Tumören som ett kommunicerande organ

Version 1/2013-03
Tumören som ett
kommunicerande
organ
1
Tumören som ett kommunicerande organ:
De senaste årens nyvunna kunskaper om intra- och intercellulär överföring
av signaler har öppnat upp för nya sätt att behandla cancersjukdomar, men
också ökat insikterna för komplexiteten i tumörers mikromiljö. Det är en utmaning att överbrygga avståndet mellan tumörbiologi och de kliniska frågeställningar som ställs dagligen inom onkologin. Vi som arbetar med onkologi
på Pfizer tror att ökad samverkan mellan olika expertiser är central för att nå
ännu bättre behandlingsresultat. Vår största förhoppning är att denna skrift
inspirerar dig till att ytterligare vilja bidra till utveckling av svensk cancervård!
Här följer några ord om författarna:
Kristian Pietras, text och illustrationer, är professor i molekylär medicin vid
Lunds Universitet. Efter att ha doktorerat vid Ludwiginstitutet för Cancerforskning i Uppsala gjorde han postdoc för Douglas Hanahan vid University
of California. Sedan 2005 har han varit verksam vid Karolinska Institutet och
rekryterades 2012 till Lunds Universitet där han fortsätter sin forskning med
inriktning mot tumörstromats biologi.
Johan Botling, foto, är medicinskt ansvarig för den endokrinpatologiska
diagnostiken vid Akademiska sjukhuset. Han är docent vid Institutionen för
immunologi, genetik och patologi, Uppsala Universitet, och leder sedan
2008 en forskningsgrupp i translationell tumörpatologi med fokus på tumörmarkörer och metodutveckling för diagnostisk molekylärpatologi.
Neuroendokrin pankreastumör som en modellsjukdom för målriktad terapi
Under de senaste årtiondena har vi fått omfattande kunskap om hur en normal cell transformeras till
en cancercell genom mutationer i onkogener och
tumörsuppressorgener. Studierna har samtidigt
gett oss insikten att tumören är ett kommunicerande organ uppbyggt av ett flertal olika celltyper
som samverkar för att skapa en kliniskt manifesterad tumör1. Av detta följer att blockering av en
kombination av signalvägar i olika celltyper ger
ökade möjligheter till en god behandlingsrespons
när kirurgi ej lyckats hindra sjukdomsförloppet.
I detta informationsmaterial diskuteras hur prekliniska och kliniska fynd lett till ökad kunskap om
hur olika celltyper bidrar till utvecklingen av maligna neuroendokrina tumörer i pankreas (pNET),
samt hur vi kan utnyttja parakrin kommunikation
inom tumören för målriktade terapier. Mycket
forskning pågår och vi har därför valt att ta upp
såväl godkända behandlingar som experimentella
tillvägagångssätt.
Maligna celler
Fibroblaster
Endotelceller
Jörgen Öberg
Key Account Manager, Pfizer
Lymfoida celler
Pericyter
Myeloida celler
1. Hanahan och Coussens, Cancer Cell 21(3):309-22.
2
1
RIP-Tag2:
Målriktad terapi mot tumörens alla beståndsdelar
En musmodell för pNET med prediktiv potential
Som ett resultat av vår ökade kunskap om överaktiverade signalvägar i tumörer har nyligen ett
antal målriktade terapier godkänts för kliniskt bruk.
Målriktad terapi kan ges i syfte att blockera både
RIP-Tag2 är en transgen musstam som spontant utvecklar lokalt invasiva och metastaserande pNET till
följd av uttryck av SV40-virusets onkogen T-antigen
i insulinproducerande β-celler i pankreas2. Musmo-
autokrin signalering eller parakrin kommunikation
mellan olika celltyper i tumören. Det finns två
huvudsakliga kategorier av målriktad terapi:
antikroppar och lågmolekylära hämmare.
