Bilaga I

Bilaga I
Förteckning över läkemedlets namn, läkemedelsformer, styrkor,
administreringssätt av läkemedlen och innehavare av godkännande för
försäljning i medlemsstaterna
1/45
Medlemsstat
EU/EES
Österrike
Bulgarien
Bulgarien
Bulgarien
Bulgarien
Bulgarien
Bulgarien
Innehavare av
godkännande för
försäljning
Servier Österrike GmbH
Mariahilfer Straße 20/5
Vienna 1070
Austria
Les Laboratoires Servier,
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
Medica AD
Industrial area
Sandanski 2800
Bulgaria
Actavis Group PTC ehf.,
Reykjavikurvegi 76-78
220 Hafnarfjordur
Iceland
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Strasse 3
89079 Ulm
Germany
S.C. Labormed Pharma S.A.
44 B, Theodor Pallady,
sector 3 Bucharest
Romania
Sopharma AD
16 Iliensko shosse str.
1220 Sofia
Bulgaria
Läkemedlets namn
Styrka
Läkemedelsform
Administreringssätt
Vastarel 35 mg Filmtabletten mit veränderter
Wirkstofffreisetzung
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
Preductal MR
35 mg
Tablett med modifierad
frisättning
Oral användning
Prectazidine MR
35 mg
Tablett med modifierad
frisättning
Oral användning
Vascotasin
35 mg
Tablett med modifierad
frisättning
Oral användning
Trimetazidine-ratiopharm
35 mg
Tablett med modifierad
frisättning
Oral användning
Predozone
20 mg
Dragerad tablett
Oral användning
Trimductal
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
2/45
Bulgarien
Bulgarien
Bulgarien
Bulgarien
Cypern
Cypern
Cypern
Tjekkiske
republik
Mylan S.A.S.
117 Allee des Parcs
69800 Saint Priest
France
Glenmark Pharmaceuticals
s.r.o.
Hvezdova 1716/2b
Prague 4, 140 78
Czech Republic
Gedeon Richter Plc.
Gyomroi ut 19-21
H- 1103 Budapest
Hungary
Sandoz d.d.
Verovskova 57
1000 Ljubljana
Slovenia
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
Trimetazigen MR
35 mg
Depottablett
Oral användning
Apstar
35 mg
Tablett med modifierad
frisättning
Oral användning
Moduxin MR
35 mg
Depottablett
Oral användning
Trimeluzine
35 mg
Tablett med modifierad
frisättning
Oral användning
VASTAREL 20 mg
20mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
VASTAREL
20mg/ml
Orala droppar
Oral användning
VASTAREL MR
35mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
PREDUCTAL MR
35 mg
Tablett med modifierad
frisättning
Oral användning
3/45
Tjekkiske
republik
Tjekkiske
republik
Tjekkiske
republik
Tjekkiske
republik
Tjekkiske
republik
Danmark
Estland
Estland
Actavis Group PTC ehf.,
Hafnarfjördur
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjördur
Iceland
Mylan S.A.S
117 Alleé des Parcs
69 800, Saint-Priest
France
SANDOZ s.r.o.
U Nákladového nádraží 10
130 00 Prague
Czech Republic
Glenmark Pharmaceuticals
s.r.o
Hvezdova 1716/2b
Prague 4, 140 78
Czech Republic
Teva Pharmaceuticals CR,
s.r.o.
Radlická 3185/1c
150 00 Prague 5
Czech Republic
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
TRIMETAZIDIN ACTAVIS
35 MG
35 mg
Tablett med modifierad
frisättning
Oral användning
TRIMETAZIDIN MYLAN
35 MG
35mg
Depottablett
Oral användning
TRIMETAZIDIN SANDOZ
35 MG
35mg
Depottablett
Oral användning
PORTORA 35 MG
TABLETY S
PRODLOUŽENÝM
UVOLŇOVÁNÍM
35 mg
Depottablett
Oral användning
TRIMETAZIDIN TEVA
RETARD 35 MG
35 mg
Depottablett
Oral användning
Vastarel
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
TRIMETAZIDINE MR
SERVIER
35mg
Tablett med modifierad
frisättning
Oral användning
PREDUCTAL MR
35mg
Tablett med modifierad
frisättning
Oral användning
4/45
Estland
Estland
Estland
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Actavis Group PTC ehf
Reykjavikurvegi 76-78
220 Hafnarfjördur
Island
Teva Pharma B.V.
Computerweg 10
3542 DR Utrecht
The Netherlands
Sandoz d.d.
Verovskova 57
SI-1000 Ljubljana
Slovenia
BIOGARAN
15, boulevard Charles de
Gaulle
92707 Colombes Cedex
France
BIOGARAN
15, boulevard Charles de
Gaulle
92707 Colombes Cedex
France
BIOGARAN
15, boulevard Charles de
Gaulle
92707 Colombes Cedex
France
BIOGARAN
15, boulevard Charles de
Gaulle
92707 Colombes Cedex
France
TRIMETAZIDINE
ACTAVIS
35mg
Tablett med modifierad
frisättning
Oral användning
TRIMETAZIDINE TEVA
35 MG
35 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
ZIDMETIN
35 mg
Depottablett
Oral användning
TRIMETAZIDINE ALMUS
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
TRIMETAZIDINE
BIOGARAN
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
TRIMETAZIDINE
BIOGARAN
20 mg/ml
Oral lösning
Oral användning
TRIMETAZIDINE
BIOGARAN
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
5/45
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Frankrike
CRISTERS
22 quai Gallieni
92150 Suresnes
France
QUALIMED
117, allée des Parcs
69800 Saint-Priest
France
QUALIMED
117, allée des Parcs
69800 Saint-Priest
France
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
VENIPHARM
4, bureaux de la Colline
92213 Saint-Cloud
France
VENIPHARM
4, bureaux de la Colline
92213 Saint-Cloud
France
TRIMETAZIDINE
CRISTERS
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
TRIMETAZIDINE
QUALIMED
20 mg/ml
Orala droppar, lösning
Oral användning
TRIMETAZIDINE
QUALIMED
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
VASTAREL
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
VASTAREL
20 mg/ml
Orala droppar, lösning
Oral användning
VASTAREL
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
TRANETIZ
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
TRIGEMAX
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
6/45
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Frankrike
BIOGARAN
15, boulevard Charles de
Gaulle
92707 Colombes Cedex
France
CLL PHARMA
Nice Premier - Arénas
455, Promenade des Anglais
06299 Nice Cedex 03
France
SOCIÉTÉ IPSOR
GENERIQUES - IGEN
18, avenue des ChampsElysées
75008 Paris
France
LABORATOIRES IPSOR
18 Avenue des Champs
Elysees
75008 Paris
France
LABORATOIRES IPSOR
18 Avenue des Champs
Elysees
75008 Paris
France
PLUS PHARMACIE SA
26, boulevard Paul VaillantCouturier
94200 Ivry-sur-Seine
France
TRIMETAZIDINE BGR
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
TRIMETAZIDINE CLL
PHARMA
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
TRIMETAZIDINE IGEN
20 mg/ml
Orala droppar, lösning
Oral användning
TRIMETAZIDINE IPSOR
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
TRIMETAZIDINE IPSOR
20 mg/ml
Orala droppar, lösning
Oral användning
TRIMETAZIDINE
ISOMED
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
7/45
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Frankrike
CLL PHARMA
Nice Premier - Arénas
455, Promenade des Anglais
06299 Nice Cedex 03
France
CLL PHARMA
Nice Premier - Arénas
455, Promenade des Anglais
06299 Nice Cedex 03
France
RATIOPHARM GMBH
Graf Arco Strasse 3
89079 Ulm
Germany
SUBSTIPHARM
8, rue Bellini
75116 Paris
France
ZYDUS FRANCE
25, rue des Peupliers
ZAC Les Hautes Pâtures Parc d’Activités des
Peupliers
92000 Nanterre
France
ZYDUS FRANCE
25, rue des Peupliers
ZAC Les Hautes Pâtures Parc d’Activités des
Peupliers
92000 Nanterre
France
TRIMETAZIDINE
MILGEN
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
TRIMETAZIDINE
MILGEN
20 mg/ml
Orala droppar, lösning
Oral användning
TRIMETAZIDINE
RATIOPHARM
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
TRIMETAZIDINE
SUBSTIPHARM
20 mg/ml
Orala droppar, lösning
Oral användning
TRIMETAZIDINE ZYDUS
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
TRIMETAZIDINE ZYDUS
20 mg/ml
Oral lösning
Oral användning
8/45
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Frankrike
VENIPHARM
4, bureaux de la Colline
92213 Saint-Cloud
France
TEVA SANTE
Le Palatin 1
1 cours du Triangle
92936 Paris la Défense
Cedex
France
TEVA SANTE
Le Palatin 1
1 cours du Triangle
92936 Paris la Défense
Cedex
France
TEVA SANTE
Le Palatin 1
1 cours du Triangle
9296 Paris la Défense Cedex
France
SANOFI AVENTIS
FRANCE
1-13, boulevard Romain
Rolland
75014 Paris
France
SANOFI AVENTIS
FRANCE
1-13, boulevard Romain
Rolland
75014 Paris
France
TRIMEVENI
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
TRIMETAZIDINE TEVA
20 mg/ml
Oral lösning
Oral användning
TRIMETAZIDINE TEVA
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
TRIMETAZIDINE TEVA
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
TRIMETAZIDINE
WINTHROP
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
TRIMETAZIDINE
WINTHROP
20 mg/ml
Oral lösning
Oral användning
9/45
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Frankrike
SANOFI AVENTIS
FRANCE
1-13, boulevard Romain
Rolland
75014 Paris
France
AJC INVEST
6, rue de la Rochefoucauld
16000 Angoulême
France
AJC INVEST
6, rue de la Rochefoucauld
16000 Angoulême
France
MYLAN SAS
117, allée des Parcs
69800 Saint-Priest
France
MYLAN SAS
