vid
hjärtsjukdomar (t.ex. arytmier, systolisk vänsterkammardysfunktion, ischemisk hjärsjukdom) men förefaller ha en sämre förmåga att förebygga stroke än
andra läkemedelsklasser. Kostnaden för behandling
med beta-receptorblockerare är låg.
Vänsterkammarmassa som riskfaktor
Olika mekanismer anses ge upphov till strukturella
förändringar i hjärta och kärl. Hemodynamiska faktorer, främst i form av ett förhöjt blodtryck (egentligen väggtension i vänster kammare), anses vara
kvantitativt viktigast för uppkomsten av vänsterkammarhypertrofi. Även volymsbelastning, arteriell compliance och blodviskositet är av betydelse. Icke-he-
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
modynamiska faktorer i form av neurohormonella
mekanismer som utövar trofiska effekter på myokardiet kan också bidra till utvecklingen av vänsterkammarhypertrofi. Ökad kardiell sympatisk nervaktivitet
är relaterad till hjärthypertrofi. Olika komponenter i
renin-angiotensin-aldosteronsystemet utövar trofiska
effekter, och angiotensin II och aldosteron ger upphov till myocythypertrofi och fibrosutveckling. Genetiska mekanismer och intracellulära signalmekanismer
är också av betydelse. Slutligen har olika bakgrundsfaktorer som kön, ålder, ras, övervikt, saltintag, alkohol och andra sjukdomstillstånd betydelse för utvecklingen av vänsterkammarhypertrofi (45).
Förekomsten av vänsterkammarhypertrofi ökar
med stigande blodtryck. Förenklat kan en tredjedel
till hälften av alla patienter med hypertoni uppskattas
ha vänsterkammarhypertrofi. Vakili och medarbetare
visar i en meta-analys att patienter med hypertoni och
vänsterkammarhypertrofi diagnostiserad med ekokardiografi eller EKG har en 1,5–3,5 gånger ökad risk
för kardiovaskulära händelser och 2,5 gånger ökad
risk för död oavsett orsak, jämfört med de som hade
hypertoni och normal vänsterkammarmassa (46).
Riskökningen är större för hjärtsvikt än för stroke
och koronar hjärtsjukdom (47). Tänkbara orsaker
till riskökningen är att vänsterkammarhypertrofi ger
minskad koronar flödesreserv och risk för ischemisk
hjärtsjukdom, minskad compliance med diastolisk
dysfunktion som kan leda till hjärtsvikt och dess komplikationer, elektrisk instabilitet och ökad förekomst
av potentiellt allvarliga kammararytmier och ökad
förekomst av förmaksflimmer, som ger tromboembliska komplikationer och kan bidra till utveckling av
hjärtsvikt.
Figur 5. Patienter med hypertoni, där vänsterkammarhypertrofin minskar under behandling, löper en 59 % lägre
risk (p< 0,01) att utveckla en kardiovaskulär händelse än de individer där vänsterkammarmassan ej förändras
eller vänsterkammarhypertrofi uppstår (49).
Figur 6. Effekter av antihypertensiv terapi på förändringar i vänsterkammarmassa undersökt med ekokardiografi.
Meta-analysen kombinerar endast inom-studiejämförelser. Resultaten blir likartade när hänsyn också tas till effekter av blodtrycksförändringar.
Information från Läkemedelsverket 3:2006
55
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
Flera studier har undersökt om antihypertensiva läkemedelsklasser kan påverka vänsterkammarmassan på
olika sätt genom effekter utöver blodtryckssänkning.
Schmieder och medarbetare finner i en meta-analys
publicerad 2003 att beta-receptorblockerare reducerar vänsterkammarmassan signifikant mindre (–6 %)
än kalciumantagonister (–11 %), ACE-hämmare
(–10 %) och ARB (–13 %), med diuretika i en intermediär position (–8 %) (48). En aktuell meta-analys,
med en något annorlunda teknik där endast inomstudiejämförelser kombinerades, visar på liknande
sätt att beta-receptorblockerare reducerar vänsterkammarmassan mindre än övriga läkemedelsklasser
(Figur 5) (3). Skillnader i effekt på vänsterkammarmassa mellan grupperna kan betingas av olika hemodynamisk påverkan med effekter på hjärtfrekvens och
centralt blodtryck eller interaktion med neurohormonella mekanismer och trofiska effekter. Viktigt är
att regress av vänsterkammarhypertrofi under antihypertensiv terapi är förknippad med en minskad risk av
kardiovaskulära komplikationer, (49), vilket illustreras
i Figur 6. Det förefaller också som om det prediktiva
värdet av förändringar i vänsterkammarmassa under
behandling gäller inom olika läkemedelsklasser (50).
Hälsoekonomiska aspekter
När risken för hjärt-kärlsjukdom ökar kommer kostnaden för varje vunnet levnadsår att minska. Därför är
det mer kostnadseffektivt att behandla patienter med
hög risk. Valet av läkemedel har stor betydelse för läkemedelskostnader och kostnadseffektivitet. Aktuella
svenska hälsoekonomiska beräkningar (3) visar att det
är kostnadsbesparande att behandla äldre kvinnor och
män (över 65 års ålder) samt medelålders män (över
50 års ålder) med okomplicerad hypertoni. Jämfört
med många andra insatser i sjukvården är behandling
av hypertoni kostnadseffektivt för kvinnor och män i
övriga åldersgrupper. Det är mer kostnadseffektivt att
ytterligare sänka blodtrycket hos patienter med måttlig eller hög risk genom utökad läkemedelsbehandling än att sänka blotrycksgränserna för att inleda terapi, vilket skulle leda till att flera patienter med låg
risk skulle behöva behandlas.
Sammanfattning
Behandling av hypertoni ska individualiseras med
hänsyn till den enskilde patientens behov och riskprofil (4). Läkemedelsvalet är lika för kvinnor och
män, med beaktande av biverkningar. Det är oftast
mer effektivt att sänka blodtrycket genom att kombinera två eller flera läkemedel från olika klasser i
låg eller måttlig dos än att ge ett enskilt läkemedel
i hög dos (51). Detta reducerar också risken för biverkningar. Biverkningar som leder till behandlingsavbrott vid hypertoni är dock ovanliga och livskvaliteten påverkas inte (3,51). Vid måttlig eller kraftig
hypertoni är det vanligen motiverat att redan initialt
56 Information från Läkemedelsverket 3:2006
påbörja behandling med två läkemedel för att snabbare nå adekvat blodtryckskontroll och minska risken
för kardiovaskulära komplikationer (38).
Referenser
1. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective
studies. Lancet 2002;360:1903–13.
2. Neaton JD, Wentworth DN, Cutler J, et al. Risk factors for
death from different types of stroke. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Ann Epidemiol 1993;3:493–9.
3. Lindholm, LH, Agenäs I, Carlbeg B, et al. Måttligt förhöjt
blodtryck. En systematisk litteraturöversikt. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering 2004. SBU-rapport
170/1–2.
4. 2003 European Society of Hypertension-European Society of
Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011–53.
5. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the
JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560–72.
6. Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood pressure, stroke,
and coronary heart disease. Part 2, Short-term reductions in
blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990;335:827–38.
7. Hebert PR, Moser M, Mayer J, et al. Recent evidence on drug
therapy of mild to moderate hypertension and decreased risk of
coronary heart disease. Arch Intern Med 1993;153:578–81.
8. Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line
agents: a network meta-analysis. JAMA 2003;289:2534–44.
9. Pahor M, Psaty BM, Alderman MH, et al. Health outcomes
with calcium antagonists compared with other first-line antihypertensive therapies: a meta-analysis of randomizedtrials. Lancet 2000;356:1949–54.
10. Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction: a meta-analysis. Lancet
2001;358:1305–15.
11. Isles CG, Walker LM, Beevers GD, et al. Mortality in patients of
the Glasgow Blood Pressure Clinic. J Hypertens 1986;4:141–56.
12. Kjeldsen SE, Kolloch RE, Leonetti G, et al. Influence of gender
and age on preventing cardiovascular disease by antihypertensive treatment and acetylsalicylic acid. The HOT study. Hypertension Optimal Treatment. J Hypertens 2000;18:629–42.
13. Medical Research Council trial of treatment of hypertension
in older adults: principal results. MRC Working Party. BMJ
1992;304:405–12.
14. Dahlöf B, Lindholm LH, Hansson L, et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension
(STOP-Hypertension). Lancet 1991;338:1281–5.
15. Bulpitt CJ, Beckett NS, Cooke J, et al. Results of the pilot study for the Hypertension in the Very Elderly Trial. J Hypertens
2003;21:2409–17.
16. Elliot W. Management of hypertension in the very elderly patient. Hypertension 2004;44:800–4.
17. Gueyffier F, Bulpitt C, Boissel J-P, et al. Antihypertensive drugs
in the very old people: a subgroup meta-analysis of randomised
controlled trials. Lancet 1999;353:793–6.
18. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary
and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who
have average or lower-than-average cholesterol concentrations,
in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149–58.
19. Dillon JJ. The quantitative relationship between treated blood
pressure and progression of diabetic renal disease. Am J Kidney
Dis 1993;22:798–802.
20. Walker WG. Hypertension-related renal injury: a major contributor to end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 1993;22:164–73.
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
21. Whelton SP, Chin A, Xin X, et al. Effect of aerobic exercise
on blood pressure: a meta-analysis of randomized, controlled
trials. Ann Intern Med 2002;136:493–503.
22. Fagard RH. Exercise characteristics and the blood pressure
response to dynamic physical training. Med Sci Sports Exerc
2001;33:484–92; discussion 93–4.
23. Mulrow CD, Chiquette E, Angel L, et al. Dieting to reduce
body weight for controlling hypertension in adults. Cochrane
Database Syst Rev 2000;CD000484.
24. Appel LJ, Moore TJ, Obarzanek E, et al. A clinical trial of the
effects of dietary patterns on blood pressure. DASH Collaborative Research Group. N Engl J Med 1997;336:1117–24.
25. Chobanian AV, Hill M. National Heart, Lung, and Blood Institute Workshop on Sodium and Blood Pressure: a critical review
of current scientific evidence. Hypertension 2000;35:858–63.
26. Hooper L, Bartlett C, Davey SM, et al. Reduced dietary salt for
prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst
Rev 2003;CD003656.
27. He FJ, MacGregor GA. Effects of modest salt reduction on
blood pressure: a meta-analysis of randomized trials. Implications for public health. J Hum Hypertens 2002;16:761–70.
28. Bulpitt CJ. How many alcoholic drinks might benefit an older
person with hypertension? J Hypertens 2005;23:1947–51.
29. Blumenthal JA, Sherwood A, Gullette EC, et al. Biobehavioral
approaches to the treatment of essential hypertension. J Consult Clin Psychol 2002;70:569–89.
30. Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular prevention and
blood pressure reduction: a quantitative overview updated until
1 March 2003. J Hypertens 2003;21:1055–7.
31. Blood pressure lowering treatment trialists’ collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other bloodpressure lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet 2000;355:1955–64.
32. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in
hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999;353:611–6.
33. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, et al. Randomised
trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics
and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in
hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet
2000;356:359–65.
34. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized
to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel
blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering
Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA
2002;288:2981–97.
35. Wing LM, Reid CM, Ryan P, et al. A comparison of outcomes
with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for
hypertension in the elderly. N Engl J Med 2003;348:583–92.
36. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al. Randomised trial of
old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999;354:1751–6.
37. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular
morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised
trial against atenolol. Lancet 2002;359:995–1003.
38. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens
based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial.
Lancet 2004;363:2022–31.
39. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding
bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian
Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet
2005;16;366:895–906.
40. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium channel blockers for
coronary heart disease and stroke prevention. Hypertension
2005;46:386–92.
41. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet. 2005;366:1545–53.
42. Messerli FH, Grossman E, Goldbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? A
systematic review. JAMA 1998;279:1903–7.
43. Poulter NR, Wedel H, Dahlöf B, et al. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event
rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes
Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet
2005;366:907–13.
44. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et al. Adverse prognostic
significance of new diabetes in treated hypertensive subjects.
Hypertension 2004;43:963–9.
45. Kahan T. The importance of left ventricular hypertrophy in human hypertension. J Hypertens 1998;16(Suppl 7):23–9.
46. Vakili BA, Okin PM, Devereux RB. Prognostic implications of
left ventricular hypertrophy. Am Heart J 2001;141:334–41.
47. Kannel WB. Left ventricular hypertrophy as a risk factor in arterial hypertension. Eur Heart J 1992;13 (Suppl D):82–8.
48. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, et al. A meta-analysis
of the effects of treatment on left ventricular mass in essential
hypertension. Am J Med 2003;115:41–6.
49. Verdecchia P, Angeli F, Borgioni C, et al. Changes in cardiovascular risk by reduction of left ventricular mass in hypertension: a meta-analysis. Am J Hypertens 2003;16:895–9.
50. Devereux RB, Wachtell K, Gerdts E, et al. Prognostic significance of left ventricular mass change during treatment of hypertension. JAMA. 2004;292:2350–6.
51. Law MR, Wald NJ, Morris JK, et al. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis
of 354 randomised trials. BMJ 2003;326:1427.
Information från Läkemedelsverket 3:2006
57
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
ASA vid primärprevention för kardiovaskulär sjukdom
Olle Wiklund
ASA är sedan länge en av grundpelarna för sekundärprevention vid etablerad kardiovaskulär sjukdom
orsakad av ateroskleros. Bakomliggande mekanismer,
farmakokinetik och interaktioner diskuteras i en nyligen publicerad översikt av Patrono, et al. (1). I primärprevention är användningen av ASA ej lika allmän
och indikationer för ASA i primärprevention är fortfarande diskuterade. De europeiska och amerikanska
riktlinjer rekommenderas ASA till högriskindivider
som en del av ett multifaktoriellt angreppssätt med
kontroll av hypertoni och lipider (2,3). Även i riktlinjer för behandling av diabetiker rekommenderas ASA
till patienter med en annan riskfaktor eller vid ålder
över 40 år (4). Dessa riktlinjer baseras framför allt på
fem större randomiserade studier.
I den först publicerade studien British Male Doctors (BMD) (5) ingick 5 139 friska läkare där två tredjedelar behandlades med 500 mg ASA dagligen. Kontrollgruppen erhöll ej placebo. Studien pågick i 5,8 år.
Ingen reduktion av kardiovaskulär sjukdom, vare sig
hjärtinfarkt eller stroke, kunde påvisas i studien.
Physicians Health Study (PHS) (6) omfattade
22 071 män som randomiserades till placebo eller
325 mg ASA och behandlingen pågick i fem år. Man
fann en 44 % riskreduktion för hjärtinfarkt. Riskreduktionen framför allt hos män över 50. Ingen signifikant minskad mortalitet.
I Thrombosis Prevention Trial (TPT) (7) randomiserades 2 540 till ASA 75 mg eller placebo. I studien
ingick även en Warfarin-arm. Huvudfyndet var även
här en signifikant reduktion av ischemisk hjärtsjukdom. Inte heller här sågs någon skillnad i mortalitet.
Studien Hypertension Optimal Treatment (HOT)
(8) inkluderade 18 790 patienter med hypertoni,
varav nära hälften (9 399) kvinnor. Utöver optimal
hypertonibehandling randomiserades deltagarna till
ASA (75 mg) eller placebo. ASA gav en reduktion av
kardiovaskulär sjukdom med 15 % och av hjärtinfarkt
med hela 36 %.
Primary Prevention Project (PPP) (9) inkluderade
4 495 personer (2 583 kvinnor) med minst en ytterligare riskfaktor. Denna studie innehöll förutom ASA
(100 mg) även en vitamin E-arm. Studien var ej blind
och ingen placebo gavs. Studien bröts i förtid efter
3,6 år pga. signifikant reducerad risk för kardiovaskulär död (RR0,56) och kardiovaskulära händelser
(RR=0,77) i ASA-gruppen. I ASA-gruppen förekom
signifikant större antal gastrointestinala blödningar
(1,1 % vs 0,3 %).
Dessa fyra studier har vidare analyserats i flera metaanalyser, den senaste av Hayden, et al. 2002 (10)
för ”US Preventive services” . För kombinerade kardiella händelser gav metaanalysen en signifikant mins58 Information från Läkemedelsverket 3:2006
kad risk med ASA, odds ratio på 0,76 . Reduktion i
kardiell död var ej signifikant (odds ratio 0,87). Effekten på stroke är osäker på grund av låg frekvens av
stroke i studierna och dessutom är klassificeringen av
hemorragisk respektive ischemisk stroke ofullständig.
Sammantaget förefaller dock ASA inte ha någon effekt på strokefrekvensen. Likaså var effekten på ”allcause mortality” liten och inte signifikant (odds ratio
0,93). I denna metaanalys görs också ett försök till
subgruppsanalys, med de reservationer som en sådan
analys omges av. Ålder förefaller inte påverka effekten
av ASA, även personer över 70 har reducerad risk för
hjärtinfarkt. De flesta studier har inte tillräcklig kraft
för att analysera diabetiker separat. De samlade data
indikerar dock att diabetiker inte har större nytta av
ASA jämfört med icke-diabetiker (10). Dessa studier
innehåller relativt få kvinnor och någon slutsats om
annorlunda effekt på kvinnor kan inte dras. Däremot
har sedan dess en separat studie med enbart kvinnor
publicerats (se nedan).
I denna metaanalys görs också en genomgång av
biverkningar till ASA. I dessa studier föreligger en
viss, men icke signifikant, ökad risk för hemorragisk
stroke. Detta finner stöd i andra analyser av större
studier. Utifrån tillgängliga data kan man alltså inte
utesluta en viss ökad risk för hemorragisk stroke vid
ASA-behandling. Materialen blir för små för att göra
analyser av om risken för stroke är begränsad till vissa
grupper, t.ex. hög ålder. En ökad risk för gastrointestinala blödningar finns i alla studier. Detta stämmer
väl med sekundärpreventiva studier med ASA och
den ökade risken för gastrointestinala blödningar bedöms ligga i storleksordningen 70 %. I Tabell I från
Hayden, et al. redovisas vinster och risker med ASA.
Förutsättningarna i Tabellen är att 1 000 patienter
behandlas i fem år med en 28 % riskreduktion för
hjärtinfarkt.
Den nyligen publicerade Women´s health study
(11) komplicerar bilden något. I denna studie behandlades 39 876 friska kvinnor, över 45 års ålder,
med 100 mg ASA varannan dag under tio år. Frekvens av samlade kardiovaskulära händelser var reducerad med 9 % i behandlingsgruppen, vilket icke var
signifikant (p=0,13). Däremot fann man 17 % reduktion av stroke (p=0,04), och 24 % reduktion av
ischemisk stroke (p=0,009). Man fann däremot ingen effekt på hjärtinfarkt eller på total kardiovaskulär
död. Jämfört med resultaten på män förefaller alltså
effekten av ASA vara bättre för att förebygga ischemisk stroke men sämre för att förebygga hjärtinfarkt.
Intressant är att för kvinnor över 65 finner man att
ASA minskar såväl ischemisk stroke som hjärtinfarkt
och kardiovaskulär död. I denna studie finns också en
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
Tabell I. Uppskattad risk för kranskärlssjukdom under fem år.
Effekt på total mortalitet
Reduktion av kranskärlshändelser (95 % konfidensintervall)
Reduktion av ischemisk
stroke
Utlöst hemorragisk stroke
(95 % konfidensintervall)
Utlösta större gastrointestinala blödningar (95 % konfidensintervall)
1 %
Ingen
3 (1–4)
3 %
Ingen
8 (4–12)
5 %
Ingen
14 (6–20)
Ingen
Ingen
Ingen
1 (1–2)
1 (1–2)
1 (1–2)
3 (2–4)
3 (2–4)
3 (2–4)
Uppskattad nytta och skada av ASA för patienter med olika risk för kranskärlssjukdom.
Tabell hämtad från (10). Tabellen anger antal fall, baserat på förutsättningen att 1 000 patienter behandlas med ASA i fem
år och att ASA ger en 28 % reducerad risk för kranskärlssjukdom.
klart ökad frekevens av gastrointestinala blödningar
och magsår. Gastrointestinal blödning var 22 % högre i ASA-gruppen och hela 40 % fler blödningar som
krävde transfusion. 32 % fler peptiska sår registrerades under ASA-behandling.
4. American Diabetes Association: Clinical practice recommendations. Diabetes Care 2004;27:1–150.
5. Peto R, Gray R, Collins R, et al. Randomised trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors. Br Med J (Clin Res
Ed) 1988;296:313–6.
6. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. Steering Committee of the Physicians’ Health
Study Research Group. N Engl J Med 1989;321:129–35.
7. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity
oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the
primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. The Medical Research Council’s General Practice
Research Framework. Lancet 1998;351:233–41.
8. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension
Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study
Group. Lancet 1998;351:1755–62.
9. de Gaetano G. Low-dose aspirin and vitamin E in people at
cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Lancet
2001;357:89–95.
10. Hayden M, Pignone M, Phillips C, et al. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: a summary of the
evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002;136:161–72.
11. Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC, A, et al. Primary
prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and
vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary
Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care. 2003;26:3264–
72.
12. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet
therapy for prevention of death, myocardial infarction, and
stroke in high risk patients. Bmj. 2002;324:71-86.
13. Ridker PM, Cook NR, Lee IM, et al. A randomized trial of
low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular
disease in women. N Engl J Med 2005;352:1293–304.
Sammanfattning
Sammanfattningsvis finns stöd för att ASA hos män
minskar risken för hjärtinfarkt med omkring 30 %
men ingen säker effekt på stroke. Hos kvinnor finns
stöd för att risken för stroke minskar med omkring
20 % medan insjuknandet i hjärtinfarkt inte påverkas.
För äldre kvinnor, över 65, påverkar ASA sannolikt
även hjärtinfarktinsjuknande. Varken för män eller
kvinnor kan studierna påvisa effekt på kardiovaskulär
dödlighet. De kardiovaskulära vinsterna skall vägas
mot biverkningar, framför allt en ökad frekvens av
gastrointestinala blödningar. En viss ökad risk för hemorragisk stroke kan inte heller uteslutas. Studierna
ger inte stöd för en allmän ASA-profylax utan denna
profylax bör riktas till högriskgrupper där risken för
biverkningar bör vägas in vid ställningstagande om
ASA skall ges eller ej.
Referenser
1. Patrono C, Garcia Rodriguez LA, Landolfi R, et al. Low-dose
aspirin for the prevention of atherothrombosis. N Engl J Med
2005;353:2373–83.
2. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, et al. European guidelines on cardiovascular disease and prevention in
clinical practice. Atherosclerosis 2003;171:145–55.
3. Pearson TA, Blair SN, Daniels SR, et al. AHA Guidelines for
Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke:
2002 Update: Consensus Panel Guide to Comprehensive Risk
Reduction for Adult Patients Without Coronary or Other Atherosclerotic Vascular Diseases. American Heart Association
Science Advisory and Coordinating Committee. Circulation
2002;106:388–91.
Information från Läkemedelsverket 3:2006
59
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
Lipidsänkande läkemedel vid primär prevention av
kardiovaskulär sjukdom
Olle Wiklund
Sambandet mellan serumkolesterol och morbiditet
och mortalitet i kardiovaskulär sjukdom är väl dokumenterad i en lång rad studier från olika populationer
(1–3). Aterosklerotisk kärlsjukdom är ovanligt i populationer med låga kolesterolnivåer, medan sjukdomen närmast är oundviklig vid till exempel familjär
hyperkolesterolemi med mycket höga kolesterolnivåer.
Kolesterol transporteras i plasma i lipid/proteinkomplex, lipoproteiner. Huvuddelen av kolesterol
i plasma transporteras i LDL-partiklar och LDL är
också starkast som riskfaktor, och betraktas som det
viktigaste aterogena lipoproteinet. LDL som riskfaktor påverkas av andra riskfaktorer och förstärks vid
t.ex. höga triglycerider, lågt HDL eller diabetes.
Triglycerider är också associerat med risk för ateroskleros, men sambanden är mera varierande och är
i statistiska analyser inte lika oberoende. I synnerhet
samvarierar HDL och triglycerider så att triglycerider ofta faller bort som oberoende riskfaktor vid en
multivariat analys. I en metaanalys av ett stort antal
studier kunde man dock visa att triglycerider har en
oberoende prediktiv förmåga (4,5). Risken är mera
förenad med en måttlig triglyceridstegring än med
de mera uttalade triglyceriförhöjningarna som ses vid
kylomikronemi.
Sambanden mellan ateroskleros och triglycerider
är sannolikt mera komplexa och medieras via en mera
generell aterogen metabol rubbning innefattande
bland annat anhopning av små tunga LDL-partiklar
och lågt HDL.
Låg plasmakoncentration av HDL har i ett stort
antal studier visats vara starkt predikterande för framtida aterosklerotisk kärlsjukdom liksom en sämre risk
efter ett första insjuknande i kardiovaskulär sjukdom
(6,7). Lågt HDL är en oberoende riskfaktor som adderar information till riskvärderingen. Mekanismerna
för hur HDL verkar skyddande är fortfarande ofullständigt kartlagda men allt fler data talar för att dess
huvudsakliga mekanism går via den s.k. ”reversed
cholesterol transport”, det vill säga mobilisering av
kolesterol från perifer vävnad till levern. Andra mekanismer som antiinflammation och antioxidativa mekanismer har dock också föreslagits.
Behandling av lipider för att förebygga kardiovaskulär sjukdom framför allt kranskärlssjukdom (CHD)
har studerats i ett mycket stort antal studier. Många
studier är sekundärpreventiva, dvs. avser behandling
av patienter med etablerad kranskärlssjukdom. Patienter utan tidigare kärlsjukdom förekommer dels
som subgrupper i större studier av patienter med hög
risk, dels i rena primärpreventiva studier. Större väl-
60 Information från Läkemedelsverket 3:2006
kontrollerade primärpreventiva studier är relativt få,
medan det finns ett stort antal väl genomförda sekundärpreventiva studier.
Baserat på tillgängliga studier har flera nationella
och internationella organisationer utvecklat behandlingsriktlinjer. De i Skandinavien mest använda är
dels de olika nationella organens riktlinjer samt de
riktlinjer som utvecklats av samlade europeiska specialistföreningar (8) samt de amerikanska riktlinjerna
i NCEP guidelines (National Cholesterol Education
Program). Därutöver finns tillgängligt fler andra riskalgoritmer och behandlingsstrategier (9).
De europeiska riktlinjerna utgår från den riskvärdering som kan göras via SCORE- algoritmen. Här
rekommenderas att läkemedelsbehandling bör övervägas vid plasmakolesterol över 5 mmol/L eller LDL
över 3 mmol/L. Vid bestående risk över 5 % för död
i kardiovaskulär sjukdom inom tio år, bör lägre nivåer
övervägas. Å andra sidan rekommenderas försiktighet
med högdos av läkemedel i primärprevention. Här
poängteras också att plasmakolesterol över 8 mmol/
L alltid innebär hög risk för CHD och därmed är behandlingsindikation. Dessa individer har ofta familjär
hyperkolesterolemi. Några direkta behandlingsrekommendationer och strategier avseende triglycerider och HDL ges inte.
I de amerikanska riktlinjernas rekommenderas behandling vid LDL över 2,6 mmol/L för asymtomatiska högriskindivider (mer än två riskfaktorer eller
bedömd risk > 20 % att insjukna i hjärt-kärlsjukdom
inom tio år, med Framingham algoritm). Vid moderat risk (10–20 % risk) bör läkemedel mot lipider ges
vid LDL > 3,4 mmol/L och vid låg risk (inga andra
riskfaktorer) rekommenderas läkemedelsbehandling
vid LDL > 4,9 mmol/L med målvärdet 4,2 mmol/
L. I senaste revisionen kommenteras dessa målvärden
och lägre målvärden anges som ”optional” baserat
på senare studier (10). Sålunda finns det grund för
att hos högriskindivider sänka målvärdet för LDL till
1,8 mmol/L, hos individer med moderat risk kan
målvärdet sänkas till 2,6. För individer med i övrigt
låg risk har inte målvärdena förändrats.
