I. Principer för högdos Metotrexatbehandling (HD-Mtx)
Se även "II. Principer för högdos metotrexatbehandling (HD-Mtx) 1- 5- och
8 g/m2 vid lymfom och leukemi hos barn."
Metotrexat utsöndringskurva
Dos 8–12 g/m2 givet på 4 tim
MTX nivå
µmol/l ↓ Slut på infusionen
1000
24 timmar
↓
100
48 timmar
↓
10
Svår toxicitet
1
Mild toxicitet
0.1
0
10
20
30 40
50 60
Timmar efter MTX infusion
70
80
Observera att toppnivån (vid infusionens slut) varierar med dos och infusionstid.
Grad av Metotrexat-toxicitet
Fyra grader av metotrexattoxicitet kan inträffa:
Grad 1: Mild toxicitet
Grad 2: Måttlig toxicitet
Grad 3: Försenad utsöndring
Grad 4: Svår akut MTX-toxicitet med akut njursvikt.
Mild toxicitet
Definieras som en 25-50%-ig stegring i serum kreatinin med serum-MTX nivåer ovanför den
skuggade nivån i MTX-utsöndringskurvan, men nedom den heldragna linjen.
Måttlig toxicitet
En större än 50%-ig men mindre än 100%-ig stegring av serum kreatinin och
serum-MTX-nivåer liggande mellan den skuggade delen av kurvan och den heldragna linjen.
Måttlig toxicitet inkluderar också betydande stomatit eller myelosuppresion av en cykel högdos
metotrexat, tillräcklig för att försena följande kemoterapi, något som kan inträffa utan förändring
av serum kreatinin eller förhöjning av serum-MTX-nivåer efter infusionen.
Försenad utsöndring
Serum-MTX-nivån kvarstår högre än 2 x 10-7 M
(0,2 uM) efter 72 tim.
Svår akut MTX-toxicitet med akut njursvikt
En mer än 100%-ig stegring av serum kreatinin och serum-MTX-nivåer ovanför den heldragna
linjen i kurvan d v s en högre serum-koncentration än 5 x 10-5 M (50 uM) vid 24 tim eller
större än 5 x 10-6 M (5 uM) vid 48 tim efter avslutad metotrexat-infusion.
Handhavande av Metotrexat-toxicitet
Mild toxicitet
Dessa patienter skall behandlas med fortsatt leukovorin rescue såsom vid rutinschemat. Vid varje
tecken på toxicitet skall denna noteras inför följande kurer med metotrexat-behandling. Om det föreligger en liknande förhöjning av serum kreatinin och/eller förhöjning serum-MTX-nivåer vid följande
kurer, kontrollera att patienten inte tar andra farmaka som interferar med metotrexatbindning eller
utsöndring, t ex organsika syror såsom acetylsalicylsyra, sulfa, penicilliner eller vitamin C. Om stomatit eller myelosuppresion är så allvarliga att följande kemoterapi-kurer måste fördröjas, skall
leukovorinrescue fortsätta ytterligare en dag (15 mg var 6:e tim till totalt 15 doser efter
MTX-infusionen) vid varje följande metotrexat-kur hos dessa patienter.
Måttlig toxicitet
Patienten skall behandlas med fortsatt intravenös hydrering och alkalanisering; serum kreatinin skall
mätas en gång var 24:e tim för att värdera hastighet och grad av förändring. Leukovorin-tillförsel
skall fortsätta med dosen 15 mg per oralt var sjätte tim till dess serum- MTX-nivån har sjunkit till
mindre än 1 × 10-7 M (0,1 uM) och till dess serum-kreatinin-nivån har sjunkit till mindre än 50%
över basvärdet. Detta kan kräva ytterligare två till tre dagars leukovorintillförsel för att förebygga
systemisk toxicitet.
Fördröjd MTX-utsöndring
Om MTX-nivån är högre än 1 × 10-7 M (0,1 uM) vid 72 tim skall hydrering och alkalinisering fortsätta, och leukovorin i dosen 15 mg per oralt skall givas var sjätte tim till dess MTX-nivån är
2 × 10-7 (0,1 uM). Kontrollera att patienten inte intar farmaka som kan kompetetivt förhindra
MTX-undersökningen.
Svår toxicitet
Patienter som uppvisar en mer än 100%-ig ökning i serum kreatinin och/eller serum-MTX-nivåer
ovanför den heldragna linjen i utsöndringskurvan, kommer med stor sannolikhet att uveckla
reversibelicke-oligurisk akut njursvikt med därav följande komplikationer.
Snabbt insatt behandling kan förhindra svår toxicitet. Så snart svår toxicitet är att förvänta skall modifierat rescue-schema påbörjas.
Patienter som utvecklar svår toxicitet skall behandlas med fortsatt hydrering och alkalinisering av urinen med 3000 ml/m2/dag av 5,5% glukos med tillsats av 60 mekv natriumbikarbonat/l. Vikt, tillförsel
och förlust av vätska liksom blodtryck skall följas noggrant. Hematologiska basdata, kreatinin, biokemisk leverprofil och metotrexat-nivå ska mätas dagligen.
Alla patienter med svår metotrexattoxicitet skall erhålla leukovorin dosen 1200 mg/24 tim i 5,5%
glukos i kontinuerlig intravenös infusion.
Leukovorin-administreringen skall fortsättas i dosen 1200 mg/ 24 tim som kontinuerlig intravenös
infusion, till dess metotrexat-nivån är mindre än 1 × 10-6M (1,0 uM), då den intravenösa
leukovorindosen skall sänkas med 15 mg var tredje tim. I takt med att metotrexat-nivån sjunker,
kommer också serum kreatinin-nivåerna att normaliseras. Infusion av leukovorin skall fortsätta till
dess metotrexat-nivån har sjunkit till ett värde som är mindre än 1 × 10-7 (0,1 uM), vid vilken tidpunkt denna tillförsel helt kan upphöra.
Patienter med svår metotrexattoxicitet kan uppvisa serum-MTX-nivåer högre än 1 ×10-7M
(0,1 uM) och serum kreatininvärden högre än 50% över normalvärdet i så lång tid som 21 dagar.
Beräkning av Leukovorindos vid försenad
Metotrexatutsöndring
Total daglig dos av leukovorin (mg) = förhöjt serum-MTX x standard dygnsdos leukovorin (mg)
övre gräns för serum-MTX för den aktuella dagen
Den förväntade minskningen i serum-MTX nivån som en funktion av tiden visas
imetotrexatutsöndrings-kurvan.
I allmänhet är nivån vid 24 timmar
48 timmar
72 timmar
10 µmol/l
2 µmol/l
0.2 µmol/l
(10-5 M)
(2 × 10-6 M)
(2 × 10-7 M)
Om 48-timmars MTX nivån var 40 µmol/l (4.0 × 10-5 M) skall leukovorin ändras till
40 × 60 = 1200 mg/24 timmar med kontinuerlig intravenös infusion (5.5 % glukos)
2.0
När serum-MTX nivån väl är i området 0.2–0.9 µmol/l är leukovorindoser mellan
15–30 mg po var sjätte timme × 4 doser tillräckliga för att förhindra allvarlig toxicitet.
Om förhöjda serum-metotrexatnivåer uppstår, tag alltid kontakt med den
ansvarige läkaren för dosering av leukovorin.