Egenskap
Antikroppar
Lågmolekylära hämmare
Specificitet
Endast en ligand/receptor
Flera målproteiner samtidigt
Verkan
Extracellulär signalering
Intracellulär signalering
Övrigt
Möjlighet till ADCC
Verksam även mot trunkerade receptorer
Normal fas
<5 veckors ålder
hyperplastisk fas
5-7 veckors ålder
dellen har framgångsrikt använts för att beskriva
en tumörs utveckling genom olika förstadier, samt
för att studera hur rekrytering av olika celltyper till
tumören bidrar till den maligna processen3.
angiogen fas
7-12 veckors ålder
invasiv fas
12-16 veckors ålder
Exempel på godkända målriktade terapier
Läkemedel
Typ
Målprotein(er)
Målcell(er)
Indikationsområde*
Trastuzumab
(Herceptin)
HER2
Bröstcancer
Ventrikelcancer
Bevacizumab
(Avastin)
VEGF-A
Bröstcancer
Kolorektalcancer
Njurcancer
Ytterligare 2 indikationer
Cetuximab
(Erbitux)
EGFR
Kolorektalcancer
Huvud/hals-cancer
Imatinib
(Glivec)
Bcr-Abl
PDGFR
c-kit
c-fms
KML, ALL
GIST
Ytterligare 3 indikationer
Everolimus
(Afinitor)
mTOR
pNET
Njurcancer
Bröstcancer
Sunitinib
(Sutent)
VEGFR
PDGFR
c-kit
FLT-3
pNET
Njurcancer
GIST
*Se www.fass.se för fullständiga indikationstexter.
En lokalt invasiv pNET från en 12 veckor gammal RIP-Tag2 mus. Bild: Kristian Pietras
2. Hanahan, Nature, 315(6015):115-22; 3. Hanahan och Folkman, Cell, 86(3):353-64.
2
3
Translationella studier av målriktad terapi för pNET
På efterföljande sidor anges olika celltyper som mål för terapi av avancerad neuroendokrin
pankreastumör.
Prekliniska studier av RIP-Tag2 har visat musmodellens remarkabla förmåga att förutspå klinisk
nytta av målriktade terapier för pNET. Här visas
Inom varje typ av mål för riktad terapi finns flera tänkbara substanskandidater. Här anges dock endast
substanser omnämnda i 2012 års ENETS Consensus Guidelines.
en jämförelse av effekten av mTOR-hämmare4,5
och sunitinib6,7 i RIP-Tag2 och Fas III-studier med
pNET-patienter.
Tumörceller som mål för terapi av pNET
RIP-Tag2 musmodell
Klinisk prövning fas III
p<0.01
p<0.001
12
Progressfri överlevnad
(median, månader)
Överlevnad
(median, veckor)
20
15
10
5
9
6
3
Immunfärgning mot synaptophysin identifierar tumörceller med neuroendokrint ursprung.
Behandling
Sunitinib
Placebo
Behandling
RIP-Tag2 musmodell
Sunitinib
Klinisk prövning fas III
p<0.001
15
10
5
Behandling
p<0.001
Progressfri överlevnad
(median, månader)
Överlevnad
(median, veckor)
20
Sirolimus
Placebo
Placebo
12
9
pNET klassificeras som antingen funktionella eller ickefunktionella beroende på utsöndring av hormon.
Interferon-α 2b*
Tumörerna graderas enligt förekomst av prolifererande celler
(Grad 1: Ki67≤2%, Grad 2: Ki67>2-20%, Grad 3: Ki67>20%).8
Maligna celler kan vara särskilt beroende av enskilda signalvägar för sin tillväxt och överlevnad. Dessa signalvägar kan
då observeras som överuttryck av särskilda proteiner vid
cellytan eller intracellulärt.
Prekliniska studier av RIP-Tag2 har identifierat Insulin-Like
Growth Factor (IGF)-receptorn och Epidermal Growth Factor
(EGF)-Receptorn som intressanta mål för riktad terapi.9,10
3
Everolimus
Placebo
4. Chiu et al, J Clin Oncol 28(29):4425-33; 5. Yao et al, N Engl J Med 364(6):514-23; 6. Paez-Ribes et al, Cancer Cell 15(3):220-31; 7. Raymond et al, N Engl J Med 364(6):501-13.