Primärpreventiva studier med
lipidsänkande läkemedel
Trots det stora intresse och det stora antalet studier
med lipidsänkande läkemedel som genomförts så är
antalet studier som selektivt analyserar lipidreduktion
i primärprevention på ett kontrollerat sätt ganska få.
Före statinerna publicerades ett flertal metaanalyser
med mycket varierande resultat och antalet primärpreventiva studier var få och icke konklusiva. Jag skall
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
här närmare beröra tre större primärpreventiva studier med lipidsänkande läkemedel från tiden före introduktionen av statiner. I dessa studier behandlades
de aktivt behandlade grupperna med klofibrat, gemfibrozil eller kolestyramin. Trots att reduktionen av
kolesterol och LDL var moderat nåddes signifikanta
resultat avseende primära end-points i form av kombinerade kardiovaskulära händelser.
WHO Clofibrate Study (11,12) startade 1965 och
pågick i fem år. Detta var en primärpreventiv studie
där i ett populationsurval den övre tredjedelen avseende kolesterol, behandlades dubbelblint med placebo eller klofibrat. Totalt ingick 15 000 individer i
studien och studien pågick omkring fem år. Incidensen av ischemisk hjärtsjukdom var signifikant mindre
i behandlingsgruppen men studiens resultat fördunklades av en ökad mortalitet av icke kardiell natur i
behandlingsgruppen. Detta resultat har varit svårt att
förklara och har starkt bidragit till en försiktig utveckling av den farmakologiska terapin för prevention av
CHD med lipidreducerande farmaka. Vid en 13 års
uppföljning av dessa patienter kvarstod inte skillnaden i mortalitet (11).
LRC-CPPT (13) var en studie som omfattade
3 800 män med hyperkolesterolemi men utan tecken
på CHD. Dessa behandlades dubbel-blint med kolestyramin i sju år. Man reducerade LDL med 20 % från
base-line, men med bara 12,6 % jämfört med placebogruppen. En kombinerad CHD end-point reducerades med 19 %. Reduktionen i ”all cause mortality”
var inte signifikant (7 %). Dessutom såg man en cirka
20 % reduktion i sekundära end-points som t.ex. nytillkommen angina pectoris.
I en tredje större primärpreventiv studie, Helsinki
Heart Study (14), randomiserades totalt 4 081 asymtomatiska män med hyperkolesterolemi till gemfibrozil 600 mg × 2 eller placebo. Som förväntat såg man
en stegring av HDL (10 %) och reduktion av LDL
(11 %), och triglycerider (43 %). Efter en uppföljning
på fem år förelåg en reduktion i kombinerad kardiell
end-point med 34 % (p<0,02). Den absoluta riskreduktionen på fem år var 1,4 %. Den största vinsten
fanns i icke-fatal hjärtinfarkt. En viss reduktion i kardiovaskulär död vägdes upp av en större dödlighet i
andra sjukdomar i behandlingsgruppen och den totala mortaliteten skiljde ej mellan grupperna.
I de senare statinstudierna har i olika studier
mycket varierande grupper av patienter studerats.
Alla förutom ALLHAT har en 25–35 % reduktion av
LDL-kolesterol. Studierna har genomförts med pravastatin, lovastatin, simvastatin och atorvastatin. Studierna har varierande design och egentligen har bara
WOSCOP och AFSCAP/TexCAP en rent primärpreventiv design. I övriga studier finns subgrupper
med kardiovaskulär sjukdom eller har högriskgrupper med andra riskfaktorer selekterats. Trots detta
är resultaten relativt homogena. Den relativa riskreduktionen för kombinerade end-point ligger mellan
25–35 % och den absoluta riskreduktionen på 2–5%.
Riskreduktionen påverkas förutom av behandlingen
också av selektion av patienter och studiens längd.
Mortalitetspåverkan har betydligt lägre statistisk signifikans och endast WOSCOP och HPS har tillräcklig styrka för att nå statistiskt säkerställd reduktion av
total mortalitet.
I WOSCOP (15) inkluderas omkring 6 500 män
utan tecken på kardiovaskulär sjukdom och med serum kolesterol över 6,5 mmol/L, samt LDL mellan 4,0 mmol/L och 6,0 mmol/L. Deltagarna randomiserades till pravachol 40 mg × 1 eller placebo.
Behandlingsgruppen nådde en kolesterolreduktion
på 20 % och LDL reducerades med 26 %. Efter fem
år nåddes en signifikant reduktion av kombinerade
CHD händelser (relativ reduktion 31 %, absolut
2,4 %), och en stark trend avseende total mortalitet
(relativ reduktion 22 %, absolut 0,9 %, p < 0,051) (se
Tabell I).
I AFSCAP/TexCAP (16) inkluderades män med
kolesterol 4,5–6,8, LDL 3,4–4,9 mmol/L, totalt
6 600. Dessa behandlades med lovastatin eller placebo. Lovastatin titrerades för att nå målvärde LDL
2,8 mmol/L, med dosering upp till 40 mg × 1. Totalkolesterol reducerades i behandlingsgruppen med
18 % (5,9 vs 4,8) och LDL med 25 % (4,04 mmol/L
vs 2,96 mmol/L). Studien avbröts efter 5,2 år i förtid på grund av en signifikant reduktion av kombinerade CHD händelser (relativ riskreduktion 37 %,
absolut 2 %).
I ASCOT-LLA (17) inkluderades patienter med
hypertoni samt ytterligare tre andra riskfaktorer,
bland annat genomgången stroke (10 %), karotisstenos eller diabetes (25 %). Kranskärlssjukdom var exklusionskriterium, men andra manifestationer av ateroskleros inkluderades, så studien kan inte sägas vara
rent primärprventiv. 5 000 patienter randomiserades
till atorvastatin 10 mg och 5 000 till placebo. Studien
avbröts efter 3,3 år. LDL reducerades i behandlingsgruppen med 30 %. Kombinerade CHD-händelser
reducerades med 36 % och total mortalitet med 13 %
(icke signifikant). Absolut riskreduktion på 3,3 år var
1,1 % och 3,4 händelser per 1 000 patientår.
I ALLHAT-LLT (18) inkluderades behandlade
hypertonipatienter. Dessa randomiserades till öppen
behandling med pravastatin 40 mg eller rutinbehandling hos sin ordinarie läkare. Medeltid i studien var
4,8 år. En relativt stor andel av kontrollgruppen fick
statinbehandling och skillnaden i totalkolesterolnivå
mellan grupperna blev bara 10 % och skillnad i LDL
17 %. Studiens primära mål var att studera skillnad i
mortalitet mellan grupperna. Här fanns ingen skillnad. Inte heller avseende en kombinerade kardiovaskulära händelser skiljde sig grupperna åt.
I CARDS (19) rekryterades patienter med diabetes typ 2 med minst en ytterligare riskfaktor (30 %
hade retinopati, 15 % mikroalbuminuri och 84 % hypertoni). Dessa behandlades med atorvastatin 10 mg
Information från Läkemedelsverket 3:2006
61
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
i cirka fyra år. För kombinerad kardiovaskulär endpoint sågs en 37 % reduktion samt för total mortalitet
en 27 % reduktion. Absolut riskreduktion på fyra år
var 3,7 %, eller 9,2 per tusen patientår. Antalet dödsfall reducerades med 27 % (p=0,059).
I HPS hade 65 % av deltagarna tidigare kranskärlssjukdom och är därför inte en primärpreventiv studie
(20). 20 536 personer randomiserades till simvastatin 40 mg eller placebo och följdes i fem år. Bland
de 35 % utan tidigare kranskärlssjukdom fanns 4 000
diabetiker. Här sågs en reduktion av kardiovaskulära
händelser under fem år från 16,1 till 20,8 %; 4,8 % på
fem år, eller cirka tio per tusen patientår.
I Tabell I finns de större primärpreventiva studierna summerade.
De primärpreventiva studierna tillåter sällan en
meningsfull analys av subgrupper. Till exempel innehåller flertalet studier endast omkring 20 % kvinnor.
En mera omfattande subgruppsanalys finns i en nyligen publicerad metaanalys omfattande 14 statinstudier, varav fem primärpreventiva, och totalt 90 056
randomiserade patienter (21). Både avseende total
död och kardiovaskulära händelser finner man här ett
homogent mönster med 20–25 % reduktion av alla
endpoint i analyserade subgrupper. Dessa subgrupper innefattar kön, ålder, andra riskfaktorer, LDL-kolesterol före behandling, HDL-kolesterol och triglyceridnivå. Effekten på sjukdom är relaterat till grad av
kolesterolreduktion och en reduktion på 1 mmol/L
motsvarar en reduktion av såväl koronara som kardiovaskulära händelser på 20–25 % (21). Författarnas
konklusion är att man snarare bör fokusera behandlingen på en optimal kolesterolreduktion än på fixerade målvärden. Inga hållpunkter för ökad cancerrisk
eller andra allvarliga biverkningar framkom i denna
analys.
Sammanfattning
Även om de redovisade studierna är heterogena med
varierande behandlingsgrupper, varierande läkemedel
och varierande behandlingsresultat så är det övergripande resultatet ändå övertygande att man i primärprevention kan reducera insjuknande i kardiovaskulär
sjukdom. Graden av reducerad morbiditet är sannolikt
framför allt relaterat till kolesterolreduktion. De sammanställningar som har gjorts där lipidnivåer i studier
relateras till kolesterolnivå styrker detta antagande.
Incidensen i placebo- och behandlingsgrupper förefaller ligga på samma linje oavsett behandlingsstrategi, även om behandlingsresultaten är mera uppenbara
i de mera effektivt behandlade statinstudierna. Att
reduktionen av LDL-kolesterol är en avgörande faktor för behandlingsresultaten stärks ytterligare av de
senare publicerade sekundärpreventiva studierna där
olika effektiva behandlingsstrategier med samma eller
liknande läkemedel har jämförts, som t.ex. i TNTstudien (22) och IDEAL (23).
62 Information från Läkemedelsverket 3:2006
Effekten på total mortalitet är mindre övertygande
och de flesta studierna har inte heller dimensioner för
att kunna svara på denna fråga. Den ökade mortaliteten i WHO-studien har starkt bidragit till en utbredd
skepsis mot lipidsänkning. I senare studier finns dock
ingen tendens till ökad mortalitet och i någon studie finns även en signifikant minskad mortalitet i behandlingsgruppen (WOSCOP, HPS).
I statinstudierna är den relativa riskreduktionen
25–30 % oavsett absolut risk och även oavsett vilken
end-point man studerar. Den absoluta riskreduktionen blir därför i stort sett relaterad till den studerade
populationens risk. Den absoluta riskreduktionen blir
större i högriskgrupper, som i t.ex. HPS (24) med en
blandad högriskpopulation och bland annat många
diabetiker. Det angreppssätt som tagits i riktlinjerna,
att identifiera högriskgrupper, är därför rimlig för
att nå bästa absoluta riskreduktion med kolesterolbehandling. Till högriskgruppen hör också patienter
med mycket höga LDL-nivåer (> 6 mmol/L) som
tyvärr faller utanför de risk score-tabeller som finns.
I denna grupp finner vi t.ex. patienter med familjär
hyperkolesterolemi som är belastade med mycket
hög risk och oftast svarar väl med LDL-reduktion på
behandling, även om randomiserade studier på just
denna patientgrupp saknas.
Vinsten per LDL-reduktion förefaller att minska
vid lägre absolutvärden och kostnaden för varje förhindrad event stiger (25). Över huvud taget är behandlingsvinsterna per 1 000 patientår små i primärpreventiva studier i relation till dem som man erhåller
i sekundärpreventiva studier (21).
Vilken roll fibrater kan ha i primärprevention är
fortfarande svårt att definitivt konstatera. Helsinki
Heart Study indikerar att här sannolikt finns subgrupper som har stor nytta av behandling med fibrat.
Liknande observationer finns från sekundärpreventiva
studier (VA-HIT). Den nyligen publicerade FIELDstudien (26) var en blandad primär- och sekundärpreventiv studie där totalt 9 795 diabetiker randomiserades till placebo eller fenofibrat, och behandlades
i fem år. Den primära effektvariabeln, kombinerade
kranskärlshändelser, reducerades inte signifikant av
fenofibrat. Subgruppsanalyser i dessa studier indikerar dock att fibrat som monoterapi kan komma att
finna sin plats vid metabolt syndrom med dominerande hypertriglyceridemi och lågt HDL, medan fibrat som tillägg till statin kan bli aktuellt vid kombinerad hyperlipidemi med kvarstående triglyceristegring
och lågt HDL.
Övriga lipidsänkande läkemedel är fortfarande dåligt dokumenterade i primärpreventiva studier. Nikotinsyra är ett effektivt lipidsänkande och HDL-höjande läkemedel vars användning begränsats av dess
biverkningar. Ett långverkande nikotinsyrapreparat
har nu introducerats som uppges ha mindre biverkningar. I äldre studier finns flera indikationer på att
nikotinsyra kan förebygga kranskärlssjukdom.
CARDS (19)
ALLHAT (18)
ASCOT (17)
AFSCAP/TexCAP
(16)
HPS (20)
WOSCOP (15)
Helsinki Heart (14)
WHO-clofibrate
(11,12)
LRC (13)
Populationsurval,
högt kolesterol
Populationsurval,
högt kolesterol
Populationsurval,
högt kolesterol
Dominerande ej
CHD
Primärprevention,
”låg risk”
Blandad, dominerande sekundärpreventiv
29 % diabetes
Hypertoni + minst
två andra riskfaktorer, ej CHD
Hypertoniker, 13 %
hade CHD, 35 %
diabetes
Diabetes + ytterligare
en riskfaktor
Patienter
32
49
19
25
15
0
0
0
0
% kvinnor
40–75
> 55
40–79
45–73, män
55–73, kvinnor
40–80
45–64
30–59
Åldersintervall
Pravastatin
40 mg,
open label
Atorvastatin
10 mg
Atorvastatin
10 mg
Pravastatin
40 mg
Lovastatin
20 mg
Simvastatin
40 mg
Kolestyramine
Gemfibrozil
Klofibrat
Läkemedel
32 %
37 %
11 % (NS)
36 %
30 %
17 %
25 %
37 %
31 %
34 %
19 %
20 %
Kombinerad
CHD endpoint, RR
30 %
25 %
26 %
11 %
12,6 %
9 %
LDLreduktion
24,6–15,4
13,5–12,2
9,4–6,0
51,0–39,8
11,0–7,0
15,5–10,8
8,3–5,5
13,3–11,0
Incidens
per 1 000
patientår,
kontrollbeh
7,4–5,9
Tabell I. Sammanfattning av större kontrollerade primärpreventiva studier med lipidsänkande läkemedel och effekt på kardiovaskulära händelser.
27 %
0 % (NS)
13 % (NS)
12 %
0 % (NS)
22 % (p<0,051)
0 %
7 % (NS)
–28 %
Relativ förändring i total
mortalitet
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
Bakgrundsdokumentation
Information från Läkemedelsverket 3:2006
63
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
Ezetimibe användes som tillägg till statinbehandling
och potentierar den LDL-reducerande effekten påtagligt. Studier avseende effekt på kliniska händelser
saknas dock.
Slutsats
Effekten av lipidreducerande läkemedel på kardiovaskulära händelser är väl dokumenterad i både primär
och sekundärpreventiva studier. Primärprevention
bör i första hand riktas mot högriskindivider såsom
diabetiker eller multipelt riskfaktorbelastade personer. En aktiv diskussion måste föras om hur vi skall
definiera målgruppen för primärprevention och hur
målgruppen skall nås. Även om vi i kontrollerade studier med moderna läkemedel kan nå statistiskt säkerställda resultat också för individer med lägre risk så
måste behandlingsriktlinjer baseras på en cost-benefit-analys och på medicinska prioriteringar där vinster
med preventiva åtgärder ställs mot andra medicinska
och andra samhälleliga kostnader.
Referenser
1. Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman O, et al. Lipoprotein
changes and reduction in the incidence of major coronary
heart disease events in the Scandinavian Simvastatin Survival
Study (4S). Circulation 1998;97:1453–60.
2. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD. Is relationship between
serum cholesterol and risk of premature death from coronary
heart disease continuous and graded? Findings in 356,222
primary screenees of the Multiple Risk Factor Intervention
Trial (MRFIT). Jama 1986;256:2823–8.
3. Keys A, Menotti A, Aravanis C, et al. The seven countries
study: 2,289 deaths in 15 years. Prev Med 1984;13:141–54.
4. Grundy SM. Hypertriglyceridemia, atherogenic dyslipidemia,
and the metabolic syndrome. Am J Cardiol 1998;81:18–25.
5. Assmann G, Schulte H, Funke H, et al. The emergence of triglycerides as a significant independent risk factor in coronary
artery disease. Eur Heart J 1998;19(Suppl M):8–14.
6. Assmann G, Cullen P, Schulte H. The Munster Heart Study
(PROCAM). Results of follow-up at 8 years. Eur Heart J
1998;19(Suppl A):2–11.
7. Abbott RD, Wilson PW, Kannel WB, et al. High density lipoprotein cholesterol, total cholesterol screening, and myocardial infarction. The Framingham Study. Arteriosclerosis
1988;8:207–11.
8. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, et al. European guidelines on cardiovascular disease and prevention in
clinical practice. Atherosclerosis 2003;171:145–55.
9. Third Report of the National Cholesterol Education Program
(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment
Panel III) final report. Circulation 2002;106:3143–421.
10. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of
recent clinical trials for the National Cholesterol Education
Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation
2004;110:227–39.
11. WHO cooperative trial on primary prevention of ischaemic
heart disease with clofibrate to lower serum cholesterol: final
mortality follow-up. Report of the Committee of Principal Investigators. Lancet 1984;2:600–4.
64 Information från Läkemedelsverket 3:2006
12. A co-operative trial in the primary prevention of ischaemic
heart disease using clofibrate. Report from the Committee of
Principal Investigators. Br Heart J 1978;40:1069–118.
13. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention
Trial results. II. The relationship of reduction in incidence
of coronary heart disease to cholesterol lowering. Jama
1984;251:365–74.
14. Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men
with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med
1987;317:1237–45.
15. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary
heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N
Engl J Med 1995;333:1301–7.
16. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention
of acute coronary events with lovastatin in men and women
with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS.
Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study.
Jama 1998;279:1615–22.
17. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary
and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients
who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Drugs 2004;64(Suppl 2):43–60.
18. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT-LLT). Jama 2002;288:2998–3007.
19. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary
prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type
2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study
(CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial.
Lancet 2004;364:685–96.
20. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering
with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised
placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7–22.
21. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Efficacy and safety
of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis
of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of
statins. Lancet 2005;366:1267–78.
22. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1425–35.
23. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, et al. High-dose
atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. Jama 2005;294:2437–45.
24. Collins R, Armitage J, Parish S, et al. MRC/BHF Heart
Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in
5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled
trial. Lancet 2003;361:2005–16.
25. Fager G, Wiklund O. Cholesterol reduction and clinical benefit. Are there limits to our expectations? Arterioscler Thromb
Vasc Biol 1997;17:3527–33.
26. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with
type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1849–61.
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
Diabetes – kardiovaskulär prevention
Christian Berne
roende samband som föreligger mellan olika mått på
insulinresistens och hjärt-kärlsjukdom bidrar också
sannolikt till den kardiovaskulära risken, även om
detta samband har visat sig vara svagare vid manifest
diabetes (7) än vid lindrigare glukosmetabola rubbningar och i befolkningsstudier (8). Den kardiovaskulära risken är för övrigt starkare kopplad till nivån
av proinsulin än till plasmainsulinnivåerna (9).
En metaregressionsanalys av populationsstudier
som undersökt oral glukostolerans har visat att risken
för kardiovaskulär sjukdom ökar redan vid låga plasmaglukosnivåer (10), vilket satt fokus på betydelsen
av den lägre grad av glukosstegring som definieras
som fastehyperglykemi ”IFG ” (Tabell I).
Kardiovaskulär sjukdom är en dominerande orsak
till sjuklighet, dödlighet och invaliditet vid diabetes mellitus. Vid typ 1- och typ 2-diabetes och vid
nedsatt glukostolerans (IGT) (Definitioner (1), se
Tabell I) föreligger en ökad kardiovaskulär morbiditet och mortalitet. Dessutom är mortaliteten efter
genomgången hjärtinfarkt och efter stroke ungefär
föredubblad. Hos patienter med hjärtinfarkt har en
mycket stor andel glukosmetabola rubbningar som
före infarkten var odiagnostiserade (2).
Hyperglykemi är kopplad till ett flertal mekanismer
av potentiell betydelse för utveckling av ateroskleros.
Glykering, bl.a. av LDL-partiklar eller ledande till
strukturförändringar av kollagen och extracellulärt
matrix, kan antas vara en viktig faktor som är direkt
hyperglykemirelaterad. Oxidativ stress och stegrade
nivåer av inflammationsmarkörer, endoteldysfunktion och stimulering av proliferation i glatt muskulatur i kärlväggen är andra svar på akut eller kronisk
hyperglykemi (3).
Sambandet mellan hyperglykemi och ateroskleros
påverkas av att det ofta, vid diabetes eller nedsatt glukostolerans (IGT), förekommer förändringar av klassiska riskfaktorer för kärlsjukdomar som tillsammans
med glukos bidrar till den ökade risken för kardiovaskulära sjukdomar (4). Därutöver förekommer det
kluster av kardiovaskulära riskfaktorer som sammanfattats i det metabola syndromet, för närvarande intensivt
debatterat och utan en internationellt accepterad entydig definition (5), ofta hos individer med främst typ
2-diabetes. Finska befolkningsdata visar att metabolt
syndrom föreligger hos 40–60 % av personer med IGT
och hos cirka 80 % vid typ 2-diabetes (6).
Insulinresistens är med mycket få undantag närmast obligat vid typ 2-diabetes och IGT. Det obe-
Typ 1-diabetes och hjärt-kärlsjukdom
Vid typ 1-diabetes föreligger en markant överdödlighet och översjuklighet i kardiovaskulära sjukdomar
särskilt vid samtidig nefropati, då risken för koronarsjukdom och stroke ökar tiofaldigt hos patienter med
nefropati jämfört med patienter med friska njurar
(11). Redan hos unga typ 1-diabetiker i sena tonår
förekommer uttalade aterosklerosförändringar i koronarkärlen observerade med intrakoronart ultraljud
(12). Översjukligheten i kärlsjukdomar vid typ 1-diabetes har annars ett nära samband med mikrovaskulära förändringar och mikroalbuminuri. Diabetesnefropati höjer blodtryck och LDL-kolesterol, vilka bidrar
till den ökade kardiovaskulära risken. Det är således
svårt att mera exakt klarlägga hyperglykemins bidrag
till risken för ökad makrovaskulär sjuklighet vid typ
1-diabetes, även om mycket talar för att den spelar en
stor roll. Förutom nefropati är autonom neuropati
en prediktor för hjärt-kärlsjukdom vid typ 1-diabetes.
Bägge är i sin tur starkt beroende av den långsiktiga
glukoskontrollen.
Tabell I. Diagnostik av diabetes mellitus (1)
Provtagning
Plasma-glukos (mmol/L)
Diabetes mellitus
Fastande
2-tim-värde, OGTT
> 7,0*
> 11,1
Nedsatt glukostolerans (IGT = ”impaired glucose tolerance”)
2-tim-värde, OGTT vid
7,8–11,0
fP-glukos < 7,0 mmol/L
Fastehyperglykemi (IFG = ”impaired fasting glucose”)
Fastande
> 6,1–6,9
Fastande
> 5,6–6,9
American Diabetes Association (ADA)
*Alternativ är två slumpmässiga P-glukos > 11,0 mmol/L.
Information från Läkemedelsverket 3:2006
65
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
Medan betydelsen av kända riskfaktorer som LDL-kolesterol, blodtryckstegring och rökning är väl undersökta och belagda vid typ 2-diabetes saknas i stort sett
prospektiva longitudinella studier vid typ 1-diabetes.
Typ 2-diabetes och hjärt-kärlsjukdom
Longitudinella studier av olika etniska grupper stödjer sambandet mellan förhöjt plasmaglukos och risken
för insjuknande eller död i koronarsjukdom (13–17).
Den relativa riskökningen uppvisar en gradient som
börjar redan vid låga glukosvärden och är oberoende
av andra riskfaktorer som ålder, kön, lipider, blodtryck och rökning (18). Kurvan som visar samband
med risk för koronarsjukdom är flackare än motsvarande samband mellan hemoglobin A1c och mikroangiopati (UKPDS) (13).
Störst överdödlighet i kardiovaskulära sjukdomar
föreligger hos personer som insjuknar i typ 2-diabetes före 60 års ålder (två till fem gånger beroende på
kön, den högre relativa risken gäller för kvinnor; 19).
För övrigt är diabetesdurationen en viktig determinant för kardiovaskulär sjuklighet (Tabell II) (14).
Betydelsen av diabetes som kardiovaskulär riskfaktor avtar sedan markant med ålder vid diagnos (20).
Tabell II. Multivariat relativ risk för dödlig
koronarsjukdom i relation till diabetesduration hos
kvinnor (14).
Relativ
risk
Diabetesduration
< 5
6–10 11–15
16–25
> 25
2,75
6,38
11,9
3,63
5,51
P<0,001 för trenden
Prevention av hjärt-kärlsjukdom vid
diabetes mellitus
Trots att hjärt-kärlsjukdom är den dominerande
dödsorsaken vid diabetes har till helt nyligen mycket
få studier av primär kardiovaskulär prevention funnits
som stöd för det kliniska handlandet. Hyperglykemins roll för utveckling av diabeteskomplikationer är
uppenbar när det gäller mikrovaskulära komplikationer. Fokus har därför legat på att utvärdera effekten
av glukoskontroll på mikroangiopati.
Vid typ 2-diabetes finns nu ett flertal studier till
stöd för aktiv intervention med blodtrycksänkande
terapi (21) och statinbehandling (22–24) (se andra
kapitel) medan interventionsstudier riktade mot att
sänka glukosnivån fortfarande är få.
Glukoskontroll som primär
kardiovaskulär prevention
Typ 1-diabetes
I Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)
utvärderades effekten av intensiv insulinbehandling
med en medeluppföljning av 6,5 år (25). För de
mikrovaskulära diabeteskomplikationerna retinopati,
66 Information från Läkemedelsverket 3:2006
nefropati och neuropati resulterade intensiv behandling i en primärpreventiv kohort i 76 % reduktion av
retinopati och 47–60 % lägre progression av nefropati och neuropati i hela gruppen till priset av en trefaldig ökning av svår hypoglykemi. Hemoglobin A1c
i intensivgruppen var 2 % lägre än i kontrollgruppen
på nivån 7,0 %, vilken motsvarar cirka 6,0 % mätt
med svensk MonoS-metod. Fortfarande är risken för
hypoglykemi den viktigaste begränsande faktorn för
god glukoskontroll vid diabetes. Därför pågår också
försök med att intervenera mot de underliggande patogenetiska mekanismerna som glykering och oxidativ stress.
DCCT rekryterade patienter 13–39 år gamla, med
en låg förväntad incidens av kardiovaskulär sjukdom.
Från början hade individer med kardiovaskulära riskfaktorer som hypertoni, högt kolesterol, övervikt och
insulinresistens liksom tecken på manifest kardiovaskulär sjukdom uteslutits varför DCCT ur kardiovaskulärt perspektiv representerar en primär preventiv
studie. Man rapporterade ändå totalt 108 makrovaskulära händelser. I absoluta tal rapporterades tre kardiovaskulära förstagångshändelser i intensivgruppen
och 14 i kontrollgruppen (26). Även för perifer vaskulär sjukdom noterades en reduktion som dock var
mindre än för kardiovaskulär sjukdom. Man har senare även rapporterat effekter av intensivbehandling
vid DCCT på surrogatmåttet intima-mediatjocklek i
a. karotis (27–28).