117, allée des Parcs
69800 Saint-Priest
France
MYLAN SAS
117, allée des Parcs
69800 Saint-Priest
France
SANDOZ
49, avenue Georges
Pompidou
92300 Levallois-Perret
France
TRIMETAZIDINE
WINTHROP
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
RIMETAZE
20mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
RIMETAZE
20 mg/ml
Oral lösning
Oral användning
TRIMETAZIDINE MYLAN
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
TRIMETAZIDINE MYLAN
20 mg/ml
Oral lösning
Oral användning
TRIMETAZIDINE MYLAN
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
TRIMETAZIDINE
SANDOZ
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
10/45
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Frankrike
SANDOZ
49, avenue Georges
Pompidou
92300 Levallois-Perret
France
ACTAVIS France
La Boursidière Centre
d'Affaires 92357 Le Plessis
Robinson
France
QUALIMED
117, allée des Parcs
69800 Saint-Priest
France
PLUS PHARMACIE SA
26, boulevard Paul VaillantCouturier
94200 Ivry-sur-Seine
France
EG LABO LABORATOIRES
EUROGENERICS
"Le Quintet" - bâtiment A
12, rue Danjou
92517 Boulogne Billancourt
Cedex
France
EG LABO LABORATOIRES
EUROGENERICS
"Le Quintet" - bâtiment A
12, rue Danjou
92517 Boulogne Billancourt
Cedex
France
TRIMETAZIDINE
SANDOZ
20 mg/ml
Oral lösning
Oral användning
TRIMETAZIDINE
ACTAVIS
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
TRIMETAZIDINE
QUALIMED
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
TRIMETAZIDINE
ISOMED
20 mg
Dragerad tablett
Oral användning
TRIMETAZIDINE EG
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
TRIMETAZIDINE EG
20 mg/ml
Oral lösning
Oral användning
11/45
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Tyskland
EG LABO LABORATOIRES
EUROGENERICS
"Le Quintet" - bâtiment A
12, rue Danjou
92517 Boulogne Billancourt
Cedex
France
ARROW GENERIQUES
26, avenue Tony Garnier
69007 Lyon
France
ARROW GENERIQUES
26, avenue Tony Garnier
69007 Lyon
France
RATIOPHARM GMBH
Graf Arco Strasse 3
89079 Ulm
Germany
RATIOPHARM GMBH
Graf Arco Strasse 3
89079 Ulm
Germany
SANDOZ
49, avenue Georges
Pompidou
92300 Levallois-Perret
France
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Str. 3
89079 Ulm
Germany
TRIMETAZIDINE EG
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
TRIMETAZIDINE
ARROW
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
TRIMETAZIDINE
ARROW
20 mg/ml
Oral lösning
Oral användning
TRIMETAZIDINE
RATIOPHARM
20 mg
Dragerad tablett
Oral användning
TRIMETAZIDINE
RATIOPHARM
20 mg/ml
Oral lösning
Oral användning
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
35 mg
Depottablett
Oral användning
TRIMETAZIDINE
SANDOZ
Trimetazidin-ratiopharm 35
mg Retardtabletten
12/45
Tyskland
Grekland
Grekland
Grekland
Grekland
Grekland
Mepha Investigacao,
Desenvolvimento e
Fabricacao Farmaceutica,
Lda.
Lagoas Park, Edificio 5A,
Piso 2
2740-298 Porto Salvo
Portugal
HELP ABEE,
Valaoritou 10
Metamorfosi Attikis 14452
Greece
FOINIXFARM EPE
Dervenakion 38 & Sachini
Gerakas 15344
Greece
SERVIER HELLAS
PHARMACEUTICALS
Ltd,
Ethnikis Antistaseos 72 &
Agamemnonos
Greece
SERVIER HELLAS
PHARMACEUTICALS
Ltd,
Ethnikis Antistaseos 72 &
Agamemnonos
Greece
SERVIER HELLAS
PHARMACEUTICALS
Ltd,
Ethnikis Antistaseos 72 &
Agamemnonos
Greece
Mephatrim 35 mg
Retardtabletten
35 mg
Depottablett
Oral användning
NOVAZIDINE
20mg/ml
Orala droppar, lösning
Oral användning
ZIDIN
20mg/ml
Orala droppar, lösning
Oral användning
VASTAREL
20 mg/tab
Filmdragerad tablett
Oral användning
VASTAREL
20mg/ml
Orala droppar, lösning
Oral användning
VASTAREL
35 mg/tab
Tablett med kontrollerad
frisättning
Oral användning
13/45
Ungern
Ungern
Ungern
Ungern
Ungern
Ungern
Ungern
Ungern
Richter Gedeon nyrt.
Gyömrői út 19-21.
1103 Budapest
Hungary
Les Laboratoires Servier,
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
EGIS Gyógyszergyár nyrt.
Keresztúri út 30-38.
1106 Budapest
Hungary
Glenmark Pharmaceuticals
s.r.o
Hvezdova 1716/2b
Prague 4, 140 78
Czech Republic
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Strasse 3
89079 Ulm
Germany
Mylan S.A.S
117 Allee des Parcs
69800 Saint Priest
France
Actavis Group PTC ehf.,
Hafnarfjördur
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjördur
Iceland
Sandoz Hungária Kft.
1114 Budapest
Bartók Béla út 43-47.
Magyarország
Hungary
Moduxin MR
35 mg
Depottablett
Oral användning
Preductal MR
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
Adexor MR
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
APSTAR 35 mg retard
tabletta
35 mg
Depottablett
Oral användning
TRIMETAZIDINRATIOPHARM 35 mg
retard tabletta
35 mg
Depottablett
Oral användning
TRIMETAZIDINE MYLAN
35 mg retard tabletta
35 mg
Depottablett
Oral användning
VASCOTASIN 35 mg
módosított hatóanyagleadású
tabletta
35 mg
Tablett med modifierad
frisättning
Oral användning
TRIMETAZIDINE
SANDOZ 35 mg retard
tabletta
35 mg
Depottablett
Oral användning
14/45
Irland
Irland
Irland
Italien
Lettland
Servier Laboratories
(Ireland) Ltd
First Floor, Block 2
West Pier BusinessCampus
Old Dunleary Road,
Dun Laoghaire
Dublin
Ireland
Servier Laboratories
(Ireland) Ltd
First Floor, Block 2
West Pier BusinessCampus
Old Dunleary Road,
Dun Laoghaire
Dublin
Ireland
Servier Laboratories
(Ireland) Ltd
First Floor, Block 2
West Pier BusinessCampus
Old Dunleary Road,
Dun Laoghaire
Dublin
Ireland
Istituto Farmaco Biologico
Stroder S.R.L.
Via di Ripoli, 207V - 50126
Firenze
Italy
Gedeon Richter Plc.
H-1103 Budapest
Gyömrői út 19-21
Hungary
Vastarel
20mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
Trimetazidine
35mg
Filmdragerad depottablett
Oral användning
Vastarel
35mg
Filmdragerad depottablett
Oral användning
VASTAREL
20 MG
Dragerad tablett
Oral användning
Moduxin 35 mg ilgstošās
darbības tabletes
35 mg
Depottablett
Oral användning
15/45
Lettland
Lettland
Lettland
Lettland
Lettland
Litauen
Litauen
Litauen
Actavis Group PTC ehf.,
Reykjavikurvegi 76-78,
220 Hafnarfjorður
Iceland
Les Laboratoires Servier,
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
Les Laboratoires Servier,
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
Teva Pharma B.V.
Computerweg 10, 3542 DR
Ultrecht
The Netherlands
Sandoz d.d
Verovskova 57,
SI-1000 Ljubljana
Slovenia
Sandoz d.d
Verovskova 57,
SI-1000 Ljubljana
Slovenia
Les Laboratoires Servier,
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
Les Laboratoires Servier,
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
Trimetazidine Actavis 35 mg
ilgstošās darbības tabletes
35 mg
Tablett med modifierad
frisättning
Oral användning
Preductal MR 35 mg
ilgstošās darbības apvalkotās
tabletes
35 mg
Tablett med modifierad
frisättning
Oral användning
Trimetazidine MR Servier 35
mg ilgstošās darbības
apvalkotās tabletes
35 mg
Tablett med modifierad
frisättning
Oral användning
Trimetazidine Teva 35 mg
ilgstošās darbības tabletes
35 mg
Depottablett
Oral användning
Zidmetin 35 mg ilgstošās
darbības tabletes
35 mg
Tablett med modifierad
frisättning
Oral användning
Zidmetin
35 mg
Depottablett
Oral användning
Preductal MR
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
Trimetazidine MR Servier
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
16/45
Litauen
Litauen
Luxemburg
Luxemburg
Luxemburg
Malta
Malta
Polen
Teva Pharma B.V.
Computerweg 10 3542 DR
Ultrecht
The Netherlands
Actavis Group PTC ehf.,
Reykjavikurvegi 76-78
220 Hafnarfjorður
Iceland
Les Laboratoires Servier,
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
Les Laboratoires Servier,
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
Les Laboratoires Servier,
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
Les Laboratoires Servier,
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
Ethifarm Sp. z o. o.
ul. Hiacyntowa 39
60-175 Poznań
Poland
Trimetazidine-Teva
35 mg
Depottablett
Oral användning
Trimetazidine Actavis
35 mg
Tablett med modifierad
frisättning
Oral användning
Vastarel-20
20mg
Dragerad tablett
Oral användning
Vastarel
20mg/ml
Droppar
Oral användning
Vastarel-35
35mg
Depottablett
Oral användning
VASTAREL 20 mg
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
VASTAREL MR
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
Cyto-Protectin MR
35mg
Depottablett
Oral användning
17/45
Polen
Polen
Polen
Polen
Polen
Polen
Polen
Przedsiębiorstwo
Farmaceutyczne
LEK-AM Sp. z o.o.
Ostrzykowizna 14A
05-170 Zakroczym
Poland
Pabianickie Zakłady
Farmaceutyczne Polfa S.A.
Marszałka J. Piłsudskiego 5,
95-200 Pabianice
Poland
Les Laboratoires Servier,
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
ANPHARM
Przedsiębiorstwo
Farmaceutyczne S.A.
ul. Annopol 6B
03-236 Warszawa
Poland
Gedeon Richter Polska Sp. z
o.o.
