Document

Håkan Olsson
Tumör
sjukdomar
Studentlitteratur
Kopieringsförbud
Detta verk är skyddat av Lagen om upphovsrätt! Kopiering är förbjuden utöver lärares
rätt att kopiera för undervisningsbruk enligt BONUS-avtal. BONUS-avtal tecknas
mellan upphovsrättsorganisationer och huvudman för utbildningsanordnare, t.ex.
kommuner och högskolor/universitet. Förbudet gäller hela verket såväl som delar
därav och inkluderar lagring i elektroniska medier, visning på bildskärm samt
bandupptagning.
Den som bryter mot Lagen om upphovsrätt kan enligt 53 § åtalas av allmän åklagare
och dömas till böter eller fängelse i upp till två år samt bli skyldig att erlägga
ersättning till upphovsman/rättsinnehavare.
Art.nr 3916
eISBN 91-44-10054-X
 Håkan Olsson och Studentlitteratur 1996
Omslagslayout: Kjeld Brandt
Printed in Sweden
Studentlitteratur, Lund
Webbadress: www.studentlitteratur.se
Tryckning/år
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12
04 03 02 01 2000
Innehåll
Introduktion 7
1
Historik 9
2
Vad är en malign och benign tumör? 11
3 Karcinogenes och tumörbiologi 17
Mekanismer bakom celldöd 24
4 Orsaker till cancer 34
Förvärvade risk/orsaksfaktorer vid cancer 34
Cancer och ärftlighet 58
5 Diagnostik, cancerklassiﬁcering, stadieindelning och utvärdering av terapi 88
Remissionsbegrepp 93
Diagnosmeddelandet till patient med tumörsjukdom eller hög risk för att drabbas av sjukdom 94
Viktiga punkter vid det onkogenetiska samtalet 97
Omhändertagande av familj med ökad disposition för tumörsjukdom 99
6 Cancerförekomst och registrering 103
Cancerförekomst i Sverige 104
EUs tio budord 106
7
Cancerdödlighet 107
8 Prognostiska och prediktiva faktorer 112
Exempel på en multivariat överlevnadsanalys (Proportionell hazard analys enligt Cox) 115
Nomenklatur för cytogenetik och DNA-flödescytometri 115
Kliniska korrelationer – cytogenetik/flödescytometri 116
© Studentlitteratur
3
9 Screening av tumörsjukdomar 119
10 Kirurgi vid tumörsjukdomar 124
Generell bakgrund 124
Exempel på operationsberättelse vid ovarialcancer 127
11 Cytostatikabehandling 129
Resultat 131
Exempel på cytostatikakort 132
Utveckling av nya kemoterapeutika 135
Resistensmekanismer vid cytostatikabehandling 135
Indelningen av cytostatika 136
12 Strålbehandling 139
Biologiska effekter av helkroppsbestrålning med röntgen eller gammastrålning. Strålningsolyckor 145
Radiojodbehandling 147
Blockering av tyreoideafunktionen 149
I-131 behandling av tyreoideacancer 149
P-32 behandling 152
Exempel på strålbehandlingskort 153
13 Hormonbehandling 154
14 Immunologisk behandling 156
Tumörer, cellyteantigen och immunitet 156
Immunologiska tekniker att behandla tumörer 158
Immunologiska behandlingsmetoder vid maligna tumörsjukdomar 160
15 Benmärgstransplantation/Stamcellsstöd 163
16 Akut onkologi 165
Trakea- eller bronkobstruktion/kompression 166
Vena cava superior syndrom 166
Avflödeshinder i urinvägar 167
Hinder i mag-tarmkanal – perforation 168
Hyperkalcemi 168
Hyperurikemi 169
Blodförgiftning 169
Intrakraniell tryckstegring 170
Skelettmetastaser – patologiska frakturer 170
Medullakompression 171
4
© Studentlitteratur
Ascites 173
Perikardvätska 173
Pleuravätska 174
Blödningar 175
17 Cancerkakexi 176
18 Understödjande terapi 177
Tillväxtfaktorer som understödjande terapi/profylax inom onkologin 177
Smärtbehandling 180
Illamående och cytostatikabehandling 181
19 Rehabilitering, lindrande åtgärder och livskvalité 183
Krisreaktionens faser 183
20 Uppföljning av patienter 185
21 Något om de tio vanligaste tumörsjukdomarna hos män och hos kvinnor 187
Deras incidens, orsaker, symtomatologi, diagnostik, behandling, uppföljning och prognos 187
Prostatacancer 187
Lungcancer 189
Tjocktarm och rektum 192
Blåscancer 196
Hudcancer 198
Maligna lymfom (non-Hodgkinlymfom) 199
Magcancer 202
Njurcancer 203
Malignt melanom 205
Bröstcancer 208
Speciella former av bröstcancer 212
Tjocktarmscancer 213
Livmodercancer 213
Lungcancer 214
Äggstockscancer 214
Ändtarmscancer 217
Hudcancer 217
Malignt lymfom 217
Malignt melanom 217
Nervsystemets tumörer 217
© Studentlitteratur
5
22 Vissa mera sällsynta tumörsjukdomar där betydande behandlingsframsteg ﬁnns 220
Testistumörer 220
Hodgkins sjukdom 222
Trofoblastsjukdom 226
Analcancer 226
Livmoderhalscancer 227
Leukemi 228
23 Andra tumörsjukdomar med speciella behandlingar 230
Tyreoideacancer 230
Polycytemi 231
Tumörer i öron-näsa-halsregion 231
Pankreascancer 233
Mjukdelssarkom 234
Skelettsarkom 235
Myelom 235
24 Något om de vanligaste tumörerna och deras orsaker, tumörbiologi, symtomatologi, diagnostik, behandling, uppföljning och prognos hos barn 237
25 Aspekter på okänd primärtumör 246
Tumör från okänt origo 248
26 Genterapi och tumörsjukdomar 250
Mutation/genterapi 252
27 Utmaningar inför 2000-talet 255
Appendix 1 260
Referenslitteratur tumörsjukdomar, några exempel 260
Appendix 2 263
Formler för strålbehandling och biologiska stråleffekter 263
Appendix 3 264
Handläggningen av vissa vanligare hereditära cancerformer 264
Appendix 4 267
Exempel på genetiska evolutionsvägar vid några tumörformer 267
Sakregister 269
6
© Studentlitteratur
Introduktion
Handläggningen av patienter med elakartade tumörsjukdomar har genom
gått en dramatisk utveckling de senaste 20–30 åren. Denna bok är baserad
på ett kompendium som har utarbetats för att tjäna som bakgrundsdoku
mentation vid problembaserad undervisning för både sjuksköterskor och
medicine studerande. Boken har bara i begränsad omfattning enskilda
avsnitt om speciella tumörsjukdomar och behandlar istället mer generella
principer för deras orsaker, förebyggande, tumörbiologi, diagnostik och
behandling.
Doktorerna Stanislaw Garwics, Anita Gustavsson, Thomas Högberg,
Elisabeth Kjellén, Torgil Möller, och Eva Cavallin Ståhl vid Universitets
sjukhuset i Lund har bidragit med värdefulla synpunkter på enskilda avsnitt
i denna bok. Mona Martinsson och Eva Henriksson vid Onkologiskt centrum och Onkologiska institutionen i Lund har gjort värdefulla insatser för
illustrationerna i denna bok.
Författaren
© Studentlitteratur
7
1 Historik
Elakartade tumörsjukdomar har varit kända mycket länge. Fornfynd av
dinosaurier och tidiga människoskelett från Kina, Afrika och Sydamerika
har visat att förhistoriska djur och människor sedan mycket länge har dött i
tumörsjukdomar. Skelettfynd från Kina och Sydamerika (inkaindianer) har
visat på förekomst av sarkom och melanom. Papyrusrullar har visat att
bröstcancer var känt hos egyptierna. Att exempelvis nunnor hade en ökad
risk för bröstcancer föreslogs redan vid slutet av 1700-talet.
Med den ökade livslängden har antalet tumörsjuka kraftigt ökat, men
även om man tar hänsyn till åldersförändringarna har en reell ökning av
cancerförekomsten inträffat under den tidsperiod som cancerregister har
funnits. Utslaget på hela befolkningen räknar man nu med att en av tre
svenskar någon gång kommer att ha behandlats för en tumörsjukdom.
Mellan olika kulturer och tidsperioder har panoramat av olika tumörsjuk
domar skiftat.