I en serie av studier har DCCT-kohorten följts upp
under ytterligare sex år efter studiens slut. Eftersom
bägge grupperna erbjudits intensivbehandling hamnade efter relativt kort tid hemoglobin A1c-nivån på
8,1 % (DCCT-standard). Trots detta har skillnaden i
incidens av nefropati och retinopati kvarstått och till
och med accentuerats något (29). Nyligen har man
rapporterat motsvarande uppföljning av kardiovaskulär sjuklighet efter elva år hos 93 % av de patienter
som ursprungligen deltog i DCCT. Under studiens
förlopp var insjuknandet i makrovaskulär sjukdom
42 % lägre i intensivgruppen och vid 18 års uppföljning låg nivån av allvarligare hjärt-kärlshändelser som
stroke, hjärtinfarkt och död 57 % lägre i den långtidsuppföljda kohorten trots likartat hemoglobin A1c i de
ursprungliga grupperna efter studiens avslut (30).
Av intresse för prevention av kärlsjukdom vid typ
1-diabetes är utvecklingen av övriga riskfaktorer.
Den intensivbehandlade gruppen ökade i vikt och
parallellt till viktökningen tenderade blodtrycket att
stiga. LDL-kolesterol var signifikant lägre i intensivgruppen, medan triglycerider ej skilde sig mellan
grupperna och HDL-kolesterol snarast blev lägre i
intensivgruppen (26). Intensivbehandling reducerad
uppkomsten av mikroalbuminuri och autonom neuropati med 40–50 %, bägge associerade till kardiovaskulär död vid typ 1-diabetes.
DCCT föregicks av en rad mindre studier, många
från Skandinavien, med för låg power för att detek-
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
tera skillnad i kardiovaskulär sjuklighet. I en metaanalys (31) där DCCT ingår med större delen av patienterna (1 441 av 1 733) var odds ratio 0,55 (95 %
CI; 0,35–0,88) för hjärt-kärlssjukdom till förmån för
intensiv insulinbehandling som resulterade i lägre hemoglobin A1c.
Sammanfattningsvis, talar studier på individer med
typ 1-diabetes att glukoskontroll har en primärt kardiovaskulärt preventiv effekt även om samband mellan kardiovaskulär och mikrovaskulär sjukdom gör
de direkta sambanden mellan hyperglykemi och aterosklerosutveckling svårtolkade.
Typ 2-diabetes
I United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) utvärderades den primärpreventiva effekten av
förbättrad glukoskontroll i en randomiserad kontrollerad studie över i medeltal tio år hos individer med
nyupptäckt typ 2-diabetes och utan kardiovaskulära
komplikationer vid studiestart (32). Skillnaden i hemoglobin A1c mellan en intensivt behandlad grupp
och kontrollgruppen var 0,9 %. Grupperna skiljde sig
inte i dödlighet eller kardiovaskulär sjuklighet, även
om insjuknande i hjärtinfarkt låg mycket nära signifikant lägre utfall i intensivgruppen (p=0,052), något
som styrkts av ytterligare fem års uppföljning.
Behandling med sulfonureider och insulin var likvärdiga när effekterna utvärderades. I en grupp överviktiga patienter, randomiserade till intensiv behandling med metformin, sågs en 36 % riskreduktion i total
mortalitet och 39 % lägre insjuknande i hjärtinfarkt
(33). Metformingruppen hade samma glukoskontroll
och samma insjuknande i mikrovaskulära komplikationer som i den stora studien. En metformineffekt
som var oberoende av glukosnivå skulle kunna innebära att läkemedlet har egeneffekt som förklarar fyndet i denna lilla subgrupp. För kardiovaskulär primär
prevention finns ännu bara dokumentation för denna
grupp med övervikt eller fetma. I en registerstudie
från Skottland ser man för surrogatmåttet hemoglobin A1c samma sänkning med metformin oberoende
av vikt ned till BMI 25 kg/m2 (34).
Målet med denna sammanställning är primär prevention, men sedan nyligen den stora sekundärpreventiva PROactive publicerats, där bl.a. hemoglobin
A1c sjönk signifikant med 0,5 % efter i genomsnitt
två års behandling med pioglitazon, bör resultaten
kort beröras (35). Studien misslyckades med att visa
en signifikant minskning av det primära effektmåttet
bestående av sju kardiovaskulära komponenter, medan insjuknanden i akut icke dödlig hjärtinfarkt, stroke
och total dödlighet sjönk med 16 %. Den effekt som
sågs föreföll främst vara knuten till patienter som inte
erhöll statinbehandling. Man fann lägre blodtryck
och förbättrad dyslipidemi, varför inte bara mindre
grad av hyperglykemi utan en effekt på den totala
kardiovaskulära riskfaktorprofilen sannolikt förklarar
fynden (”nedsatt glukostolerans” – IGT).
Tabell III. Europeiska riktlinjer för kardiovaskulär
prevention vid typ 2-diabetes (46).
Hb A1c (%)
fP-glukos (mmol/L)
Blodtryck (mm Hg)
P-kolesterol (mmol/L)
P-LDL-kolesterol (mmol/L)
Mål
< 5,0
< 6,0
< 130/80
< 4,5
< 2,5
Prevention av den kardiovaskulära riskfaktorn
diabetes – livsstil
För prevention av uppkomst av den kardiovaskulära
riskfaktorn diabetes har både livsstilsåtgärder och läkemedel studerats främst hos individer med påvisad
IGT. Prevention på befolkningsnivå saknas.
I Diabetes Prevention Study (36), en finsk studie
över fyra år reducerades risken för diabetes med 58 %
efter ett program inriktat på livsstilsåtgärder som energireduktion, ökad fysisk aktivitet och förbättringar
avseende fettkvalitet och fiberinnehåll i kosten (se
även Mai-Lis Hellenius’ kapitel). När man utvärderade deltagarnas följsamhet till programmet efter
en femgradig skala visade det sig att av de individer
som skattade följsamhet till fyra eller fem poäng inte
utvecklade diabetes under de cirka fyra år som studien pågick. Exakt samma diabetespreventiva effekt,
58 %, erhölls i Diabetes Prevention Program (37) en
betydligt större studie som förlöpte över samma tid
och bl.a. inkluderade betydande antal ur etniska högriskgrupper för typ 2-diabetes i USA. Studien hade
förutom en livsstils och placeboarmar ytterligare två
armar nämligen behandling med metformin och
troglitazon. På grund av leverbiverkningar fullföljdes
inte den senare.
I den ej randomiserade Malmö-studien visades att
livsstilsförändringar med tyngdpunkt på fysisk aktivitet, som ledde till förbättrad syreupptagningsförmåga minskade risken för diabetes (38). Likartade
preventiva effekter av kostbehandling och ökad fysisk
aktivitet (46 % relativ risk) har iakttagits i en kinesisk
population, den så kallade Da Qing-studien (39).
Prevention av den kardiovaskulära riskfaktorn
diabetes – läkemedelstudier
Medikamentell behandling som primär diabetesprevention provades första gången på 1970-talet i den så
kallade Malmöhus-studien, i vilken behandling med
tolbutamid minskade risken för uppkomst av diabetes
(40). I DPP visades att metformin minskade diabetesincidens med 31 % främst hos överviktiga (37). Notabelt är den mindre effekten av metformin jämfört
med livsstilsåtgärder. Senare har, i STOP-NIDDM,
akarbos visats minska diabetesincidens med 25 % (41)
och i en mindre studie som inkluderade kvinnor med
graviditetsdiabetes med latinamerikanskt ursprung
minskades behandling med troglitazon diabetesinsjuknandet med 56 % (42). Ytterligare en studie ut
Information från Läkemedelsverket 3:2006
67
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
förd i Kina har bekräftat fynden vad avser metformin
och akarbos på en icke-Europid population (43). I
ett allt större antal studier där blodtrycksänkning varit huvudfokus har man gjort iakttagelsen att behandling med ACE-hämmare och angiotensinreceptorantagonister resulterade i cirka 25 % reduktion av risken
för typ 2-diabetes (44).
Ingen av de primärpreventiva diabetesstudierna
har publicerat effekt på kardiovaskulära effektmått,
även om de större sannolikt kommer att kunna göra
det på sikt med tillräcklig power. STOP-NIDDM har
publicerat en post hoc analys som rapporterade minskad kardiovaskulär sjuklighet främst gällande hjärtinfarkt (45).
Sammanfattning
Primär kardiovaskulär prevention genom att behandla
hyperglykemi har visats både i DCCT och i UKPDS
med en magnitud som är väsentligen mindre än vid
prevention av mikroangiopati. Detta förklaras av ett
svagare samband mellan hyperglykemi och makrovaskulära sjukdom samt vid typ 2-diabetes av väsentligen
sämre behandlingsresultat med idag existerande terapier. Samtidigt som det är svårare att effektmässigt
separera glukossänkningens bidrag till kardiovaskulär
prevention från effekt av andra riskfaktorer finns det
otvetydigt en rad plausibla mekanismer som kopplar
samman hyperglykemi och ateroskleros.
Prevention av progress från IGT till typ 2-diabetes har visats i en rad studier både genom livsstilsintervention och med läkemedel. Däremot har dessa
studier ej den power alternativt drivits så länge att de
tillåter utvädring om detta har effekt som kardiovaskulär prevention.
I Europeiska riktlinjer för kardiovaskulär prevention vid typ 2-diabetes (43) har målet för hemoglobin A1c satts vid 5,0 %, trots att en mycket liten andel
av individer med typ 2-diabetes uppnår detta sedan
de första åren efter diagnos har förlupit (32,46). Ett
multifaktoriellt angreppssätt har visats sig vara ett
kraftfullt instrument att minska kardiovaskulär sjuklighet vid typ 2-diabetes (47).
Referenser
1. Alberti KGMM, Zimmet P for the WHO consultation. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its
complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes
mellitus. Provisional report of a WHO consultation. Diabetic
Medicine 1998;15:539–53.
2. Norhammar A, Tenerz A, Nilsson G, et al. Glucose metabolism in patients with acute myocardial infarction and no previous diagnosis of diabetes mellitus: a prospective study. Lancet
2002;359:2140–4.
3. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. V Nature 2001;414:813–20.
4. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, et al. Diabetes, other risk
factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened
in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care
1993;16:434–44.
5. Kahn R, Ferrannini E, Buse J, et al. The metabolic syndrome:
Time for a critical reappraisal. Joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for
the Study of Diabetes. Diabetes Care 2005;28:2289–304.
68 Information från Läkemedelsverket 3:2006
6. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome.
Diabetes Care 2001;24:683–9.
7. Adler AI, Levy JC, Matthews DR, et al. Insulin sensitivity
at diagnosis of Type 2 diabetes is not associated with subsequent cardiovascular disease (UKPDS 67). Diabet Med
2005;22:306–11.
8. Zethelius B, Lithell H, Hales CN, et al. Insulin Sensitivity,
Proinsulin and Insulin as Predictors of Coronary Heart Disease. A Population-Based 10-Year, Follow-Up Study in 70-Year
old men Men Using the Euglycaemic Insulin Clamp. Diabetologia 2005;48:862–7.
9. Zethelius B, Byberg L, Hales CN, et al. Proinsulin is an independent predictor of coronary heart disease: report from a
27-year follow-up study. Circulation 2002;105:2153–8.
10. Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y, et al. The relationship
between glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis of published data from 20 studies of
95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care
1999;22:233–40.
11. Tuomilehto J, Borch-Johnsen K, Molarius A, et al. Incidence
of cardiovascular disease in Type 1 (insulin-dependent) diabetic subjects with and without diabetic nephropathy in Finland.
Diabetologia 1998;41:784–90.
12. Dahl-Jörgensen K, Larsen JR, Hanssen KF. Atherosclerosis in
childhood and adolescent type 1 diabetes: Early disease, early
treatment? Diabetologia 2005;48:1445–53.
13. The UKPDS Group. Association of glycemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes
(UKPDS 35). BMJ 2000;321:405–12.
14. Hu FB, Stampfer MJ, Solomon CG, et al. The impact of diabetes mellitus on mortality from all causes and coronary heart
disease in women: 20 years of follow-up. Arch Intern Med
2001;161:1717–23.
15. Cho E, Rimm EB, Stampfer MJ, et al. The impact of diabetes
mellitus and prior myocardial infarction on mortality from all
causes and from coronary heart disease in men. J Am Coll
Cardiol 2002;40:954–60.
16. Syvanne M, Pajunen P, Kahri J, et al. Determinants of the
severity and extent of coronary artery disease in patients with
type-2 diabetes and in non-diabetic subjects. Coron Artery
Dis 2001;12:99–106.
17. Abu-Lebdeh HS, Hodge DO, Nguyen TT. Predictors of macrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus.
Mayo Clin Proc 2001;76:707–12.
18. Qiao Q, Pyorala K, Pyorala M, et al. Two-hour glucose is a
better risk predictor for incident coronary heart disease and
cardiovascular mortality than fasting glucose. Eur Heart J
2002;23:1267–75.
19. Haffner S, Lehto S, Ronnemaa T, et al. Mortality from coronary artery disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction.
N Engl J Med 1998;339:229–34.
20. Muggeo M, Verlato G, Bonora E, et al.The Verona diabetes study: a population-based survey on known diabetes mellitus prevalence and 5-year all-cause mortality. Diabetologia
1995;38:318–25.
21. Zanchetti A, Ruilope LM. Antihypertensive treatment in
patiennts with type 2 diabetes mellitus; what guidance
from recent controlled randomized trials? J Hypertension
2002;20:2099–110.
22. Heart Protection Study Collaborative group. MRC/BHF
Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2005–16.
23. Colhoun H, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the collaborative
atorvastatin diabetes study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;364:685–96.
24. Sever PS, et al. Reduction of cardiovascular events with atorvastatin in 2532 patients with type 2 diabetes – Anglo-Scandinavian Cardiac outcomes trial-lipid-lowering arm (ASCOTLLA). Diabetes Care 2005;28:1151–7.
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
25. The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes
on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med
1993;329:977–86.
26. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Effect of intensive diabetes management on macrovascular
events and risk factors in the Diabetes Control and Complications Trial. Am J Cardiol 1995;75:894–903.
27. Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Research Group. Effect of intensive diabetes
treatment on carotid artery wall thickness in the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications. Diabetes
1999;48:383–90.
28. Nathan DM, Lachin J, Cleary P, et al. Diabetes Control and
Complications Trial; Epidemiology of Diabetes Interventions
and Complications Research GroupIntensive diabetes therapy
and carotid intima-media thickness in type 1 diabetes mellitus.
N Engl J Med 2003;348:2294–303.
29. Writing Team for the Diabetes Control and Complications
Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group.Sustained effect of intensive treatment
of type 1 diabetes mellitus on development and progression of diabetic nephropathy: the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study. JAMA
2003;290:2159–67.
30. The Diabetes Control and Complications Tria. Intensive Diabetes Treatment and Cardiovascular Disease in Patients with
Type 1 Diabetes. New Engl J Med 2005;353;2643–53.
31. Lawson ML, Tsui E, Gerstein HC, et al. Effect of intensive
therapy on early macrovascular disease in young individuals
with type 1 diabetes – a systematic review and meta-analysis.
Diabetes Care 1999;22:35–9.
32. The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin
compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet
1998;352:837–53.
33. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of
intensive blood- glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2-diabetes (UKPDS
34). Lancet 1998;352:854–65.
34. Donnelly LA, Doney ASF, Hattersley AT, et al. The effect of
obesity on glycaemic response to metformin or sulphonylureas in Type 2 diabetes. Diabet Med 2006;23:128–33.
35. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA, et al. on behalf of the PROactive investigators. Secondary prevention of
macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the
PROactive study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in
macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet
2005;366:1279–89.
36. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, et al. Prevention
of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among
subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med
2001;344:1343–50.
37. Knowler WC, Barrett-Conner E, Fowler SE, et al. Diabetes
Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393–403.
38. Eriksson KF, Lindgärde F. No excess 12-year mortality in
men with impaired glucose tolerance who participated in the
Malmo Preventive Trial with diet and exercise. Diabetologia
1998;41:1010–6.
39. Pan XR, Li GW, Hu YH, et al. Effects of diet and exercise
in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance: The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care
1997;20:537–44.
40. Sartor G, Schersten B, Carlstrom S, et al. Ten-year followup of subjects with impaired glucose tolerance: prevention
of diabetes by tolbutamide and diet regulation. Diabetes
1980;29:41–9.
41. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. for The STOPNIDDM Trial Research Group. Acarbose for prevention of
type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomized
trial. Lancet 2002;359:2072–7.
42. Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK, et al. Preservation of
pancreatic B-cell function and prevention of type 2 diabetes
by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk
Hispanic women. Diabetes 2002;51:2796–803.
43. Wenying Y, Lixiang L, Jinwu Q, et al. The preventative effect of acarbose and metformin on the progression to diabetes
mellitus in the IGT population: a 3-year multicentre prospective study. Chin J Endocrinol Metab 2001;17:131–5.
44. Gillespie EL, White CM, Kardas M, et al. The impact of ACE
inhibitors or angiotensin II type 1 receptor blockers on the
development of new-onset type 2 diabetes. Diabetes Care
2005;28:2261–6.
45. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. Acarbose treatment
and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM
trial. JAMA 2003;290(4):486–94.
46. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen, et al. European
guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical
practice. Eur Heart J 2003;24:1601–10.
47. Gaede P, Vedel P, Larsen N Jensen GVH, et al. Multifactorial
intervention and cardiovascular disease in patients with type 2
diabetes. New Engl J Med 2003;348:383–93.
Information från Läkemedelsverket 3:2006
69
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
Statins and risk of cancer
Qun-Ying Yue
Background
In November 2002 (1) the results of PROSPER study were published in the Lancet where a significantly
higher incidence of new cancer diagnoses was observed in patients on pravastatin in comparison with
those on placebo. This potential safety signal has stimulated the review of statins and risk of cancer.
Possible mechanisms linking the statin
use to cancer
Several hypotheses have been proposed regarding
mechanisms whereby statins might cause an elevated
risk of cancer. Two leading hypotheses are
1) Statins increase blood vessel growth and therefore potentiate tumour development, particularly
in the elderly. However, the overall assessment of
literature does not clearly and unequivocally support the hypothesis. There are both pre-clinical
and clinical studies indicate an angiostatic role
for statins at clinically relevant concentrations.
The effects of statins on pro- or anti-angiogenesis are not specific to a particular statin. It can be
concluded that no unequivocal data are available
supporting the hypothesis that statins potentiate
tumour development by increasing blood vessel
growth. The statins have also demonstrated inhibitory effects on angiogenesis and anti-tumour
effect.
2) Reduction in cholesterol per se might somehow
promote tumour growth.
There is a large body of published literature since
40 years on the relationship of low serum cholesterol
and cholesterol lowering with cancer incidence. Despite the abundance of studies addressing the topic,
there is no clear consensus on whether a causal relationship exists. It can be concluded that the review of
literature and meta analyses reveals no conclusive data
on the association between cholesterol reduction and
cancer. Some data suggest that catabolic diseases are
associated with low cholesterol levels.
Pre-clinical studies
No clinical relevance has been attached to the tumours seen in conventional carcinogenicity studies
due to the absence of statin-induced genotoxicity
and other mechanistic considerations, rodent specificity and generally high safety margins of exposure.
Additionally, some target tissues in rodents are absent
in humans.
Clinical studies
The studies differ in design (e.g. inclusion of elderly
patients) and results. Some of the statins are better
studied than others. Long-term study results (up to
5 years) are only available for some statins.
Pravastatin
PROSPER study
The PROSPER study is a randomised double-blind
study of 5 804 elderly patients (70–82 years old,
3 000 women and 2 804 men) of the effects of pravastatin 40 mg/day (n=2891) or placebo (n=2913)
for a mean time period of 3,2 years on cardiovascular
events and stroke. The inclusion criteria included a
baseline cholesterol level of 4–9 mmol/L. The study
was conducted in Scotland, Ireland and the Netherlands. The composite endpoint (myocardial + cerebrovascular events) were significantly reduced in the
pravastatin group. However, overall cancer diagnoses
were more frequent in the pravastatin group (n=245,
8.5 %) than in placebo (n=199, 6.8 %) with a relative
risk (RR) = 1.25 (95 % CI 1.04–1.51, p=0.020).
The cancers types presented were:
Cancer type
Breast cancer
Gastrointestinal cancer
Renal/genitourinary
Respiratory
Other
Total
Pravastatin,
n=2891
18
65
58
46
58
245
Placebo,
n=2913
11
45
59
42
42
199
Hazard ratio
P
1.65 (0.78–3.49)
1.46 (1.00–2.13)
1.00 (0.69–1.43)
1.12 (0.74–1.70)
1.41 (0.95–2.09)
1.25 (1.04–1.51)
0.19
0.053
0.99
0.60
0.092
0.020
The adjusted hazard ratios were not significantly different for any of the above cancer types, except that the
adjusted hazard ratio for gastrointestinal cancers almost reached statistical significance (p=0.053).
70 Information från Läkemedelsverket 3:2006
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
Meta-analyses of pravastatin
Pooled cancer data from LIPID, CARE, WOSCOPS
and PROSPER are available from the company. The
OR for cancer overall in pravastatin treated patients
is 1.08 (0.99–1.18).
Cancer risk and age
A meta-analysis for cancer risk by age does not show
any consistent evidences for an association. Data for
all cancers in all trials in > 70 year old patients are significantly higher in pravastatin group compared with
placebo (1.17; 95 % CI 1.01–1.36), but this is due to
a major influence of the PROSPER trial. Although
data for some cancers in some age groups are significantly higher in pravastatin group in some trials,
these findings are not corroborated in other trials.
Fluvastatin
Clinical data from 6 placebo controlled trials with
more than 6 months follow-up were available. The
analysis involved 6 801 patients in total (3 289 in
placebo and 3 512 in fluvastatin group). The mean
exposure to treatment was 123 weeks in the placebo
and 124 weeks in the statin group. Both groups were
well balanced regarding age, gender, race, smoking
status and previous statin use.
There is a statistically significant difference favouring fluvastatin regarding the number of patients diTrial
LIPID
CARE
WOSCOPS
PROSPER
Total
Age (Y)
31–75
21–75
45–64
70–82
Follow-up
time (Y)
5.7
4.9
4.9
3.2
agnosed with cancer (6.3 % vs 8 %), p=0.031. Even if
the difference was not significant for each study, the
same trend was observed in all of them. This was also
observed when excluding the non-melanoma skin
cancers, though the difference was not statistically
different. These findings are reassuring.
The population studied in the 6 trials is not comparable to PROSPER’s one. No definite conclusion
can be drawn regarding the elderly as patients aged
more than 70 years represent only 8 % in the present case. Nevertheless, it would appear unlikely that
a product was safe until 70 years and thereafter increased the risk of cancer.
Simvastatin
Simvastatin is derived from lovastatin.
Two simvastatin trials, 4S and HPS, were reviewed
on cancer risk.
4S study
In the case of 4S, a 2-year follow-up after the end of
the study, for a total of approximately 7 years, showed a trend (p=0.087) towards fewer cancer deaths
in simvastatin group (52 vs 68 cases, RR=0.73, 95 %
CI 0.51–1.05). However few patients (n=8 in simvastatin and n=13 in placebo groups) aged 70 years
or above.
N
Pravastatin
4 512
2 081
3 302
2 891
12 786
Placebo
4 502
2 078
3 293
2 913
12 786
Cancer rate (%)
Pravastatin
Placebo
13.9
13.7
10.4
9.4
3.4
3.2
8.5
6.8
Any cancer and increased cancer risk with age (excl. Non-melanoma skin cancer).
Age
< 60
60–69
> =70
Total subjects with cancer
89
94
814
803
Cancer deaths
< 60
60–69
> =70
Total cancer deaths
4S
Simvastatin
N=2221
23/1 065
66/1 148
0/8
6/1 065
27/1 148
0/8
33
Placebo
N=2223
19/1 097
75/1 113
0/13
HPS
Simvastatin
N=10269
112/3 083
357/4 269
345/2 917
Placebo
N=10267
111/3 110
363/4 271
329/2 886
6/1 097
29/1 113
0/13
35
43/3 083
159/4 269
156/2 917
358
37/3 110
155/4 271
152/2 886
344
In neither of these trials was there any suggestion of an increase in cancer in any age group.
Information från Läkemedelsverket 3:2006
71
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
4S study – 10-year follow-up (2)
4S was a randomised double-blind placebo controlled trial of simvastatin that lasted 5.4 years. This
study was extended for another 5 years where most
patients in both groups (82 % original placebo group
and 86 % simvastatin group) received open-label lipid-lowering drugs, usually statins. National registers
were used to assess mortality and causes of death and
cancer incidence in the original treatment groups for
a median total follow-up time of 10.4 years (9.9–
11.3). Analysis was by intention to treat.
Findings: 414 patients originally allocated simvastatin and 468 assigned placebo died during the
10.4-year follow-up (relative risk 0.85 (0.74–0.97,
p=0.02), a difference largely attributable to lower
coronary mortality in the simvastatin group (238 vs
300 deaths; RR=0.76, p=0.0018). There were 85
cancer deaths in the simvastatin group vs 100 in the
placebo group (RR=0.81, 0.60–1.08, p=0.14), and
227 incident cancers in the simvastatin group vs 248
in the placebo group (RR=0.88, 0.73–1.05, p=0.15).
Incidence of any specific type of cancer did not rise in
the simvastatin group. A “competing cause of mortality” effect has not been observed. No analysis was
made on cancer incidence or death and effect of age.
HPS study
In the HPS the incidence of cancer (814/10 269
vs 803/10 267) and cancer deaths (358/10 269 vs
344/10 267) were similar in the simvastatin and placebo groups including patients aged > 70 years.
Lovastatin
The AFCAPS/texCAPS trial involved 5 608 men
and 997 women to either lovastatin (20–40 mg) or
placebo with a follow-up time of 5.2 years. The trials
did not show any significant increase in either cancer
or cancer deaths.
Rosuvastatin
Rosuvastatin was first launched in February 2003
(Canada) and there are not much long-term data yet.
The analysis of the risk of cancer with statins may
therefore have to be based mainly on data on other
statins.
Atorvastatin
In ASCOT-LLA 10 305 hypertensive patients with
mild to moderate elevations of total cholesterol were
randomized to atorvastatin 10 mg (n = 5 168) or
placebo (n = 5 137) in order to evaluate the effects
of atorvastatin on coronary heart disease and stroke.
There were 81 deaths from cancer in the atorvastatin group and 87 deaths from cancer in the placebo
group. The overall incidence of non-fatal cancer was
similar in both groups of patients.
Recently, the TNT study with high dose of atorvastatin was published (3). A total of 10 001 patients,
men (80.8 %) and women 35 to 75 years of age (mean
60.9±8.8), with CHD and LDL cholesterol levels of
< 3,4 mmol/L were randomly assigned to double-
72 Information från Läkemedelsverket 3:2006
blind therapy with 10 or 80 mg of atorvastatin daily.
Patients were followed for a median of 4.9 years. The
primary end point was the first major cardiovascular
event, which occurred in 8.7 % and 10.9 % receiving
80 mg and 10 mg of atorvastatin, respectively (HR
0.78; 95 % CI 0.69–0.89). There was no difference
between the two treatment groups in overall mortality (HR 1.01; 95 % CI 0.85–1.19). Cancer accounted
for more than half the deaths from non-cardiovascular causes in both groups: 75 in the 10 mg group
(1.5 %) and 85 in the 80 mg group (1.7 %; HR 1.13;
95 % CI 0.83–1.55).
Meta-analysis
A prospective meta-analysis of data from 90 056 individuals in 14 randomised trials of statins (atorvastatin n=2, fluvastatin n=2, lovastatin n=2, pravastatin
n=6 and simvastatin n=2) was recently published (4).