Graniczna str. 35
05-825 Grodzisk
Mazowiecki
Poland
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Strasse 3
Ulm, 89079
Germany
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Strasse 3
Ulm, 89079
Germany
Trimeductan MR
35mg
Depottablett
Oral användning
Metazydyna
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
Preductal
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
Preductal MR
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
Protevasc SR
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
Trimetaratio
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
Trimetazidine-ratiopharm PR
35 mg
Depottablett
Oral användning
18/45
Polen
Polen
Polen
Polen
Portugal
Portugal
Ethifarm Sp. z o. o.
ul. Hiacyntowa 39
60-175 Poznań
Poland
Glenmark Pharmaceuticals
s.r.o.
Hvezdova 1716/2b
Praga 4
CZ-140 78
Czech Republic
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130
Praga 10, Dolni Mecholupy
10237 Dolni Mecholupy
Czech Republic
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
A-6250 Kundl
Austria
Servier Portugal Especialidades
Farmacêuticas, Lda.
Av. António Augusto de
Aguiar, 128
1069-133 Lisboa
Portugal
Servier Portugal Especialidades
Farmacêuticas, Lda.
Av. António Augusto de
Aguiar, 128
1069-133 Lisboa
Portugal
Cyto-Protectin MR
35mg
Depottablett
Oral användning
Portora
35 mg
Depottablett
Oral användning
Trimedal
35 mg
Depottablett
Oral användning
Dimesar
35 mg
Depottablett
Oral användning
Vastarel
20 mg
Dragerad tablett
Oral användning
Vastarel
20 mg/ml
Oral lösning
Oral användning
19/45
Portugal
Portugal
Portugal
Portugal
Portugal
Portugal
Sanofi-Aventis - Produtos
Farmacêuticos, Lda.
Empreendimento Lagoas
Park, Edifício 7 - 3º Piso
2740-244 Porto Salvo
Portugal
Labesfal - Laboratórios
Almiro, S.A. Zona
Industrial do Lagedo
3465-157 Santiago de
Besteiros
Portugal
Mylan, Lda.
Rua Doutor António
Loureiro Borges, Edíficio
Arquiparque 1, R/C Esqº
1499-016 Algés
Portugal
Generis Farmacêutica, S.A.
Rua João de Deus, 19
2700-487 Amadora
Portugal
Servier Portugal Especialidades
Farmacêuticas, Lda.
Av. António Augusto de
Aguiar, 128
1069-133 Lisboa
Portugal
Bluepharma Genéricos Comércio de Medicamentos,
S.A.
São Martinho do
Bispo 3045-016 Coimbra
Portugal
Trimetazidina Zentiva
20 mg
Dragerad tablett
Oral användning
Trimetazidina Labesfal 20
mg Comprimidos Revestidos
20 mg
Dragerad tablett
Oral användning
Trimetazidina Mylan
20 mg
Dragerad tablett
Oral användning
Trimetazidina Generis 20 mg
Comprimidos Revestidos
20 mg
Dragerad tablett
Oral användning
Vastarel LM
35 mg
Tablett med modifierad
frisättning
Oral användning
Trimetazidina Bluepharma
20 mg Comprimidos
20 mg
Dragerad tablett
Oral användning
20/45
Portugal
Portugal
Portugal
Portugal
Portugal
Portugal
Vida - Produtos
Farmacêuticos, S.A.
Rua da Estação, 42 - Vala
do Carregado
2600-726 Castanheira do
Ribatejo
Portugal
Helm Portugal, Lda.
Estrada Nacional n.º 10, Km
140, 260
2695-066
Bobadela - Loures
Portugal
Mepha - Investigação,
Desenvolvimento e
Fabricação Farmacêutica,
Lda.
Lagoas Park, Edifício 5 A Piso 2
2740-298 Porto Salvo
Portugal
Jaba Recordati, S. A.
Lagoas Park, Edificio 5,
Torre C, Piso 3 2740-298
Porto Salvo
Portugal
Teva Pharma - Produtos
Farmacêuticos, Lda
Lagoas Park, Edifício 1 - 3º
2740-264 Porto Salvo
Portugal
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
Trimetazidina Vida
20 mg
Dragerad tablett
Oral användning
Trimetazidina Baldacci 20
mg Comprimidos
20 mg
Dragerad tablett
Oral användning
Trimetazidina Mepha 20 mg
Comprimidos Revestidos
20 mg
Dragerad tablett
Oral användning
Trimetazidina Jaba 20 mg
Comprimidos revestidos
20 mg
Dragerad tablett
Oral användning
Trimetazidina Teva
20 mg
Dragerad tablett
Oral användning
Tacirel LM
35 mg
Tablett med modifierad
frisättning
Oral användning
21/45
Portugal
Portugal
Portugal
Portugal
Portugal
Portugal
Cinfa Portugal, Lda.
Av.Tomás Ribeiro, 43 Bloco 1, 4º B - Edifício
Neopark
2790221 Carnaxide
Portugal
Ratiopharm - Comércio e
Indústria de Produtos
Farmacêuticos, Lda.
Rua
Quinta do Pinheiro Edifício Tejo - 6º Piso
2790-143 Carnaxide
Portugal
Ratiopharm - Comércio e
Indústria de Produtos
Farmacêuticos, Lda.
Rua
Quinta do Pinheiro Edifício Tejo - 6º Piso
2790-143 Carnaxide
Portugal
Generis Farmacêutica, S.A.
Rua João de Deus, 19
2700-487 Amadora
Portugal
Teva Pharma - Produtos
Farmacêuticos, Lda
Lagoas Park, Edifício 1 - 3º
2740-264 Porto Salvo
Portugal
Labesfal - Laboratórios
Almiro, S.A. Zona
Industrial do Lagedo
3465-157 Santiago de
Besteiros
Portugal
Trimetazidina Cinfa 20 mg
Comprimidos revestidos por
película
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
Trimetazidina Ratiopharm
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
Trimetazidina Ratiopharm
35 mg
Depottablett
Oral användning
Trimetazidina Generis
35 mg
Depottablett
Oral användning
Trimetazidina Teva
35 mg
Depottablett
Oral användning
Trimetazidina Labesfal
35 mg
Depottablett
Oral användning
22/45
Portugal
Portugal
Portugal
Portugal
Portugal
Portugal
Sandoz Farmacêutica, Lda.
Alameda da Beloura,
Edifício 1, 2º - Escritório 15
2710-693 Sintra Portugal
Mepha - Investigação,
Desenvolvimento e
Fabricação Farmacêutica,
Lda.
Lagoas Park, Edifício 5 A Piso 2 2740-298 Porto
Salvo
Portugal
Bluepharma Genéricos Comércio de Medicamentos,
S.A.
São Martinho do
Bispo 3045-016 Coimbra
Portugal
Sandoz Farmacêutica, Lda.
Alameda da Beloura,
Edifício 1, 2º - Escritório 15
2710-693 Sintra Portugal
Pharmakern Portugal Produtos Farmacêuticos,
Sociedade Unipessoal, Lda.
Edifício Atlas II, Av. José
Gomes Ferreira, N.º 11 - 3º,
Sala 31 - Miraflores
1495-139 Algés
Portugal
Mylan, Lda.
Rua Doutor António
Loureiro Borges, Edíficio
Arquiparque 1, R/C Esqº
1499-016 Algés
Portugal
Trimetazidina Sandoz
35 mg
Depottablett
Oral användning
Trimetazidina Mepha LP
35 mg
Depottablett
Oral användning
Trimetazidina Bluepharma
LP
35 mg
Depottablett
Oral användning
Trimetazidina Itraxel
35 mg
Depottablett
Oral användning
Lupamadazine
35 mg
Depottablett
Oral användning
Trimetazidina Mylan
35 mg
Depottablett
Oral användning
23/45
Portugal
Rumänien
Rumänien
Rumänien
Rumänien
Rumänien
Rumänien
Sanofi-Aventis - Produtos
Farmacêuticos, Lda.
Empreendimento Lagoas
Park, Edifício 7 - 3º Piso
2740-244 Porto Salvo
Portugal
MYLAN S.A.S.
117, Allée des Parcs
69800 Saint Priest
France
S.C. TERAPIA S.A.
Str. Fabricii nr. 124
Cluj Napoca
România
S.C. TERAPIA S.A.
Str. Fabricii nr. 124
Cluj Napoca
România
S.C. VIM SPECTRUM
S.R.L.,
Şos. Sighişoarei nr. 409,
Sat Corunca, Com. Livezeni
Jud. Mureş
România
Les Laboratoires Servier,
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
Les Laboratoires Servier,
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
Zilutra
35 mg
Depottablett
Oral användning
Trimetazidina Mylan
35 mg
Depottablett
Oral användning
DILATAN MR 35 mg,
comprimate filmate cu
eliberare modificată, 35 mg
35 mg
Depottablett
Oral användning
DILATAN 20 mg,
comprimate filmate, 20 mg
20mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
TRIMETAZIDIN VIM
SPECTRUM 20 mg, capsule
20 mg
Kapsel
Oral användning
PREDUCTAL MR 35 mg,
comprimate filmate cu
eliberare modificată
35 mg
Tablett med modifierad
frisättning
Oral användning
PREDUCTAL 20 mg,
comprimate filmate
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
24/45
Rumänien
Rumänien
Rumänien
Rumänien
Rumänien
Rumänien
GEDEON RICHTER
ROMÂNIA S. A.
Str. Cuza - Vodă nr. 99 –
105
Târgu – Mureş
România
GEDEON RICHTER
ROMÂNIA S. A.
Str. Cuza - Vodă nr. 99 –
105
Târgu – Mureş
România
S.C. TERAPIA S.A.
Str. Fabricii nr. 124
Cluj Napoca
România
LABORMED PHARMA
S.A. Bd. Theodor Pallady
nr. 44B
sector 3, Bucureşti
România
LABORMED PHARMA
S.A. Bd. Theodor Pallady
nr. 44B
sector 3, Bucureşti
România
LABORMED PHARMA
S.A.