4
Substanser riktade mot tumörceller
Nyligen godkändes mTOR-hämmare för behandling av pNET.
mTOR är del av en signalkedja nedströms om olika tillväxtfaktorreceptorer som leder till ökad överlevnad.5
6
Behandling
Tumörcellers bidrag till den maligna fenotypen
Somatostatin-analoger
Octreotide
Lanreotide
Receptor-radioterapi
177
Lu-Octreotate (ej godkänd)
90
Y-Octreotate (ej godkänd)
mTOR-hämning
Everolimus
Alkylerande substanser
Streptozotocin (ej godkänd)
Temozolomide (ej godkänd)
IGFR-hämning (ej godkänd)
EGFR-hämning (ej godkänd)
Kursiv text innebär att substansen ej är godkänd för behandling av pNET
*Godkänd för behandling av carcinoidtumörer
8. Kulke et al, J Clin Oncol 29(7):934-43; 9. Lopez och Hanahan, Cancer Cell 1(4):339-53; 10. Nolan-Stevaux et al, Genes Cancer 1(2):125-41
5
Endotelceller som mål för terapi av pNET
Pericyter som mål för terapi av pNET
H&E-färgning av pNET med rik vaskularisering (se pilar).
H&E-färgning av pNET med blodkärl täckta av pericyter (se pilar).
Endotelcellers bidrag till den maligna fenotypen
Substanser riktade mot endotelceller
Pericyters bidrag till den maligna fenotypen
Substanser riktade mot pericyter
Tillväxt av solida tumörer är beroende av nybildning av blodkärl (angiogenes). pNET är precis som många endokrina organ
generellt synnerligen väl vaskulariserade11.
VEGFR-hämning
Sunitinib
Pericyter är glattmuskel-lika celler som är tätt associerade
med endotelceller innanför basalmembranet i små blodkärl
och kapillärer. Signalering via Platelet-Derived Growth Factor
(PDGF) receptor-β har visat sig vara nödvändig för att rekrytera pericyter till nybildade blodkärl i både normala vävnader
och i tumörer14.
PDGFR-hämning
Sunitinib
Trots högt uttryck av många pro-angiogena tillväxtfaktorer,
såsom medlemmar i Vascular Endothelial Growth Factor
(VEGF)- familjen och Fibroblast Growth Factor (FGF)-familjen
uppvisar pNET ofta hög grad av hypoxi och transkription av
hypoxi-relaterade gener. Något paradoxalt är hög vaskularisering av pNET korrelerat till god prognos, förmodligen beroende
på att detta utmärker högt differentierade tumörer12.
mTOR-hämning
Everolimus
FGFR-hämning (ej godkänd)
Metronomisk kemoterapi (ej godkänd)
(kontinuerlig administration av låga doser)
ALK1-hämning (ej godkänd)
Sammantaget med framgångsrika prekliniska studier av
RIP-Tag2 finns det en stark rational för behandling medantiangiogena terapier för pNET13,24.
6
EGFR-hämning (ej godkänd)
Flera prekliniska studier av RIP-Tag2 har påvisat värdet av att
rikta terapi mot pericyter, både genom PDGF-receptorn och
genom EGF- receptorn11,15,16,25.
Samtidig blockering av mål på endotelceller och pericyter ger
synergistisk effekt, vilket tyder på att pericyter tillhandahåller
överlevnadssignaler till endotelceller. Pericyters egenskaper
skulle också kunna användas som biomarkörer för resistens
mot anti-angiogena terapier i pNET17.
Kursiverad text innebär att substansen ej är godkänd för behandling av pNET
Kursiverad text innebär att substansen ej är godkänd för behandling av pNET
11. Teulé och Casanovasl, Targ Oncol May 17 [Epub]; 12. Marion-Audibert et al, Gastroenterology 125:1094-1104; 13. Bergers et al, Science 284:808-12 24. Mancuso et al, J Clin
Invest, 116(10):2610-21
14. Armulik et al, Dev Cell 21(2):193-215; 15. Bergers et al, J Clin Invest 111(9):1287-95]; 16. Pietras and Hanahan, J Clin Oncol 23(5):939-52; 17. Franco et al, Horm Metab Res
43(12):884-9 25. Falcon et al, Am J Pathol, 178(6):2920-30
7
Immunceller som mål för terapi av pNET
Fibroblaster som mål för terapi av pNET
Immunfärgning för CD45 identifierar infiltrerande immunceller i pNET
H&E-färgning av pNET visar bindvävsstråk med cancer-associerade fibroblaster (se pilar).