Weighted estimates were obtained of effects on different clinical outcomes per 10 mmol/L reduction in
LDL cholesterol.
A protocol for the CTT Collaboration was agreed
in 1994, before the results of any of the relevant trials
became available, and was published in 1995. Properly randomised trials were eligible for inclusion if:
(i) the main effect of at least one of the trial interventions was to modify lipid levels; (ii) the trial was unconfounded with respect to this intervention (ie, no
other differences in risk factor modification between
the relevant treatment groups were intended); and
(iii) the trial aimed to recruit at least 1 000 participants with treatment duration of at least 2 years.
The main prespecified outcomes were all-cause
mortality, CHD mortality, and non-CHD mortality.
Secondary analyses were to be of effects on CHD
death and on major coronary events (defined as nonfatal myocardial infarction or CHD death) in particular prespecified subgroups, and of effects on stroke,
cancer, and vascular procedures.
During a mean of 5 years, there were 8 186 deaths,
14 348 individuals had major vascular events, and
5 103 developed cancer.
Cause-specific mortality
There were a total of 8 186 deaths, including 4 655
(57 %) from vascular causes and 3 531 (43 %) from
non-vascular causes. During the scheduled treatment
period, there were 3 832 (8.5 %) deaths among the
45 054 participants allocated a statin compared with
4 354 (9.7 %) among the 45 002 controls.
Cancer
The analyses are of the 5 103 first incident cancers
recorded after randomisation, excluding non-fatal recurrences of previously diagnosed cancers, but including any deaths from such recurrences. Non-melanoma skin cancers were not recorded routinely in these
trials, and so are not included in the analyses. Overall,
there was no evidence that lowering LDL cholesterol
by 1.0 mmol/L with statin therapy increased the risk
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
tin-induced genotoxicity and other mechanistic
considerations, rodent specificity, generally high
safety margins of exposure and absence of target
tissues in humans.
• The available clinical data are reassuring and provide no evidence for an increased risk of cancer
in the general patient population treated with a
statin for up to 5 years. Although no conclusive
data are available concerning effect of statins on
cancer risk in the elderly (≥ 70 years), it would appear unlikely that a product is safe until 70 years
and thereafter increases the risk of cancer.
• It is of note that statins have been in clinical use
for a relatively short period of time. The long-term
data on cancer risk of statins are still limited.
References
of developing cancer (RR 1.00, 95 % CI 0.95–1.06;
p=0.9), and the results of unweighted analyses were
similar. There was also no evidence of an excess incidence of cancer emerging with increasing duration of
treatment (χ21 for trend=0.6; p=0.4). When cancer
was analysed by site, there were no apparent excesses
among any particular site-specific cancer.
The authors stated that although the findings of
this meta-analysis provide reassurance that lowering
LDL cholesterol with statin therapy does not increase
the risk of non-vascular mortality and cancer during
an average of 5 years, extended follow-up beyond the
study treatment periods (perhaps through national
registries) is warranted to identify whether any adverse effects might emerge in the longer term.
Epidemiological data
A number of epidemiological studies have recently
been published (5,6,7). In brief, the results of the
epidemiological studies are conflicting, some suggesting increased cancer risk, while others suggesting
cancer protective effects associated with statin treatment. Due to the limitations of observational epidemiological studies no conclusive evidence on the role
of statins in the development of cancer is revealed by
these data.
Conclusion
• The assessment of available data on statins and
cancer occurrence does not change the positive
benefit-risk profile of a statin.
• Pre-clinical data showed no clinical relevance attached to the tumours seen in conventional carcinogenicity studies due to the absence of sta-
1. Shepherd J, Blauw GJ and Murphy MB, et al. Pravastatin in
elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a
randomised controlled trial, Lancet 2002;360:1623–30.
2. Strandberg TE, et al. Mortality and incidence of cancer during
10-year follow-up of the Scandinavian simvastatin survival study (4S). The Lancet 2004;364:771–7.
3. LaRosa, et al. (the Treating to New Targets (TNT) Investigators). Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with
stable coronary Disease. N Engl J Med 2005;352:1425–35.
4. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective
meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267–78.
5. Poynter JN, Gruber SB, Higgins PDR, et al. Statins and the
risk of colorectal cancer, N Engl J Med 2005;352:2184–92.
6. Shannon J, Tewoderos S, Garzotto M, et al. Statins and
prostate cancer risk: a case-control study, Am J Epidemiol
2005;162:318–25.
7. Eliassen AH, et al. Serum Lipids, Lipid-Lowering Drugs, and the
Risk of Breast Cancer. Arch Intern Med 2005;165:2264–71.
Kost för att förebygga hjärt-kärlsjukdomar
Bengt Vessby
soner måste få vård på bästa möjliga sätt, men behandling av ett ökande antal sjuka människor leder
till ökande sjukvårdskostnader och en alltmer ökande
belastning på samhället. Enda möjligheten att på sikt
bemästra problemet är att också minska antalet nya
sjukdomsfall genom förebyggande åtgärder, där individinriktade åtgärder måste kombineras med förändringar på populationsnivå.
Mekanismerna bakom uppkomsten av hjärt-kärlsjukdomar är komplexa och fortfarande inte helt klarlagda. Vi vet att en rad metabola eller fysiologiska
förändringar indikerar en ökad risk att drabbas av
sjukdom, och att dessa riskfaktorer samverkar och
tillsammans förstärker risken att insjukna. Genom behandling med ett eller flera läkemedel kan man sänka
blodtrycket, förbättra blodfettsnivåerna eller minska
blodsockret. Men denna behandling leder sällan eller
aldrig till någon förändring av den övriga riskfaktorbilden. Genom att förändra kost- och motionsvanor-
Hjärt- och kärlsjukdomarna är idag en dominerande
orsak till sjuklighet och tidig död i Sverige och i andra
industrialiserade länder, men också i många utvecklingsländer. Medan u-länderna i många fall visar en
snabb ökning av sjukdomsförekomsten har det skett
en dramatisk minskning i vissa industrialiserade länder. Så snabba förändringar av sjukligheten kan inte
bero på genetiska faktorer utan måste betingas av
förändringar i miljö och livsmönster. Förändringar av
rökvanor, kostvanor och fysisk aktivitet är sannolikt
tre viktiga orsaker. Insikten att förekomsten av hjärtkärlsjukdomar, liksom andra stora folksjukdomar,
framför allt bestäms av vårt livsmönster – och ändrar
sig när livsmönstret ändrar sig – är viktig, och borde
stimulera till intensifierade förebyggande åtgärder.
Interventionsstrategier
Stora folksjukdomar, som fetma, diabetes och hjärtkärlsjukdomar, kan aldrig behandlas bort. Sjuka per
Information från Läkemedelsverket 3:2006
73
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
na har man däremot en unik möjlighet att påverka
hela riskfaktorbilden på ett gynnsamt, kostnadseffektivt och riskfritt sätt. Medicinska, praktiska, etiska och
ekonomiska skäl talar alla för att de icke-medikamentella åtgärderna borde vara ett förstahandsval i den
förebyggande behandlingen och drivas konsekvent och
uthålligt.
Kostens betydelse för uppkomst av
hjärt-kärlsjukdomar
Vår kunskap om kostens betydelse för uppkomst av
hjärt-kärlsjukdomar, men också för associerade sjukdomare som hypertoni, fetma och diabetes, baseras
både på experimentella undersökningar och på epidemiologiska och kliniska studier hos människa. Sambanden mellan kost och hjärt-kärlsjukdom, eller kardiovaskulära riskfaktorer, har undersökts inom ramen
för observationella studier, randomiserade kliniska
undersökningar och interventionsstudier. Epidemiologiska studier och kliniska behandlingsstudier visar
samband mellan kostvanor och sjukdom och hur
kostbehanding gynnsamt kan påverka olika riskfaktorer och metaboliska rubbningar. Om man i kontrollerade, randomiserade interventionsstudier under lång
tid dessutom kunde visa att kostförändringar faktiskt
minskar sjukdom och död, skulle det vara det slutgiltiga beviset på kostens betydelse.
För många år sen gjorde man i USA en kalkyl på
kostnaderna för en koststudie, som skulle ha en utformning och statistisk styrka som tillät att man kunde studera effekten på insjuknande och död i hjärtkärlsjukdom på befolkningsnivå. Slutsatsen blev att
en sådan studie var omöjlig att genomföra i praktiken. Det skulle fordra mycket stora deltagargrupper
och dra enorma kostnader. Mycket av våra slutsatser
om sambanden mellan kost och hjärt-kärlsjukdom,
och önskvärda förändringar, baseras därför med nödvändighet på studier av effekter på fysiologiska funktioner och intermediära riskfaktorer.
Näringsämnen och hjärt-kärlsjukdom
Fett i kosten
Sambanden mellan kostens fettinnehåll och hjärtkärlsjukdom – i synnerhet kranskärlssjukdom – är
idag väl belagda baserat på en lång rad av olika typer av undersökningar, från djurstudier och observationella studier till kliniska studier på olika grupper
av människor. Dessa samband ansågs ursprungligen
medieras huvudsakligen via aterogena effekter av
olika lipoproteinfraktioner, men nyare forskning talar för att kostens fettkvalitet har långt mera övergripande effekter som dessutom berör till exempel
insulinkänslighet, trombogenicitet, endotelfunktion,
blodtryck och inflammationsbenägenhet (1).
I The Seven Countries Study (2) kunde man visa
ett starkt samband mellan andelen mättat fett i kosten
och hjärtdöd. De genomsnittliga kolesterolvärdena
i blodet i de olika grupperna var nära relaterade till
74 Information från Läkemedelsverket 3:2006
ökad risk och det fanns ett samband mellan intaget
av mättat fett och kolesterolnivåerna. Man beräknade
att 80 % av all dödlighet i kranskärlssjukdom kunde
förklaras av ålder, blodtryck, serumkolesterol och
rökning. Den mycket kraftiga nedgången i hjärtdöd
i Nordkarelen i Finland under början av 1970-talet
sammanföll med att rökarna blev färre och att kolesterolvärden och blodtryck minskade i den friska befolkningen – förändringar som skulle kunna förklara
hela minskningen av hjärtsjukdom (3). De sänkta
kolesterolvärdena förklarades i sin tur av ändrade
kostvanor, då man sett en stor minskning av andelen
mättat fett och kolesterol i maten.
Hypotesen att fettkvalitén i kosten har betydelse
för utveckling av hjärt-kärlsjukdom har fått stöd i
flera, men inte alla, studier inom olika befolkningsgrupper. The Western Electric Study i Chicago (4),
där man initialt gjorde två kostundersökningar med
ett års mellanrum, visade att risken för framtida kardiovaskulär död relaterade till såväl kostens fettkvalitet som mängden kolesterol i kosten. Man visade
också hur kostens fettkvalitet direkt påverkade kolesterolvärdena i blodet. I The Atherosclerosis Risk of
Communities Study (5) fann man att väggtjockleken
i karotisartärerna varierade med kostintaget. Såväl intaget av animaliskt fett, mättat och enkelomättat fett
som kolesterol var relaterat till en större väggtjocklek. Det var ett negativt samband mellan innehållet av vegetabiliskt och fleromättat fett i maten och
väggtjockleken. Här, som i övriga studier, har man
statistiskt justerat resultaten för både energiintag och
andra viktiga riskfaktorer.
Walter Willett och medarbetare i Boston har, baserat på longitudinella studier av hälsovårdspersonal,
analyserat fettkvaliténs betydelse för uppkomsten av
hjärtsjukdom (6). Om mättat fett ersätts med enkelomättat fett beräknas risken för ett insjuknande
i kranskärlssjukdom minska med 30 %. Mängden
transfettsyror i kosten var direkt relaterat till en ökad
risk för hjärtinfarkt, som halverades vid ett utbyte
mot enkelomättade fettsyror. Man fann också omvända samband mellan infarktinsjuknande, eller infarktdöd, och intag av linolsyra och alfa-linolensyra,
som är essentiella fleromättade fettsyror av n-6- respektive n-3-serien. Båda föreföll i dessa studier vara
starkt skyddande mot hjärtinfarkt. Ett högt intag av
alfa-linolensyra har också visats vara associerat med en
minskad förekomst av aterosklerotiska plack, och en
tunnare väggtjocklek, i karotisartärerna (7).
Många analyser från enskilda undersökningar, och
ett flertal metaanalyser (8–10), belyser hur en förändring av typen av fett i maten påverkar olika lipoproteinfraktioner. Om man byter ut en given mängd
kolhydrater mot en energiekvivalent mängd fett,
kommer LDL-kolesterolet att stiga efter tillförsel av
mättat fett eller transfettsyror, medan det sjunker när
fettet är enkelomättat (i cis-konfiguration) som i oljesyra eller vid tillförsel av linolsyra. Linolsyra tycks i
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
det här avseendet vara något mer effektiv än oljesyra.
Olika mättade fettsyror skiljer sig åt när det gäller
LDL-påverkan. Störst höjning ger myristinsyra följd
av laurinsyra och palmitinsyra medan stearinsyra är
neutral i detta avseende.
Transfettsyror, med ursprung i härdade växtfetter,
har också en LDL-höjande effekt. I motsats till de
mättade fettsyrorna sänker transfettsyror dessutom
nivån av HDL-kolesterol (11,12), vilket kan vara
en förklaring till att transfettsyror i epidemiologiska
studier ofta framstår som starkast relaterade till utveckling av kranskärlssjukdom (6). De långkedjiga,
fleromättade ”fiskfettsyrorna” EPA och DHA sänker
triglyceridnivåerna, men har ingen säkerställd effekt
på HDL. LDL-kolesterol stiger i genomsnitt något
(13). Betydelsen av detta är tills vidare omstridd.
Medan fettets påverkan på blodfettnivåerna är väl
klarlagd, råder det större osäkerhet när det gäller risken för blodproppsbildning. Djurstudier talar för att
mättade fetter även i detta avseende kan vara negativa, och här kan inte heller stearinsyra säkert frikännas.
Efter en fettrik måltid ökar blodets tendens att koagulera, men då tycks det snarare vara fettmängden,
än typen av fett, som spelar störst roll (14). Fiskfettsyrorna har däremot en antitrombotisk effekt, genom
att minska tendensen till trombocytaggregation, och
n-3-fettsyror förefaller också ha en skyddande effekt på den endotelmedierade vasodilatationen (15).
Studier av fettsyrasammansättningen i plasma, i relation till endotelfunktion, antyder däremot en negativ
effekt av mättade fettsyror. Nyare studier talar för att
den försämrade endotelfunktionen efter en fettrik
måltid kan relatera till oxidativ stress, och minskas
efter tillförsel av antioxidantia.
Tillförsel av fiskfettsyror till hypertoniker minskar
blodtrycket, åtminstone om halten n-3-fettsyror i
kroppens vävnader tidigare är låg (16). En del nyare
data indikerar också att blodtrycket kan sänkas, även
inom det vi betraktar som normala blodtrycksnivåer,
när mättade fettsyror byts mot omättade i kosten
(17).
Först på senare år har det kunnat visas, att typen
av fett i maten, och kanske också fettmängden, direkt påverkar insulinkänsligheten även hos människa
(18). När mättat fett i maten byts ut mot enkelomättat (oljesyra) eller fleromättat (linolsyra), men alla andra komponenter av kosten hålls konstant, förbättras
insulinkänsligheten. En förbättrad insulinkänslighet
efter ett byte till enkelomättat fett sågs dock bara när
den totala fetthalten i kosten inte var för hög (19).
Det talar för att ett alltför högt fettintag, också hos
människa, i sig kan vara negativt för insulinkänsligheten.
Det har under 1960- och 1970-talen gjorts flera
kontrollerade interventionsstudier för att undersöka
hur kostens fettkvalitet påverkar risken att insjukna i
hjärt-kärlsjukdom. I fyra stora koststudier med duration mellan fyra och åtta år var målsättningen att öka
andelen linolsyrarika fetter i maten på bekostnad av
det mättade fettet. En samlad analys (20) visade att
man erhöll förväntade sänkningar av blodets kolesterolnivåer i behandlingsgrupperna i storleksordningen
15 %, med en reduktion av incidensen hjärt-kärlsjukdom på mellan 12 och 43 %, statistiskt signifikant i
tre av studierna. Sammantaget är resultaten förenliga
med fynden från läkemedelsstudier, som visar en genomsnittlig reduktion av nya fall av kranskärlssjukdom med 2 % för varje procent som kolesterolvärdena sänks.
Sammantaget stöder dessa studier tanken att matens fettinnehåll, och framför allt typen av fett, har
betydelse för uppkomst av hjärt-kärlsjukdomar. Förekomsten av diabetes, som också har stor relevans för
risken att drabbas av åderförkalkningsorsakade kärlsjukdomar, har också visats vara relaterad till kostens
fettsammansättning, även när resultaten justerats för
effekter på kroppsvikt eller BMI. Starkast framträder
här en bild som talar för att utvecklingen av diabetes
minskar vid en högre andel av vegetabiliskt fett, eller
linolsyra, i kosten medan ett högt intag av mättade
fettsyror och transfettsyror framstår som negativt
(21).
Kolhydratrika livsmedel och kostfiber
En kost rik på fett innehåller vanligen en låg andel
kolhydrater och vice versa. Om man analyserar näringsämnesintag finns det inte några studier som
styrker tanken att det totala kolhydratintaget skulle
ha någon avgörande betydelse för uppkomst av hjärtkärlsjukdomar eller diabetes. Gör man däremot analysen på livsmedelsnivå blir resultaten annorlunda.
Flera studier visar att ett högt intag av kostfiber,
speciellt cerealiefiber, minskar risken för kranskärlssjukdom (22). Liknande samband finner man mellan en hög andel fullkornsprodukter i maten och en
minskad risk att insjukna (23,24). Ett högt intag av
cerealiefiber har dessutom förslagits reducera risken
för att insjukna i perifer artärsjukdom hos män (25),
även när alla med etablerad kranskärlssjukdom och
diabetes samt rökare uteslutits.
Flera amerikanska undersökningar, framför allt på
kvinnor, talar för att mat som innehåller livsmedel
med ett lågt glykemiskt index, eller en kost med en
låg glykemisk load, är relaterad till en sänkt risk för
insjuknande i både kranskärlssjukdom och stroke
(26,27). Eftersom livsmedel med lågt glykemiskt index ofta också innehåller kostfiber och/eller fullkorn
kan en del av resultaten möjligen bero på detta. Att
risken för insjuknande är högre med ett högt glykemiskt index i kosten talar å andra sidan för att andelen söta och sötade produkter i kosten borde minska.
Man borde hellre välja fullkorns- och fiberrika livsmedel än mera raffinerade cerealieprodukter som har
högre glykemiskt index. Mekanismerna bakom de
positiva effekterna av cerealiefiber och fullkornsprodukter är ännu ofullständigt klarlagda.
Kontrollerade interventionsstudier har visat att till
Information från Läkemedelsverket 3:2006
75
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
försel av större mängder gelbildande fibrer, till exempel betaglukaner som finns i havre eller guargummi,
kan sänka nivån av LDL-kolesterol i blodet, även om
effekten är relativt begränsad (28). Cerealiefiber har
däremot ingen effekt på blodfettsnivåerna, men kan
vid långtidstillförsel möjligen bidra till lägre blodsockernivåer och en förbättrad insulinkänslighet.
Det har under senare år gjorts ganska många studier där man jämför effekten av kolhydratrika måltider, eller koster, med högt respektive lågt glykemiskt
index. Även om designen inte alltid varit invändningsfri är det klarlagt, att den glykemiska långtidskontrollen hos personer med diabetes förbättras, när kosten
innehåller livsmedel med ett lägre glykemiskt index
(29). Väl kontrollerade studier antyder att LDL-kolesterolet kan sjunka och att man kan få en förbättrad
fibrinolytisk kapacitet med en kost med lågt GI vid
diabetes (30). Eventuella gynnsamma metabola effekter av en kost med lågt GI hos friska försökspersoner får ännu betraktas som obestyrkta.
Antioxidanter
Fria radikaler, och oxidativ stress, anses idag vara
inblandade i uppkomsten av både åderförkalkning,
diabetes, demenssjukdomar och vissa cancertyper.
Oxidativt modifierade LDL-partiklar kan tas upp av
makrofager i kärlväggen och påskynda den aterosklerotiska processen. Antioxidanter, som kan motverka
uppkomst av fria radikaler, inkluderar alfa tokoferol
(vitamin E), askorbinsyra (vitamin C) och beta karoten (som kan omvandlas till vitamin A). Observationella studier har också indikerat att ett högt intag av
vitamin E och beta karoten skulle kunna skydda mot
uppkomst av hjärt-kärlsjukdom (31), men resultaten
av supplementbehandling i olika kliniska, randomiserade interventionsstudier har varit nedslående (32).
En meta-analys av fyra undersökningar (33) visade att
supplementering med beta karoten ökade risken för
kardiovaskulär död med 12 %. HOPE-studien (34)
visade ingen positiv effekt av vitamin E-supplementering på kardiovaskulära endpoints, vare sig hos män
eller kvinnor. Andra studier har heller inte kunnat
visa någon kardioprotektiv effekt av supplementering
med vitamin E.
Flavonoider är polyfenoliska antioxidanter som
förekommer i en rad livsmedel av vegetabiliskt ursprung som te, lök och äpplen. Flera prospektiva studier har visat en invers associationer mellan intag av
flavonoider i maten och kranskärlssjukdom (35) och
stroke (36). Resultaten är dock inte entydiga, och betydelsen av flavonoider är inte möjlig att särskilja från
andra mikronutrienter i frukt och grönsaker, som kan
ha kardioprotektiva egenskaper.
Idag finns det alltså ingen indikation för behandling med supplement som innehåller antioxidativa
vitaminer för att förebygga hjärt-kärlsjukdom. Däremot finns det skäl att uppmuntra ett större intag av
frukt och grönsaker, som också är källor för en rad
olika antioxidanter.
76 Information från Läkemedelsverket 3:2006
Saltintag och högt blodtryck
Övervikt (i synnerhet bukfetma), ett högt alkoholintag och för mycket salt i maten kan bidra till blodtrycksförhöjning. En inte obetydlig andel av svårbehandlad hypertoni hos medelålders män har kunnat
knytas till en hög alkoholkonsumtion (37), där trycket sjunker om intaget minskar. På samma sätt är sambandet mellan högt blodtryck och övervikt, och effekten av viktreduktion, väl dokumenterad (38).
Betydelsen av koksaltintaget på individuell nivå
har varit en mera kontroversiell fråga, men attityden
har successivt blivit mer restriktiv. Genom att mäta
natriumutsöndring i urin relaterat till blodtrycksbestämningar med strikt standardiserade metoder,
kunde man i den stora Intersaltstudien visa rätt svaga
samband mellan medelblodtryck och hypertoniförekomst i olika populationer (39). Senare analyser av
samma data visade dock att man kanske underskattat effekten (40). I en översikt baserad på trettiotvå
metodologiskt väl utförda studier konkluderades
(41) att en daglig reduktion av natriumintaget med
70–80 mmol var associerad med en genomsnittlig
minskning av det systoliska och diastoliska blodtrycket på 4,8/1,9 mm Hg hos hypertensiva och
2,5/1,1 mm Hg hos normotensiva personer. Baserat
på observationella data och interventionsresultat rekommenderas en begränsning av koksaltintaget i kosten till högst 5–6 g/dag.
I Intersaltstudien fann man en invers association
mellan utsöndring av kalium i urinen och blodtrycksnivåerna (39) och det har föreslagits att tillförsel av kalium i kosten skulle kunna ha kardioprotektiva effekter. En meta-analys av randomiserade,
kontrollerade studier (42) visade att supplement med
kalium kunde reducera blodtrycket (systoliskt/diastoliskt) med 1,8/1,0 mm Hg hos normotensiva och
4,4/2,5 mm Hg hos hypertensiva personer. Det finns
dock idag inga bevis för att supplementering med kalium under längre tid skulle vara indicerad. Vid ett
rekommenderat intag av frukt och grönsaker kommer även kaliumintaget att vara tillräckligt. Det finns
heller inte anledning att supplementera med kalcium
eller magnesium om man äter en rekommenderad
kost.
Livsmedel och livsmedelsgrupper och
hjärt-kärlsjukdom
Frukt och grönsaker
När det gäller intaget av frukt och grönsaker är dokumentationen ganska entydig. Ett högt intag tycks
minska risken för att man skall drabbas av hjärt- och
kärlsjukdom medan personer med låga intag har en
högre risk. Vid systematisk genomgång visade majoriteten av genomgångna studier en signifikant skyddseffekt av frukt och grönsaker mot både kranskärlssjukdom och stroke (43–45). Effekterna av tillförsel
av frukt och grönsaker på blodtrycket studerades i en
av armarna i DASH-studien (46). Även om effekten
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
kalium, magnesium och kalcium och magra mjölkprodukter ingick som en komponent av den blodtrycksänkande kosten i DASH-studien (46). Observationella studier, där intag av mjölkprodukter eller
markörer för mjölkfettintag har relaterats till metabol
riskprofil eller till utveckling av hjärt-kärlsjukdom,
har givit delvis motstridiga resultat. En begränsning
av feta mjölkprodukter i kosten rekommenderas idag,
som ett led i strävan att minska intaget av mättade
fettsyror, medan magra mjölkprodukter kan vara en
del av en välbalanserad kost.
Nötter och sojaprotein
Varken nötter eller sojaprotein utgör några viktigare
inslag i den svenska kosten. Ett högt intag av nötter har dock i flera internationella studier förknippats
med en minskad risk att drabbas av kranskärlssjukdom (54). Nötter är relativt rika på fett, men innehåller en hög andel av omättade fettsyror och en stor
andel fibrer. I kontrollerade studier har ett tillskott av
nötter i kosten lett till gynnsamma blodfetteffekter,
men det är oklart om detta är en effekt av nötterna i
sig eller en sekundär effekt av ett minskat innehåll av
mättade fettsyror.
När sojaprotein ersätter annat protein i kosten
minskar kolesterolvärdena, mera hos dem med höga
kolesterolvärden (55). Sojaprotein har också rapporterats ha en blodtrycksänkande effekt (56). Soja är
rikt på isoflavoner, substanser som strukturellt och
funktionellt liknar östrogen, och som i djurförsök har
föreslagits ha kardioprotektiva effekter. Betydelsen
hos människa är dock fortsatt oklar.
var mer uttalad vid kombination med en lågfettdiet
med magra mjölkprodukter visade det sig att ett tillskott av frukt och grönsaker som sådant också sänkte
blodtrycket jämfört med kontrollkosten (2,8 mm Hg
systoliskt och 1,1 mm Hg diastoliskt).
Den stora Interheartstudien redovisade riskfaktorer för hjärtinfarkt i femtiotvå olika länder. En hög
daglig konsumtion av frukt och grönsaker var också
här en skyddsfaktor hos både män och kvinnor i olika
åldrar (47). Att regelbundet äta frukt och grönsaker, vara fysiskt aktiv och dessutom undvika rökning
kunde leda till en ungefär 80 % lägre risk att insjukna
i infarkt.
Förutom att frukt och grönsaker innehåller mycket kostfiber, är de även goda källor till en rad olika
mineraler, antioxidantia och vitaminer. De direkta
mekanismerna bakom de gynnsamma effekterna av
frukt och grönsaker är dock inte kända.
Fisk
Fet fisk innehåller en stor andel långkedjiga fleromättade fettsyror av n-3-serien, framför allt eikosapentaensyra (EPA) och dokosahexaensyra (DHA). Flera
studier från olika grupper över världen har visat att ett
högt intag av dessa fettsyror är kopplat till en minskad risk att dö i hjärtinfarkt (48). Den sannolikaste
orsaken anses vara att de har en antiarytmisk effekt,
men antitrombotiska egenskaper och en förbättrad
endotelfunktion kan också bidra. Det tycks framför
allt vara individer med en hög risk som har nytta av
en ökad fiskkonsumtion. Ett tillskott av långkedjiga
n-3-fettsyror i form av fet fisk eller fiskolja har också
visats kunna minska nya fall av hjärtdöd, hos personer
med tidigare genomgången infarkt eller med kärlkramp (49,50).