Bd. Theodor Pallady nr. 44B
sector 3, Bucureşti
România
MODUXIN MR 35 mg,
comprimate filmate cu
eliberare prelungită
35 mg
Depottablett
Oral användning
MODUXIN 20 mg,
comprimate filmate
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
TRIMETAZIDINA 20 mg,
drajeuri
20 mg
Dragerad tablett
Oral användning
TRIMETAZIDINǍ LPH
35mg, comprimate filmate cu 35 mg
eliberare modificată
Tablett med modifierad
frisättning
Oral användning
TRIMETAZIDINǍ LPH 20
mg, comprimate filmate
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
Oxcardin 20 mg, comprimate
filmate
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
25/45
Rumänien
Rumänien
Rumänien
Slovakien
Slovakien
Slovakien
Slovakien
Slovakien
LABORMED PHARMA
S.A.
Bd. Theodor Pallady nr. 44B
sector 3, Bucureşti
România
GLENMARK
PHARMACEUTICALS
s.r.o.
Hvezdova 1716/2b, Prague
4, 140 78
Czech Republic
S.C.SANDOZ S.R.L.
Str. Livezeni nr. 7A
540472 Târgu Mureş
România
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Strasse 3
89079 Ulm
Germany
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Strasse 3
89079 Ulm
Germany
PRO.MED.CS PRAHA a.s.
Telčská 1
140 00 Praha
Czech Republic
EGIS Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38,
1106 Budapest
Hungary
Les Laboratoires Servier,
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
Oxcardin MR 35mg,
comprimate filmate cu
eliberare modificată
35 mg
Tablett med modifierad
frisättning
Oral användning
APSTAR 35 mg comprimate
cu eliberare prelungită
35 mg
Depottablett
Oral användning
TRIMELUZINE 35 mg
comprimate cu eliberare
prelungită
35 mg
Depottablett
Oral användning
Trimetazidin-ratiopharm 20
mg
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
Trimetazidin ratiopharm
retard 35 mg
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
Angitrim
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
Adexor
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
PREDUCTAL MR
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
26/45
Slovakien
Slovakien
Slovakien
Slovakien
Slovenien
Slovenien
Spanien
Mylan S.A.S
117, Allée des Parcs
69800 Saint Priest
France
Deml Group s.r.o.
Jeneweinova 51a
617 00 Brno
Czech Republic
Actavis Group PTC ehf
Reykjavkurvegi 76-78
220 Hafnarfiroi
Iceland
Glenmark Pharmaceuticals
s.r.o.
Hvezdova 1716/2b 140 78
Praha 4
Czech Republic
Servier Pharma d.o.o.
Pot k sejmiscu 33
SI-1231 Ljubljana Crnuce
Slovenia
Servier Pharma d.o.o.
Pot k sejmiscu 33
SI-1231 Ljubljana Crnuce
Slovenia
LABORATORIOS
DAVUR, S.L.
C/ Teide, 4- planta baja
Polígono Empresarial La
Marina
28703 San Sebastian de los
Reyes (MADRID)
Spain
Trimetazidin Mylan 35 mg
35 mg
Depottablett
Oral användning
Trimetazidin - DemlGroup
PR 35 mg
35 mg
Filmdragerad depottablett
Oral användning
Vascotazin 35 mg
35 mg
Tablett med modifierad
frisättning
Oral användning
Apstar 35 mg tablety s
predĺženým uvoľňovaním
35 mg
Depottablett
Oral användning
PREDUCTAL MR 35 mg
filmsko oblozene tablete s
prirejenim sproscanjem
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
TRIMETAZIDIN SERVIER
35 mg filmsko obložene
tablete s prirejenim
sproščanjem
35 mg
Filmdragerad tablett med
modifierad frisättning
Oral användning
TRIMETAZIDINA DAVUR
20 mg comprimidos
recubiertos EFG
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
27/45
Spanien
Spanien
Spanien
Spanien
Spanien
Spanien
RIMAFAR, S.L.
Polígono Industrial Malpica
Calle C, Nº 4
50016 ZARAGOZA
Spain
RATIOPHARM ESPAÑA,
S.A. Avda. Burgos, 16 D-5ª
planta
28036 MADRID
Spain
DANVAL, S.A.
Avda. de los Madroños, 33
28043 Madrid
Spain
DANVAL, S.A.
Avda. de los Madroños, 33
28043 Madrid
Spain
LABORATORIOS CINFA,
S.A.
C/ Olaz-Chipi, 10
Polígono Industrial Areta
31620 Huarte
(PAMPLONA)
Spain
PENSA PHARMA, S.A.U.
C/ Jorge Comín (Médico
Pediatra)
3-bajos
46015 Valencia
Spain
TRIMETAZIDINA
RIMAFAR 20 mg
comprimidos recubiertos
EFG
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
TRIMETAZIDINA
RATIOPHARM
20 mg
comprimidos recubiertos con
película EFG
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
IDAPTAN 20 mg
comprimidos recubiertos con
película
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
IDAPTAN 20 mg/ml
solución oral
20 mg/ml
Oral lösning
Oral användning
TRIMETAZIDINA CINFA
20 mg comprimidos
recubiertos con película EFG
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
TRIMETAZIDINA PENSA
20 mg comprimidos
recubiertos con película EFG
20 mg
Filmdragerad tablett
Oral användning
28/45
Bilaga II
Vetenskapliga slutsatser och skäl till ändring av villkoren för
godkännandena för försäljning
29/45
Vetenskapliga slutsatser
Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av läkemedel som
innehåller trimetazidin (se bilaga I)
Trimetazidin (TMZ) är ett metaboliskt medel som har till syfte att skydda mot ischemi genom att
öka glukosmetabolismen i förhållande till metabolismen av fettsyror. Dess verkningsmekanism är
delvis en följd av dess effekt på cellernas ämnesomsättning. Genom reducera oxidationen av
fettsyror på nivån 3-ketoacyl koenzym A tiolas gynnar det oxidationen av glukos, vilket förbättrar
cellernas användning av energireserver vid ischemi. Trimetazidin har ingen hemodynamisk effekt
på blodtrycket eller hjärtfrekvensen.
Läkemedel som innehåller trimetazidin är indicerade för profylaktisk behandling av angina pectoriskris, stödjande symtomatisk behandling av svindel och tinnitus och stödjande behandling av
nedsatt synskärpa och synfältsstörningar med vaskulär bakgrund.
Läkemedel som innehåller trimetazidin har godkänts i 21 EU-medlemsstater. De godkändes första
gången i Frankrike 1978 och finns i tre olika läkemedelsformer inom EU: 20 mg tablett, 20 mg/ml
oral lösning och 35 mg tablett med modifierad frisättning.
Den 22 april 2011 bad Frankrike CHMP att avge ett yttrande enligt artikel 31 i direktiv 2001/83/EG
om huruvida godkännandet för försäljning av läkemedel som innehåller trimetazidin bör kvarstå,
ändras, tillfälligt upphävas eller återkallas med tanke på de ökande rapporterna om Parkinsons
sjukdom.
Av särskild vikt är att alla data som lämnats in och bedömts för denna hänskjutning nyligen blivit
tillgängliga efter det första godkännandet av trimetazidin.
EFFEKT
Angina pectoris
Den kliniska erfarenheten av trimetazidin härrör från tidigt 70-tal.
CHMP beaktade alla studier som lämnats in för denna indikation. Men de studier som tillhandahöll
bevis till stöd för tilläggsindikationen av trimetazidin hos symtomatiska patienter med angina
pectoris var TRIMPOL-II-studien (2001), studien av Sellier (2003) och de reviderade uppgifterna
från VASCO-studien (2011). Dessa uppgifter styrker effekten av trimetazidin som tillägg till betablockerare. Dessutom anses att de två studierna av Manchanda (1997 och 2003) och fyra andra
mindre studier styrker effekten av trimetazidin som tillägg till kalciumkanalblockerare.
En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med 426 patienter (TRIMPOL-II) visade
att trimetazidin (60 mg/dag) som tillägg till metoprolol 100 mg/dag (50 mg två gånger dagligen)
under 12 veckor gav en signifikant statistisk förbättring av parametrarna för arbetsprov och de
kliniska symtomen jämfört med placebo: total arbetstid +20,1 s, p= 0,023, total arbetsbörda
+0,54 METs, p=0,001, tid till 1-mm ST-segmentdepression +33,4 s, p=0,003, tid fram till angina
debuterade +33,9 s, p<0,001, anginaattacker/vecka -0,73, p=0,014 samt konsumtion/vecka av
kortverkande nitrater, -0,63, p=0,032, utan hemodynamiska förändringar.
TRIMPOL-II-studien visade att trimetazidin signifikant förbättrar arbetskapaciteten och
arbetsinducerad myokardischemi vid tillägg till metoprolol. Det bör noteras att studien utfördes
med hjälp av Bruce-protokollet, vilket är känt för att underskatta läkemedels behandlingseffekt
jämfört med det modifierade Bruce-protokollet. Studieresultaten kan därför anses konservativa vad
gäller storleken på trimetazidins effekt. Även om den metodik som innehavaren av godkännande
för försäljning har använt inte kan anses helt följa de för närvarande accepterade normerna verkar
det inte finnas någon större snedvridning (bias) som påverkar tolkningen av studieresulten, och
30/45
alla analyser visar på en gynnsam effekt av trimetazidin kombinerat med metoprolol på
arbetstolerans, myokardischemi och kliniska symtom. Efterhandsanalysen av studien med
298 patienter som fick trimetazidin främst i kombination med metoprolol är förenlig med detta och
det anses lämpligt att bättre bedöma trimetazidins effekt i en population av patienter som ofta är
svåra att behandla med hemodynamiska medel. Viktigt att notera är att effekten bekräftades hos
patienter vid maximal dos metoprolol liksom hos patienter med återkommande angina.