Immuncellers bidrag till den maligna fenotypen
Substanser riktade mot immunceller
Fibroblasters bidrag till den maligna fenotypen
Substanser riktade mot fibroblaster
pNET är rikt infiltrerade av en mängd olika immunceller. I prekliniska studier har närvaro av både neutrofiler och makrofager
kopplats samman med stimulering av blodkärlsbildning.
Immunceller tillhandahåller ett flertal proteaser, t.ex. MMP-918
och cathepsiner19, som samtliga är viktiga för aktivering av
angiogena tillväxt-faktorer, inklusive VEGF-A. c-KIT-receptorn
uttrycks bland annat på cellytan av hematopoietiska stamceller, c-FMS-receptorn kontrollerar differentiering av makrofager
och Flt-3 spelar en roll i differentieringen av lymfocyter. Data
antyder att multikinashämmare har en immunmodulerande
aktivitet, men den kliniska effekten av denna verkan är hittills
odefinierad.
Interferon-α 2b*
c-Kit-hämning
Sunitinib
Cancer-associerade fibroblaster är aktiverade mesenkymala
celler som ofta infiltrerar tumören i bindvävsstråk. Trots att en
fibrös komponent är tydlig i de flesta pNET är väldigt lite känt
om fibroblasternas funktionella tillskott till tumörutveckling
i denna sjukdom. För andra tumörtyper som har fibros som ett
kännetecken, såsom bröstcancer och adenocarcinom i pankreas, bidrar cancer-associerade fibroblaster till många olika
aspekter av tumörväxt, metastasering och svar på behandling20.
PDGFR-hämning
Sunitinib
Flt3-hämning
Sunitinib
c-Fms-hämning (ej godkänd)
VEGFR-hämning
Sunitinib
Hedgehog-hämning (ej godkänd)
Kursiverad text innebär att substansen ej är godkänd för behandling av pNET
Kursiverad text innebär att substansen ej är godkänd för behandling av pNET
*Godkänd för behandling av carcinoidtumörer
18. Bergers et al, Nat Cell Biol 2(10):737-44; 19. Joyce et al, Cancer Cell 5(5):443-53
8
20. Pietras och Östman, Exp Cell Res 316(8):1324-31
9
Resistensutveckling mot målriktad terapi
Vi har idag flera effektiva behandlingar mot
pNET. Det långvariga utfallet av farmakologisk
cancerterapi begränsas dock ofta av resistens mot
behandlingen. Både tumörceller och stromala
celler bidrar till utvecklingen av refraktära tumörer.
Genom prekliniska studier och retrospektiva kliniska
studier har ett flertal principiellt olika mekanismer
för resistensutveckling identifierats.
Primär resistens
Den objektiva responsfrekvensen för målriktade terapier för pNET, såsom sunitinib och everolimus, är
för sunitinib 9% och everolimus 5%, där den största
andelen patienter istället uppvisar en förlängd tid
till progress 5,7. I de stora fas III-studierna för dessa
läkemedel upplevde ett antal patienter, 14% för
sunitinib och 22% för everolimus, progress vid den
första efterkontrollen vilket tyder på tumörer som
är primärt resistenta. Sökandet efter biomarkörer
för denna kategori patienter är av största vikt.
Genetisk resistens
Genom genetiska rearrangemang (t.ex. trunkering
av cellytereceptorer) eller punktmutationer kan
målproteinet för riktad terapi förändras på ett
sådant vis att behandlingen blir verkningslös. Forskning pågår om mekanismer för eventuell genetisk
resistens mot målriktad terapi för pNET.
Kompensatorisk resistens
Vid blockad av specifika överaktiverade målproteiner i tumörer kan kompensatorisk uppreglering av
parallella signalvägar förekomma. Prekliniska studier av RIP-Tag2 behandlade med VEGF-hämmare
har visat en induktion av bl.a. Fibroblast Growth
Factor (FGF) och c-Met, vilket leder till förnyad
angiogen aktivitet trots behandling21,22. Aktivitet
i kompensatoriska signalvägar öppnar upp för nya
möjligheter att kombinera eller sekvensera olika
målriktade läkemedel.