Alkohol och hjärt-kärlsjukdom
De som har ett begränsat eller måttligt, men regelbundet, alkoholintag löper lägre risk att insjukna
i hjärt-kärlsjukdom, än de som uppger att de inte
dricker alls eller har ett högt intag (51). Minskningen
gäller i första hand kranskärlssjukdom (52) men en
moderat alkoholkonsumtion har också relaterats till
en minskad risk för ischaemiskt stroke hos både män
och kvinnor (53). Sannolikt kan både alkoholen i sig,
och förekomsten av vissa antioxidanter till exempel i
vin, ha en viss skyddande effekt. Förutom antioxidativa effekter har man visat på ökade halter av HDLkolesterol och minskad tendens till blodkoagulation,
som en följd av ett högre alkoholintag. Med höga
intag ökar risken för hjärtmuskelskador, stroke och
plötslig död.
Mjölkprodukter
Fet mjölk och feta mjölkprodukter är viktiga källor
till mättat fett och kolesterol i kosten. Smörbaserade
koster höjer kolesterolvärdena i blodet (8,9), och
försämrar insulinkänsligheten (20), jämfört med en
likvärdig kost som innehåller omättat fett. Mjölkprodukter är å andra sidan en källa till mineraler som
Kostmönster och hjärt-kärlsjukdom
I den så kallade DASH-studien (Dietary Approaches
to Stop Hypertension), en kontrollerad interventionsstudie under åtta veckor (46), ingick 459 män
och kvinnor med blodtryck inom övre referensområdet eller med lätt förhöjda tryck. När deltagarna gick
över från en typisk amerikansk kost till en kost rik på
frukt, grönsaker och magra mejeriprodukter, med en
minskad andel mättat fett och totalt fett, sjönk blodtrycket med i genomsnitt 5,5 och 3,0 mm Hg för
systoliskt respektive diastoliskt tryck. Hos hypertonikerna (med tryck mellan 140/90 och 159/95) sjönk
trycket med i genomsnitt 11,4/5,5 mm Hg. Att notera är att dessa effekter erhölls utan att saltintag eller
vikt förändrades. Den gynnsamma effekten på blodtrycket kan ha berott på flera olika förändringar av
maten, till exempel en ökad andel kalium, magnesium och kalcium eller en ökad andel omättat fett, men
studien var inte avsedd att studera enskilda faktorers
effekter på blodtrycket. Ett förhöjt blodtryck sjunker
vid viktreduktion, men även här påverkas resultatet av
kostens sammansättning (57).
OmniHeart-studien var en kontrollerad, randomiserad studie av personer med blodtryck inom övre
referensområdet eller lätt hypertoni (58). Man jämförde, under viktstabila förhållanden, en kost som
Information från Läkemedelsverket 3:2006
77
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
liknade DASH-kosten med två andra koster där man
delvis ersatt en del av kolhydraterna med (i huvudsak
vegetabiliskt) protein eller enkelomättat fett. Minskningen av kolhydrater skedde framför allt genom ett
lägre intag av frukt och juicer och desserter och sötsaker. Man fick då en ytterligare sänkning av blodtryck och något förbättrade lipidnivåer.
I den s.k. Lyon-studien reducerades incidensen av
ny hjärtinfarkt och hjärtdöd med två tredjedelar och
total dödlighet halverades hos hjärtinfarktpatienter
som fått speciella kostråd, jämfört med dem som fick
den vanliga sekundärpreventiva behandlingen med
gängse kostråd (59). Även insjuknandet i nya cancerfall minskade. Alla förändringarna var statistiskt
signifikanta. Behandlingen, som i genomsnitt pågick
i 27 månader, baserades på användning av rapsoljebaserade matfetter och en ökad tillförsel av frukt,
grönsaker, legymer och bröd. Konsumtionen av kött,
smör och grädde minskade men det totala fettintaget
var oförändrat (60). Notabelt är att blodfettnivåerna i
båda grupperna förblev lika, så nedgången i sjuklighet
måste ha någon annan förklaring. Man kunde visa att
fettsyrasammansättningen i blodet förändrades, liksom nivån av flera antioxidantia. En minskad oxidativ
stress, minskad trombogenicitet och mindre hjärtarytmi har framhållits som tänkbara förklaringar.
The Women´s Health Initiative var en stor randomiserad kostinterventionsstudie, som inkluderade
nära 50 000 postmenopausala kvinnor med en genomsnittlig uppföljningstid av drygt åtta år (61). I
interventionsgruppen gav man intensiv rådgivning
med målet att minska fettintaget ner till 20 energiprocent och öka intaget av frukt och grönt och cerealieprodukter. Uppföljande kostundersökningar
visade en betydande minskning av fettmängden i maten, men relativt små ökningar av intaget av frukt och
grönt och cerealier. Fettkvalitén i kosten förändrades
obetydligt, med en oförändrad kvot mellan fleromättade och mättade fettsyror (P/S-kvot). Man fann
ingen signifikant reduktion av den kardiovaskulära
sjukligheten, vilket heller inte kunde förväntas på basen av den begränsade ändringen av fettkvalitén och
kolesterolvärdena i blodet. En trend mot större reduktion av risken sågs dock hos dem med lägre intag
av mättat fett eller transfett eller ett högre intag av
frukt och grönsaker.
Kostförändring, ökad fysisk aktivitet och viktnedgång
Vare sig man diskuterar råd för befolkningen, eller
försök att förebygga insjuknande i riskgrupper, syftar
råden oftast till att förändra livsmönstret i flera avseenden. Kostråd och uppmaning till en ökad fysisk
aktivitet följs åt. Vid övervikt är syftet att också uppnå en bestående viktnedgång. Förutsättningen för
en viktnedgång är ett minskat energiintag, som kan
uppnås med olika typer av kostförändringar. Även en
begränsad viktnedgång på ett fåtal kilo medför ofta
förbättringar av riskfaktorprofilen.
Potentialen i en sådan behandling illustreras av flera
78 Information från Läkemedelsverket 3:2006
nya undersökningar, där man med råd om förändrade
kost- och motionsvanor lyckats förebygga utvecklingen av diabetes hos personer med glukosintolerans
eller ärftlighet för diabetes. I både the Finnish Diabetes Prevention Study (62) och den amerikanska Diabetes Prevention Program (DPP) (63) kunde man
visa en minskning av antalet nya diabetesinsjuknanden med nära 60 % jämfört med den kontrollgrupp
som fått sedvanlig behandling, inkluderande allmänna kostråd. Den amerikanska studien visade också att
livsstilsförändringar var betydligt effektivare än metforminbehandling när det gällde att förebygga diabetesutveckling. En ekonomisk analys av DPP-studien
visade att livsstilsförändringarna medförde stora potentiella hälsovinster till låga kostnader (64).
Kostråden i den finska studien (62) innebar, i enlighet med aktuella näringsrekommendationer, en begränsning av fettinnehållet till högst 30 % av energin
från fett, en tillförsel av mättat fett under 10 energiprocent och en ökning av fiberinnehållet med målet
att gå ner minst 5 % i vikt. Deltagarna i de två studierna visade en genomsnittlig viktnedgång på 3½–5 kg
under en studietid runt tre år. I den finska studien
var en förbättrad insulinkänslighet nära knuten till
graden av viktnedgång. Minskningen av diabetesförekomsten var direkt relaterad till hur väl deltagarna
lyckades uppfylla de uppställda kost- och motionsmålen. En aktuell undersökning (65) visar att alla kostförändringarna, oberoende av varandra, signifikant
bidrog till den minskade diabetesincidensen. Dessa
studier är av stor betydelse, då de visar att sjuklighet kan förebyggas med ganska enkla förändringar
av kost- och motionsvanorna, på det sätt som idag
rekommenderas, även om de absoluta effekterna på
vikt och metabola variabler är ganska små. Skyddseffekten är större, ju större förändringar man gör.
Hur värdera resultat från kliniska studier?
Resultaten från kontrollerade koststudier är inte alltid direkt överförbara till kostbehandling i praktiken.
I en vetenskaplig studie kan matens sammansättning
noga kontrolleras. I den vardagliga situationen blir
valen inte alltid lika konsekventa, vilket gör att effekten av kostråden kanske inte alltid motsvarar vad
man ser i en kontrollerad studie. Å andra sidan är
de kontrollerade studierna vanligen inriktade på att
värdera en förändring av enbart en faktor i kosten,
till exempel fettkvalitet eller glykemiskt index, medan
alla andra komponenter i kosten hålls konstant, liksom energiintaget. Detta gör att man bara utnyttjar
en liten del av den potentiella behandlingseffekten,
som skulle kunna bli betydligt större om man samtidigt ändrade andra delar av kosten till det bättre och
tillät en viktreduktion.
Effekten på blodtrycket hos hypertoniker i DASHstudien (46) var jämförbar med vad man ser med monoterapi med läkemedel. Även utan viktnedgång kan
en kostförändring ge dramatiska effekter på blodfetterna, i nivå med vad man ser med statinbehandling
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
(66,30), om man verkligen förändrar kostsammansättningen i enlighet med rekommendationerna. I
samband med kostförändringar kan man dessutom
se gynnsamma effekter på en rad andra metaboliska
funktioner, i synnerhet om man samtidigt uppnår en
viktnedgång, som inte behöver vara uttalad.
högt prioriterade. En utökad satsning på utveckling
av metoder för beteendepåverkan – både individinriktat och på befolkningsnivå – är en nödvändig förutsättning för framgång.
Budskapet när det gäller önskvärda förändringar
av kostvanor och fysisk aktivitet måste vara enkelt,
lättförståeligt och enhetligt i all information såväl vid
populationsinriktade åtgärder som vid preventiva insatser riktade mot högriskgrupper. Ett enhetligt budskap på populationsnivå ger stöd vid, och förbättrade
förutsättningar för att lyckas med, individuella förebyggande åtgärder.
Av största vikt är att alla aktörer, inklusive alla företrädare för sjukvården, gemensamt står upp för betydelsen – och möjligheterna att genomföra – dessa
åtgärder.
Förutsättningar för ett framgångsrikt
förebyggande arbete
Om det populationsinriktade preventionsarbetet skall
vara framgångsrikt fordras insatser på en rad olika nivåer inom samhället som berör samhällsplanering,
livsmedelspolitik, utbildnings frågor m.m. Ansträngningar bör framför allt göras för att nå människor ur
alla socioekonomiska grupper. Aktiviteter inom mödra- och barnavård samt inom skolorna måste här vara
Kostens betydelse för risken att drabbas av hjärt-kärlsjukdom *
Ökad risk
Myristin- och palmitinsyra
Transfettsyror
Högt natriumintag
Högt alkoholintag (stroke)
(Övervikt)
Trolig effekt
Dietärt kolesterol
Ofiltrerat kokkaffe
Betakarotensupplement
Möjlig effekt
Laurinsyra
(Dålig tidig nutrition)
Minskad risk
Linolsyra
Frukt, grönsaker, bär
Fisk/fiskoljor (EPA/DHA)
Kalium
Lågt/måttligt alkoholintag (CHD)
(Fysisk aktivitet)
Alfa linolensyra
Oljesyra
Kostfiber
Fullkornscerealier
Folsyra
Växtsteroler
Flavonoider
(Dålig tidig nutrition)
* Ur: WHO. Diet, nutrition and prevention of chronic diseases (67).
Referenser
1. Kris-Etherton P, Daniels SR, Eckel RH, et al. for the Nutrition Committee of the American Heart Association, Summary
of the Scientific Conference on Dietary Fatty Acids and Cardiovascular Health. Circulation 2001;103:1034–9.
2. Keys A, Menotti A, Karvonen MJ, et al. The diet and 15year death rate in the seven countries study. Am J Epidemiol
1986;124:903–15.
3. Salonen JT, Tuomilehto J, Nissinen A, et al. Contribution of
risk factor changes in coronary incidence during the North
Karelia project: a within-community analysis. Int J Epidemiol
1989;18:595–601.
4. Shekelle RB, MacMillan Shyrock A, Oglesby P, et al. Diet, serum cholesterol, and death from coronary heart disease. The
Western Electric Study. New Engl J Med 1981;304:65–70.
5. Tell GS, Evans GW, Folsom AR, et al. Dietary fat intake and
carotid artery wall thickness: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am J Epidemiol 1994;139:979–89.
6. Ascherio A. Epidemiologic studies on dietary fats and coronary heart disease. Am J Med 2002;113(9B):9–12.
7. Djousse L, Folsom AR, Province MA, et al. Dietary linolenic
acid and carotid atherosclerosis: the National Heart, Lung,
and Blood Institute Family Heart Study. Am J Clin Nutr
2003;77:819–25.
8. Mensink RP, Katan M. Effects of dietary fatty acids on serum
lipids and lipoproteins - a meta-analysis of 27 trials. Arterioscl
Thromb 1992;12:911–9.
9. Katan BJ, Zock P, Mensink RP. Dietary oils, serum lipoproteins and coronary heart disease. Am J Clin Nutr
1995;61(suppl.):1368–73.
10. Hopkins PN. Effects of dietary cholesterol on serum cholesterol:
a meta-analysis and review. Am J Clin Nutr 1992:55:1060–70.
11. Judd JT, Clevidence BA, Muesing RA, et al. Dietary trans
fatty acids: effects on plasma lipids and lipoproteins in healthy
men and women. Am J Clin Nutr 1994;59:861–8.
12. Katan MB. Trans fatty acids and plasma lipoproteins. Nutrition Reviews 2000;58:188–91.
13. Harris W. N-3 fatty acids and serum lipoproteins: human studies. Am J Clin Nutr 1997;65:1645–54.
14. Marckmann P. Dietary treatment of thrombogenic disorders
related to the metabolic syndrome. Br J Nutr 2000;83(Suppl
1):121–6.
15. Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ. Fish Consumption,
fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:20–31.
Information från Läkemedelsverket 3:2006
79
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
16. Morris MC, Zsacks F, Rosner B. Does fish-oil lower blood
pressure? A meta-analysis of controlled trails. Circulation
1993;88:523–33.
17. Rasmussen B, Vessby B, Uusitupa, et al. Effects of dietary saturated, monounsaturated and –3 fatty acids on blood pressure in healthy subjects. Am J Clin Nutr, in press.
18. Vessby B. Dietary fat, fatty acid composition in plasma and the
metabolic syndrome. Curr Opin Lipidol 2003;14:15–9.
19. Vessby B, Uusitupa M, Hermansen K, et al. Substituting dietary saturated for monounsaturated fat impairs insulin sensitivity in healthy men and women: the KANWU study. Diabetologia 2001;44:312–9.
20. Sacks FM, Katan MB. Randomized clinical trials on the effects
of dietary fat and carbohydrate on plasma lipoproteins and
cardiovascular disease. Am J Med 2002;113(9B):13–24.
21. Feskens EJM. Can diabetes be prevented by vegetable fat?
Diabetes Care 2001;24:1517–8.
22. Pereira MA, O´Reilly E, Augustsson K, et al. Dietary fiber
and risk of coronary heart disease: a pooled analysis of cohort
studies. Arch Intern Med 2004:164:370–6.
23. Anderson JW. Whole grains protect against atherosclerotic
cardiovascular disease. Proc Nutr Soc 2003:62:134–42.
24. Jacobs DR Jr, Gallaher BD. Whole grain intake and cardiovascular disease: a review. Curr Atheroscler Rep 2004;6:415–23.
25. Merchant AT, Hu FB, Spiegelman D, et al. Dietary fiber reduces peripheral arterial disease risk in men. J Nutr
2003;133:3658–63.
26. Arvidsson-Lenner R, Asp N-G, Axelsen M, et al. Glycaemic
index. Relevance for health, dietary recommendations and
food labelling. Scand J Nutr 2004:48:84–94.
27. Oh K, Hu FB, Cho E, et al. Carbohydrate intake, glycemic
index, glycemic load, and dietary fiber in relation to risk of
stroke in women. Am J Epidemiol 2005:161:161–9.
28. Brown L, Rosner B, Willett FF, et al. Cholesterol lowering effects of dietary fiber: a meta analysis. Am J Clin Nutr
1999;69:30–42.
29. Brand-Miller J, Hayne S, Petocz P, et al. Low-glycemic index diets in the management of diabetes. Diabetes Care
2003;26:2261–7.
30. Järvi AE, Karlström BE, Granfeldt YE, et al. Improved glycemic control and lipid profile and normalized fibrinolytic activity on a lowmglycemic index diet in type 2 diabetic patients.
Diabetes Care 1999;22:10–8.
31. Rimm EB, Stampfer MJ. Antioxidants for vascular disease.
Med Clin N Am 2000;84:239–49.
32. Isaksson B, Andersson C, Asplund K, et al. Att förebygga sjukdom med antioxidanter. SBU Rapport nr 135,1997.
33. Ness AR. Commentary: beyond beta-carotene-antioxidants
and cardiovascular disease. Int J Epidemiol 2001;30:143–4.
34. Yusuf S, Dagenais G, Pogue J, et al. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. The Heart
Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl
J Med 2000;345:154–60.
35. Hollman PCH, Katan MB. Absorption, metabolism and
health effects of dietary flavonoids in man. Biomed & Pharmacother 1997;51:305–10.
36. Keli SO, Hertog MGL, Feskens EJM, et al. Dietary flavonoids, antioxidant vitamins, and incidence of stroke: The Zutphen study. Arch Intern Med 1996;156:637–42.
37. Estruch R, Coca A, Rodicio L. High blood pressure, alcohol
and cardiovascular risk. J Hypertens 2005;23:226–9.
38. Neter JE, Stam BE, kok FJ, et al. Influence of weight reduction on blood pressure. A meta-analysis of randomised controlled trials. Hypertension 2003;42:878–84.
39. Intersalt Co-operative Research Group. Intersalt: An international study of electrolyte excretion and blod pressure. Results
for 24-hour urinary sodium and potassium excretion. BMJ
1988;297:319–28.
80 Information från Läkemedelsverket 3:2006
40. Law MR, Frost CD, Wald NJ. By how much does dietary
salt reduction lower blood pressure? III. Analysis of data from
trials of salt reduction. BMJ 1991;302:819–24.
41. Cutler JA, Follman D, Allender PS. Randomized trials of sodium reduction: an overview. Am J Clin Nutr 1997;65(Suppl
2):643–51.
42. Whelton PK, He J, Cutler JA, et al. Effects of oral potassium
on blood pressure: meta-analysis of randomized controlled
clinical trails. JAMA 1996;275:1016–22.
43. Law MR, Morris JK. By how much does fruit and vegetable
consumption reduce the risk of ischaemic heart disease? Europ J Clin Nutr 1998;52:549–56.
44. Bazzano LA, Serdula MK, Liu S. Dietary intake of fruits and
vegetables and risk of cardiovascular disease. Curr Atheroscler
Rep 2003:5:492–9.
45. Joshipura KJ, Ascherio A, Manson JF, et al. Fruit and vegetable intake in relation to risk of ischemic stroke. JAMA
1999;282:1233–9.
46. Appel LJ, Moore TJ, Orencia AJ, et al. for the DASH Collaborative Research Group. A clinical trial of the effects of dietary
patterns on blood pressure. N Engl J Med 1998;336:1117–24.
47. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in
52 countries (the Interheart study): case-control study. Lancet
2004;364:937–52.
48. Marckmann P, Gronbaek M. Fish consumption and coronary
heart disease mortality. A systematic review of prospective cohort studies. Europ J Clin Nutr 1999;53:585–90.
49. Burr ML, Fehily AM, Gilbert F, et al. Effects of changes in fat,
fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction:
diet and reinfarction trial (DART). Lancet 1989;2:757–61.
50. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids
and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSIPrevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell´Infarto miocardio. Lancet 1999; 354:447–55.
51. Rehm J, Bondy S. Alcohol and all cause mortality: an overview. Novartis Foundation Symposium 1998;216:223–32.
52. Gaziano JM, Godfied S, Hennekens CH. Alcohol and coronary heart disease. Trends Cardiovasc Med 1996;329:1829–34.
53. Sacco RL, Elkind M, Boden-Albala B, et al. The protective
effect of moderate alcohol consumption on ischemic stroke.
JAMA 1999:281:53–60.
54. Hu FB, Stampfer MJ. Nut consumption and risk of coronary
heart disease: a review of epidemiologic evidence. Curr Atheroscler Reports 1999;1:204–9.
55. Anderson JW, Smith BM, Washnok CS. Cardiovascular and
renal benefits of dry bean and soybean intake. Am J Clin Nutr
1999;70(Suppl):64–74.
56. He J, Gu D, Wu X, et al. Effect of soybean protein on blood
pressure. Ann Intern Med 2005;143:1–9.
57. Nowson CA, Worsley A, Margerison C, et al. Blood pressure
change with weight loss is affected by diet type in men. Am J
Clin Nutr 2005;81:983–9.
58. Appel LJ, Sacks FM, Carey VJ, et al. Effects of protein, monounsaturated fat, and carbohydrate intake on blood pressure
and serum lipids. Results of the OmniHeart randomized trial.
JAMA 2005;294:2455–64.
59. De Lorgeril M, Salen P, Martin J-L, et al. Mediterranean diet,
traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction. Final report of the Lyon
Diet Heart Study. Circulation 1999;99:779–85.
60. De Lorgeril M, Salen P, Martin JL, et al. Mediterranean dietary
pattern in a randomized trial: prolonged survival and possible
reduced cancer rate. Arch Intern Med 1998;158:1181–7.
61. Howard B, Van Horn L, Hsia J, et al Low-fat dietary pattern
and risk of cardiovascular disease. The Women´s Health Initiative randomised controlled dietary modification trial. JAMA
2006;295:655–66.
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
62. Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, et al. For the Finnish
Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired
glucose tolerance. New Engl J Med 2001;344:1343–50.
63. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in
the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or
metformin. New Engl J Med 2002;346:393–403.
64. Herman WH, Hoerger TJ, Brandle M, et al. The cost-effectiveness of lifestyle modification or metformin in preventing
type 2 diabetes in adults with inmpaired glucose tolerance.
Ann Intern Med 2005;142:323–32.
65. Lindström J, Peltonen M, Uusitupa M, et al. Dietary composition and development of type 2 diabetes in high-risk subjects
– The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS). Diabetologia 2005;48(Suppl 1):270.
66. Jenkins DJ, Kendall CW, Marchie A, et al. Direct comparison of a dietary portofolio of cholesterol-lowering foods with
a statin in hypercholesterolemic participants. AmJClin Nutr
2005;81:380–7.
67. World Health Organization. Diet, nutrition and prevention of
chronic diseases. Report of a Joint WHO/FAO Expert Consultation. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO
Technical Report Series, No. 916.
Appendix
Kostråd och livsmedelsval i praktiken
till tidigare viktnivåer, ett arbete som sannolikt till en
del fordrar andra strategier, inkluderande olika tekniker för att uppnå bestående beteendeförändringar.
Fett
Andelen mättat fett i kosten är i dag för hög i de flesta
industriländer, och motsvarar ofta 15 % av energiintaget eller mer. Önskemålet om ett reducerat intag av
fastare fetter, där summan av mättade fettsyror och
transfettsyror i kosten inte bör överstiga 10 energiprocent, går igen i de flesta näringsrekommendationer över världen. En minskning av det mättade fettet innebär i första hand att man begränsar andelen
feta mjölk och charkuteriprodukter och fasta matfetter. Innehållet av transfettsyror i den svenska kosten
är idag lågt, men vissa livsmedel som friterad mat,
feta bageriprodukter, kex och choklad kan innehålla
transfettsyror i form av härdade växtfetter.
En ökad andel omättade fettsyror i maten får man
om man väljer mjuka matfetter på smörgås och i
matlagning. Olivolja och rapsolja innehåller mycket enkelomättat fett (oljesyra). Rapsolja innehåller
dessutom en del linolsyra och är en viktig källa till
alfa-linolensyra. Oljorna lämpar sig väl för olika typer av maträtter och i salladsdressingar, men kan även
användas att steka i om man undviker alltför kraftig
upphettning. Flytande margarin, med en hög andel
fleromättat fett, kan vara ett alternativ vid bakning
och i matlagning. Fisk, och gärna fet fisk, en till två
gånger i veckan ger oss bland annat ett viktigt tillskott av långkedjiga, fleromättade n-3-fettsyror.
Kolhydratrika livsmedel
Grönsaker, rotfrukter, frukt och cerealiebaserade livsmedel, i synnerhet de med högt fiberinnehåll eller
baserade på fullkorn, bör utgöra huvuddelen av kostens kolhydratrika livsmedel. Förutom att de innehåller kostfiber är de även goda källor till en rad andra
näringsämnen och vitaminer. Kolhydratrika livsmedel
med lågt glykemiskt index, till exempel bönor, ärter,
pasta, långkornigt ris och bröd med hela kärnor kan
gärna användas som alternativ till kolhydratrika livsmedel med högre glykemiskt index. Vid en jämförelse med andra livsmedel bör man dock också väga
in portionsstorlek. Även om potatis har ett högre glykemiskt index än pasta, är mängden kolhydrater i en
De svenska näringsrekommendationerna, med samma innehåll som de nordiska näringsrekommendationerna, är utformade för att användas för beräkning
av koster på populations- och gruppnivå. De anger
ett rekommenderat genomsnittsvärde för beräkning
av kostens sammansättning, men är inte avsedda att
användas för individuell kostrådgivning. Individuella
kostråd skall anpassas efter individens situation och
behov och kan variera mycket mellan individer. Som
exempel kan man ta rådet att andelen energi från fett
genomsnittligt inte skall vara högre än 30 %. Det
finns inget övertygande samband mellan fetthalten i
kosten och risken att utveckla hjärt-kärlsjukdom, men
däremot ett klart samband med fettkvalitén i maten.
Rådet är anpassat till en vanligen ganska inaktiv, medelålders population med hög förekomst av, eller risk
att utveckla, övervikt och fetma. Ett högre fettintag
rekommenderas för spädbarn, för gamla människor
med ett energiintag i underkant eller för ungdomar
med ett högt energibehov, till exempel i samband
med aktiv idrottsutövning.
All individuell kostrådgivning skall anpassas till individens behov, som kan ändras över tiden. Målet är
att maten skall vara sammansatt så, att man minskar
risken för att utveckla hjärt-kärlsjukdomar och relaterade åkommor som övervikt och diabetes, och komplikationer till dessa sjukdomar. Kostrådens utformning är sådana att de också bör kunna bidra till att
minska risken för vissa vanliga cancerformer.
Övervikt, i synnerhet bukfetma, ökar risken att
utveckla både hjärt-kärlsjukdom och diabetes. Ett
önskemål är att överviktiga, i synnerhet om de har
bukfetma och tecken på samtidiga metabola rubbningar, uppmuntras att minska energiintaget och öka
den fysiska aktiviteten för att försöka vända viktutvecklingen. Råd att minska andelen energitäta livsmedel, i synnerhet sådana som är rika på fett, och
söta och sötade livsmedel och drycker, brukar kunna
bidra till viktnedgång. Mera precisa kostråd baserade
på beräknat och önskat dagligt energiintag skall sikta
på en negativ energibalans motsvarande åtminstone
500 kcal/dag. Graden av fysisk aktivitet måste givetvis beaktas vid rådgivningen. När viktnedgång uppnåtts är det viktigt att försöka förhindra en återgång
Information från Läkemedelsverket 3:2006
81
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
pastamåltid inte sällan större än i en potatismåltid.
Det gör att måltidens ”glykemiska load” kan vara lika
eller större i pastamålet. Eftersom också energiintaget blir större är det tveksamt om det verkligen innebär någon fördel att välja pasta i det exemplet. Söta
drycker som läskedrycker bör begränsas, i synnerhet
mellan måltiderna.