Målsättningen med Sellier-studien (2003) var att bedöma effekten av kombinationen av
trimetazidin med modifierad frisättning 70 mg/dag hos patienter som lider av angina pectoris som
var otillräckligt kontrollerade på 50 mg/dag av atenolol efter två månaders behandling. 223
patienter randomiserades för denna dubbelblinda, placebokontrollerade studie där en 35 mg tablett
av trimetazidin med modifierad frisättning (två gånger dagligen) gavs som tillägg till 50 mg
atenolol (en gång dagligen) under 8 veckor, vilket gav en signifikant ökning (+34,4 s, p=0.03) i tid
till 1-mm ST-segmentdepression vid arbetsprov i en undergrupp av patienter (n=173), jämfört
med placebo, 12 timmar efter tillförseln av läkemedlet. En signifikant skillnad sågs också för tiden
fram till angina pectoris debuterade (p=0,049). Ingen signifikant skillnad kunde ses mellan
grupperna för de andra sekundära effektmåtten (total arbetstid, total arbetsbörda och kliniska
effektmått).
För att visa en gynnsam effekt på dagliga episoder av angina är det viktigt att göra en rätt
bedömning av baselinjeförekomsten av angina och sublingual nitrat-användning och beräkna
provstorleken efter förväntad behandlingseffekt. Sellier-studien var en arbetsstudie som inte
främst var utformad för bedömningen av kliniska parametrar. Det anses att studien bara kan visa
trimetazidins effekt för det primära effektmåttet, tiden fram till angina pectoris debuterade,
eftersom ingen signifikant skillnad mellan grupperna kunde ses för de andra sekundära
effektmåtten (total arbetstid, total arbetsbörda och kliniska effektmått).
I en tre månader lång randomiserad, dubbelblind studie med 1 962 patienter (VASCO-studien,
2011) som tillägg till atenolol 50 mg/dag testades två doser av trimetazidin (70 mg/dag och
140 mg/dag) mot placebo. I den totala populationen, med både asymtomatiska och symtomatiska
patienter, kunde trimetazidin inte påvisa någon nytta på både ergometriska (total arbetstid, tid till
debuten av 1 mm ST och tid till anginas debut) och kliniska effektmått. Men i undergruppen av
symtomatiska patienter (n=1574) förbättrade trimetazidin (140 mg) signifikant den totala
arbetstiden (+23,8 s mot +13,1 s placebo; p=0,001) och tiden fram till angina debuterade
(+46,3 s mot +32,5 s placebo; p=0,005).
VASCO-studien utfördes med symtomatiska och asymtomatiska patienter med kronisk ischemisk
hjärtsjukdom. Mindre än 50 procent av patienterna i VASCO-studien hade kronisk stabil angina
trots trolig kranskärlssjukdom. Närvaron av stabil angina pectoris är ett avgörande
inklusionskriterium eftersom den identifierar målpopulationen för användning av läkemedel mot
angina. Det är ett känt faktum att patienter med påvisad kranskärlssjukdom som är
asymtomatiska kan sakna inducerbar ischemi och att behandlingar med läkemedel mot angina inte
förmår förbättra dessa patienters arbetskapacitet.
VASCO-studien visade en signifikant skillnad i effekten på ergometriska parametrar mellan
trimetazidin vid den högsta dosen (140 mg) och placebo i gruppen av symtomatiska patienter. Den
analys som utfördes av innehavaren av godkännande för försäljning har oberoende upprepats av
italienska hälsoinstitutet Istituto Superiore di Sanità (ISS). Denna analys visade att trimetazidin
som gavs som tillägg till atenolol hos patienter med kronisk stabil angina signifikant förbättrade
arbetstoleransen (p<0,01), tiden fram till 1 mm ST-segmentdepression och tiden fram till angina.
Förbättringen av det primära effektmåttet med trimetazidin sågs i den poolade analysen av
patienter som fick 35 och 70 mg två gånger dagligen och i analysen av patienter som antingen fick
35 mg två gånger dagligen eller 70 mg två gånger dagligen.
31/45
Trimetazidins effekt sammanfattades också i en aktuell nätverksmetaanalys omfattande
358 kliniska prövningar och 27 058 patienter. Trimetazidin visade sig ha en effekt som mycket
liknade den av icke-hjärtfrekvenssänkande läkemedel mot angina: nicorandil, ranolazin,
långverkande nitrater och dihydropyridiner, med mindre än några sekunders skillnader i
ergometriska parametrar från test av arbetstolerans. Effekten av trimetazidin är tillräckligt påvisad
som tilläggsterapi på kort till mellanlång sikt (veckor/månader) för behandling av symtomatiska
patienter med angina som är otillräckligt kontrollerade av eller intoleranta mot förstahandsmedlen
mot angina.
CHMP finner att den reviderade indikationen överensstämmer med de för närvarande tillgängliga
vetenskapliga fynden av trimetazidin som tilläggsterapi och att den styrks av prövningar som blev
tillgängliga efter det första godkännandet och anses hålla tillräckligt hög metodologisk kvalitet och
av metaanalyser som har kommit till liknande slutsatser. Enligt aktuella undersökningar av
patienter med kranskärlssjukdom får de flesta patienter med angina inte adekvat behandling mot
angina till följd av hemodynamisk intolerans eller kronotrop inkompetens. Därför kan trimetazidin
som tilläggsterapi vara ett alternativt läkemedel för användning i samband med förstahandsmedel
mot angina, särskilt hos de patienter hos vilka optimal kontroll av symtomen inte kan uppnås med
andra läkemedel mot angina vid monoterapi till följd av hemodynamisk intolerans eller kronotrop
inkompetens.
Otologi – Öron, näsa och hals (ÖNH)
Som svar på CHMP:s begäran om förnyad utvärdering av trimetazidins nytta-riskförhållande (alla
former och doser) vid ÖNH-indikationerna kom innehavaren av godkännande för försäljning att
lämna in, eller lägga fram som litteraturreferenser, 9 kliniska studier (Wayoff, 1984; Sterkers,
2001; Vitte, 2002; Haguenauer, 1980; Kluyskens, 1990; Martini, 1990; Morgon 1990; Coyas 1990
och France cochlea-studie, framlagd 2009 som stöd för säkerheten eftersom effektmålet inte hade
uppnåtts). I de flesta av dessa studier ingick patienter med mycket heterogena patologier av olika
svårighetsgrad utan tidigare stratifiering på dessa patologier, och med mycket begränsad
behandlingstid (mellan 2 och 3 månader) som inte överensstämde med vad dessa patologier
kräver i form av långvarig behandling.
Av dessa studier utfördes fem studier mot placebo inklusive den extra studie som Coyas
publicerade 1990. Varje studie omfattade oftast flera mål (farmakodynamiska eller kliniska
utvärderingar). De blandade också ÖNH-patologier och -symtomatologier från olika etiologier
såsom tinnitus, olika typer av svindel eller dövhet. De främsta studierna mot placebo var Wayoffstudien (tinnitus, yrsel, hörselförlust) och Morgon-studien (tinnitus). Detta rör sig om studier där
resultaten, som ofta presenterades som statistiskt till trimetazidins fördel, kan ifrågasättas främst
av metodologiska skäl. Två andra och senare studier var inriktade på yrsel, men den utforskande
formen av Sterkers-studien (2001) och de extremt små populationerna (28 patienter) gör att ingen
större vikt kan läggas vid de rapporterade resultaten. Dessutom hade Vitte-studien (2002) samma
metodologiska svagheter som studierna av Wayoff och Morgon. Gynnsamma resultat från
”Dizziness Handicap Inventory questionnaire” framgick av de små studierna av Sterckers och Vitte.
Tre resultat poolades utan att bekräfta den gynnsamma effekten. Tre studier utfördes mot
betahistin (Haguenauer, 1980; Kluyskens, 1990; Martini, 1990) för att påvisa en klinisk nytta av
trimetazidin vid behandling av yrsel. Ingen av dessa tre studier hade fördefinierats som studie av
jämförbarhet (non-inferiority). Av denna anledning är de resultat som lades fram till stöd för en
liknande effekt som trimetazidin inte pålitliga. Alla dessa element som hämtats från data efter
godkännandet påvisar inte någon relevant klinisk nytta av trimetazidin för patienter som lider av
tinnitus, yrsel eller hörselförlust.
32/45
Sammanfattningsvis för de uppgifter som lämnats in för trimetazidin angående ÖNH-indikationer,
ger dessa otillräckligt stöd för en relevant klinisk nytta av trimetazidin för dessa patienter som lider
av symtomatologin tinnitus, svindel eller hörselförlust och som avsågs för de terapeutiska ÖNHindikationerna, såsom nyligen nämnts i de europeiska godkännandena för försäljning. Studierna
tydde på en begränsad metodik inom ÖNH-området och bekräftar inte den aktuella
undersökningsmetodiken genom grundläggande statistiska principer som hämtas från metodiken
för kliniska prövningar. Av de inlämnade tio studierna har nio inte tillämpat de relevanta
metodologiska principer som för närvarande krävs för påvisning av effekt. Med tanke på dessa
metodologiska svagheter är handlingarna därför otillräckliga för att avgöra att trimetazidin uppvisat
tillräcklig klinisk nytta som symtomatisk tilläggsbehandling av yrsel, tinnitus eller hörselförlust.
CHMP drog slutsatsen att de begränsade uppgifterna från de inlämnade kliniska prövningarna för
ÖNH-indikationen ger otillräckligt stöd för en relevant klinisk nytta av trimetazidin för patienter
som lider av tinnitus, svindel eller hörselförlust och att antingen den aktuella ÖNH-registrerade
indikationen eller de nyangivna indikationerna inte kan stödjas.
Ögonsjukdomar
Som svar på CHMP:s begäran om förnyad utvärdering av nytta-riskförhållandet för trimetazidin
(alla former och doser) vid dess oftalmologiska indikationer har ett kliniskt paket på nio studier
lämnats in. I åtta av dessa ingick patienter som uppvisade mycket heterogena patologier av olika
svårighetsgrad utan tidigare stratifiering på dessa patologier, och med kort behandlingstid (mellan
2 och 6 månader), då dessa patologier är kända för att utvecklas långsamt och kräva långvarig
behandling. Dessa patologier leder slutligen till blindhet. De flesta av de oftalmologiska kliniska
prövningarna med trimetazidin har utförts med styrkan 20 mg men i vissa studier var de använda
dagliga doserna (20 mg och 40 mg/dag) lägre än vad som rekommenderas i det aktuella
godkännandet för försäljning (60 mg eller 70 mg), som också är en gräns i dessa studier, särskilt
för dokumentering av säkerheten vid den registrerade doseringen.