Deﬁnitionen av en elakartad tumör har ändrats under tidens lopp bl.a.
beroende på nya diagnostiska instrument. Medan det tidigare var nödvän
digt att utifrån makroskopisk vävnadsinspektion av stora tumörer fastslå om
en elakartad tumör fanns, kan man nu med moderna molekylärbiologiska
metoder i princip fastslå om en enda cell uppfyller malignitetskrav. Denna
utveckling av diagnostiken gör att jämförelser av cancerförekomst mellan
olika tidsperioder kan vara svåra att göra. Klassiﬁkationen av tumörer är
också i dynamisk förändring. Man kan t.ex. genom moderna immunhisto
kemiska metoder lättare skilja ut histiogenesen vid lågt differentierade
tumörer och påverkar genom detta den relativa fördelningen mellan olika
typer av cancer.
Tidig diagnostik vid ﬂera tumörtyper har också medfört att sjukdoms
stadiet vid diagnos blivit allt tidigare och med allt färre tumörer med metas
tasering vid första diagnostillfället. Den ökande totalincidensen av tumör
sjukdomar med en mindre ökning av totalmortaliteten har medfört en livlig
debatt i forskarkretsar om behandlingsframstegens roll i relation till den
ökande diagnostiken. Har vi blivit bättre på att behandla tumörsjukdomar
generellt eller diagnostiserar vi ﬂer icke-metastaserande tumörer?
© Studentlitteratur
9
Kapitel 1
Tumörsjukdomarna utgör i ett folkhälsoperspektiv viktiga sjukdomar
genom att de utgör den näst vanligaste dödsorsaken. Hos pojkar utgör
tumörsjukdomar den vanligaste dödsorsaken. Hos kvinnor i åldersgrupper
under 64 år dominerar tumörsjukdomar som dödsorsak. Vidare åstadkom
mer sjukdomsgruppen ett mycket stort känslomässigt och fysiskt lidande.
Tumörsjukdomarna fångar därför ständigt allmänhetens och massmedias
intresse.
10
© Studentlitteratur
2 Vad är en malign och benign tumör?
Elakartade tumörer beskrevs först som abnorma tillväxtprocesser som upp
visade invasiv växt (respekterar ej normala barriärer och
organavgränsningar) och som kunde ge upphov till dottersvulster (metasta
ser). Invasiv växt och metastaserande sjukdom kunde påvisas initialt med
inspektion och palpation. Den makroskopiska bilden kompletterades efter
hand med en mikroskopisk bild av en invasiv och destruerande tillväxtpro
cess, som ej respekterade normal tillväxtkontroll. Vävnaden uppvisade en
mer eller mindre uttalad dedifferentiering. Senare har tillkommit metoder
att med vävnadsprover (histopatologi/cytologi), röntgen, endoskopier och,
med andra undersökningsmetoder som isotopundersökningar och NMR,
säkrare och tidigt fastslå sjukdomsprocessers natur redan innan invasiv och
metastaserande växt är etablerad. Genom att diagnostillfället successivt har
ﬂyttats tillbaka till mycket små tumörer kommer allt mindre vävnad att
ligga till grund för bedömningen om en elakartad växt föreligger. Teoretiskt
ﬁnns möjligheten att sätta diagnosen cancer på en enstaka cell genom att
studera dess DNA-halt, genmönster och cytogenetiska förändringar.
Cellproliferationen i en tumör måste skiljas från andra typer av celldel
ning i kroppen såsom embryonal tillväxt, inﬂammationssvar, regeneration
(ersättning av förlorade celler) och hyperplasi. Ett klart samband ﬁnns mel
lan en vävnads förmåga till celldelning, dess differentiering och möjlighet
att tumöromvandlas. Generellt är det lättare för en odifferentierad vävnad
med hög celldelningshastighet att drabbas av mutationer och gå över i
neoplastisk växt. Hos den vuxne individen kan vissa celler dela sig bättre än
andra och viss vävnad har därför bättre regenerationsförmåga än annan.
Celler med god delningsförmåga (labila celler) inkluderar hudepitel,
slemhinneepitel och blodbildande celler. Körtelepitel, bindvävsceller och
gliaceller kan vid behov dela sig (stabila celler) medan nervceller och mus
kelceller betraktas som permanenta celler. Vävnad med god regenera
tionsförmåga inkluderar bindväv, ben (frakturläkning), slemhinnor, kärl,
hud och lever. Muskulatur har dålig regenerationsförmåga och nervceller
saknar sådan.
© Studentlitteratur
11
Kapitel 2
Med hypertroﬁ menar man en storleksökning av celler utan att cellantalet
ökar medan storleksökningen vid en hyperplasi beror på ett ökat antal cel
ler. Hypertroﬁn/hyperplasin kan vara dels kompensatorisk, dels bero på ett
ökat arbetskrav på cellen eller vara hormonellt betingad.
Metaplasi uppträder om en mogen celltyp ersätts av en annan mogen
celltyp. Detta ses t.ex. i bronkialslemhinnan (skivepitelmetaplasi), liv
moderkörtelepitel (skivepitelmetaplasi) och ventrikelslemhinnan (intesti
nal metaplasi). En tumörbildning i form av neoplasi karakteriseras av en
nybildning av celler med, på cellnivå nedärvd, rubbad tillväxtkontroll och i
varierande grad avvikande eller defekt differentiering. Dessa abnorma
egenskaper i cellen kvarstår i regel efter att de tumörframkallande fakto
rerna upphört att verka. Den neoplastiska tillväxtprocessen är bristfälligt
koordinerad, dåligt kontrollerad och onyttig. Cellnybildningen är ofta obe
gränsad i tiden. Medan den normala celldifferentieringen sker via aktive
ring och inaktivering av strukturella gener, har tumörcellen mutationer och
uppvisar funktionsrubbningar. Olika grad av dedifferentieringen i en tumör
är uppenbar. Om dedifferentieringen är uttalad benämns denna anaplasi.
Cellproliferation, där enstaka celler ännu inte invaderat vävnad och ej
heller gett upphov till dottersvulster, men som har karaktär av cancerceller,
benämns cancer in situ (preinvasiv cancer), se ﬁgur 5.4. Hud, livmoderhals,
bröst, stämband, bronkialslemhinna och tjocktarmsslemhinna är vanliga
lokaler för cancer in situ.
En dysplasi utgörs av atypier i ett proliferativt epitel som är mindre utta
lat än vid cancer in situ.
Cancercellens morfologi karaktäriseras av en relativt stor kärna och
mindre cytoplasma (hög kärn/plasmakvot), se ﬁgur 5.3. Kärnan är hyper
kromatisk med stor(-a) nukleol(-er) och ofta med mitoser som ej sällan är
atypiska. Ibland är cellen ﬂerkärnig med pleomorﬁsm och basoﬁl cyto
plasma som tecken på ökad RNA-mängd.
Den grundläggande uppfattningen om tumöruppkomst är att genetiska
förändringar i cellens kärna föregår tumörtransformeringen och att denna
process startar i en enda cell som sedan delar sig i nya genetiskt identiska
celler, s.k. monoklonal tillväxt (se ﬁgur 2.1). Denna klonala växt resulterar i
en oberoende evolutionsprocess på somatisk cellnivå som inbegriper nya
mutationer och naturligt urval så att cellen får en överlevnadsvinst gent
emot andra celler. Ackumulationen av mutationer får till resultat att malig
nitetsutvecklingen sker stegvis och leder till att en tumörcellspopulation
som till en början varit homogen blir heterogen, s.k. tumörheterogenitet.
Tumörprocessen leder till inaktivering av tumörsuppressorgener, aktivering
av protoonkogener och inaktivering av antimetastasgener (de somatiska och
12
© Studentlitteratur
Vad är en malign och benign tumör?
47
47
47
47
47
47
Initiering
av tumör
47
47
47
47
48
48
47
46
47
47
47
47
46
46
N
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
92
92
92
Figur 2.1 Klonal utveckling av tumör. Utvecklingsschemat är kraftigt förenklat
med tidsavsnitt överhoppade av illustreringsskäl. Tumören initieras i en enda cell
och denna cell delar sig i nya identiska kopior. Under utvecklingen uppstår en
genetisk diversiﬁkation pga. selektionstryck, dvs. tumören blir heterogen och den
genetiska bilden och funktionen av olika delar av en tumör blir olika. Chansen
ökar att en viss klon kan utveckla resistens mot behandlingen. Siffrorna inom celle
rena anger kromosomtal.