Mer fett eller mer kolhydrater i maten?
Det diskuteras ganska mycket om man bör ha en
högre andel fett, eller en högre andel kolhydratrika
livsmedel i maten. Om man väljer mjukare fetter,
och kolhydratrika livsmedel av rekommenderad typ,
är valet troligen av mindre betydelse. Innehållet av
socker och sötade drycker bör begränsas och det totala sockerintaget bör motsvara högst 10 % av energitillförseln. Socker och sötade produkter tillför extra
kalorier och har en låg näringstäthet. En stor andel
socker i kosten, tillsammans med mycket stärkelserika produkter baserade på raffinerade cerealier, kan
tänkas bidra till negativa effekter på blodsockernivåerna, i synnerhet hos dem med diabetes, och förändra
blodfettmönstret mot högre triglycerider och lägre
HDL-nivåer. Om man väljer en större andel livsmedel som är rika på kostfiber och fullkorn, och som
orsakar ett lägre blodsocker- och insulinsvar, ser man
inte dessa effekter.
Det finns inga bevisade fördelar av ett fettintag högre än 35 energiprocent, även om huvuddelen av fettet kommer från livsmedel med en hög halt enkelomättade fettsyror. Koster med ett högt fettinnehåll
blir energitäta, och kan bidra till viktökning. Vissa
data antyder också att ett högt fettintag kan inverka
negativt på insulinkänsligheten, även om fettypen är
av rekommenderat slag. Stora fettrika måltider tenderar dessutom att höja de postprandiella triglyceridnivåerna och öka blodets tendens att koagulera.
En högre andel kolhydratrika livsmedel i maten
kan vara fördelaktigt om man vill förhindra viktuppgång. Om man vill gå ner i vikt beror viktförlustens
storlek på hur mycket energitillförseln begränsas, och
inte på om detta sker genom att andelen kolhydrater
eller fett minskas i maten. När det gäller att bibehålla
uppnådd vikt, och att motverka att vikten åter går
upp, finns det inga studier som visar att det skulle
vara lättare om maten innehåller mycket fett och protein. Nyttan av att äta en sådan kost under lång tid
måste också starkt ifrågasättas.
Måltidsfördelning
När det gäller måltidsfördelningen finns det inga vetenskapligt väldokumenterade rekommendationer.
Erfarenhetsmässigt är det dock en fördel att fördela
maten över dagen på tre huvudmåltider, med något
eller några mellanmål dess emellan. En regelbunden
måltidsordning är en förutsättning för att ha kontroll
över energiintaget, och därmed kroppsvikten. En regelbunden måltidsordning tycks också ha betydelse
för normal upplevelse av mättnad och hunger och för
att motverka okontrollerat överätande mellan måltiderna. För små barn och gamla människor är ofta
flera mindre måltider en nödvändighet för att tillgodose energiförsörjningen.
Salt
Om man vill följa saltrekommendationerna fordras
en betydande minskning av tillsatt salt på och i maten. Man bör också vara uppmärksam på att bröd och
charkuterivaror ofta är stora saltkällor.
Primär kardiovaskulär prevention – behandling av
fetma
Jarl S Torgerson
Fetma eller obesitas definieras ofta som en ökning
av kroppsfetthalten till den grad att hälsan riskeras.
Procentuell kroppsfetthalt går att bestämma med
mer krävande tekniker till exempel DXA eller undervattensvägning men för kliniskt praktiskt bruk
används body mass index (BMI) som surrogatmått,
vilket på gruppnivå mycket väl korrelerar till den
relativa kroppsfetthalten. WHO anger normalområdet för BMI till 18,5–24,9 kg/m² och definierar
övervikt som 25,0–29,9 kg/m² och fetma som BMI
≥ 30,0 kg/m². Inte bara den totala fettmängden utan
också dess abdominella fördelning är av betydelse för
risken att utveckla kardiovaskulära komplikationer
och typ 2-diabetes (T2D). Midjeomfånget är ett ofta
använt mått på abdominell fettfördelning och WHO
anger här för män 102 respektive 94 cm som associerade med mycket ökad respektive ökad risk. Motsvarande siffror för kvinnor är 88 respektive 80 cm (1,2).
82 Information från Läkemedelsverket 3:2006
Fetma som riskfaktor
Fetma är en oberoende riskfaktor för kardiovaskulär
sjukdom (CVD) och coronar hjärtsjukdom (CHD).
Ett flertal stora epidemiologiska studier, t.ex. Framingham-studien, Nurses’ Health Study och Cancer
Prevention Study II har visat att obesitas är relaterat
till en ökad risk för CVD, CHD och hjärtdöd (1,3).
Relationen mellan fetma, i all synnerhet visceral fetma, och CVD är komplex. Feta individer uppvisar
ofta förhöjda blodtrycksnivåer, T2D, nedsatt glukostolerans (IGT), förhöjt fasteblodsocker (IFG) eller
insulinresistens, förhöjda LDL-nivåer, en ökning av
small-dense LDL, sänkt HDL-kolesterol samt förhöjda triglyceridnivåer (TG). Detta har föranlett vissa
forskare att se sambandet som indirekt och beroende av kopplingen mellan å den ena sidan fetma och
T2D, hypertoni och dyslipidemi och å den andra sidan dessa etablerade kardiovaskulära riskfaktorer och
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
CHD (4). I sitt gemensamma uttalande från år 2004
konstaterar dock American Cancer Society (ACS),
American Diabetes Association (ADA) och American
Heart Association (AHA) att fetma dels är en oberoende riskfaktor för CHD, dels orsakar andra väletablerade kardiovaskulära riskfaktorer som hypertoni,
dyslipidemi och T2D (5).
Det förtjänar att påpekas att fetma dessutom är
associerat med ett flertal icke-konventionella riskfaktorer för CVD t.ex. ökad koagulabilitet, endoteliedysfunktion och inflammation (4). Dessutom finns
ett samband mellan fetma å ena sidan och potentiella
kardiovaskulära riskbeteenden som dåligt kosthåll och
bristande fysisk aktivitet å den andra, vilket ytterligare
komplicerar bilden. International Obesity Task Force
(IOTF) och WHO pekade nyligen ut fetma som en
av de fem ledande riskfaktorerna för såväl total sjuklighet som dödlighet i Europa (6).
< 10 % erhöll gynnsamma effekter på respektive riskfaktor (17). WHO anger att tio kilo viktminskning
kan ge en reduktion i systoliskt blodtryck om 10 mm
Hg och i diastoliskt blodtryck om 20 mm Hg. Man
säger också att motsvarande viktreduktion kan ge en
minskning av totalkolesterolnivåerna på 10 %, LDL
15 % och triglycerider 30 %, liksom en ökning av
HDL-kolesterol med 8 % (1).
Fetma – basalt behandlingskoncept
Grunden i alla fetmabehandling är livsstilsförändring,
innefattande förbättrade matvanor (se Bengt Vessbys
kapitel), ökad fysisk aktivitet (se Maj-Lis Hellenius kapitel) och stöd att implementera och långsiktigt bibehålla dessa nya vanor. Till detta kan sedan vid behov
adderas farmakologiska och kirurgiska behandlingsåtgärder. Det är tydligt visat att läkemedelsbehandling
kompletterar, inte ersätter, livsstilsförändrande åtgärder (18). Det förtjänar också att påpekas att de i massmedia ofta hårt exponerade så kallade modedieterna i
allt väsentligt saknar vetenskaplig dokumentation.
Fetma och kardiovaskulär sjukdom
Mot ovanstående bakgrund är det frustrerande att
det egentligen inte finns övertygande evidens för att
viktreduktion skulle resultera i minskad kardiovaskulär sjuklighet eller dödlighet. I all synnerhet gäller detta för farmakologisk behandling av fetma, där
publicerade data lyser med sin frånvaro, även om vissa
studier pågår internationellt (7,8).
Det finns enligt ovan ett flertal studier som kopplar
fetma till ökad total mortalitet liksom till en ökad specifik kardiovaskulär och diabetesrelaterad morbiditet
och mortalitet (1). Det finns även studier som pekar
på en ökad kardiovaskulär dödlighet vid viktuppgång
(9). Intressant nog finns dessutom ett flertal observationella epidemiologiska studier som indikerar att
viktnedgång, även hos feta och överviktiga, resulterar
i en ökad mortalitet (10–12). Detta senare är paradoxalt då vi vet att flertalet etablerade riskfaktorer för
kardiovaskulär sjukdom förbättras, åtminstone inledningsvis, av viktreduktion. Dessutom förlänger ett
reducerat energiintag livet på alla undersökta djurslag
(13). Ett flertal förklaringar till denna paradox har
diskuterats i litteraturen, bl.a. svårigheten att skilja
på medveten och omedveten viktnedgång liksom det
faktum att alltför många behandlingsstudier inom
fetmaområdet är på tok för korta (< 2 år) (14).
Läkemedelsbehandling
I nuläget finns två läkemedel registrerade i Sverige
för behandling av fetma eller övervikt med komplikationer. Orlistat inhiberar gastrointestinalt lipas och
hämmar därmed spjälkningen av dietära triglycerider.
Vid rekommenderad dos blockeras cirka en tredjedel av fettabsorbtionen, vilket ger förutsättningar för
en negativ energibalans med åtföljande viktnedgång.
Orlistat är indicerat vid fetma (BMI > 30 kg/m²) eller övervikt (BMI > 28 kg/m²) med associerad risk/
komplikationer. Sibutramin blockerar det presynaptiska återupptaget av noradrenalin och serotonin, vilket resulterar i en ökad mättnadskänsla och möjligen
också i en ökad energiförbrukning. Sibutramin är
indicerat vid fetma eller övervikt (BMI > 27 kg/m²)
med associerade riskfaktorer. I ett preventivt sammanhang är det värt att notera att sibutramin är kontraindicerat vid kranskärlssjukdom, perifer arteriell
sjukdom, cerebrovaskulär sjukdom eller okontrollerad hypertoni.
Klein finner vid en genomgång av läkemedelsbehandling vid fetma att orlistatbehandlade patienter
tappar 8–10 % i vikt efter ett år jämfört med de 4–6 %
som placebopatienterna förlorar. Motsvarande siffror för sibutramin är 7 % respektive 2 % (19). Li och
medarbetare har i en färsk metaanalys visat att relativt placebo minskar sibutraminbehandlade patienter
4,45 kg (95 % CI, 3,62–5,29 kg) i vikt efter ett år.
Motsvarande behandlingseffekt för orlistat är 2,89 kg
(CI, 2,27–3,51 kg) (20). Tabell I redovisar effekten
på kardiovaskulära riskfaktorer utifrån en metaanalys
av 14 randomiserade kliniska prövningar med orlistat
(11) eller sibutramin (3)(8). Samtliga studier hade en
längre uppföljningstid än ett år. Alla patienter erhöll
likartade energireducerade kostråd. Sex av orlistatstudierna enrollerade patienter med ökad kardiovaskulär
risk (T2D, hypertoni, dyslipidemi). Två sibutramin-
Fetma som angreppspunkt
Det vi således har att utgå ifrån i en diskussion om
fetma och kardiovaskulär prevention är extrapoleringar av resultat från studier som fokuserat på viktreduktion och den åtföljande förbättringen av riskfaktornivåer, vilken vi sedan från andra studier vet har en
primärpreventiv potential. Icke desto mindre anser
ett flertal tunga internationella aktörer att behandling av fetma har en given plats i det kardiovaskulära preventionsarbetet (1,5,15,16). Ofta hänvisas i
dessa sammanhang till en översiktsartikel från 1992
av Goldstein som visar att obesa patienter med T2D,
hypertoni eller hyperlipidemi vid viktnedgångar
Information från Läkemedelsverket 3:2006
83
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
studier rekryterade enbart obesa hypertoniker. Avhoppsnivån var, som alltid i fetmastudier, generellt
hög och varierade mellan 11 % och 61 %, vilket gör
tolkningen av resultaten något vansklig. Orlistatstudiernas patienter var 49 år, hade ett BMI på 35,7 kg/
m2 och en vikt på 100 kg vid studiestart. Motsvarande
siffror för sibutraminpatienterna var 47 år, 33,4 kg/
m2 och 96 kg. Midjeomfång redovisades inte för orlistatstudierna. Sibutramin hade ingen kliniskt eller
statistiskt signifikant effekt på totalkolesterol, LDL
eller glukos.
Sammanfattningsvis visar denna metaanalys att
såväl orlistat som sibutramin åstadkommer viktnedgångar som är signifikant större än vad enbart kostråd
(placebo) förmår åstadkomma, vilket leder till signifikanta men relativt måttliga förbättringar av ett flertal
kardiovaskulära riskfaktorer. Orlistatinducerad viktnedgång leder till en större effekt på nivåerna av både
total- och LDL-kolesterol än vad viktnedgången i sig
motiverar, sannolikt beroende på den farmakologiska
effekten på det intestinala lipidupptaget (21). I relation till viktnedgången leder sibutraminbehandling
inte till den förväntade blodtryckssänkningen, beroende på den noradrenerga verkningsmekanismen.
Orlistat
Den längsta studien avseende orlistat är den svenska
Xendos-studien (XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects) som publicerades 2004 och
därför inte omfattas av ovanstående översikter (22).
Tretusentrehundrafem obesa patienter (43 år, BMI
37,4 kg/m², vikt 110,5 kg) randomiserades till orlistat 120 mg × 3 eller placebo. Samtliga erhöll energireducerade kostråd (–800 kcal/dygn) och råd
om ökad fysisk aktivitet. 21 % av patienterna hade
nedsatt glukostolerans (IGT), resten uppvisade normal glukostolerans vid studiestart. Efter ett år hade
placebogruppen gått ned 6,2 kg och orlistatgruppen
10,6 kg (P < 0,001). Motsvarande siffror efter fyra år
var 3,0 respektive 5,8 kg (P < 0,001). Studien, som
var diabetespreventiv, visade att den kumulativa fyraårsincidensen av diabetes var 9,0 % i placebogruppen och 6,2 % i orlistatgruppen, vilket motsvarar en
relativ riskreduktion om 37 % (P < 0,01). Skillnaden
i diabetesincidens drevs i allt väsentligt av IGT-patienterna där den kumulativa incidensen efter fyra år
var 28,8 % i placebogruppen jämfört med 18,8 % i
orlistatgruppen, vilket motsvarar 45 % relativ riskreduktion (P < 0,01). Hos patienter med normal
glukostolerans vid baseline sågs ingen signifikant
incidensskillnad. Efter fyra år kvarstod 52 % av orlistatpatienterna i studien jämfört med 34 % av placebopatienterna (P < 0,0001).
Det bör i detta sammanhang betonas att ett flertal
stora interventionsstudier klart visat diabetespreventiva effekter av såväl livsstilsintervention som behandling med antidiabetiska läkemedel hos feta patienter
med IGT (23).
Tabell I. Den genomsnittliga effekten av farmakologisk fetmabehandling på kardiovaskulära riskfaktorer – en
metaanalys. Modifierad från referens 8.
Variabel
Orlistat
Vikt (kg)
Vikt (%)
SBT (mm Hg)
DBT (mm Hg)
Kolesterol (mmol/L)
LDL (mmol/L)
HDL (mmol/L)
TG (mmol/L)
f-Glukos (mmol/L)
f-Glukos (mmol/L)a
Sibutramin
Vikt (kg)
Vikt (%)
Midjeomf. (cm)
SBT (mm Hg)
DBT (mm Hg)
HDL (mmol/L)
TG (mmol/L)
Avser diabetesstudier
a
84 Information från Läkemedelsverket 3:2006
Antal studier
(patienter)
Effekt (terapi minus placebo)
95 % CI eller
P-värde
11 (5 473)
10 (4 941)
9 (4 940)
8 (4 436)
10 (4 599)
10 (4 599)
8 (3 545)
7 (3 327)
9 (4 347)
3 (1 360)
–2,7
–2,9
–1,8
–1,6
–0,33
–0,27
–0,02
–0,05
–0,1 till –1,3
–0,81
–2,3 till –3,1
–2,3 till –3,4
–0,9 till –2,6
–0,7 till –2,4
–0,28 till –0,38
–0,22 till –0,31
–0,01 till –0,04
–0,07 till +0,17
P < 0,05
–0,3 till –1,33
3 (738)
3 (738)
3 (738)
3 (730)
3 (730)
2 (382)
3 (621)
–4,3
–4,6
–4 till –5
+0,8
+0,7 till +3,3
+0,8 till +0,9
–0,18 till –0,23
–3,6 till –4,9
–3,8 till –5,4
P < 0,05
+0,6 till +1,1
P < 0,05
P < 0,05
P < 0,05
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
Tabell II redovisar riskfaktorförändringar efter ett
respektive fyra år i de bägge studiearmarna. En signifikant bättre reduktion av blodtryck, total- och LDLkolesterol noterades i orlistatgruppen medan HDLnivåerna steg signifikant mer i placebogruppen. Små
eller inga skillnader mellan grupperna noterades avseende triglycerider och glukos. Redovisade data är i
linje med tidigare studier men expanderar erfarenheten tidsmässigt och påvisar en bibehållen reduktion av
kardiovaskulära riskfaktorer efter fyra års behandling.
trycksnivåerna. Inga signifikanta effekter sågs på övriga lipidfraktioner eller på blodglukosnivåerna. Redovisade data är väsentligen i linje med tidigare studier
men expanderar behandlingstidens längd.
Rimonabant
Det endocannabinoida systemet deltar i den fysiologiska regleringen av energibalans och födointag
genom såväl perifera som centrala mekanismer. Hos
obesa djurmodeller, liksom vid ett kraftigt ökat födointag, är systemet överaktivt. Två cannabinoidreceptorer är kända CB1 (bl.a. i hjärna, fettväv och
magtarmkanal) och CB2 (immunsystemet) (25). I
skrivande stund är den selektiva CB1-antagonisten
rimonabant ännu inte registrerad i Sverige.
I den nyligen publicerade RIO- (Rimonabant In
Obesity) Europe studien randomiserades 1 507 patienter (45 år, BMI 36 kg/m², vikt 101 kg) till rimonabant 5 mg × 1, 20 mg × 1 eller placebo i relationen 2:2:1 (26). Obesa patienter (BMI > 30 kg/m²)
eller överviktiga (BMI > 27 kg/m²) med behandlad/
obehandlad hypertoni eller dyslipidemi inkluderades.
Samtliga patienter erhöll energireducerande kostråd
(–600 kcal/dygn). Studien fullföljdes av 61 % av
patienterna. Efter ett års behandling (ITT-populationen) hade placebogruppen minskat 1,8 kg i vikt
jämfört med 6,6 kg viktreduktion i den grupp som
fick 20 mg rimonabant (P < 0,001). I den grupp som
fick 5 mg rimonabant var viktminskningen 3,4 kg
(P=0,002 vs placebo). Tabell IV redovisar förändringar i kardiovaskulära riskfaktorer hos de patienter
som erhöll placebo eller 20 mg rimonabant.
RIO-Lipids-studien jämförde ett års behandling av
1 036 patienter (BMI 27–40 kg/m² med obehandlad
dyslipidemi) med placebo eller 5 respektive 20 mg
rimonabant (27). Samtliga patienter fick kostråd
(–600 kcal/dygn) och cirka 60 % fullföljde studien.
Genomsnittlig ålder var 48 år, BMI 34 kg/m² och
vikt 96 kg. Resultaten bekräftar i allt väsentligt data
från RIO-Europé-studien med undantaget att både
Sibutramin
Den hittills längsta sibutraminstudien (STORM,
Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance) publicerades år 2000 men togs av metodologiska skäl inte med i Padwals ovan nämnda metaanalys (8,24). Samtliga 605 obesa patienter (40
år, BMI 36,7 kg/m2, vikt 102,6 kg) behandlades i
STORM-studien under sex månader med sibutramin
10 mg dagligen plus kostråd (–600 kcal/dygn) och
råd om ökad fysisk aktivitet. Efter sex månader randomiserades de patienter som gått ner > 5 % (467 patienter) till sibutramin eller placebo i relationen 3:1.
Samtliga patienter fick fortsatta kost- och motionsråd
och sibutramindosen kunde höjas till 15/20 mg per
dag. Efter in toto 24 månader sågs en viktreduktion
i placebogruppen på 4,7 kg och i sibutramingruppen på 10,2 kg (P < 0,001). Eftersom bägge grupperna fick sibutramin de initiala sex månaderna och
då gick ner likvärdigt i vikt (cirka 12 kg) innebär den
faktiskt randomiserade 18-månadersperioden väsentligen viktstabilitet i sibutramingruppen och ett uttalat viktrecidiv i placebogruppen. Av de patienter som
randomiserades efter sex månaders initial behandling
kvarstod 50 % i placebogruppen och 58 % i sibutramingruppen under hela studietiden.
Tabell III sammanfattar de gruppvisa förändringarna från baseline avseende ett antal fetmarelaterade
kardiovaskulära riskfaktorer. HDL-kolesterol steg
signifikant mer i sibutramingruppen, liksom blod-
Tabell II. Den genomsnittliga förändringen av kardiovaskulära riskfaktorer efter ett och fyra års behandling i
XENDOS-studien. Modifierad från referens 22.
Variabel
Antal patienter
Midjeomf. (cm)
SBT (mm Hg)
DBT (mm Hg)
Kolesterol (%)
LDL (%)
HDL (%)
TG (%)
f-Glukos (mmol/L)
År 1
Placebo
1 295
–7,0
–5,2
–2,6
–1,3
–1,6
+8,5
–6,3
+0,2
Orlistat
1 487
–9,6
–7,3
–3,6
–8,8
–11,4
+3,4
–6,2
+0,1
P-värde
/
< 0,01
< 0,01
< 0,01
< 0,01
< 0,01
< 0,01
< 0,05
< 0,01
År 4
Placebo
567
–4,4
–3,4
–1,9
–2,3
–5,1
+9,1
+2,9
+0,2
Orlistat
851
–6,4
–4,9
–2,6
–7,9
–12,8
+6,5
+2,4
+0,1
P-värde
/
< 0,01
< 0,01
< 0,01
< 0,01
< 0,01
< 0,01
ns
< 0,01
Vid studiestart var kolesterol 5,8 + 1,0 mmol/L, LDL 3,8 + 0,9 mmol/L, HDL 1,2 + 0,3 mmol/L och triglycerider (TG)
1,9 + 1,1 mmol/L.
Information från Läkemedelsverket 3:2006
85
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
systoliskt och diastoliskt blodtryck sjönk statistiskt
signifikant hos de patienter som fick 20 mg rimonabant (–2,1/–1,7 mm Hg) jämfört med placebogruppen (–0,3/–0,2 mm Hg), (P=0,048/0,011). Värt
att notera är att kvoten Apo-B:Apo-A1 sjönk signifikant i rimonabantgruppen (–0,03) jämfört med
placebogruppen (+0), (P=0,023), samt att andelen
små LDL-partiklar reducerades i rimonabantgruppen
(–1,5 %) jämfört med en uppgång i placebogruppen
(+3,2 %), (P=0,002).
Obesitaskirurgi
Sist men inte minst bör den pågående svenska SOSstudien (Swedish Obese Subjects) belysas. SOS huvudfrågeställning är huruvida intentionell viktreduktion (kirurgisk fetmabehandling) kan reducera total
mortalitet (vilket är det kliniska antagandet i vardagen) eller leder till en oförändrat eller ökad mortalitet
(vilket indikeras av observationell epidemiologi) (28).
SOS har hittills visat att kirurgisk fetmabehandling
åstadkommer substantiell och långvarig viktnedgång
(16 % efter 10 år), vilket mycket tydligt och gynnsamt påverkar incidensen av ett flertal kardiovaskulära
riskfaktorer jämfört med den viktstabilitet som föreligger i SOS-studiens konventionellt behandlade arm
(Figur 1). Mortalitetsdata föreligger inte i skrivande
stund, men analysarbetet pågår.
Att förebygga fetma
Att förebygga uppkomsten av övervikt och fetma
torde vara en mycket betydelsefull åtgärd i arbetet
med prevention av kardiovaskulär sjuklighet. SBU
publicerade 2004 en uppdaterad genomgång av evidensläget och fann att program med syftet att förhindra viktökning och/eller förbättra det kardiovaskulära riskpanoramat hos såväl barn och ungdomar
som vuxna (både friska och riskgrupper) kan resultera
i statistiskt signifikanta, om än kliniskt relativt blygsamma, effekter på kroppsvikten (29,30). Mycket vetenskapligt arbete, men också folkhälsopolitiskt mod,
återstår innan prevention av fetma i sig funnit sin optimala form.
Tabell III. Kardiovaskulära riskfaktorer vid studiestart och efter två års behandling i STORM-studien. Modifierad
från referens 24.
Variabel
Antal patienter
Midjeomf. (cm)
SBT (mm Hg)
DBT (mm Hg)
Kolesterol (mmol/L)
LDL (mmol/L)
HDL (mmol/L)
TG (mmol/L)
f-Glukos (mmol/L)
Studiestart
Placebo
115
/
/
/
5,2 (0,94)
3,2 (0,87)
1,24 (0,35)
1,73 (0,81)
5,11 (0,56)
Sibutramin
352
/
/
/
5,31 (0,9)
3,26 (0,88)
1,24 (0,38)
1,87 (1,11)
5,2 (0,82)
År 2
Placebo
62
–4,5 (7,0)
–4,7 (12,6)
–1,6 (8,4)
5,35 (0,87)
3,28 (0,84)
1,35 (0,38)
1,62 (0,73)
5,17 (0,62)
Sibutramin
222
–9,2 (9,9)
+0,1 (12,9)
+2,3 (9,4)
5,37 (1,01)
3,27 (0,91)
1,48 (0,38)
1,4 (0,88)
5,13 (0,96)
P-värde
/
< 0,001
< 0,01
< 0,001
ns
ns
< 0,001
ns
ns
Tabellen anger medelvärden (SD) för uppmätta variabler utom för midjeomfång, systoliskt och diastoliskt blodtryck där
medelvärden (SD) av förändringen sedan studiestart anges. Signifikansprövningen avser skillnader mellan behandlingsgrupperna i relativa förändringar från studiestart.
Tabell IV. Den genomsnittliga förändringen av kardiovaskulära riskfaktorer efter ett års behandling i RIOEuropé-studien. Modifierad från referens 26.
Variabel
Antal patienter
Midjeomf. (cm)
SBT (mm Hg)
DBT (mm Hg)
Kolesterol (mmol/L)
LDL (mmol/L)
HDL (mmol/L)
TG (mmol/L)
f-Glukos (mmol/L)
86 Information från Läkemedelsverket 3:2006
Placebo
305
–2,4
+0,3
+0,1
+0,08
+0,17
+0,15
–0,01
+0,03
Rimonabant 20 mg
599
–6,5
–1,0
–0,9
+0,05
+0,08
+0,26
–0,20
–0,09
P-värde
/
< 0,001
ns
ns
ns
ns
< 0,001
< 0,001
0,026
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
Figur 1. Incidensen (95 % CI) av diabetes, dyslipidemi, hypertoni och hyperurikemi efter två och tio år hos patienter i
SOS-studien. Odds ratio, 95 % CI och P-värden är justerade för kön, ålder och BMI vid inklusion. Siffran ovan varje
stapel anger den procentuella andelen av patienter som drabbats. Återgiven från referens 28 med tillstånd.
Faktaruta
• Fetma är en oberoende riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom.
• Viktreduktion påverkar övriga riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom gynnsamt.
• Det finns ännu inga övertygande direkta bevis för att viktreduktion minskar kardiovaskulär sjuklighet
eller dödlighet. I all synnerhet gäller detta för läkemedelsbehandling.
• Fetmabehandlingens potentiella effekter får ur den primära kardiovaskulära preventionens synvinkel
bedömas utifrån de gynnsamma effekterna på övriga riskfaktorer.
• Tillgängliga läkemedel mot fetma har gynnsamma, men måttliga, effekter på det kardiovaskulära riskfaktorpanoramat.