Av dessa nio studier var tre icke-jämförande studier (Guillaumat, 1982; Millara, 1988; Nowak,
2007). Tre var kortvariga jämförande studier (upp till 3 månader) som utförts mot läkemedel som
användes vid tiden för dessa studier, t.ex. cinnarizin, piridoxilat, och som ögonläkarna inte längre
ser som förstahandsval för att behandla eller förebygga näthinne- eller glaukomsjukdomar. Två
studier utfördes mot placebo (Couderc, 1984 och Aron-Rosa, 1988). Slutligen kan nämnas att den
senaste studien vid vilken en lämplig metodik användes bara lämnades in av säkerhetsskäl
eftersom effektmålet inte hade uppnåtts (France ARMD 2, 2008).
De kliniska studierna till stöd för det oftalmiska området lider av stora metodologiska brister.
Till följd av den icke-jämförande formen av tre studier som utfördes på patienter med heterogena
ögonsjukdomar är det inte möjligt att dra en slutsats om huruvida en klinisk nytta förelåg.
I de tre kortvariga studierna (upp till 3 månader) som utfördes mot referensprodukter vid tiden för
studierna (t.ex. cinnarizin, piridoxilat) ingick ett litet antal patienter som uppvisade mycket
heterogena eller dåligt definierade patologier (n=19, n=24 respektive n=8 för studierna av
Cornand (1982), Cordella (1982) och Perdriel (1988)). Dessa studier hade dessutom andra
specifika svagheter: för Cordella-studien (mot cinnarizin) hade ingen jämförelse inom gruppen
utförts. Dessutom hade ingen hänsyn tagits till den stora mängden jämförelser i de statistiska
analyserna och kriterierna hade inte lagts fram hierarkiskt, varför denna jämförelse inte kan ha
något tydligt värde. Slutligen användes i Perdriels singeldosstudie med elektroretinografi (mot
pyridoxilat) en injicerbar intravenös form av trimetazidin 20 mg som inte har godkänts.
Den senaste studien som utfördes med trimetazidin 35 mg från 1999 (France, ARMD 2) gällde ett
större antal patienter som följdes i 3 till 5 år. Resultaten av denna studie lyfte inte fram någon
33/45
klinisk nytta av trimetazidin jämfört med placebo för att förhindra bilateralisering av koroidal
kärlnybildning hos patienter som lider av åldersrelaterad maculadegeneration, som är det främsta
värderingskriteriet som valdes för att påvisa den kliniska nyttan av trimetazidin 35 mg för att sakta
ner utvecklingen av åldersrelaterad maculadegeneration.
Mot bakgrund av de inlämnade uppgifterna för de oftalmologiska indikationerna fann CHMP att
fynden inte uppfyller de krav och kriterier för utvärdering av effekt som just nu krävs vid dessa
patologier. De inlämnade uppgifterna som jämförde trimetazidin med antingen placebo eller de
andra referensprodukterna eller utifrån kohorter utan komparator påvisar inte tillräckligt en
relevant klinisk nytta av trimetazidin vid stödjande behandling av nedsatt synskärpa och
synfältsstörningar med vaskulär bakgrund. Efter att ha bedömt alla dessa studier fann CHMP att
effekten av trimetazidin inte är bevisad vid den oftalmologiska indikationen.
SÄKERHET
En förskrivningsstudie i Frankrike visade att trimetazidin skrevs ut till patienter vid kardiovaskulära
indikationer i 45,3 procent av fallen, vid ÖNH-indikationer i 30 procent av fallen och vid
oftalmologiska indikationer i 0,4 procent av fallen. I 24,3 procent av fallen var indikationen okänd.
Patienter med en kardiovaskulär profil var betydligt äldre (genomsnittsålder 74,8 år) än de med en
oftalmologisk profil och ÖNH-profil (70,3 år respektive 63,5 år).
Den främsta identifierade biverkningen är förknippad med Parkinsons syndrom och tillhörande
symtom. Risken har identifierats efter godkännandet för försäljning och i litteraturen baserat på:
positiv utsättning av parkinsonsymtom efter den enda återkallningen av trimetazidin, positiv
återinsättning, signifikant högre samtidig förskrivning av antiparkinsonmedicinering i trimetazidingruppen jämfört med kontrollgruppen (IMS-studie) och ett signifikant större antal patienter som
påbörjar antiparkinsonmedicinering efter insättningen av trimetazidin jämfört med kontrollgruppen
(IMS-studie).
Den mest exponerade populationen baserat på försäljningsuppgifter är patienter över 75 års ålder,
vilka fick behandlingen under mycket långa perioder främst vid kardiologiska indikationer.
Frekvensen av rapporter för Parkinsons syndrom med sannolika samband med trimetazidin har de
senaste 8 åren varit stabil över tiden, trots ökningen sedan 2007 av antalet spontana rapporter om
Parkinsons syndrom och tillhörande symtom.
Det är ett erkänt faktum att rapporterade extrapyramidala symtom för patienter som får
trimetazidin har en låg prevalens (incidens på 0,6/100 000 personår) och är ofta reversibla efter
att trimetazidin återkallats. En del patienter hade dock symtom som bara var delvis reversibla efter
att trimetazidin återkallats, och sambandet med trimetazidin kan inte uteslutas i vissa fall av ickereversibla symtom.
Efter att ha beaktat alla för närvarande tillgängliga data fann CHMP att läkemedel som innehåller
trimetazidin ska vara kontraindicerade för patienter med Parkinsons sjukdom, parkinsonsymtom,
tremor, restless leg-syndrom och andra förknippade motoriska störningar. Dessutom måste
produktresumén ändras så att den innehåller en varning om trimetazidin-inducerad parkinsonism,
dess diagnos och hantering. Dessa förändringar anses tillräckliga för att hantera risken för
parkinsonsymtom och tremor.
Äldre patienter kan ha en förhöjd trimetazidin-exponering till följd av åldersrelaterad nedsättning
av njurfunktionen. Enligt populationsfarmakokinetiska data uppstår allvarliga biverkningar oftare
hos behandlade äldre patienter med höga plasmakoncentrationer av trimetazidin. Emeriaus
farmakokinetiska studie har visat höga plasmakoncentrationer av trimetazidin hos äldre patienter
som fick den vanliga dosen på 35 mg två gånger dagligen. Produktresumén har ändrats i enlighet
34/45
med detta för att ta med dosinformation om äldre patienter och patienter med måttligt nedsatt
njurfunktion (kreatininclearance [30–60] ml/min). Dessutom avtalades en farmakokinetisk studie
med innehavaren av godkännandet för försäljning för undersökning av effekterna av nedsatt
njurfunktion och ålder på trimetazidins säkerhetsprofil.
Efter att ha beaktat alla för närvarande tillgängliga data fann CHMP att läkemedel som innehåller
trimetazidin ska vara kontraindicerade för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion
(kreatininclearance <30 ml/min).
Vissa nya potentiella, mycket sällsynta och reversibla biverkningar lyftes fram under
skiljedomsförfarandet, såsom trombocytopeni, agranulocytos och leverdysfunktion, har tagits med i
riskhanteringsplanen (Risk Management Plan, RMP) och återges i respektive avsnitt i
produktresumén.
Den föreslagna multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade långvariga studien
av patienter efter perkutan koronarintervention (PCI) och den prospektiva och jämförande
kohortstudien för bedömning av prevalensen av extrapyramidala symtom hos patienter som fick
trimetazidin kan vara tillräckliga för att lösa problemen beträffande trimetazidins långvariga effekt
och säkerhet.
CHMP har begärt en PASS-studie (Post Authorisation Safety Study) för att undersöka alla
betydande, potentiella och fastställda risker, särskilt parkinsonism, och en studie av
läkemedelsanvändning för att övervaka huruvida de insatta riskminimeringsåtgärderna till följd av
skiljedomsförfarandet är effektiva.
Huvudsakliga slutsatser
Efter att ha bedömt de nyligen tillgängliga uppgifterna fann CHMP att nyttan totalt sett fortsätter
att vara större än riskerna för patienter med angina pectoris men att behandlingen bör begränsas
till tillägg till befintliga behandlingar av patienter som är otillräckligt kontrollerade av eller
intoleranta mot förstahandsmedlen mot angina pectoris. Den föreslagna nya ordalydelsen vid
indikationen angina pectoris överensstämmer med bedömningen av de tillgängliga effekt- och
säkerhetsuppgifterna. För de två återstående indikationerna av symtomatisk behandling av
tinnitus, svindel och av synfältsstörningar fann CHMP att nyttan, mot bakgrund av de nyligen
tillgängliga säkerhetsuppgifterna och den mycket begränsade effekten, inte längre är större än
riskerna under normala användningsförhållanden och att dessa behandlingsindikationer därför ska
tas bort.
För patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [30–60] ml/min) har den
rekommenderade dosen lagts till i produktresumén. Äldre patienter kan ha en förhöjd trimetazidinexponering till följd av åldersrelaterad nedsättning av njurfunktionen. Dostitrering hos äldre
patienter ska utföras med försiktighet. Efter att ha beaktat alla för närvarande tillgängliga data
fann CHMP att trimetazidin ska vara kontraindicerat för patienter med Parkinsons sjukdom,
parkinsonsymtom, tremor, restless leg-syndrom och andra förknippade motoriska störningar samt
för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min).