(Bilden har bearbetats från Frei III E., Oncology, Pathobiology, Medicine, Scienti
ﬁc American, 1992)
hereditära genförändringarna vid tumörsjukdomar diskuteras i detalj
senare). Sjukdomsprocessen är framför allt detekterbar genom defekter i
terminal differentiering, defekter i tillväxtkontroll och resistens mot cyto
toxicitet.
Elakartade tumörer visar ofta abnormiteter på många plan av cellens reg
lering alltifrån kärna, cytoplasma till cellmembran. Abnormiteten i kärnan
kan spåras som avvikande DNA-halt, klonala kromosomaberrationer, histo
patologisk atypi, genampliﬁering etc. Balansen mellan stimulerande och
hämmande tillväxtfaktorer är störd och kan påvisas av ökad/minskad
© Studentlitteratur
13
Kapitel 2
mängd av tillväxtfaktorer och dess receptorer. Signalsamspelet mellan olika
celler störs likaså med resultat att cellen blir mer oberoende av normalt
tillväxtreglerande mekanismer och lättare invaderar och metastaserar. Pro
teinsyntesen kan vara förändrad, antigenstukturer förändrade och en grad
vis förlust kan ha skett av modercellens enzymmönster. Metabolismen är
väsentligen glykolytisk och anaerob. Ibland förekommer ektopisk hormon
produktion (s.k. paraneoplastiska syndrom). Exempelvis producerar ibland
njurcancer parathormonliknande substanser, ﬁbrosarkom insulinliknande
substanser och bronkialcancer ACTH och antidiuretiskt hormon.
Tumörer kan vara mer eller mindre lika sin ursprungsvävnad. Högt diffe
rentierade tumörer liknar mycket sin ursprungsvävnad medan lågt differen
tierade tumörer har tappat mycket av likheten och ibland även uppvisar
embryonala karakteristika för celler av olika vävnadstyper. Olika block av
differentieringsprocessen kan påvisas. Normala celler brukar vid regenera
tion av vävnad uppvisa kontaktinhibition, dvs. de upphör att dela sig när de
når kontakt med varandra. Hos maligna tumörceller upphör denna förmåga.
Den programmerade celldöden (s.k. apoptos) är störd och tumörvävnaden
kan genomgå ett mer obegränsat antal celldelningar. Karaktäristisk för en
elakartad tumör är också förmågan att växa vid transplantation till nakna
möss (mustyp som saknar T-cellsförmedlad immunitet).
Godartade tumörer respekterar vid sin växt ofta ursprungsorganet, upp
visar ej invasiv växt och omges ofta av en kapsel. Tillväxten, som är
långsam, avstannar efter ett tag och metastaser utvecklas ej. Tumören inträ
der i en stationär fas eller regredierar och genomgår mer sällan en process
mot malignisering. Vid benigna tumörer uppvisar cellerna stor anatomisk
likhet med ursprungsvävnaden och dess celler är högt differentierade. Van
ligen föreligger ingen allmänpåverkan på patienten. Ibland kan dock sekun
dära komplikationer eller tumörens lokalisation leda till att allmänpåverkan
uppstår. Överproduktion av hormoner kan ibland också leda till symtom.
Vid cytogenetiska studier har man funnit att ﬂera godartade tumörer uppvi
sar klonala kromosomförändringar. En homologi från en ursprungsvävnad
ﬁnns i de gener som är engagerade vid en benign respektive malign tumör.
Vid benign tumör är dessa förändringar mycket små medan de cytogene
tiska förändringarna ofta är omfattande hos den maligna tumören. De gener
som ofta är engagerade vid tumöromvandling i en vävnad är de gener som
styr tillväxten och differentieringen av denna vävnad. Aktiveringen av
dessa gener vid fel tidpunkt i livet kan leda till tumöromvandling.
En tumör har genomgått mellan 30–40 generationer av celldelningar
innan den upptäcks (se ﬁgur 2.2). Snabbväxande tumörer kännetecknas av
att andelen celler i celldelning är stor medan andelen celler som dör är liten.
14
© Studentlitteratur
Vad är en malign och benign tumör?
16
Diameter, cm
Antal celler,
billioner
8
2 4
0,5 1
1,0
0,5
0
10
20
40
60
80
Antal celldelningar
Figur 2.2 Tumörtillväxt i relation till antalet celldelningar. Om tumören diagnosti
seras tidigast när den uppnått 0,5 cm har tumören redan genomgått 30–40 celldel
ningar och om behandlingen ej är effektiv avlider patienten efter ytterligare 20–30
celldelningar (i ungefär 1 kg tumör).
En annan del av tumören har celler som ligger i vila (s.k. G0-celler). Hos
långsamt växande tumörer ﬁnns en större andel celler som är programme
rade att dö.
En tumörs växt kännetecknas av att den ofta följer den Gompertzka
tillväxtkurvan (se ﬁgur 2.3). Denna kurva visar, vid mycket små tumörer,
initialt en långsam tillväxt (före detektion) som ökar och senare följer ett
exponentiellt mönster för att, mot slutet, återigen minska.
Följande är ett hypotetiskt exempel från en experimentell tumör på dubb
leringstid, cellcykeltid och tillväxtfraktion i relation till tumörålder.
Hypotetisk tumörålder
Dubbleringstid (DT)
Cellcykeltid
Tillväxtfraktion (TF)
30
4
0.8
80
60
8
1.0
65
90
16
1.2
30
120 dagar
100 dagar
1.6 dygn
10 %
Efter att en tumör diagnostiserats ökar dess dubbleringstid ganska mycket
medan dess cellcykeltid förblir ganska konstant. Att dubbleringstiden ökar
beror framför allt på att tillväxtfraktionen bland cellerna kraftigt minskar
(celldöden ökar).
© Studentlitteratur
15
Kapitel 2
Tumörvolym
Tid
Figur 2.3 Den Gompertzka tillväxtkurvan för en tumör.
Cellcykeltiden är som regel inte kortare i tumörer. Tvärtemot ﬁnner man
ofta i tumörer en lång cellcykeltid. Akut myeloisk leukemi uppvisar cell
cykeltider på 80–84 timmar medan normal benmärg har cykeltider på 18
timmar. Kronisk myeloisk leukemi uppvisar ännu längre tider – ungefär
120 timmar. Cancersjukdomar generellt brukar uppvisa cellcykeltider på
190–250 timmar.
Att en större andel celler läggs i vilofas hos en större tumör och att både
strålterapi och kemoterapi framför allt påverkar icke-vilande celler har gjort
att man vid behandlingen strävat efter att antingen hitta tumören så tidigt
som möjligt eller reducera tumörvolymen maximalt på kirurgisk väg innan
strål- eller kemoterapi satts in. Detta görs för att få så många celler som
möjligt i aktiv cellcykel.
Under en malign tumörs utveckling sker ofta en successiv, i regel irrever
sibel, förändring av dess egenskaper (progression). Så övergår t.ex. ett högt
differentierat adenokarcinom i en anaplastisk cancer, ett astrocytom blir ett
glioblastoma multiforme, en hormonkänslig tumör blir hormonresistent
eller en tumör som serietransplanteras i ett djur får ökad malignitetsgrad.
16
© Studentlitteratur
3 Karcinogenes och tumörbiologi
Tumörer uppstår i de allra ﬂesta fall från en cell (monoklonal tumör). Detta
karakteriserar framför allt tumörer som uppstått av strålning och kemiska
ämnen. I enstaka fall kan tumörsjukdomen uppstå samtidigt i ﬂera celler
(polyklonal tumör). Detta ser man ibland hos virusinducerade tumörer.
Ämnen som igångsätter utvecklingen av en tumör och som själva enbart
kan skapa tumören kallas initiatorer (t.ex. vissa kemikalier, joniserande
strålning). Teorin om den klonala utvecklingen av maligna tumörer har fått
starkt stöd genom studier av expressionen av X-bundna gener vid cancer
hos kvinnor. Dessa studier visade att endast gener från den ena X-kromo
somen uttrycktes i en tumör.