• Livsstilsförändring med/utan orlistat har en diabetespreventiv effekt hos feta patienter med nedsatt
glukostolerans.
Information från Läkemedelsverket 3:2006
87
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
Referenser
1. WHO. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation on obesity. WHO Technical Report Series 894, Geneva 2000.
2. The Swedish Council on Technology Assessment in Health
Care. Treating and preventing obesity. An evidence based
review (Östman J, Britton M, Jonsson E, eds). Wiley-VCH,
Weinheim, 2004.
3. Rashid MN, Fuentes F, Touchon RC, et al. Obesity and the
risk for cardiovascular disease. Prev Cardiol 2003;6:42–7.
4. Sowers JR. Obesity as a cardiovascular risk factor. Am J Med
2003;115(8A):37–41.
5. Eyre H, Kahn R, Robertson RM, et al. Preventing cancer,
cardiovascular disease, and diabetes. A common agenda for
the American Cancer Society, the American Diabetes Association, and the American Heart Association. Circulation
2004;109:3244–55.
6. James PT, Rigby N, Leach R. The obesity epidemic, metabolic
syndrome and future prevention strategies. Eur J Cardiovasc
Prevention Rehab 2004;11:3–8.
7. Cheng A, Braunstein JB, Dennison C, et al. Reducing global risk for cardiovascular disease: Using lifestyle changes and
pharmacotherapy. Clin Cardiol 2002;25:205–12.
8. Padwal R, Li SK, Lau DCW. Long-term pharmacotherapy for
overweight and obesity: a systematic review and meta-analysis
of randomised controlled trials. Int J Obes 2003;27:1437–46.
9. Manson JE, Colditz GA, Stampfer MJ, et al. A prospective
study of obesity and risk of coronary heart disease in women.
N Engl J Med 1990;322:882–9.
10. Sjöström LV. Mortality of severely obese subjects. Am J Clin
Nutr 1992;55:516–23.
11. Pamuk ER, Williamson DF, Serdula MK, et al. Weight loss
and subsequent death in a cohort of US adults. Ann Intern
Med 1993;119:744–8.
12. Nilsson PM, Nilsson JÅ, Hedblad B, et al. The enigma of
increased mortality associated with with weight-loss in middle-aged men – the Malmö Prevention Project. J Intern Med
2002;252:70–8.
13. Walford RL, Harris SB, Weindruch R. Dietary restriction and
aging: historical phases, mechanisms and current directions. J
Nutr 1987;117:1650–4.
14. Torgerson JS, Sjöström L. The Swedish obese subjects (SOS)
study – rationale and results. Int J Obes 2001;25(Suppl 1):2–4.
15. Grundy SM, Pasternak R, Greenland P, et al. Assessment of
cardiovascular risk by use of multiple-risk-factor assessment
equations. A statement for healthcare professionals from the
American Heart Association and the American College of
Cardiology. Circulation 1999;100:1481–92.
88 Information från Läkemedelsverket 3:2006
16. Renehan AG, Howell A. Preventing cancer, cardiovascular disease, and diabetes. Lancet 2005;365:1449–51.
17. Goldstein DJ. Beneficial health effects of modest weight loss.
Int J Obes 1992;16:397–415.
18. Wadden TA, Berkowitz RI, Womble LG, et al. Randomized
trial of lifestyle modification and pharmacotherapy for obesity.
N Engl J Med 2005;353:2111–20.
19. Klein S. Long-term pharmacotherapy for Obesity. Obes Res
2004;12:163–6.
20. Li Z, Maglione M, Tu W, et al. Meta-analysis: Pharmacologic
treatment of obesity. Ann Intern Med 2005;142:532–46.
21. Sjöström L, Rissanen A, Andersen T, et al. Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention
of weight regain in obese patients. Lancet 1998;352:167–73.
22. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, et al. XENDOS: A
randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes
for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care 2004;27:155–61.
23. Torgerson JS. Preventing diabetes in the obese. The XENDOS
study and its context. Br J Diabetes Vasc Dis 2004;4:22–7.
24. James WPT, Astrup A, Finer N, et al. Effect of sibutramine
on weight maintenance after weight loss: a randomised trial.
Lancet 2000;356:2119–25.
25. Pagotto U, Pasquali R. Fighting obesity and associated risk
factors by antagonising cannabinoid type 1 receptors. Lancet
2005;365:1363–4.
26. Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, et al. Effects of the
cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet
2005;365:1389–97.
27. Després JP, Golay A, Sjöström L. Effects of rimonabant on
metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med 2005;353:2121–34.
28. Sjöström L, Lindroos AK, Peltonen M, et al. Lifestyle, diabetes, and cardiovascular risk factors 10 years after bariatric
surgery. N Engl J Med 2004;351:2683–93.
29. Statens beredning för medicinsk utvärdering. Förebyggande
åtgärder mot fetma. En systematisk litteraturöversikt. Stockholm, SBU, 2004.
30. Torgerson JS. Fetmaprevention – en tulipanaros. Läkartidningen 2004;48:3862–3.
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
Psykosocial stress, sömn och återhämtning
Betydelse för kardiovaskulär risk
Åtgärder vid prevention
Kristina Orth-Gomér och Constanze Leineweber
Psykosociala riskfaktorer och
kardiovaskulär sjukdom
Bakgrund och helhetssyn
Psykosocial stress har blivit föremål för en omfattande
forskning, en livlig debatt samt ett omfattande intresse från media. Man har även ifrågasatt forskningens
legitimitet och värde. Vid tolkningen av empiriska
undersökningar och fynd inom det psykosociala fältet
är det viktigt att tillämpa en evidensbaserad arbetsmetod. Detta försvåras i viss mån av att de randomiserade kliniska prövningarna på området är relativt få, medan prospektiva observerande studier och
fallkontrollstudier är betydligt vanligare. Nyligen har
en stor multicenterstudie av det psykosociala riskpanoramat i 52 länder övertygande fastslagit vikten av
dessa faktorer (50).
Vi har illustrerat de psykosociala faktorernas roll
med hjälp av en integrativ modell för hur de är beroende av varandra och hur de interagerar med standardriskfaktorer.
Genom att se patienten i hela sitt sociala sammanhang kan man bättre förstå hur sjukdomen uppstått och anpassa metoder för terapi och prevention.
Stressfaktorer, miljön, känslomässiga reaktioner och
levnadsvanor både samverkar och bidrar var för sig
till sjukdom (1). Via medierande psyko-fysiologiska
mekanismer leder de till insjuknande och progress av
sjukdom.
Det europeiska kardiologförbundet (ESC) tog
fram riktlinjer för kardiovaskulär prevention 1994
och 1998. Man lade fokus på traditionella riskfaktorbegrepp och man använde fortfarande Framingham
Risk Index, en skattningsmetod utan någon egentlig anknytning till europeiska populationer eller patienter. I två omfattande europeiska surveystudier av
hjärtinfarktpatienter EURASPIRE I (1995–96) och
II (1999–2000) (4) fann man dock inga effekter på
hjärtrisk (4,5). Trots att riktlinjerna för kardiovaskulär prevention var relativt enkla och konkreta – hade
riskfaktornivåerna i Europa inte alls påverkats i gynnsam riktning. Blodtryck och blodfetter var i stort sett
oförändrade, rökningen hade minskat något, medan
fetman hade ökat avsevärt.
I 3rd Joint European Guidelines (6) tog man därför
ett ännu bredare grepp på problematiken och inbjöd
åtta professionella organisationer, däribland Interna-
tional Society of Behavioral Medicine att delta i arbetet med utformningen av "guidelines".
Organisationerna var: European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society, European
Society of Hypertension, International Society of
Behavioral Medicine, European Society of General
Practice/Family Medicine, European Heart Network, European Association for the Study of Diabetes, International Diabetes Federation, Europe.
En viktig uppgift var implementeringen av europeiska data för värdering och kvantifiering av risk. På
basen av kontrollerade populationsstudier bildades
en algoritm för ett europeiskt riskindex, Score
(Systematic Coronary Risk Evaluation system). Där
ingick ålder, kön, rökning, systoliskt blodtryck och
antingen total kolesterol eller kolesterol/HDL-kvot.
Ett försök att skapa risknormer för socio-eknomiska skillnader i sjukdomsrisk gjordes även med hjälp
av yrkeskategori ("white collar/blue collar-workers"
motsvarande tjänstemän/arbetare), men det visade
sig svårt att generalisera denna risk med tillgängliga
europeiska data.
En psykosocial arbetsgrupp tillsattes och dess uppgift var att dels kartlägga och värdera vetenskaplig
psykosocial evidens, och dels utforma rekommendationer om psykosociala åtgärder (7).
En målsättning var att informera på ett adekvat sätt
om stress och livsstil och att beskriva metoder för att
förmå människor att ändra beteenden:
• att förmå människor att prioritera en bättre livsstil
och rätt värdera dess behov.
• att informera om positiva bieffekter/biverkningar, som t.ex. en bättre livskvalitet och mer positiv
livssyn.
• att klargöra vikten av att noggrant att följa kostråd,
läkarordinationer m.m.
• att förmå människor att implementera och bibehålla hälsosammare vanor i praktisk verklighet.
Många anser att det räcker med att informera
befolkningen om vad som är bra och nyttigt och sedan vänta på de gynnsamma effekterna på folkhälsan. Det är alltför vanligt att man stannar vid detta
steg. Andra nöjer sig med att enbart informera, och
följer inte upp effekterna på hälsa och hälsobeteen
Information från Läkemedelsverket 3:2006
89
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
den. Information är dock sällan tillräcklig för att förändra livsstil. I verkliga livet fungerar människor inte
på det sättet – det har vi bl.a. lärt av EURASPIREstudierna.
Stressfaktorer
Även om människor har förstått och faktiskt vill ändra
sina beteenden och vanor så kan det finnas en rad barriärer och hinder för sådana förändringar (Tabell I).
Låg socio-ekonomisk status
Låg socialklass, låg utbildning, låg yrkesstatus utgör
viktiga barriärer, även i ett relativt välståndssamhälle
som det svenska. Socialklasskillnaderna är generella.
De flesta koronara riskfaktorer, som identifierats,
uppvisar en och samma sociala gradient, bland män
såväl som bland kvinnor, med en högre risk i lägre
sociala skikt. Det gäller hela spektrum av riskfaktorer
från fetma, lipider och blodtryck till hemostasfaktorer
(V Willebrand, Faktor VII eller PAI-1) (8). Överrisken i lägre sociala skikt beror inte bara på ekonomiska
faktorer. Den handlar om incitament att förändra,
om värderingar och prioriteringar. Den handlar också
till stor del om inflytande, egenkontroll och självtillit,
om förmåga att hantera stress och påfrestningar, dvs.
faktorer som bromsar risken för hjärt-kärlsjukdom i
befolkningen (9).
Informationen om hälsokunskap och hälsobeteenden måste utformas så att människor ur olika samhällsskikt kan förstå och ta emot den. Kampanjerna
måste fokuseras så att de når fram till dem som bäst
behöver dem. Detta har vi misslyckats med, den sociala gradienten är snarast ökande, riktade åtgärder
behövs för att bryta trenden.
Social isolering
Människor som är socialt isolerade eller avskärmade
från andra har en ökad risk att dö i förtid i kranskärlssjukdom (10–15). Brister i det sociala stödet leder
också till sämre prognos och överlevnad hos patienter
med klinisk hjärtsjukdom (16–21). Sambandet med
dödlighet är dock starkare och entydigare än sambandet med insjuknande i kardiovaskulär sjukdom
(11,14,15).
Figur 1. Helhetsbild av hur stressfaktorer, depressioner och levnadsvanor tillsammans bidrar till hjärt-kärlsjukdomar.
Tabell I.
Psykosociala riskfaktorer
• Låg socio-ekonomisk status
• Social isolering, bristande
socialt stöd
• Psykosocial arbetsstress
• Oregelbundna arbetstider och
skiftarbete, familjestress
• Ilska och fientlighet
• Depression
Beteendekonsekvenser
• Ohälsosam livsstil, t.ex. matvanor, rökning, brist på motion
• Barriärer mot livsstilsförändring och hinder att bibehålla
en god livsstil
• Inadekvat utnyttjande av medicinska resurser, t.ex. fördröjning av sökande av medicinsk
vård, bristande närvaro vid
hjärt-rehabiliteringprogram
• Störd sömn och negativa
sociala interaktioner
90 Information från Läkemedelsverket 3:2006
Sjukdomsalstrande mekanismer
• Autonom dysfunktion, t.ex. minskad
hjärtfrekvensvariabilitet
• Sympato-adreno-medullär aktivering
såsom kardiovaskulär reaktivitet, ökad
trombocytadhesivitet etc.
• Hypotalamo-pituitary-adrenocorticalaktivering (HPA-aktivering) såsom störd
cortisol- och serotoninfunktion
• Inflammatoriska och hemostatiska processer (fibrinogen, CRP, PAI-1, TNFalfa, cytokiner)
• Metabol dysfunktion (central fetma, insulinresistens, hypertoni, hyperlipidemi)
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
visats öka dödsrisken trefaldigt under 18 månader efter en akut hjärtinfarkt – oberoende av andra risk- och
prognosfaktorer. Depression är vanligare hos kvinnor
än hos män och effekten på hjärtat skiljer sig mellan
könen. Detta kan förmedlas av såväl ohälsosam livsstil som specifika psykopatofysiologiska mekanismer.
Dessa inkluderar ökad trombocytadhesivitet, inflammatoriska markörer samt autonom dysfunktion och
minskad hjärtfrekvensvariabilitet. Effekten av depressiva symtom motverkas av ett gott socialt stöd, vilket
fungerar som en buffert.
En särskild form representeras av den s.k. Typ Dpersonligheten: Depression i kombination med social
hämning. Det leder till isolering och minskat socialt
stöd (43–44).
Två verkningssätt för psykosociala faktorer
Psykosocial stress ökar hjärt-kärlrisken på två sätt: Via
ohälsosamma vanor och beteenden och via direkta
psykobiologiska mekanismer.
De här ovan nämnda faktorerna som återfinns i
vänstra kolumnen i Tabell I, kan verka som hinder
eller barriärer och försvåra försök att ändra livsstilen.
De leder till ohälsobeteenden och livsstilsfaktorer
skadlig livsstil som återfinns i mittkolumnen i Tabell
I. Effekterna kan också förmedlas direkt av de psykobiologiska mekanismerna i den högra kolumnen i
Tabell I.
Brister i det sociala stödet visar sig på olika sätt: Ensamboende, avsaknad av en nära förtrogen, svagt
emotionellt och praktiskt stöd och social isolering
ökar sjukdomsrisken generellt och särskilt vid samtidig stress. En viktig distinktion görs mellan den
strukturella komponenten, dvs. antalet människor
som ingår i det sociala nätverket och den funktionella
komponenten, dvs. det stöd som dessa människor
erbjuder, vare sig det gäller praktisk hjälp, goda råd
eller emotionellt stöd. Effekterna kan till en del förklaras av bättre livsstil och större benägenhet till livsstilsförändring hos människor som har gott stöd.
Men direkta psyko-fysiologiska mekanismer har också
identifierats: ökad sympatoadrenomedullär aktivitet
med förhöjd hjärtfrekvens och blodtryck. Autonom
obalans med minskad hjärtfrekvensvariabilitet, ökad
reaktivitet vid stressprovokation i laboratoriet samt
en ökad aktivitet i hypotalamus-hypofys-adrenokortikala systemet (HPA-axeln) har beskrivits. De epidemiologiska fynden är entydiga medan mekanismerna
är mindre kartlagda (22–24).
Psykosocial stress i arbetet eller i familjen
Stress i arbetet, skattas med krav/kontrollmodellen eller med ansträngning/belöningsmodellen. Båda modeller ökar risken för kardiovaskulär sjukdom (25–27).
Effekterna ses hos både män och kvinnor (28–29).
Stress i arbetet leder ofta till förhöjt blodtryck under
arbetsdagen (30). Långvarig stress medför intima-media förtjockning uppmätt med karotis doppler (27).
Oregelbundna arbetstider, särskilt nattarbete, ökar
hjärt-kärlrisken. Ju fler år man arbetat i skift, desto
högre är risken. Skiftarbete stör biologiska dygnsrytmer som reglerar sömn och vakenhet och därmed
den autonoma balansen mellan sympaticus och vagus
och dess modulation. Skiftarbete har t.ex. visats leda
till sänkt hjärtfrekvensvariabilitet, ett mått på autonom obalans (28–34).
Även stress utanför arbetet – i familjen – har visat
samband med kardiovaskulär sjukdom. I studier av
kvinnor i Stockholm och i Pittsburgh har problem
och konflikter i äktenskapet vistas försämra kranskärlssjukdomens prognos (35,36).
Fientlighet och ilska
Det vetenskapliga underlaget för typ A-beteendet som riskfaktor är omstritt. Risken begränsas till
fientligheten, komponent (37) i det globala typ Abeteendet. Övriga komponenter är tävlingslust, otålighet, arbetsnarkomani. Fientlighet och ilska har
kopplats till såväl dödlighet som insjuknande i hjärtsjukdom (38). Man har funnit att typ A-människor
är hyperreaktiva vid stressprovokation. Det gäller i
laboratorieexperiment såväl som i det dagliga livet
(37,39–42).
Depression
Klinisk depression såväl som depressiva symtom och
andra negativa emotioner har visats vara starka prediktorer för insjuknande i kardiovaskulär sjukdom,
men framför allt för tidig död. Klinisk depression har
Sömn och återhämtning
Ett flertal epidemiologiska studier visar att dålig
sömn inte bara är ett vanligt förekommande besvär
utan också kan sättas i samband med en ökad risk för
kroppslig sjukdom och för tidig död. Vuxna personer
som sover för lite (mindre än sex timmar) – eller för
länge (mer än sju till åtta timmar) – har en ökad mortalitet. Ålder påverkar dock sambanden. I en nyligen
presenterad finsk studie kom man fram till att lång
sömn hos yngre personer och kort sömn hos äldre
personer inte förkortar livet (52). Störd sömn leder
till psykiatrisk (t.ex. depression) och medicinsk (t.ex.
hjärt-kärlsjukdom) sjuklighet, sänkt livskvalitet, ökad
frånvaro från arbete, ökad risk för olyckor och risk för
kognitiva störningar. Sömnbrist kan bidra till ökad
smärtkänslighet och därmed förvärra symtomen vid
en rad sjukdomar, däribland reumatoid artrit och
fibromyalgi. Dålig sömn kan också bidra till högt
blodtryck (53).
Sömnbrist påverkar fysiologin på många sätt, och
kan t.o.m. göra oss feta – detta genom såväl en förändrad metabolism som genom ett ökat matintag.
Tröttheten gör oss ”sugna” på ”snabb energi” som
finns i bl.a. sötsaker. Relationen mellan övervikt
och otillräcklig sömn, upptäcktes helt nyligen i en
experimentell studie. En experimentell förkortning
av sömnen till fyra timmar per natt, under en veckas
tid, ledde till endokrina och diabetesliknande metabola förändringar samt viktökning bland friska, unga
män (45).
Information från Läkemedelsverket 3:2006
91
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
Sömnens fysiologiska innehåll påverkas främst av
dygnsrytmen och för litet sömn. Ju längre tid man
varit vaken desto bättre sover man, framför allt ökar
djupsömnen. Om man sover på dagtid avbryts sömnen lätt i förtid till följd av att dygnsrytmen är naturligt inställd på vakenhet. Förutom dygnsrytmen och
den tid man varit vaken, påverkas sömnen också av
andra faktorer. Sjukdomar, stress och oro samt livsstilsfaktorer såsom alkoholkonsumtion och brist på
motion – ger sämre sömn och återhämtning, främst
genom att man sover ytligare och vaknar oftare.
Sömnapné
Självrapporterat snarkande och stark trötthet på dagtid (exessive daytime sleepiness) är de huvudsakliga
problem som rapporteras av sömnapnépatienter. Det
finns inget allmänt vedertaget mått hur sömnapné
definieras. En ofta använd definition är andningsuppehåll (apné) eller 50 % reducerat luftflöde (hypopné)
som kan vara i tio sekunder upp till två till tre minuter, 5–30 gånger per timme sömn. Siffrorna över hur
vanlig sömnapné är varierar betydligt och är starkt
beroende på skattningsmetoden. Förekomsten av
sömnapné varierar mellan 4–25 % för män och mellan
2–10 % för kvinnor (54). Omkring 1/3 av sömnapnépatienter är kvinnor (55).
Snarkningar och framför allt sömnapné har visat
sig vara kopplat till vår hälsa. Sömnapnépatienter
uppvisar många komponenter av det ”metabola syndromet”, som övervikt, högt blodtryck, insulinresistens och hyperlipidemi. Snarkning och sömnapné
kunde kopplas till hjärtinfarkt, stroke och även till en
ökad risk för diabetes typ 2. Dessa samband kan delvis – dock inte helt – förklaras genom fetma (53).
Obstruktiv sömnapné
• Andninguppehåll under minst tio sekunder,
minst 5–10 gånger per timme
• Minst 4 % nedsättning av blodets syrsättning
vid andningsuppehåll
• Uttalad trötthet eller sömnighet dagtid som
inte kan förklaras av andra orsaker
Psykosocial intervention
Meningarna går isär bland forskare vad gäller möjligheter att påverka hjärt-kärlrisk genom att modifiera
psykosociala faktorer. Många har en stark övertygelse
om att psykosocial intervention och stresshantering
löser problem och motverkar sjukdom. Motsatsen,
ett ytligt och nihilistiskt synsätt, som trivialiserar
forskningsresultaten förekommer också. Båda kan
vara lika förödande.
Det finns få randomiserade kliniska prövningar
med kardiovaskulära, kliniskt relevanta ”end points”.
Den hittills största interventionsstudien ENRICHD
(Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease)
randomiserade 2 500 patienter med akut hjärtinfarkt
och samtidig depression och/eller social isolering till
psykosocial intervention med sedvanlig kardiologisk
eftervård eller enbart vanlig eftervård. Resultaten var
nedslående. I den primära analysen fann man ingen
effekt på överlevnad vare sig totalt eller i hjärt-kärlsjukdom (46). Vid sekundär analys fann man skillnader mellan subgrupper. Kaukasiska män hade en
signifikant minskad hjärt-kärldödlighet, medan kvinnorna inte hade någon nytta av interventionen. Den
Sömnens fem olika stadier
Genom att mäta hjärnans elektriska aktivitet med EEG under sömn kan en natts normala sömn delas in i
fem olika stadier:
• Stadium 1 är gränslandet mellan sömn och vakenhet. Andetagen blir långsammare, men man är fortfarande mycket lättväckt. Detta stadium förekommer normalt under cirka 5–10 minuter under sömnen.
Är sömnen störd, kan dock andelen av stadium 1 sömn stiga betydligt.
• Med stadium 2 har man nått till en stabilare sömn. Hjärtat slår långsammare, blodtrycket sjunker och
muskelspänningar minskar. Stadium 2 står för nära hälften av en normal sömnperiod.
• Stadium 3 och 4 kallas oftast för djupsömnen. I denna fas är man mycket svårväckt och när man väcks
är man trög och nästan lite omtöcknad. Detta stadium är mycket betydelsefullt för hälsan och anses
vara särskilt viktigt för återhämtningen. I den sovande kroppen pågår en intensiv verksamhet av reparation, återuppbyggnad och förberedelser inför nästa vakna dag. Ju mer stress och strapatser man utsätter sin kropp och själ för under dagtid, desto viktigare är återuppbyggnadsprocessen under nattens
sömn.
• Det femte stadiet kallas REM-sömnen (Rapid Eye Movements). Det är under detta stadium vi drömmer. Nu blir plötsligt andning, hjärtfrekvens och blodtryck lika höga som i vaket tillstånd. Däremot
blir många muskler ”urkopplade” och vi kan inte röra oss.
• Sömnen kan också delas upp i tidscykler. En cykel är cirka 90–100 minuter och avslutas alltid med
REM-sömn. De första sömncyklerna i början av natten domineras av djupsömn, medan stadium 2 och
REM dominerar de sista cyklerna i slutet av sömnperioden. Det är därför man ibland minns delar av
en dröm när man vaknar på morgonen.
92 Information från Läkemedelsverket 3:2006
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
allmänt erkända – men delvis missvisande – slutsatsen
blev, att psykosocial intervention inte hade någon effekt.
Även i Montreal Heart Study var effekterna på
överlevnad olika bland män och kvinnor. Studien avbröts pga. att kvinnorna hade ökad dödlighet (47).
I en tidigare studie av enbart män med hjärtinfarkt
Recurrent Corornay Prevention Project (RCPP), kunde man visa att återfallsfrekvensen och dödligheten
minskade som följd av psykosocial intervention.
Sammantaget visar dessa tre stora randomiserade
kliniska prövningar, att psykosocial intervention kan
påverka hjärtsjukdomen gynnsamt hos män. Däremot vet vi inte om detta är möjligt hos kvinnor. Försöken att använda metoder, som utvecklats för män,
har inte varit framgångsrika bland kvinnor.
En rad mindre, men väl kontrollerade studier har
visat liknande resultat.
I Föllinge, utanför Östersund, har psykosocial intervention kombinerats med intensiv livsstilsförändring i
naturskön miljö. Bland 88 manliga patienter fick hälften den intensiva psykosociala livsstilsbehandlingen
med reducerad hjärt-kärlrisk efter ett år, två år och
fem år. Dödligheten i hjärt-kärlsjukdom var 2,2 % i
interventionsgruppen och 14,6 % i kontrollgruppen.
Att det går att påverka psykosocial stress även bland
kvinnor har dock bekräftats.
I en kognitivt beteendeterapeutisk metod har
nyligen visats att symtom på daglig stress kan reduceras signifikant. Resultat från både Umeå (48) och
Stockholm (49) talar för att utmattningssymtom och
livskvalitet kan förbättras som en följd av psykosocial
intervention bland kvinnor.
Sammanfattning
Konklusion
De följande psykosociala faktorerna har i epidemiologiska observationsstudier visats öka risken för insjuknande i kardiovaskulär sjukdom och försämra prognosen hos dem som insjuknat:
• Låg socialklass
• Social isolering/brist på medmänskligt stöd
• Stress i arbetet
• Nattarbete/skiftarbete
• Stress utanför arbetet – i familj och privatliv
• Fientlighet
• Depressivitet
• Sömnstörningar och sömnapné
Dessa faktorer har visats öka risken även efter multivariat statistisk kontroll för standardriskfaktorer och
andra psykosociala faktorer (50,51).
De synes alltså vara oberoende i sin effekt. De har
dock inte en direkt effekt på hjärta och kärl, utan påverkar hjärt-kärlrisken på två sätt:
1. genom att de framkallar ohälsosam livsstil som
rökning, fet och/eller sockerrik kost, stillasittande
och/eller alkoholöverkonsumtion.
2. genom att aktivera psykobiologiska mekanismer
eller stressmarkörer, som bara är delvis kända.
Psykosociala riskfaktorer är multidimensionella
och interagerar med varandra och med andra riskfaktorer. De förekommer ofta samtidigt och tenderar att
bilda kluster. Depression, social isolering och brist på
medmänskligt stöd är vanligare i lägre sociala skikt.
Rökning samvarierar med depression och stress och
bristande kontroll i arbetet.
Effektiv psykosocial intervention kan minska risken
på flera sätt. Rökavvänjning kan avsevärt underlättas
om man samtidigt behandlar depression och förbättrar arbetsmiljön genom att öka graden av egenkontroll.
Riktade satsningar på utsatta grupper vad gäller
kost, motionsvanor, stress och isolering är nödvändiga komplement till mediekampanjer riktade till hela
allmänheten.
Interventioner är mer lönsamma bland högriskindivider än bland friska. Sekundärprevention har större chans än primärprevention att ge effekter på kardiovaskulära händelser, därför att riskerna är avsevärt
större än i normalbefolkningen.
Randomiserade kliniska prövningar av psykosocial
intervention är ett tämligen outforskat fält.