CHMP enades om att trimetazidin kan orsaka eller förvärra parkinsonsymtom (tremor, akinesi,
hypertoni) och att dessa ska undersökas regelbundet, särskilt hos äldre patienter. I tveksamma fall
ska patienter remitteras till en neurolog för lämplig undersökning. Uppträdandet av motoriska
störningar såsom parkinsonsymtom, restless leg-syndrom, tremor och instabil gång ska leda till
definitiv återkallning av trimetazidin. Dessa fall har låg prevalens och är vanligtvis reversibla efter
avbruten behandling. Hos de flesta patienter som återställdes försvann symtomen inom fyra
månader efter att trimetazidin återkallats. Om parkinsonsymtomen kvarstår mer än fyra månader
efter att läkemedlet satts ut ska en neurolog konsulteras. Försiktighet ska iakttas vid förskrivning
35/45
av trimetazidin till patienter hos vilka en förhöjd exponering förväntas på grund av måttligt nedsatt
njurfunktion, eller till äldre patienter över 75 år.
CHMP godkände ett direktadresserat informationsbrev (DHPC-brev) för att meddela resultatet av
den aktuella granskningen.
CHMP enades också om ett studieprotokoll för att bedöma effekten av nedsatt njurfunktion och
ålder på trimetazidins farmakokinetik i studien som ska genomföras. Man enades också om en
PASS-studie (Post Authorisation Safety Study) för att undersöka alla betydande, potentiella och
fastställda risker, särskilt parkinsonism och en studie av läkemedelsanvändning för att kontrollera i
vilken mån förskrivarna följer den begränsade indikationen efter ändringarna av godkännandet för
försäljning.
Nytta-riskförhållande
Kommittén drog därför slutsatsen att nytta-riskförhållandet för läkemedel som innehåller
trimetazidin som tilläggsterapi för symtomatisk behandling av patienter med stabil angina pectoris
som är otillräckligt kontrollerade av eller intoleranta mot förstahandsmedlen mot angina, är fortsatt
positivt under normala användningsförhållanden. Detta under förutsättning att överenskomna
begränsningar, varningar, ändringar av produktinformationen, ytterligare säkerhetsövervakande
åtgärder och riskminimerande åtgärder beaktas. För de återstående två indikationerna av
symtomatisk behandling av tinnitus, svindel och av synfältsstörningar fann CHMP att nyttan, mot
bakgrund av de nyligen tillgängliga säkerhetsuppgifterna och den mycket begränsade effekten, inte
längre är större än riskerna under normala användningsförhållanden och att dessa
behandlingsindikationer därför ska tas bort.
Skäl till ändring av villkoren för godkännandet för försäljning
•
Kommittén har beaktat hänskjutningen enligt artikel 31 i direktiv 2001/83/EG.
•
Kommittén har granskat de tillgängliga säkerhetsuppgifterna från kliniska studier,
publicerad litteratur och erfarenhet efter godkännandet för försäljning om säkerheten hos
läkemedel som innehåller trimetazidin, särskilt beträffande Parkinsons syndrom och
förknippade händelser. Kommittén fann att trimetazidin är förknippat med uppträdandet av
Parkinsons syndrom och tillhörande symtom.
•
Kommittén har också beaktat de kumulativa effekt- och säkerhetsuppgifter som lämnats in
för indikationerna profylaktisk behandling av attacker av angina pectoris, stödjande
symtomatisk behandling av svindel och tinnitus och stödjande behandling av nedsatt
synskärpa och synfältsstörningar med vaskulär bakgrund.
•
Kommittén finner att nyttan fortsätter att vara större än riskerna för patienter med angina
pectoris, men att behandlingen bör begränsas till tillägg till befintliga behandlingar av
patienter som är otillräckligt kontrollerade av eller intoleranta mot andra läkemedel för
angina pectoris.
•
För indikationerna symtomatisk behandling av tinnitus, svindel och av synfältsstörningar
fann CHMP att nyttan, mot bakgrund av de nyligen tillgängliga säkerhetsuppgifterna och
den mycket begränsade effekten, inte längre är större än riskerna under normala
användningsförhållanden och att dessa behandlingsindikationer därför ska tas bort.
•
Efter att ha beaktat alla för närvarande tillgängliga data fann kommittén att trimetazidin
ska vara kontraindicerat för patienter med Parkinsons sjukdom, parkinsonsymtom, tremor,
restless leg-syndrom och andra förknippade motoriska störningar samt för patienter med
allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min).
36/45
•
Kommittén fann också att trimetazidin kan orsaka eller förvärra parkinsonsymtom (tremor,
akinesi, hypertoni). Uppträdandet av motoriska störningar såsom parkinsonsymtom,
restless leg-syndrom, tremor och instabil gång ska leda till definitiv återkallning av
trimetazidin. Dessa fall har låg prevalens och är vanligtvis reversibla efter avbruten
behandling. Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av trimetazidin till patienter hos vilka
en förhöjd exponering förväntas, såsom med måttligt nedsatt njurfunktion och äldre
patienter över 75 år.
Kommittén drog därför slutsatsen att nytta-riskförhållandet för läkemedel som innehåller
trimetazidin är fortsatt positivt under normala användningsförhållanden. Detta under förutsättning
att överenskomna begränsningar, varningar, ändringar av produktinformationen, ytterligare
säkerhetsövervakande åtgärder och riskminimerande åtgärder beaktas, och endast som
tilläggsterapi för symtomatisk behandling av patienter med stabil angina pectoris som är
otillräckligt kontrollerade av eller intoleranta mot förstahandsmedlen mot angina.
37/45
Bilaga III
Tillägg till relevanta avsnitt i Produktresumén och Bipacksedeln
38/45
A. Produktresumé
4.1
Terapeutiska indikationer
[nuvarande godkända indikationer ska strykas och ersättas med
följande]
Trimetazidin är avsett som tilläggsbehandling vid symtomatisk behandling av vuxna patienter med
stabil angina pectoris som är otillräckligt kontrollerade med eller intoleranta mot
förstahandsbehandling mot angina pectoris.
4.2
Dosering och administreringssätt
[texten nedan ska läggas till]
Dosen är en tablett 20 mg eller 1 ml (20 droppar) orala droppar, lösning trimetazidin tre gånger
dagligen vid måltid.
Dosen är en tablett 35 mg trimetazidin två gånger dagligen vid måltider.
[…]
Särskilda populationer
Patienter med nedsatt njurfunktion
Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [30–60] ml/min) (se avsnitt
4.4 och 5.2) är den rekommenderade dosen 1 tablett 20 mg eller 1 ml (20 droppar) orala droppar,
lösning två gånger dagligen, dvs. en dos på morgonen och en på kvällen vid måltid.
Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [30–60] ml/min) (se avsnitt
4.4 och 5.2) är den rekommenderade dosen 1 tablett 35 mg på morgonen vid frukost.
Äldre patienter
Äldre patienter kan ha ökad exponering av trimetazidin på grund av åldersrelaterad minskning av
njurfunktionen (se avsnitt 5.2). Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
[30–60] ml/min) är den rekommenderade dosen 1 tablett 20 mg eller 1 ml (20 droppar) orala droppar,
lösning två gånger dagligen, dvs. en dos på morgonen och en på kvällen vid måltid.
Dostitrering hos äldre patienter bör ske med försiktighet (se avsnitt 4.4).
Äldre patienter kan ha ökad exponering av trimetazidin på grund av åldersrelaterad minskning av
njurfunktionen (se avsnitt 5.2). Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
[30–60] ml/min) är den rekommenderade dosen 1 tablett 35 mg på morgonen vid frukost.
Dostitrering hos äldre patienter bör ske med försiktighet (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population:
Säkerhet och effekt för trimetazidin för barn under 18 års ålder har ännu inte fastställts. Inga data finns
tillgängliga.
[…]
4.3
Kontraindikationer
[nuvarande godkända kontraindiationer ska strykas och ersättas med
följande]
- Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
39/45
- Parkinsons sjukdom, symptom som vid Parkinsons sjukdom, tremor, restless legs syndrom och
andra besläktade rörelsestörningar.
- Kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min).
4.4
Varningar och försiktighet
[texten nedan ska läggas till]
[…]
Trimetazidin kan orsaka eller förvärra symptomen som vid Parkinsons sjukdom (tremor, akinesi,
muskelhypertoni), vilket regelbundet ska undersökas, särskilt hos äldre patienter. I tveksamma fall ska
patienterna remitteras till en neurolog för lämpliga undersökningar.
Förekomsten av rörelsestörningar såsom symptomen som vid Parkinsons sjukdom, restless legs
syndrom, tremor, instabil gång ska leda till definitiv utsättning av trimetazidin.
Dessa fall har en låg incidens och är oftast reversibla efter avslutad behandling. De flesta patienter
återhämtade sig inom 4 månader efter utsättande av trimetazidin. Om symptomen som vid Parkinsons
sjukdom kvarstår mer än 4 månader efter utsättande av läkemedlet bör en neurolog rådfrågas.
Fall kan förekomma i samband med instabil gång eller hypotoni, särskilt hos patienter som får
blodtryckssänkande behandling (se avsnitt 4.8).
Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av trimetazidin till patienter hos vilka ökad exponering
förväntas:
− patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2),
− äldre patienter över 75 år (se avsnitt 4.2).
[…]
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
[nuvarande godkända text i detta avsnitt ska strykas och ersättas
med följande]
Trimetazidin har inte några hemodynamiska effekter i kliniska studier, men fall av yrsel och dåsighet
har observerats efter marknadsintroduktion (se avsnitt 4.8) vilket kan påverka förmågan att framföra
fordon och använda maskiner.