Nuvarande uppfattning är att cancer genom en mutation, där en genetisk
skada åstadkoms, leder till en genetiskt förändrad cell som äger förmåga att
föröka sig. Alla mutationer leder dock inte till cancerutveckling. Cellen kan
dö eller lägga sig i vila efter att en genetisk skada uppstått. Alla karcino
gena faktorer verkar ej heller via mutationer. Exempelvis kan man tänka sig
att kemiska faktorer påverkar cellmembran och cellens benägenhet att ta
upp andra karcinogener. Trots detta kan man fastslå att de ﬂesta karcinoge
ner också är mutagener. Ytterligare en rad bevis ﬁnns för att cancerutveck
lingen startar med en mutation i cellkärnan. Till dessa räknas att defekter i
DNA-reparationsenzymer är kopplade till en ökad risk för tumörsjukdom,
att metabolisering av en del karcinogener till en mutagen form ibland är
nödvändig för dess cancerskapande effekt, att kromosombrottstillstånd är
associerade med en ökad förekomst av cancer och att uppträdandet av can
cer i familjer med en hereditär bas till sin sjukdom är associerat med muta
tioner i könsceller.
Initieringsfasen av en tumörsjukdom börjar oftast i en stamcell. Initie
rande faktorer skiljer sig från faktorer som påverkar den efterföljande
tumörpromotionen på ﬂera plan. Medan initieringen av tumörsjukdomen
sker genom en mutation, åstadkoms promotionen oftast av att genuttrycket
modiﬁeras och/eller att cellproliferationen ökar. Initieringsprocessen, som
ofta består av ett enda steg, är irreversibel till skillnad från promotorernas
© Studentlitteratur
17
Kapitel 3
effekt (ﬂera steg). Durationen av exponeringen vid initieringen är kort till
skillnad från promotionen. Vidare ﬁnns ingen tröskelnivå för exponeringen
vid initieringen, medan promotionen har klar tröskelnivå. Andra viktiga
skillnader mot promotionsfaktorer är att initierande faktorer kan vara svå
rare att undgå exponering för, faktorerna verkar additativt och är ofta
gömda. Exempel på initierande faktorer är exponering för joniserande strål
ning och alkylerande kemikalier. Till promotionsfaktorer räknas ofta hor
monexponeringar och kostfaktorer (t.ex. fett i kost). Cigarettrök innehåller
både initiatorer och promotorer. Om man använder experimentellt fram
kallad hudcancer som modell kan man visa att enbart applicering av en ini
tiator på huden inte leder till tumörutveckling om denna inte åtföljs av
exponering för en promotor. Promotorexponeringen kan vara sen, dvs. min
net av initieringen kan återuppväckas sent och initieringen kvarstår som ett
irreversibelt steg. Om promotionen sker före exponeringen för initiatorn,
sker ingen tumörutveckling. Enbart exponering för promotorn är ej heller
tillräckligt för att en tumör skall utvecklas.
Promotorer är, som tidigare påpekats, faktorer som kan underlätta
framväxten av tumörsjukdom, men som ej själva kan skapa tumörtillväxten
(t.ex. kostintag av fett, hormoner). Oftast föregår initiatorerna promotorerna
men ett väsentligt undantag kan utgöras av hormoninducerade tumörer. Här
tror man att t.ex. hormoner (som promotorer) ökar celldelningen, för att
efterföljas av initiatorer som muterar stimulerade celler som senare igång
sätter cancerutvecklingen. Promotorer skulle alltså kunna föregå initie
ringen vid hormonberoende tumörer, men detta utesluter inte att en promo
tion också kan ske efter initieringen.
En vävnads känslighet för canceromvandling sammanfaller med celldel
ningshastigheten (organtillväxten) i detta organ vid en given tidpunkt.
Exempelvis verkar bröstvävnaden uppvisa stor känslighet för cancerom
vandling i åldersgruppen 10–25 år. Olika vävnader uppvisar dessutom olika
benägenhet för att utveckla tumörer, t.ex. är bröstet exceptionellt genom att
det utgör ursprung för 25 % av alla maligna tumörer hos kvinnan trots att
organet står för en relativt begränsad totalvolym av kroppen. Människans
samband med bröstcancer är unikt, då inget annat djurslag närmar sig män
niskans benägenhet för att utveckla maligna tumörer i brösten. I homologi
med bröstcancer kan ett liknande resonemang föras över mannens stora
benägenhet för prostatacancer.
Vävnad med hög celldelningshastighet har också kortare latenstid för
tumörutvecklingen än vävnad med lägre hastighet i celldelningen. Kortaste
latenstiden uppvisar tumörer från blod (t.ex. 0.5–10 år), medan solida
tumörer ofta kan ha latenstider på 20–40 år. Kunskap om olika latenstider
18
© Studentlitteratur
Karcinogenes och tumörbiologi
har framför allt erhållits vid studier av patienter som exponerats för jonise
rande strålning och senare utvecklat tumörsjukdom.
En cancerutveckling är ofta en ﬂerstegsprocess och multifaktoriell. Med
ledning av cancerincidensens relation till ålder hos människan har man
beräknat att ungefär fyra till sex kritiska, oberoende genetiska förändringar,
är involverade vid cancerutveckling.
Generellt är äldre människor känsligare för tumörinduktion än yngre.
Vissa undantag ﬁnns från detta, t.ex. bröstcancer, lungcancer och vissa
gynekologiska tumörer. För de ﬂesta epiteliala tumörer kan incidensutveck
lingen beskrivas av formeln I = kt4, dvs. incidensen (I) följer åldern (t) upp
höjt till fyra. De reproduktiva tumörerna utgör här ett undantag (se ﬁgur
3.1).
Alla maligna tumörer
Incidens/100 000
Män
Bröst
Incidens/100 000
100
Kvinnor
1000
Kvinnor
100
10
Män
1
0,1
10
0
20
40
60
80
Prostata
0
0–34
40
10
1000
60
80 År
Testis
100
10
1
1
0,1
0–34
40
60
80
0
0–34
40
60
80 År
Figur 3.1 Incidenskurvor i relation till ålder för alla tumörsjukdomar samman
slagna, bröstcancer, prostatacancer och testikelcancer. Tumörsjukdomar som drab-
bar vissa reproduktiva organ som testis och bröst (kvinnor) avviker från totalbilden
i incidens genom en ganska tidig debutålder.
Bilden är hämtad från H. Olsson Reproductive and hormonal factors in relation to
cancer occurrence in the breast, prostate, testis, uterine corpus, ovary, uterine cer
vix and thyroid gland. In: Cancer and Aging, Eds. Maciera-Coelho A, Norden
skjöld B. CRC Press. 1990, sid. 109–126.
© Studentlitteratur
19
Kapitel 3
Som tidigare påpekats kännetecknas en elakartad tumör av invasiv växt och
metastaserande förmåga. Denna makroskopiska deﬁnition har alltmer för
ändrats i och med att tumörsjukdomar hittats i allt tidigare skede. Genom att
studera en enda cell (DNA-innehåll, cellkärnestruktur eller kromosombild)
kan man numera, med stor sannolikhet, fastslå att en tumörsjukdom förelig
ger. Andra kännetecken för en tumörcell inkluderar oförmåga till kontaktin
hibition (slutar ej växa vid cell-till-cellberöring) och växt hos nakna möss.
Tillväxten av en tumör på en lokal brukar följa den Gompertzka tillväxt
kurvan med en, till en början, snabb exponentiell tillväxt som sedan avtar
(se ﬁgur 2.3). I absoluta tal är tillväxten av en tumör störst när den uppnått
ungefär hälften av sin maximala storlek. Fraktionen celler i tillväxt faller
dock under tiden samtidigt som tumören närmar sig maximal tillväxt.
Metastasering kan ske när som helst under primärtumörens utveckling och
man räknar med att spridning kan ha skett till en viss procent även vid
mycket små tumörer. Den bakomliggande tanken är att kunna identiﬁera
denna riskgrupp av patienter för att kunna ge adjuvant generell behandling
(t.ex. genom cytostatika).
Omkring 30 % av alla tumörpatienter uppvisar metastaser (om man
exkluderar hudcancer som inte är melanom) vid primärtumörens diagnos.
Ytterligare 20 % har ockult metastasering. Sannolikheten för metastaser
ökar med tumörens storlek, låg differentieringsgrad, hög celldelning och
om metastasering redan skett. Ett kort recidivfritt intervall ökar också ris
ken för ﬂer metastaser. Ett recidiv av sjukdom lokalt behöver inte nödvän
digtvis innebära en generalisering av sjukdomen. Det har också visats att
metastasering till ett särskilt organ beror på icke slumpmässiga faktorer och
att exempelvis, vid malignt melanom, en särskild klon av tumören metasta
serar till hjärna, en annan klon till hud etc. För att åstadkomma metastase
ring i djurförsök, har betydelsen av att ursprungsorganet för tumören har
skadats och/eller, att tillväxtfaktorer för detta organ aktiverats, visats. Man
kan t.ex. genom att operera bort ena njuren hos en mus och ympa in tumör
celler under njurkapseln vid den kvarvarande njuren åsamka en metastase
ring till lungor. Detta skulle inte ha skett eller varit svårare om båda nju
rarna lämnats kvar.