Cellulär resistens
Riktad terapi mot olika celltyper kan ge upphov till
en ökad rekrytering av stromala stödjeceller som
mildrar effekten av behandling. Behandling av RIPTag2 med en rad olika anti-angiogena strategier
ger upphov till en ökad grad av pericyt-täckning
längs tumörens blodkärl, vilket tyder på att pericyterna hjälper endotelcellerna att motstå terapi23.
Pericyter utgör således en intressant källa för biomarkörer för resistens mot VEGF-hämmare26. AntiVEGF-behandling leder även till en ökad rekrytering
av stödjande benmärgs-deriverade endotelcellsprekursorer, som ger upphov till VEGF-oberoende
nybildning av blodkärl.
Sammanfattning
Tumörer är kommunicerande organ bestående
av många olika celltyper som tillsammans stödjer
utvecklingen av cancer. Genom prekliniska studier
och studier av kliniskt material vet vi idag mycket
om det funktionella bidraget av tumörens stroma
till alla olika steg under de novo-utveckling av pNET.
Målriktad terapi har nyligen introducerats som
behandling för avancerad pNET. Terapin kan riktas
mot mål både på tumörceller eller på stromala
stödjeceller. Olika typer av resistensutveckling mot
målriktad terapi måste övervinnas för att uppnå
långvarig respons i stora patientgrupper.
Vår stora förståelse för den parakrina signaleringen i pNET kan tjäna som en generell modell för
utvecklingen av rationella kombinationsbehandlingar med syftet att uppnå ett förbättrat utfall för
patienten.
H&E-färgning identifierar en metastas i levern från en primär pNET i en 12 veckor gammal RIP-Tag2 mus (vänster)
och från en primär human pNET (höger).
21. Casanovas et al, Cancer Cell 8(4):299-309; 22. You et al, Cancer Res 71(14:4758-68 23. Franco et al, Blood 118(10):2906-17 26. Bergers and Hanahan, Nat Rev Cancer,
8(8):592-603
10
11
Framtida utmaningar
Tre stora utmaningar måste antas för att förbättra
utfallet ytterligare av behandling mot avancerad
pNET. För att uppnå en större individualisering av
terapi mot pNET behövs utveckling av prediktiva
biomarkörer för olika typer av behandling. Biomarkörer bör sökas i tumörcellerna, såväl som i den
stromala stödjevävnaden. Vidare måste vi utöka
identifikationen av komplementära målproteiner
för riktade läkemedel mot resistensutveckling.
Slutligen bör mer arbete läggas ner på att utveckla
förbättrade djurmodeller med translationell potential för att påskynda den prekliniska utvecklingen
av nya läkemedelskandidater och rationella kombinationer av nuvarande behandlingar.
För att möta dessa utmaningar behövs en utökad
och koordinerad insats av prekliniker, patologer/
kirurger och onkologer. Tillsammans kan optimala
förutsättningar skapas för att slutligen förbättra
utfallet för patienter med pNET.
onkologi
Bio
ma
rkö
rer
i
rap
l te
tel
en
rim
pe
Ex
patologi
kirurgi
12
Nya målprotein
preklinik
13
Pfizer AB 191 90 Sollentuna
14Tel 08-550 520 00 www.pfizer.se
sut20131210pse03
Sutent (sunitinib), L01XE04, kapsel, 12,5, 25, 50 mg, Rx, F Indikationer: 1) Sutent är indicerat för behandling av ej resektabel och/eller metastaserad malign gastrointestinal
stromacellstumör (GIST) hos vuxna patienter efter terapisvikt med imatinib på grund av resistens eller intolerans. 2) Sutent är indicerat för behandling av avancerad/metastaserad njurcellscancer (MRCC) hos vuxna patienter. 3) Sutent är indicerat för behandling av inoperabla eller metastaserade, väl differentierade, progredierande, neuroendokrina
tumörer i pankreas hos vuxna. Erfarenheten från Sutent som första linjens behandling är begränsad. Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot
något hjälpämne som anges i avsnitt. Varningar och försiktighet: För ingående beskrivning av varningar och försiktighet se www.fass.se För dosering, uppgift om förpackningar och priser samt mer information se www.fass.se. www.pfizer.se Senaste översyn av produktresumén: 2013-03