4.8
Biverkningar
[texten nedan ska läggas till]
[…]
Organsystemklass
Centrala och perifera
nervsystemet
Hjärtat
Frekvens
Vanliga
Ingen känd frekvens
Ingen känd frekvens
Föredragen term
Yrsel, huvudvärk
Symptom som vid Parkinsons sjukdom
(tremor, akinesi, muskelhypertoni), instabil
gång, restless legs syndrom, andra
besläktade rörelsestörningar; vanligtvis
reversibla efter avslutad behandling
Sömnstörningar (insomni, dåsighet)
Sällsynta
Hjärtklappning, extrasystolier, takykardi
40/45
Blodkärl
Sällsynta
Magtarmkanalen
Vanliga
Hud och subkutan vävnad
Ingen känd frekvens
Vanliga
Ingen känd frekvens
Allmänna symtom och/eller
symtom vid
administreringsstället
Blodet och lymfsystemet
Vanliga
Lever och gallvägar
Ingen känd frekvens
Ingen känd frekvens
Arteriell hypotoni, ortostatisk hypotoni
(som kan vara förknippad med
sjukdomskänsla), yrsel eller fall; i synnerhet
hos patienter som får blodtryckssänkande
behandling
Rodnad
Buksmärta, diarré, dyspepsi, illamående och
kräkningar
Förstoppning
Utslag, klåda, nässelutslag
Akut generaliserad exantematisk pustulos
(AGEP), angioödem
Asteni
Agranulocytos
Trombocytopeni
Trombocytopen purpura
Hepatit
[…]
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
[texten nedan ska läggas till]
[…]
Verkningsmekanism
[…]
Trimetazidin hämmar β-oxidation av fettsyror genom att blockera långkedjigt 3-ketoacyl-CoA-tiolas,
vilket ökar glukosoxidationen. I en ischemisk cell kräver den energi som erhållits under
glukosoxidation mindre syreförbrukning än β-oxidationsprocessen. Potentiering av glukosoxidationen
optimerar de cellulära energiprocesserna, och upprätthåller därigenom en god energimetabolism under
ischemi.
Farmakodynamisk effekt
Hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom fungerar trimetazidin som ett metaboliskt medel, som
bevarar de intracellulära nivåerna av högenergifosfat i myokradiet. Antiischemiska effekter uppnås
utan samtidiga hemodynamiska effekter.
Klinisk effekt och säkerhet
Kliniska studier har visat trimetazidins effekt och säkerhet vid behandling av patienter med kronisk
angina, antingen ensamt eller när nyttan av andra anginaläkemedel var otillräcklig.
I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med 426 patienter (TRIMPOL-II) gav
trimetazidin (60 mg/dag) tillsammans med metoprolol 100 mg dagligen (50 mg två gånger dagligen) i
12 veckor en statistiskt signifikant förbättring av arbetstestparametrar och kliniska symtom jämfört
med placebo: total ansträngningstid + 20,1 s, p = 0,023, total arbetsbelastning + 0,54 MET, p = 0,001,
tid till 1 mm ST-segmentsänkning + 33,4 s, p = 0,003, tid till debut av angina + 33,9 s, p < 0,001,
anginaattacker/vecka − 0,73, p = 0,014 och konsumtion av kortverkande nitrater/vecka, − 0,63,
p = 0,032, utan hemodynamiska förändringar.
I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med 223 patienter (Sellier) gav en 35 mg
trimetazidin tablett med modifierad frisättning (två gånger dagligen) givet tillsammans med 50 mg
atenolol (en gång dagligen) under 8 veckor en signifikant ökning (+ 34,4 s, p = 0,03) av tiden till
41/45
1 mm ST-segmentsänkning vid arbetstester i en subgrupp av patienter (n = 173) jämfört med placebo,
12 timmar efter att läkemedlet hade tagits.
En signifikant skillnad visades också för tiden till debut av angina pectoris (p = 0,049). Ingen
signifikant skillnad mellan grupperna kunde upptäckas för de andra sekundära resultatmåtten (total
ansträngningstid, total arbetsbelastning och kliniska resultatmått).
I en randomiserad, dubbelblind tremånadersstudie med 1 962 patienter (Vasco studien) testades som
tillägg till atenolol 50 mg/dag två doser trimetazidin (70 mg/dag och 140 mg/dag) jämfört med
placebo. I den totala populationen som omfattande både asymtomatiska och symtomatiska patienter
visade inte trimetazidin någon nytta på vare sig ergometriska (total ansträngningstid, tid till debut av
1 mm ST-höjning och tid till debut av angina) eller kliniska resultatmått. I subgruppen med
symtomatiska patienter (n = 1574), definierade i en post-hoc analys, förbättrade dock trimetazidin
(140 mg) signifikant den totala ansträngningstiden (+ 23,8 s mot + 13,1 s för placebo; p = 0,001) och
tiden till debut av angina (+ 46,3 s mot + 32,5 s för placebo; p = 0,005).
B. Bipacksedel
[texten nedan ska för relevanta avsnitt läggas till]
1.
Vad <Läkemedlets namn> är och vad det används för
Detta läkemedel är avsett att användas i kombination med andra läkemedel för behandling av angina
pectoris (kärlkramp, dvs. bröstsmärta orsakad av kranskärlssjukdom) hos vuxna.
2.
Vad du behöver veta innan du tar <Läkemedlets namn>
Ta inte <Läkemedlets namn>
- om du är allergisk mot trimetazidin eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i
avsnitt 6),
- om du har en Parkinsonrelaterad sjukdom: sjukdom i hjärnan som påverkar rörelser (skakningar,
stel kroppshållning, långsamma rörelser och en hasande, ostadig gång),
- om du har svåra njurproblem.
Varningar och försiktighet
Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar <Läkemedlets namn>.
[…]
Detta läkemedel kan orsaka eller förvärra symtom såsom skakningar, stel kroppshållning, långsamma
rörelser och en hasande, ostadig gång, särskilt hos äldre patienter, vilket ska undersökas och
rapporteras till din läkare som kan ompröva behandlingen.
[…]
Barn och ungdomar
<Läkemedlets namn> rekommenderas inte för barn under 18 år.
[…]
Graviditet och amning
[…]
Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare
eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel.
42/45
Körförmåga och användning av maskiner
Detta läkemedel kan göra att du känner dig yr och dåsig, vilket kan påverka din förmåga att köra
fordon och använda maskiner.
3.
Hur du tar <Läkemedlets namn>
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är
osäker.
Rekommenderad dos av <Läkemedlets namn> 20 mg är en tablett tre gånger dagligen vid måltid.
Rekommenderad dos av <Läkemedlets namn> 20 mg/ml lösning är 20 droppar tre gånger dagligen vid
måltid.
Rekommenderad dos av <Läkemedlets namn> 35 mg är en tablett två gånger dagligen vid måltid på
morgonen och kvällen.
Om du har njurproblem eller om du är äldre än 75 år kan din läkare behöva justera den
rekommenderade dosen.
[…]
4.
Eventuella biverkningar
[…]
Vanliga:
Yrsel, huvudvärk, buksmärta, diarré, magbesvär, illamående, kräkningar, hudutslag, klåda, nässelfeber
och svaghetskänsla.
Sällsynta:
Snabba eller oregelbundna hjärtslag (även kallad hjärtklappning), extra hjärtslag, snabbare hjärtslag,
blodtrycksfall när man reser sig vilket orsakar yrsel, berusningskänsla eller svimning, diffust obehag
(allmän sjukdomskänsla), yrsel, fall, rodnad.
Ingen känd frekvens:
Extrapyramidala symtom (ovanliga rörelser, inklusive darrningar och skakningar i händer och fingrar,
vridande kroppsrörelser, hasande gång och stelhet i armar och ben), som vanligtvis försvinner när vid
avslutad behandling.
Sömnstörningar (sömnsvårigheter, dåsighet); förstoppning; allvarliga allmänt spridda röda hudutslag
med blåsor; svullnad i ansikte, läppar, mun, tunga eller hals (vilket kan ge svårigheter att svälja eller
andas).
Kraftig minskning av antalet vita blodkroppar vilket ökar risken för infektioner, minskat antal
blodplättar, vilket ökar risken för blödningar eller blåmärken.
En leversjukdom (illamående, kräkningar, aptitförlust, allmän sjukdomskänsla, feber, klåda,
gulfärgning av hud och ögonvitor, ljus avföring, mörk urin).
Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella
biverkningar som inte nämns i denna information.
biverkningar som inte nämns i denna information.
43/45
Bilaga IV
Villkor för godkännandena för försäljning
44/45
Villkor för godkännandena för försäljning
De behöriga nationella myndigheterna, i förekommande fall i medlemsstaten/medlemsstaterna
eller referensmedlemsstaten/referensmedlemsstaterna, ska säkerställa att innehavarna av
godkännandet för försäljning till fullo uppfyller följande villkor:
Villkor
Spridning av ett direktadresserat informationsbrev (DHPC-brev) enligt
CHMP:s överenskomna handlingsplan och villkor.
Datum
Inom 30 dagar efter
kommissionens
beslut
Klinisk säkerhet
Innehavaren av godkännande för försäljning ska genomföra en
farmakokinetisk studie som bedömer effekten av nedsatt njurfunktion och
ålder på trimetazidins farmakokinetik enligt CHMP:s överenskomna
protokoll. De slutliga studieresultaten lämnas in till de behöriga nationella
myndigheterna/referensmedlemsstaten senast den:
30 september 2014
Säkerhetsövervakning 1
Innehavaren av godkännande för försäljning ska genomföra en studie av
läkemedelsanvändning för att kontrollera i vilken mån förskrivarna följer
den begränsade indikationen efter ändringarna av godkännandet för
försäljning. Det slutliga studieprotokollet lämnas in inom 60 dagar från
kommissionens beslut till medlemsstaten/medlemsstaterna eller
referensmedlemsstaten för slutlig överenskommelse innan studien börjar.
Den slutliga studierapporten lämnas in till de behöriga nationella
myndigheterna/referensmedlemsstaten senast den:
30 september 2014
Säkerhetsövervakning 2
Innehavaren av godkännande för försäljning ska genomföra en PASS-studie
för att undersöka alla betydande, potentiella och fastställda risker, särskilt
parkinsonism. Det fullständiga studieprotokollet till den paketerade fallkontrollstudien inom kohorten av European Society of Cardiology för
undersökning av det potentiella sambandet mellan extrapyramidala symtom
och trimetazidin lämnas in till medlemsstaten/medlemsstaterna eller
referensmedlemsstaten inom 60 dagar från kommissionens beslut för att
slutföras innan studien börjar. Den slutliga studierapporten lämnas in till
medlemsstaterna/referensmedlemsstaten senast den:
45/45
31 mars 2015:
pilotstudie
31 december 2016:
främsta kohort
(1-årsresultat)