Cellcykeln indelas normalt i G1-, S-, G2- och M-fas. Under S-fasen (c:a
12–14 tim.) sker syntes och fördubbling av DNA. Under G1-fasen (10–50
tim.) sker förberedelser till syntesen och G2-fasen (2–4 tim.) karakteriseras
av att DNA ordnas i kromosomer. Under M-fasen (1–2 tim.) sker cellens
mitos. G0 brukar man benämna cellens vilofas (se ﬁgur 3.2).
20
© Studentlitteratur
Karcinogenes och tumörbiologi
S
G1 Gap 1.
Förberedelser för
DNA-syntes
S DNA-syntes,
DNA-mängd
dubbleras
G2 Gap 2.
DNA ordnas i
kromosomer
M Celldelning,
M = mitos
G0 Vilofas
G2
G1
M
Utdifferentiering
Celldöd
G0
Figur 3.2 Cellcykeln.
Från denna fas kan celler mobiliseras in i cykeln för celldelning. I en tumör
sker störst celldelning i de bäst syresatta områdena (de perifera delarna),
medan centrum av tumören med mer anaerob metabolism uppvisar mer tendens till celldöd och ﬂer celler som ligger i vila. Det har också visats att pro
liferationen är högre ju närmare ett blodkärl man kommer. Andelen celler i
cellcykeln kan uppskattas t.ex. genom att man räknar mitoser, genom tymi
dinmärkning och genom att man uppskattar S-fasen med ﬂödescytometri.
För att en tumör kliniskt skall upptäckas behöver den genomgå åtmins
tone 30 celldelningar och bestå av ungefär 109 celler (1 cm3) (se ﬁgur 2.2).
Tumörtillväxten kan stimuleras både genom autokrina (cell gör egna
tillväxtfaktorer), parakrina (närbelägna celler stimulerar varandra) och
endokrina mekanismer (celler stimulerar genom fjärreffekter t.ex. blod
bundna). Tumörens stroma (bindväv, blodkärl etc.) har befunnits vara allt
viktigare för tumörväxten. Ett karakteristikum för tumörens egna kärl är att
de består av enbart kapillärer och saknar artärers olika vägglager.
Metastaseringsprocessen involverar en rad skeenden såsom t.ex. invasion
ut i vävnaden och växt bortom primärtumor, bildandet av nya växtkolonier
samt tillväxt av den metastatiska kolonin. Vid invasionen ut i vävnaden
utnyttjar tumörcellen olika enzymer (framför allt proteaser). Exempel på
viktiga enzymer är kollagenaser, katepsiner, plasminogenaktivatorer, hyalu
ronidas, heparinas och förlust av inhibitor till metalloproteinas-2. För inva
sion och växt bortom primärtumören är vidare cellmotilitet och möjlighet
© Studentlitteratur
21
Kapitel 3
att invadera in i kärl viktigt. Tumörcellerna måste sedan överleva i cirkula
tionen. Det räcker inte med att tumörceller påvisas i cirkulation för att
metastasering skall ske. De ﬂesta tumörceller dödas i cirkulationen av cir
kulerande immunceller och överlever alltså mycket kort tid. Endast en
mycket liten fraktion av tumörceller har förmåga att bilda metastaser. Den
genetiska instabilitet som kännetecknar en metastaserande cell är slump
artad och oförutsägbar. Faktorer som kan öka aggregation av tumörceller
kan också öka dess metastaseringsförmåga. Till sådana faktorer räknas lym
focyter som inte kan döda tumörceller och faktorer som ökar koagulation.
Modiﬁerade membranreceptorer kan styra en tumörcell till speciﬁka metas
taseringslokaler. Adhesions- och extravaseringsmekanismer måste fungera
för att endotel skall ge vika för en tumörcell. Vidare måste extra
cellulärmatrix kunna digereras. För att en framgångsrik metastasering skall
ske måste både frö och jordmån vara den bästa (den s.k. seed and soil
theory). Metastaserade kloner uppvisar dessutom en utpräglad förmåga att
ge upphov till nya metastaser. Olika metastaseringsvägar ﬁnns dessutom.
Tumörspridningen kan ske genom direktspridning (per continuitatum),
genom intrakavitär spridning (t.ex. i pleura, blåsa, bukhåla), genom implan
tation (t.ex. vid operation) och genom lymfatisk eller hematogen spridning.
En gammal huvudregel har varit att karcinom företrädesvis uppvisat lymfo
gen spridning och sarkom hematogen spridning. Det ﬁnns dock många kar
cinom som tidigt visar hematogen spridning, det är då ofta lever och lunga
som är sekundära metastaslokaler. Spridning inom bukhålan är vanlig vid
kolonkarcinom och ovarialcancer. I centrala nervsystemet sprider sig
medulloblastom och ependymom ofta via cerebrospinalvätskan efter att
tumör penetrerat in i ventriklar.
Vissa tumörer visar ofta en uttalad invasion av vener. Detta gäller t.ex.
njurcancer och levercancer. Kärlsystemets anatomi kan också vara av bety
delse för metastaslokaler.
Kärlnybildning i tumörer kan ha en stor betydelse vid metastaseringspro
cessen. Stimulerande och hämmande kärltillväxtfaktorer som angiostatin
har karakteriserats och djurmodeller har beskrivits som uppvisar likheter
med paradoxala kliniska situationer hos människan där operationer av pri
märtumör har lett till att metastaseringsprocessen har accelererats. För när
varande ﬁnns ett mycket stort intresse att farmakologiskt modiﬁera inﬂytan
det från kärltillväxtfaktorer vid tumörterapi.
Mycket talar för att inte enbart tumörens lokalisation eller dess naturliga
venösa dränage förklarar dess distribution av metastaser. Vissa tumörer har
en inneboende förkärlek att metastasera till vissa lokaler. Exempelvis
metastaserar prostatacancer oftare till skelett, njurcancer till lunga och
22
© Studentlitteratur
Karcinogenes och tumörbiologi
melanom till hjärna. Vissa organ som skelettmuskulatur, thymus och mjälte
uppvisar mycket sällan metastaser. Det är oklart varför det är så.
Även om de ﬂesta tumörtyper har potential att metastasera, uppvisar
basalcellscancer mycket sällan metastaser och gliom sätter i princip aldrig
dottersvulster utanför centrala nervsystemet.
Ännu har ingen speciell gen hittats som är ansvarig för metastasering.
Expressionen av en gen, nm23, har uppvisat korrelationer till metastase
ringsförmåga hos djurtumörer och bröstcancer hos människa. Dess deﬁni
tiva roll är dock ännu oklar.
De genetiska abnormiteter man ser i en tumör kan principiellt vara av tre
slag:
1. primära abnormiteter som är av vikt för tumörens initiala etablering och
utveckling;
2. sekundära abnormiteter som är av vikt för tumörens progression och
fortsatta växt;
3. slumpmässiga abnormiteter som beror på tumörens genetiska instabilitet
och som inte direkt har någon funktion.
Två typer av normala regulatoriska gener, dels de tillväxtstimulerande pro
toonkogenerna och dels de tillväxtinhiberande suppressorgenerna, är de
huvudsakliga måltavlorna för den/de genetiska skada(-or) som driver can
cerutvecklingen. Nyligen har tillkommit en tredje grupp av gener som har
stor betydelse för cancerutvecklingen, de s.k. mutatorgenerna eller DNA
mismatch repair-generna. Mutationer i dessa gener leder till en ökad gene
tisk instabilitet. En utförligare diskussion av mutatorgenerna kommer att
ske under framför allt avsnittet om hereditär koloncancer.
Bland de identiﬁerade genprodukterna för protoonkogener ﬁnns
tillväxtfaktorer, receptorer för tillväxtfaktorer, membranprotein, steroidre
ceptorer och andra proteiner som reglerar funktioner i cellkärnan.
I princip uppvisar varje human malign tumör som hittills analyserats
multipla genetiska förändringar med både aktivering av ﬂera onkogener och
förlust av två eller ﬂera suppressorgener.
Cancerprocessen börjar med en mutation i en somatisk cell (vid ärftliga
cancerformer har en mutation redan tidigare inträffat och ﬁnns i könscell).