Större nordamerikanska studier (RCPP, ENRICHD
M-HART) talar för gynnsamma effekter av psyksocial
intervention bland vita män. Bland kvinnor saknades
dock positiva effekter av samma intervention.
Behovet av kliniska prövningar av psykosocial intervention hos kvinnor är stort. Både i Stockholm
och Umeå har en stresshanteringsmetod prövats och
utarbetats. Den bygger på tidigare stresshanteringsmetodik utvecklad för män, men som anpassats för
att fokusera på kvinnors psykosociala belastning i
det moderna samhället. Metoden har visats reducera
stress och förbättra livskvalitet.
I en långtidsuppföljning av 250 kvinnor med
kranskärlssjukdom har även total och hjärt-kärldödlighet befunnits minska signifikant.
Resultaten demonstrerar behovet av fortsatta
interventionsstudier med god vetenskaplig metodik
bland såväl män som kvinnor.
Referenser
1. Chesney M, Darbes L. Social support and heart diseae in
women: implications for intervention. In: Orth-Gomér K,
Chesney M, Wenger N (eds.) Women, stress and heart disease. Mahwah, New Jersey: Lawrence Erlbaum Associates
1998;165–82.
2. Pyörälä K, DeBacker G, Graham I, et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice: Recommendations of
the Task Force of the European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society and European Society of Hypertension. Atherosclerosis 1994;110:121–61.
3. Orth-Gomer K, Schneiderman N (eds.) Behavioral medicine
approaches to cardiovascular disease prevention. Mahwah,
New Jersey: Lawrence Erlbaum Associates;1996.
4. Clinical reality of coronary prevention guidelines: a comparison of EUROASPIRE I and II in nine counties; principal
results from EUROASPIRE I and II Group. European Action
on Secondary Prevention by Intervention to Reduce Events.
Lancet 2001;357:996–1001.
5. Orth-Gomér K. Coronary risk factor modification after the
acute event – why are effects not maintained? Eur Heart J
2001;22(4):276–9.
Information från Läkemedelsverket 3:2006
93
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
6. DeBacker G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical
practice. Third Joint Task Force of European and other Societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice.
Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2003;10(Suppl 1):1–78.
7. Orth-Gomér K, Albus C, Bages N, et al. Psychosocial considerations in the European guidelines for prevention of cardiovascular disease in clinical practice: Third Joint Task Force. Int
J Behav Med 2005;12(3):132–41.
8. Wamala SP, Mittleman MA, Horsten M, et al. Socioeconomic
status and determinants of hemostatic function in healthy women. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:485–92.
9. Wamala SP, Mittleman MA, Schenck-Gustafsson K, et al. Potential explanations for the educational gradient in coronary
heart disease: A population based case-control study of Swedish women. Am J Public Health 1999;89(3):67–72.
10. Kaplan GA, Solonen JT, Cohen RD, et al. Social connections
and mortality from all causes and from cardiovascular disease:
prospective evidence from eastern Finland. Am J Epidemil
1988;128:370–80.
11. Kawachi I, Colditz GA, Ascherio A, et al. A prospective study
of social networks in relation to total mortality and cardiovascular disease in men in the USA. J Epidemiol Community
Health 1996;50:245–51.
12. Orth-Gomér K, Rosengren A, WilhelmsenL. Lack of social
support and incidence of coronary heart disease in middleaged Swedish men. Psychosom Med 1993;55:37–43.
13. Penninx BW, van Tilburg T, Kriegsman DM, et al. Effects of
social support and personal coping resources on mortality in
older age: the Longitudinal Aging Study Amsterdam. Am J
Epidemiol 1997;146:510–9.
14. Reed D, McGee D, Yano K, et al. Social networks and coronary heart disease among Japanese men in Hawaii. Am J
Epidemiol 1983;117:384–96.
15. Vogt TM, Mullooly JP, Ernst D, et al. Social networks as
predictors of ischemic heart disease, cancer stroke and hypertension: incidence, survival and mortality: J Clin Epidemiol
1992;45:659–66.
16. Berkman LF, Leo-Summers L, Horwitz RI. Emotional support and survival after myocardial infarction. A prospective, population-based study of the elderly. Ann Intern Med
1992;117:1003–9.
17. Case RB, Moss AJ, Case N, et al. Living alone after myocardial
infarction. Impact on prognosis. JAMA 1992;267:515–9.
18. Krumholz HM, Butler J, Miller J, et al. Prognostic importance of emotional support for elderly patients hospitalized
with heart failure. Circulation 1998;97:958–64.
19. Orth-Gomér K, Undén AL, Edwards ME. Social isolation and
mortality in ischemic heart disease. A 10-year follow-up study
of 150 middle-aged men. Acta med Scan 1988;224:205–15.
20. Ruberman W, Weinblatt E, Goldberg JD, et al. Psychosocial
influences on mortality after myocardial infarction. N Engl J
Med 2984;311:552–9.
21. Williams RB, Barefoot JC, Califf RM, et al. Prognostic importance of social and economic resources among medically
treated patients with angiographically documented coronary
artery disease. JAMA 1992;267:520–4.
22. Gorkin L, Schron EB, Brooks MM, et al. Psychosocial predictors of mortality in the Cardiac Arrhythmia Suppression
Trial-1 (CAST-1). Am J Cardiol 1993;71:263–7.
23. Frasure-Smith N, Lesperance F, Gravel G, et al. Social support, depression, and mortality during the first year after myocardial infarction. Circulation 2000;101:1919–24.
24. Knox SS, Uvnäs-Moberg K. Social isolation and cardiovascular disease: an atherosclerotic pathway? Psychoneuroendocrinology 1998;23:877–90.
25. Karasek R, Theorell T. Healthy work: stress, productivity and
the reconstruction of working life. New York: Inc Publishers;
1990.
26. Bosma H, Peter R, Siegrist J, et al. Two alternative job stress
models and the risk of coronary heart disease. Am J Public
Health 1998;88:68–74.
94 Information från Läkemedelsverket 3:2006
27. Lynch J, Krause N, Kaplan GA, et al. Workplace demands,
economic rewards, and progression of carotid atherosclerosis.
Circulation 1997;96:302–7.
28. Sacker A, Bartley MJ, Frith D, et al. The relationship between job strain and coronary heart disease: evidence from an
English sample of the working male population. Psychol Med
2001;31:279–90.
29. Peter R, Alfredsson L, Hammar N, et al. High effort, low
reward, and cardiovascular risk factors in employed Swedish
men and women: baseline results from the WOLF Study: J
Epidemiol Community Health 1998;52:540–7.
30. Fauvel JP, Quelin P, Ducher M, et al. Perceived job stress but
not individual cardiovascular reactivity to stress is related to
higher blood pressure at work. Hypertension 2001;38:71–5.
31. Kawachi I, Colditz GA, Stampfer MJ, et al. Prospective study
of shift work and risk of coronary heart disease in women.
Circulation 1995;92:3176–82.
32. Tuchsen F. Working hours and ischaemic heart disease in Danish men: a 4-year cohort stuy of hospitalization. Int J Epidemiol 1993;22:215–21.
33. Furlan R, Barbic F, Piazza S, et al. Modifications of cardiac
autonomic profile associated with a shift schedule of work.
Circulation 2000;102:1912–6.
34. Tenkanen L, Sjöblom T, Kalimo R, et al. Shift work, occupation and coronary heart disease over 6 years of follow-up
in the Helsinki heart Study. Scand J Work Environ Health
1997;23:257–65.
35. Orth-Gomér K, Wamala SP, Horsten M, et al. Marital stress
worsens prognosis in women with coronary heart disease.
JAMA 2000;284:3008–14.
36. Gallo LC, Matthews KA, Kuller LH, et al. Educational attainment and coronary and aortic calcification in postmenopausal
women. Psychosomat Med 2001;63:925–35.
37. Fukodo S, Lane JD, Anderson NB, et al. Accentuated vagal
antagonism of beta-adrenergic effects on ventricular repolarization. Evidence of weaker antagosism in hostile type A men.
Circulation 1992;85:2045–53.
38. Miller TQ, Smith TW, Turner CW, et al. A meta-analytic review of research on hostile and physical health. Psychol Bull
1996;119:322–48.
39. Smith TW, Allred KD. Blood-pressure responses during social
interaction in high- and low-cynically hostile males. J Behav
Med 1989;12:135–43.
40. Suarez EC, Williams RB Jr. Situational determinants of cardiovascular and emotional reactivity in high and low hostile
men. Psychosom med 1989;51:404–18.
41. Suarez EC, Kuhn CM, Schanberg SM, et al. Neuroendocrine,
cardiovascular, and emotional responses of hostile men: the role
of interpersonal challenge. Psychosom Med 1989;60:78–88.
42. Suarez EC, Shiller AD, Kuhn CM, at al. The relationship
between hostility and beta-adrenergic receptor physiology in
health young males. Psychosom Med 1997;59:481–7.
43. Denolett J, Sys SU, Brutsaert DL. Personality and mortality
after myocardial infarction. Psychosom Med 1995;57:582–91.
44. Denollet J, Vaes J, Brutsaert DL. Inadequate response to treatment in coronary heart disease: adverse effects of type D
personality and younger age on 5-year prognosis and quality
of life. Circulation 2000;102:630–5.
45. Spiegel K, Leproult R, Van CauterE. Impact of sleep debt on
metabolic and endocrine function. Lancet 1999;354:1435–9.
46. Writing Committee for the ENRICHD Investigators. Effects of treating depression and low perceived social support
on clinical events after myocardial infarction: The Enhancing
Recovery in Coronary Heart Disease patients (ENRICHD)
randomized trial. JAMA 2003;289:3106–16.
47. Frasure-Smith N, Lespérance F, Prince RH, et al. Randomised trial of home-based psychosocial nursing intervention
for patients recovering from myocardial infarction. Lancet
1997;350:473–9.
48. Burell G, Granlund B. Women’s hearts need special treatment.
Int J Behav Med 2002;9:228–42.
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
49. Blom M. Psychosocial risk factors in women with coronary heart
disease. Stress, social support and a behavioral intervention. Doctoral dissertation. Stockholm: Karolinska Institutet; 2005.
50. Rosengren A, Hawken S, Ounpuu S, et al. INTERHEART
investigators. Association of psychosocial risk factors with risk
of acute myocardial infarction in 11119 cases and 13648 controls from 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004;364:953–62.
51. Orth-Gomér K, Albus C, Bagés N, et al. Psychosocial considerations in the European guidelines for prevention of cardiovascular diseases in clinical practice: Third Joint Task Force.
Int J Behav Med 2005;3:132–41.
52. Kripke DF, Garfinkel L, Wingard DL, et al. Mortality associated with sleep duration and insomnia. Arch Gen Psychiatry
2002;59(2):131–6.
53. Vgontzas AN, Bixler EO, Chrousos GP. Metabolic disturbances in obesity versus sleep apnoea: the importance of visceral
obesity and insulin resistance. J Intern Med 2003;254:32–44.
54. Young T, Palta M, Dempsey J, et al. The occurrence of sleepdisordered breathing among middle-aged adults. NEJM
1993;328(17):1230–5.
55. Edwards N, Wilcox I, Sullivan CE. Sleep apnoea in women.
Thorax 1998;53(Suppl 3):12–5.
Tobaksavvänjning
Hans Gilljam och Agneta Hjalmarson
beroende tobaksanvändare söker sig till vården för att
få hjälp. Avvänjningsmetoderna är väl studerade och
rådgivningsstöd och läkemedelsbehandling kan kombineras och varieras på många olika sätt.
Rökavvänjningslitteraturen är rik, både vad gäller
omfattningen och kvalitén på rådgivningen ensam,
och i synnerhet för rådgivning i kombination med
läkemedelsbehandling. Fakta är hämtade från studier
främst från USA, Europa och Australien och under
de förutsättningar som råder i respektive länder och
hälsovårdsorganisationer. Huvuddelen av forskningen har skett i öppenvården eller motsvarande, men
det finns också en ökande litteratur från slutenvården
och egenvården. Det största problemet för tobaksavvänjningen är att de evidensbaserade metoderna
underutnyttjas. Mindre än hälften av landets hjärtinfarktavdelningar och lungkliniker erbjuder professionell rökavvänjning. Stora vinster för individer och
samhälle finns att hämta.
Det finns dryga miljonen dagligrökare i Sverige år
2006. Cigarettrökning är det vanligaste och hälsovådligaste sättet att använda tobak. Det djupa halsblosset
med snabbt upptag av nikotin, rökgaser och carcinogener, ofta upprepat 200 gånger/dygn, medför en
massiv exponering för de mer än 4 000 kemiska ämnena i varje halsbloss. Skadeverkningarna visar sig ofta
först efter 25–30 års dagligt bruk, men blir då desto
allvarligare. I stort sett alla organsystem kan drabbas
och vanerökarna avlider i genomsnitt tio år i förtid av
en tobaksrelaterad sjukdom. Mer än varannan rökare
drabbas av en dödlig sjukdom (1). Långvarigt intag
av svenskt snus kan, jämfört med individer som inte
använder snus, öka risken för pankreascancer liksom
för hjärtinfarkt med dödlig utgång (2).
Rökare har ofta en ambivalent inställning till sitt
rökande. De flesta vill sluta röka, men samtidigt inte
gå miste om de positiva effekter som de tycker sig få
av att röka. Beroendet hör till de starkare vi känner
till, men varierar mellan individer. Tobaksstopp sker
i alla åldrar, med eller utan rådgivning och med eller
utan hjälp av läkemedel. Motivationen är avgörande
och kan påverkas av priset på tobak, miljölagstiftning
och andra generella åtgärder, men också av personliga upplevelser som obehag inför beroendet, tecken
på egen sjukdom, sjukdom i familjen eller bland vänner, medial uppmärksamhet m.m. Motivationen hos
rökare som överlevt en hjärtinfarkt är ofta mycket
hög och rökstopp minskar mortalitetsrisken med
36 % (3). Motivationen för rökstopp hos rökare med
mer kroniska tillstånd är ofta lägre men eftersom det
vid t.ex. KOL handlar om kausalbehandling så ska
inga krafter sparas (4).
I olika svenska rökarpopulationer säger sig 75–85 %
vilja sluta. Mellan två och 4 % av rökarna blir bestående rökfria varje år men samtidigt fylls gruppen på underifrån av unga rökare som fastnat i beroendet. Totalt sett har andelen dagligrökare minskat med cirka
1 % per år under flera decennier och var år 2005 nere
i 15 %. En ökande andel, och möjligen mer intensivt
Effektmått
Rökfrihet är målet med behandlingen och rökfrihet
är surrogatmåttet för minskad risk för bl.a. kardiovaskulär sjukdom. Kortvarig rökfrihet verifieras med
hjälp av halten av kolmonoxid (halveringstid fyra timmar) i utandningsluft mätt med enkel mätare. Mer
långvarig nikotinfrihet mäts via nikotinets huvudmetabolit kotinin (halveringstid 15–20 timmar) i serum,
saliv eller urin.
Den vetenskapliga evidensen för stöd vid
rökavvänjning kan beskrivas sålunda:
Beteendeförändrande stöd oberoende av rökarens motivation att vilja sluta.
Kort rådgivning (opportunistisk eller riktad) av
primärvårdsläkare vid rutinbesök är ett effektivt sätt
att öka antalet rökare som slutar röka under minst
sex månader. Metaanalyser av mer än 20 studier har
visat att kort rådgivning fungerar. Effekten är liten
men om alla kliniskt verksamma doktorer tillämpade
metoden skulle man se effekter på befolkningsnivå.
Information från Läkemedelsverket 3:2006
95
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
Insatser i stil med USA guidelines (the 5 A:s) förordas: fråga (ask) om tobaksbruk, råd (advise) alla att
sluta, bedöm (assess) viljan att sluta, hjälp (assist) rökaren/snusaren att sluta och följ upp (arrange). Tobaksberoende ska ses som ett kroniskt tillstånd som
kan kräva upprepade insatser (5–8).
Det finns visst stöd för att självhjälpsmaterial,
skräddarsytt för individuella rökare, är mer effektivt
än material med allmänt innehåll. Möjligheten att nå
stora grupper rökare är attraktiv (7,9,10).
a) Självhjälpsmaterial med allmänna råd utan personligt rådgivningsstöd har liten effekt vid rökstopp.
Det finns visst stöd för att självhjälpsmaterial,
skräddarsytt för individuella rökare, har en något större effekt än material med allmänt innehåll. Möjligheten att nå stora grupper rökare med
självhjälpsmaterial, gör metoden ändå attraktiv
trots låga effektsiffror.
b) Telefonrådgivning kan vara effektivare än enbart
självhjälpsmaterial. Notera att telefonstödet kan
utformas på en rad olika sätt, från låg till hög intensitet och frekvens (7,10).
Beteendeförändrande stöd till rökare som vill sluta
Det råder ett dos-responsförhållande mellan den tid
som ägnas åt rådgivningen och andelen rökfria (7).
Tillgång till telefonrådgivning/Sluta-Röka-Linje
ökar andelen rökfria. Teknologin är lovande men antalet studier är fortfarande lågt. Många olika behandlingsmodaliteter är möjliga. Det finns hållpunkter för
att en proaktiv telefontjänst (avtalar att rådgivaren
ringer upp) har bättre effekt än en reaktiv (där enbart
den hjälpsökande ringer) (7).
Beteendemodifierande rådgivning i grupp eller
individuellt vid planerade träffar med komponenter
som problemlösning, färdighetsträning, socialt stöd
före och efter behandling, har effekt (5,7,11,12,13).
Nikotinläkemedelsbehandling
Nikotinläkemedel är effektiva hjälpmedel vid rökavvänjning. Jämfört med enbart rådgivning ökar nikotinläkemedel chansen till bestående rökfrihet med
cirka 70 %.
a) Tuggummi, plåster, nasalspray och inhalator (de
oftast studerade produkterna) (7,14,15).
b) Sublingualtablett (7,14,15).
Alla sorters nikotinläkemedel tycks vara lika effektiva och valet av administrationsform kan baseras på
biverkningar och patientönskemål (7,15).
Det finns stöd för att storrökare oftare blir rökfria
med 4 mg:s tuggummi än med 2 mg:s (7,15).
Nikotinläkemedlens effekt är oavhängig av graden
av behandlingsstöd öga-mot-öga (7,15).
En kombination av beteendeförändrande stöd och
nikotinläkemedel ökar antalet rökfria jämfört med
vart och ett givet enskilt (7,15).
Effekter av kombinationer av nikotinläkemedel
är bristfälligt undersökta. Det finns visst stöd för att
plåster i kombination med annat nikotinläkemedel
ökar andelen rökfria. Resultaten av studier där man
96 Information från Läkemedelsverket 3:2006
eftersträvat full nikotinsubstitution (mätt med kotinin) har ej varit entydiga (7,15).
Övriga farmakoterapier
Bupropion är effektivt vid rökavvänjning. Bupropion
fördubblar i princip effekten av rådgivningen (7,16).
Klonidin är verksamt vid rökavvänjning, men biverkningarna är många och indikationen ej godkänd
(7,17).
Nortriptylin är effektivt vid rökavvänjning, men
har ett antal biverkningar och indikationen är ej godkänd (16).
Substanser med möjlig potential men utan bevisad
effekt
Moklobemid (MAO-hämmare), Dextrostabletter
(7,16,18).
Alternativa terapier
Akupunktur och hypnos har hittills inte gett signifikant bättre effekt än placebo (7,19,20).
Vinster
Rökavvänjning minskar rökarens risker för tobaksrelaterad morbiditet och mortalitet både på kort och
på lång sikt. De omedelbara hälsovinsterna av ett
rökstopp innefattar en halverad risk för koronarkärlssjukdom och minskad risk för luftvägssymtom och
infektioner. De långsiktiga vinsterna är omfattande.
Riskerna för lungcancer, andra cancerformer, hjärtinfarkt, slaganfall och kroniska lungsjukdomar minskar
kraftigt. Rökare som slutar före 50 års ålder halverar
sin risk för att dö före 65 och förlänger livet med i
medeltal sex år. De som slutar före 40 vinner genomsnittligt tio år. Ex-rökare lever i allmänhet sundare
också i övrigt (1,21).
Kostnadseffektivitet
Rökavvänjningsprogram för patienter med rökningsrelaterade hälsoproblem är mycket kostnadseffektiva.
Oöverträffat låga kostnader om 80 USD per vunnet
levnadsår har noterats i behandling av patienter med
genomgången hjärtinfarkt (22).
Infrastruktur
Det finns evidens för att vårdgivares frågor om tobaksbruk och åtföljande dokumentation ökar benägenheten att intervenera (7).
Säkerhet
Beroendeutvecklingen och det tvingande bruket är
den viktigaste verkan av nikotin i tobaksprodukter.
Eftersom en majoritet av rökarna utvecklar ett nikotinberoende fortsätter de att exponera sig för tobak.
Tobaken och dess förbränningsprodukter, inte nikotin, är huvudorsaken till ohälsoeffekterna (23–25).
Fördelarna med nikotinläkemedel är större än riskerna med behandlingen. Gäller även hos rökare med
kardiovaskulär sjukdom (26–29).
Bupropion tolereras i allmänhet väl av rökare. Biverkningarna kan lätt undvikas med hjälp av anamnes och genom att följa behandlingsinstruktionerna
(30–33).
Bakgrundsdokumentation
Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
Snusavvänjning
13. Rice VH, Stead LF. Nursing interventions for smoking cessation (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev
2002;1.
14. A clinical practice guideline for treating tobacco use and dependence: A US Public Health Service report. The Tobacco
Use and Dependence Clinical Practice Guideline Panel, Staff
and Consortium Representatives. JAMA 2000;283:3244–54.
15. Silagy C, Mant D, Fowler G, et al. Nicotine replacement therapy for smoking cessation (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2002;1.
16. Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation (Cochrane Review). Cochrane Database Syst
Rev 2002;1.
17. Gourlay SG, Stead LF, Benowitz NL. Clonidine for smoking
cessation (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev
2002;1.
18. Covey LS, Sullivan MA, Johnston JA, et al. Advances in
non-nicotine pharmacotherapy for smoking cessation. Drugs
2000;59:17–31.
19. White AR, Rampes H, Ernst E. Acupuncture for smoking
cessation (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev
2002;1.
20. Abbot NC, Stead LF, White AR, et al. Hypnotherapy for smoking cessation (Cochrane Review). Cochrane Database Syst
Rev 2002;1.
21. US Department of Health and Human Services. The Health
Benefits of Smoking Cessation: Report of the Surgeon General. Office on Smoking and Health. DHHS Publication No
(CDC) 1990;90–8416.
22. Krumholz HM, Cohen BJ, Tsevat J, et al. Cost-effectiveness of a smoking cessation program after myocardial infarction. Journal of the American College of Cardiology
1993;22:1697–1702.
23. Benowitz NL. Summary: risks and benefits of nicotine. In Nicotine Safety and Toxicity, 1998;185–95. Edited by Benowitz
NL. New York (NY): Oxford University Press.
24. Smith CJ, Livingston SD, Doolittle DJ. An international
literature survey of ’IARC Group I Carcinogens’ reported in mainstream cigarette smoke. Food Chem Toxicol
1997;35:1107–30.
25. Hoffmann D, Hoffmann I. The changing cigarette 19501995. J Toxicol Env Health 1997;50:307–64.
26. Working Group for the Study of Transdermal Nicotine in
Patients with Coronary Artery Disease: nicotine replacement
therapy for patients with coronary artery disease. Arch Intern
Med 1994;154:989–95.
27. Tzivoni D, Karen A, Meyler S, et al. Cardiovascular safety of
transdermal nicotine patches in patients with coronary artery
disease who try to quit smoking. Cardiovasc Drugs Ther
1998;12:239–44.
28. Joseph AM, Norman SB, Ferry LH, et al. The safety of
transdermal nicotine as an aid to smoking cessation in patients
with cardiac disease. N Eng J Med 1996;335:1792–8.
29. Greenland S, Satterfield MH, Lanes SF. A meta-analysis to assess the incidence of adverse effects associated with the transdermal nicotine patch. Drug Safety 1998;18:297–308.
30. Rigotti NA, Thorndike AN, Durcan MJ, et al. Attenuation of
post-cessation weight gain in smokers taking bupropion: The effect of gender. 6th Annual Conference of the Society for Research
on Nicotine and Tobacco, 2000, Arlington, Virginia, USA.
31. Hays TJ, Hurt RD, Wolter TD, et al. Bupropion SR for relapse
prevention. 6th Annual Conference of the Society for Research
for Nicotine and Tobacco, 2000, Arlington, Virginia, USA.
32. Hurt RD, Sach DP, Glover ED, et al. A comparison of sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation.
N Eng J Med 1997;337:1195–1202.
33. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA, et al. A controlled trial
of sustained- release bupropion, a nicotine patch, or both for
smoking cessation. N Eng J Med 1999;340:685–91.
Inga publicerade studier finns att redovisa. Det är troligt att samma faktorer som styr rökningsberoendet,
främst nikotin, också styr snusberoendet. Man kan på
goda grunder anta att samma metoder för avvänjning
kan vara verksamma. I en observationsstudie på 50
snusare som fick motiverande stöd (som vid rökavvänjning) i kombination med fritt valda nikotinläkemedel, blev 20/50 (40 %) bestående tobaksfria.
Sammanfattning
Rökavvänjningen kännetecknas av god evidens både
vad gäller rådgivning enbart, och i kombination med
läkemedel. Rökarens motivation är en viktig framgångsfaktor och också här finns viss evidens för hur
en rökares motivation kan stärkas med vissa samtalstekniker. Ju bättre rådgivning, klokare läkemedelsval,
bättre uppföljning och återfallsförebyggande insatser,
desto bättre resultat. I ett selekterat patientmaterial
kan erfarna rökavvänjare räkna med att cirka 1/3 av
rökarna fortfarande är rökfria efter ett år. I särskilda
patientgrupper som t.ex. status post hjärtinfarkt, är
resultaten ofta bättre än så. Ett rökstopp innebär
dessutom att riskerna för andra sjukdomar och tillstånd minskar.
Referenser
1. Doll R, Peto R, Boreham J, et al. Mortality in relation to smoking: 50 years’ observations on male British doctors . BMJ
2004; 328:1519–27.
2. Cnattingius S, Galanti R, Grafström R, et al. Hälsorisker
med svenskt snus. Statens Folkhälsoinstitut. Rapport A nr
2005:15.
3. Critchley J, Capewell S. Smoking cessation for the secondary
prevention of coronary heart disease. The Cochrane Database
of Systematic Reviews 2003, Issue 4.
4. Tashkin D, Kanner R, Bailey W, et al. Smoking cessation
in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a
double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet
2001;357:1571–5.
5. Gilljam H, Hellenius ML, Hjalmarson A, et al. Metoder för
rökavvänjning. SBU-rapport 1998;138.
6. A clinical practice guideline for treating tobacco use and dependence: A US Public Health Service report. The Tobacco Use
and Dependence Clinical Practice Guideline Panel, Staff and
Consortium Representatives . JAMA 2000;283:3244–54.
7. Fiore MC, Bailey WC, Cohen SJ, et al Treating Tobacco Use
and Dependence. A Clinical Practice Guideline . Rockville,
MD: US Department of Health and Human Services 2000.
8. Silagy C. Physician advice for smoking cessation (Cochrane
Review). Cochrane Database Sys Rev 2002;1.
9. Strecher VJ. Computer-tailored smoking cessation materials: A
review and discussion. Patient Educ Couns 1999;36:107–17.
10. Lancaster T, Stead LF. Self-help interventions for smoking
cessation (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev
2002;1.
11. Stead LF, Lancaster T. Group behaviour therapy programmes
for smoking cessation (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2002;1.
12. Lancaster T, Stead LF. Individual behavioural counselling for
smoking cessation (Cochrane Review). Cochrane Database
Syst Rev 2002;1.
Information från Läkemedelsverket 3:2006
97