Ytterligare mutationer kan ske som leder till aktivering av tillväxt
befrämjande onkogener och/eller inaktivering av tumörsuppressorgener.
Summan av detta blir att förändrade genprodukter uttrycks och att en för
lust sker av regulatoriska genprodukter. Detta leder till klonal expansion,
ytterligare mutationer (progression) och tumörheterogenitet och att en
malign tumör kan diagnostiseras.
© Studentlitteratur
23
Kapitel 3
(Under avsnittet om cancer och ärftlighet diskuteras mer ingående onko
gener och suppressorgener.)
Mekanismer bakom celldöd
Flera olika mekanismer kan ligga bakom att en cell dör. Varje organism och
dess vävnad har en på förhand bestämd livstid. Ett visst antal celldelningar
kan genomgås varefter vävnaden dör. En människa har en maximal livs
längd på ungfär 110 år, medan musens motsvarande maximala livslängd är
3,5 år. Embryonala ﬁbroblaster hos människan kan dela sig 50 (+/–10)
gånger, medan musens embryonala ﬁbroblaster endast kan dela sig 14–25
gånger. Tar man ut celler från en äldre individ och jämför med en yngre
visar det sig att den äldre individens celler delar sig ett mindre antal gånger
in vitro. Således föreligger ett visst samband mellan en speciesspeciﬁk livs
längd och cellers förmåga att dela sig in vitro. Men bilden är inte lika klar
om man tittar på andra djurslag. Uppfattningen att den inneboende
celldelningsförmågan är relaterad till livslängden hos människan har fått
ökat stöd av att en sjukdom med kliniska tecken på för tidigt åldrande, Wer
ners syndrom (autosomalt recessiv nedärvning), också uppvisar en kraftigt
reducerad kapacitet för celldelning in vitro. Genen för detta syndrom har
nyligen klonats och syndromet har rönt speciell uppmärksamhet då patien
terna bl.a. uppvisar en ökad incidens av mjukdelstumörer.
Tumörceller och transformerade celler uppvisar till skillnad från normal
vävnad en indeﬁnit kapacitet för celldelning.
Enligt en hypotes beror skillnaden mellan tumörceller och normala celler
i deras åldrande på att normala celler med ökad ålder får en förkortning av
kromosomerna i riktning från telomer och inåt vid celldelningar. Enzymer,
telomeraser, motverkar detta och tumörceller kan helt eller delvis skydda
sig mot kromosomförkortningar genom telomeraser. Man studerar nu om
telomerasinhibitorer skulle kunna vara viktiga inom tumörterapin.
Hos en vuxen människa ersätts varje minut 300 miljoner celler. Apoptos
är en fysiologiskt reglerad celldöd (programmerad celldöd), som pågår i
den multicellulära organismen och kännetecknas av att enskilda celler dör
och undanskaffas genom fagocytos. Detta sker utan att den normala
vävnadens arkitektur eller funktion störs och utan att någon inﬂammations
bild initieras. Processen deﬁnierades initialt morfologiskt men apoptos har
nu vidgats till att betyda en väg för celldöd. Apoptos förekommer både
under normal utveckling embryonalt och senare i livet som under sjukdom,
t.ex. tumörväxt. Vid organutveckling och regression av vävnad förekommer
24
© Studentlitteratur
Karcinogenes och tumörbiologi
apoptos. Hormonellt styrda organ som bröst, endometrium och prostata
uppvisar apoptos och i processer i immunapparaten, t.ex. selektion av
immunkompetenta kloner och reglering av inﬂammationssvar, är apoptos
en integrerad komponent. För förståelse av mekanismer bakom tumörbio
logi och tumörterapiassocierad celldöd är det uppenbart att det ﬁnns apop
tosmekanismer som är viktiga och ofta störda. Förhoppningen är att ökad
kunskap inom området kan leda till allt mer speciﬁk och effektiv terapi.
Både lösliga faktorer, cell-till-cellinteraktion och cell-matrixinteraktion är
viktiga för apoptosens reglering. En skillnad ﬁnns å andra sidan i reglering av
apoptosen mellan ﬁbroblaster och endotel/epitel. Hos ﬁbroblaster betyder
matrixkontakten/matrixkomposition i kontakt med cellen mindre medan den
är essentiell för epitel och endotel. Detta har naturligtvis med ﬁbroblastens
fysiologiska roll, att i alla skeenden överbrygga vävnadsskador med ärrväv
nad att göra. DNA-digestion genom endonukleaser är vanliga vid apoptos.
Celldöd i en vävnad genom nekros är till skillnad från apoptosen alltid en
sjukdomsprocess. Cellerna utövar en mer passiv roll när de förstörs och
intracellulärt innehåll, som initierar en stor inﬂammation, frisätts. Nekrosen
involverar typiskt närliggande celler och vävnadsarkitekturen är till stor del
förstörd.
En rad gener som stimulerar eller hindrar apoptos har nyligen blivit
kända. Den mest kända faktorn är p53-genen som vid DNA-skada både
inducerar cellcykelarrest i G1-fasen (för att möjliggöra DNA-reparation)
och som annars, om reparation ej är möjlig, tillsammans med c-myc stimu
lerar apoptos. Det första proteinet, som man fann som skyddade mot apop
tos, var Bcl-2. Induktion av Bcl-2-genen är ofta essentiell för att förhindra
apoptos. En homodimer av proteinet bax (bax-bax) stimulerar till apoptos
och genom att Bcl-2 binder sig till en heterodimer (bax-bcl-2) förhindras
apoptos. Ett annat protein som skyddar mot apoptos är abl. Vid kronisk
myeloisk leukemi har en fusionsgen uppkommit genom att abl-genen
fusionerats och aktiverats med bcr-genen och på så vis hålls leukemi
cellerna konsitutivt i celldelning utan celldöd. Andra inducerare av apoptos
inkluderar steroider, antikroppar, proteaser, onkoprotein (c-myc) och cyto
toxiska faktorer (cytostatika, joniserande strålning).
För det första är inte p53 essentiellt för en normal utveckling. Det är
endast om celler utsätts för DNA-skada som p53-mekanismen blir viktig
för att reparera celler eller inducera apoptos och undgå neoplasi. All celldöd
genom apoptos styrs inte genom p53. Hos T-celler kan exempelvis gluko
kortikoider åstadkomma apoptos genom att glukokortikoidreceptorer indu
cerar gener som stimulerar till apoptos, vidare kan en immunologiskt styrd
induktion av apoptos av T-celler medieras av generna nur77 och c-myc. Om
© Studentlitteratur
25
Kapitel 3
T-cellen emellertid utsätts för joniserande strålning styrs apoptosen av p53
(se ﬁgur 3.3a). I tarmen sker en kraftig cellregeneration genom medverkan
av p53. Den låga cancerincidensen i tunntarmen jämfört med tjocktarmen
skulle kunna förklaras av att överlevnadsproteinet Bcl-2 inte ﬁnns aktiverat
i tunntarmen till skillnad från i tjocktarmen.
I ﬁgur 3.3b har en cellskada från joniserande strålning exempliﬁerats.
Strålningen inducerar ett protein, AT, (ataxia telangiectasia-genens protein)
som stimulerar p53. P53 ökar nivån av p21/WAF1 som leder till en
hämning av celler i G1 och till G1-arrest via inhibition av cyklin/cdk-kom
plex verksamt i G1. Om cellskadan ej kan repareras inducerar p53
GADD45 som leder till apoptos. För att G1-arresten inte skall bli för lång
ﬁnns en negativ feedback loop genom mdm2 som inhiberar p53-transaktivering och hjälper celler att återhämta sig från G1-arresten.
Det ﬁnns en rad positiva och negativa cellcykelregulatorer förutom de
ovan nämnda, se ﬁgur 3.3c–d. Cellens inträde i cellcykeln stimuleras bl.a.
av tillväxtfaktorer som styr cykliner via cyklinberoende kinaser (cdk) och
cdk aktiverade kinaser. Andra suppressorgener som retinoblastomgenen
(RB1) och p16-genen är viktiga för att bromsa cellen från att gå in i cell
cykeln. Vissa tidpunkter i cellcykeln, restriktionspunkter, är viktiga att inte
överskrida för att de stimulerande/hämmande effekterna skall kunna verka
på cellen. Onkogenernas roll är framför allt att locka in celler från G0 till
cellcykeln, medan suppressorgenernas effekter framför allt är att hämma de
cyklinberoende stimulerande stegen.
Regleringen av apoptotisk celldöd kan ha stor betydelse vid tumörterapi.
Tidigare har ett fundament i det tumörbiologiska tänkandet vid terapi varit
att tumörcellens proliferation styrde sjukdomens utgång. Numera är det
också uppenbart att en minskad celldöd även leder till att tumörvolymen
ökar. Vid t.ex. kronisk lymfatisk leukemi ackumuleras tumörceller inte på
grund av en ökad cellproliferation (som inte är högre än i normalvävnaden)
utan på grund av en reducerad celldöd.
En cells överlevnad styrs också av s.k. överlevnadsfaktorer (survival fac
tors) och dessa behöver ej vara helt identiska med proliferationsfaktorer.
Exempel på cellöverlevnadsfaktorer är tillväxtfaktorer (EGF, PDGF, IGF-1,
östrogen, Il 2, trombin), extracellulära matrix (ﬁbronektin, vitronektin),
närliggande celler (cadheriner), onkogener (ras, v-raf, bcr/abl), differentie
ringsrelaterade gener (Bcl-2, Mcl-1) och virala gener (SV 40, t antigen,
Ad5 E1B, EBV BHRF1). Proteinkinaser verkar mediera cellöverlevnad,
medan fosfataser medierar apoptos.
Målet med tumörterapi måste därför vara att både minska tumörcellspro
liferationen och öka den apoptotiska celldöden. Försök görs därför att
26
© Studentlitteratur
Karcinogenes och tumörbiologi
påverka cellregulatoriska steg genom att introducera suppressorgener igen
eller öka uttryck av suppressorgener och hämma cykliner eller andra stimu
lerande steg.
De allra ﬂesta tumörer är utgångna från en celltyp i ett groddblad (se
tabell 3.1). Om tumören är av mesenkymalt ursprung benämns tumören sar
kom och om den är av epitelialt ursprung benämns den karcinom. Karci
nom kan som ursprung ha epitel antingen i mesodermal, ektodermal eller
endodermal vävnad. Karcinomen indelar man vidare i skivepitelkarcinom
och adenokarcinom.
I sällsynta fall har en tumör mer än en neoplastisk celltyp från ett grodd
blad. Exempel på sådana tumörer är pleomorfa adenom i spottkörteln och
dess maligna variant, malign blandtumör. Ett annat exempel är Wilms
tumör som utgår från ett njuranlag.
Att märka är att mogna teratom, dermoidcystor, omogna teratom och
teratokarcinom utgår från mer än en neoplastisk celltyp, deriverad från mer
än ett groddblad. Ursprungscellen utgörs av totipotenta stamceller i gonader
eller i embryonal restvävnad.
En tumörbeskrivning kan omfatta histiogenes, differentieringsgrad, för
hållande till stroma och relation mellan tumör och stroma.
En rad deskriptiva svulsttermer ﬁnns som, exempelvis, polyp (stjälkad
eller bredbasig), papillom (grovpapillär eller ﬁnpapillär-villös), kystom
(cystiska epiteliala tumörer), papillärt kystom (cystiska epiteliala tumörer
med papillära formation), medullär tumör (sparsamt stroma) och skirrös
tumör (rikligt med stroma). Adenom kan beskrivas som tubulära, tubulo
villösa eller villösa. Hamartom har uppfattats som en icke neoplastisk för
ändring där det på platsen förekommer normala vävnader i felaktiga pro
portioner och relationer till varandra.
© Studentlitteratur
27
Kapitel 3
Antigenpresenterande cell
MHC
Joniserande
strålning
Glukokortikoid
CD3
TCR
Cellmembran
GR
Cellkärna
DNA
GR
inducerade
gener
p53
polyubiquitin
nur77
c-myc
Apoptos
Figur 3.3a
Joniserande strålning
AT-genprodukt
p53
GADD45
mdm2
mdm2/p53
(negativ feedback)
p21WAF1
cdk
G1 cyklin/cdk
(inaktiv)
G1 cyklin/cdk
(aktiv)
S
G1
progression
G1 cyklin
G1 arrest
Apoptos
Figur 3.3b
28
© Studentlitteratur
Karcinogenes och tumörbiologi
Mitos
celldelning
G0-fas
vilande/differentiering
G2-fas
Onkogener
Tumörsuppressorgener
G1-fas
S-fas
DNA-syntes
Restriktionspunkt
Figur 3.3c Övergripande bild av cellcykelns reglering.
MPF
?
M
G0
G2
Tillväxt
faktorer
p16
Cyclin D
CDK4
G1
Restriktionspunkt
S
Cyclin D
E2F
RB1
E2F
CDK6
CDK4/6
DNA-skada
G1 arrest
E2F p107
E2F
p107
RB1
PO4
p53
p21/WAF1
Cyclin A
Cyclin E
CDK2
CDK2
Bc1-2
GADD45
senescens PCNA
?
p27
DNA-reparation
TFGβ
Figur 3.3d Exempel på regulatorer av cellcykeln.
© Studentlitteratur
29
Kapitel 3
Tabell 3.1 Histiogenes och nomenklatur för benigna och maligna tumörer.
Ursprungsvävnad
Epiteliala tumörer
Skivepitel
Basalceller
Körtel eller gångepitel
Benign tumör
Malign tumör
Skivepitelpapillom
Skivepitelcancer
Basalcellscancer
Adenokarcinom
Cystadenokarcinom
Övergångsepitelkarcinom
(t.ex. blåscancer)
Gallgångskarcinom
Leverkarcinom
Maligna melanom
Njurkarcinom
Adenom, cystadenom
Övergångsepitel
Övergångsepitelpapillom
Gallgångar
Leverceller
Melanocyter
Njurepitel
Hudadnexkörtelepitel
Svettkörtlar
Talgkörtlar
Germinalepitel
Gallgångsadenom
Levercellsadenom
Nevus
Renalt tubulärt adenom
Trofoblast
Svettkörteladenom
Talgkörteladenom
Benigna teratom
Mola hydatidosa
Mesenkymalt ursprung
Lymfo-hematopoetisk
vävnad
Leukemi
Lymfom
Myelom
Hodgkins sjukdom
Neural och retinal vävnad
Nervskida
Neurinom (schwannom)
Nervcell (gangliecell)
Retinalvävnad(tappar)
Neuroglial vävnad
Svettkörtelkarcinom
Talgkörtelkarcinom
Embryonala karcinom
Gulesäckskarcinom
Seminom
Maligna teratom
Choriokarcinom
Neuroﬁbrom
Ganglioneurom
Malign perifer nervskidetumör
Neuroblastom
Retinoblastom
Astrocytom
Glioblastoma multiforme
Juvenilt astrocytom
Ependymom
Oligodendrogliom
30
© Studentlitteratur
Karcinogenes och tumörbiologi
Forts. tabell 3.1
Ursprungsvävnad
Benign tumör
Malign tumör
Bindvävnad
Fibrös vävnad
Fibroblast-histiocyt
Fibromatoser
Fibroxanthom
Lipom
Osteom
Chondrom
Fibrosarkom
Malignt ﬁbröst
histiocytom
Liposarkom
Osteogent sarkom
Chondrosarkom
Muskelvävnad
Tvärstrimmig
Glatt muskulatur
Rhabdomyom
Leiomyom
Rhabdomyosarkom
Leiomyosarkom
Endotel m.m.
Blodkärl
Hemangiom
Fettvävnad
Benvävnad
Broskvävnad
Lymfkärl
Glomus
Lymfangiom
Glomustumör
Angiosarkom
Kaposis sarkom
Lymfangiosarkom
–
Synovialmembran
Mesotel
Hjärnhinnor
Lokaliserat mesoteliom
Meningiom
Synovial sarkom
Malignt mesoteliom
Maligna meningiom
Tumörer med osäkert ursprung
Ewings sarkom
Ependymom
Oligodendrogliom
Omarbetat efter American Cancer Society Textbook of Clinical Oncology 1991.
Holleb AI, Fink DJ, Murphy GP. (eds)
© Studentlitteratur
31
Kapitel 3
Tabell 3.2 Exempel på vanliga metastaslokaler för vissa tumörsjukdomar.
Tumörtyp
Vanlig metastaslokal (-er)
Prostatacancer
Bröstcancer
Colo-rektal cancer
Sarkom
Teratom
Seminom
Lungcancer
Njurcancer
Ovarialcancer
Hjärntumör
Follikulär thyroideacancer
Papillär thyroideacancer
Melanom
Livmoderhalscancer
Lymfkörtlar, skelett
Lymfkörtlar, skelett, hud, lungor, lever, hjärna
Lever, lymfkörtlar
Lungor
Lymfkörtlar, lungor
Lymfkörtlar
Lungor, lymfkörtlar, lever, binjurar, CNS
Lungor, axelskelett
Bukhåla, lever
CNS
Lunga, skelett
Lymfkörtlar
Lymfkörtlar, lunga, hud, hjärna, lever
Lymfkörtlar, lever, lunga
Tabell 3.3 Exempel på förvärvade tillstånd som är förstadier till cancerutveckling.
Det ﬁnns ett antal förvärvade tillstånd som är förstadier till cancerutveckling även
om i de ﬂesta situationer risken för att utveckla cancer är låg. Benigna tumörer är
sällan precancerösa. Ett viktigt undantag är benigna tumörer (adenom) i tjock
tarmen. Nedan ﬁnns några förstadier uppräknade.
Leukoplaki i mun, vulva och på penis ger ökad risk för skivepitelcancer på dessa
lokaler
Kronisk atroﬁsk gastrit – ökad risk för magcancer
Kronisk ulcerativ colit – ökad risk för kolorektal cancer
Hyperplastiska och dysplastiska proliferationer – ökad risk för endometriecancer
hos individer med atypisk endometriehyperplasi, dysplastiskt bronkiellt epitel hos
storrökare ger en ökad risk för lungcancer
Cellregeneration – ökad risk för skivepitelcancer i kanten av kronisk ﬁstel eller sår,
ökad risk för levercancer hos patienter med cirrhos
Villösa kolonadenom – hög risk för kolorektal cancer
32
© Studentlitteratur
Karcinogenes och tumörbiologi
Tabell 3.4 Exempel på proto-onkogener, mekanism för aktivering och associerade
tumörformer.
Kategori
Protoonkogen Mekanism för Exempel på
aktivering
associerad
tumörform
Tillväxtfaktor
PDGF
sis
ﬁbroblast growth factor
hst-1
Receptor för tillväxtfaktor
Epidermal growth factor
receptor
erb-B1
Epidermal growth factor
like receptor
erb-B2
Protein involverat i cellsignalering
GTP-bindning
ras
tyrosinaskinas
abl
Kärnregulatoriska protein
transkriptionsaktivatorer
Mitokondrieprotein
myc
N-myc
Bcl-2
överuttryckt
överuttryckt
astrocytom
magcancer
ampliﬁering
gliom
ampliﬁering
bröstcancer
punktmutation lungcancer
translokation kr. myeloisk
leukemi
translokation
ampliﬁkation
translokation
Burkitts lymfom
neuroblastom
follik.
B-cellslymfom
(Efter Robbins, Pathology, 1992.)
Tabell 3.5 Exempel på tumörtyper som förekommer tillsammans i ökad frekvens.
Skivepitelcancer i hud – basalcellscancer
Lentigo maligna – basalcellscancer – skivepitelcancer
Lungcancer – larynxcancer – annan ÖNH-cancer – cervixcancer – blåscancer
Bröst-äggstockscancer
Bröst (särskilt postmenopausal bröstcancer) – endometriecancer – tjocktarmscancer
Bröst-tjocktarmscancer
Bröst-sarkom
Bröst-sarkom – hjärntumör – binjuretumörer – leukemi
Hodgkins sjukdom – NonHodgkins sjukdom
Hodgkins sjukdom – akut leukemi
Polycytemia vera – akut leukemi
© Studentlitteratur
33
4 Orsaker till cancer
Det ﬁnns ﬂera skäl att studera riskfaktorer/orsaksfaktorer vid tumörsjuk
domar.
1. Kunskap om en sjukdomsorsak kan leda till dess förebyggande eller
karakterisering av en riskgrupp för tidigdiagnostik.
2. Riskfaktorer kan påverka/vara associerade med en viss tumörbiologi och
ökad kunskap om sådana faktorer kan öka förståelsen för sjukdomen.
3. Riskfaktorer kan genom samverkan med tumörbiologiska faktorer även
vara relaterade till sjukdomens prognos, debutlokal etc.
Förvärvade risk/orsaksfaktorer vid cancer
Ämnesområdet cancer och riskfaktorer är mycket stort. En avgränsning av
framställningen är därför nödvändig. Betydelsen av rökning och alkohol,
kostfaktorer, reproduktionsvanor, infektioner, joniserande strålning, yrkes
faktorer, solexponering samt elektromagnetiska fält kommer att granskas.
Ärftlighet
Miljöfaktorer
fosterliv
0
barndom
20
pubertet
40
yrkesliv–livsstil
60
80
Ålder
Figur 4.1 Miljöfaktorers och ärftliga faktorers roll och tidssamband för expone
ringen i relation till åldern vid diagnos. Exempelvis är etiologin till tumörsjuk
domar som debuterar före 20-årsåldern ofta att söka i fosterlivet, medan tumör
sjukdomar som debuterar efter 60-årsåldern uppvisar samband med yrkesliv och
livsstil i vuxna år.
34
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
Tabell 4.1 Miljöbetingad karcinogenes – exempel på initiala mutationer.
Gen
Etiologisk faktor
UV-ljus
p53
(skivepitel-/basalcellscancer
i hud)
Aﬂatoxin, hepatit B
p53
(levercancer)
Radon
p53
(lungcancer)
p53
Tobak, N-nitrosaminer,
(lungcancer, ÖNH)
PAH*
Papillomvirus
p53
(cervixcancer)
FHIT
Tobak, alkohol
(lungcancer, esophagus-
cancer, ÖNH-cancer)
Mutationstyp
pyrimidin dimerer
CC:GG till TT:AA
G:C till T:A (codon 249)
AGG till ATG (codon 249)
G:C till T:A
inaktivering av p53 av
protein från HPV-E6
?
* = polyaromatiska kolväten
Cancerkommitténs betänkande 1984 försökte uppskatta antalet cancerfall i
Sverige som är hänförbara till olika orsaker i miljö och levnadsvanor. Det
framkom därvid att rökning generellt utgör den klart viktigaste deﬁnierade
riskfaktorn för både cancerinsjuknande (15 %) och cancerdödlighet (30 %).
Kostens betydelse är mer svårdeﬁnierad och har angetts ha betydelse i mel
lan 10–70 % av alla cancerfall.
Under den senaste tiden har molekylärbiologiska rön presenterats som
talar för att en viss typ av mutationer i en gen är relaterad till en speciell
miljöfaktor (se tabell 4.1).
Rökning
Rökvanor
Ända sedan tobak började rökas och fram till 1970-talets början har män
rökt mer än kvinnor. Från och med 1978 är andelen rökare högre bland
kvinnor. Under senare år har rökningen minskat något i befolkningen när
det gäller män medan antalet rökande kvinnor är stabilt. Detta kommer att
ha stora framtida konsekvenser för rökrelaterade tumörsjukdomars inci
dens. Genom att det tar ungefär 20–30 år att utveckla en rökrelaterad
tumörsjukdom kan man alltså förvänta sig att en större andel av rök
© Studentlitteratur
35
Kapitel 4
Per 100 000
7,5
Män
5,0
Kvinnor
2,5
0
1960
1970
1980
1990
Figur 4.2 Redan 1993 har kvinnor under 55 år en högre incidens av lungcancer
än män.
(Cancer Incidence in Sweden 1993.)
relaterade cancerfall förekommer bland kvinnor om 20–30 år. Det är ett sär
skilt mönster i dessa rökvanor som är viktigt att påpeka. De åldersgrupper
där kvinnor avviker starkast från män, dvs. där man röker mest, är bland de
yngsta kvinnorna (18–24 år). Högre upp i åldrarna är skillnaderna inte stora
och bland de allra äldsta åldersgrupperna är det återigen ﬂer män som röker.
Vi kommer att ha en så kallad kohorteffekt när generationer av kvinnor följs
upp i åldrarna med mer rökrelaterade sjukdomar inklusive cancer (se ﬁgur
4.2).
För det förebyggande arbetet är det viktigt att kunna bryta detta mönster.
I cancerkommitténs betänkande från 1984 ﬁnns en redogörelse för hur
rökvanor ändrar sig mellan olika årskurser i skolan. Jämför man
vårterminen årskurs 6 med vårterminen årskurs 9 ser man att det är just
mellan dessa årskurser som ﬂickor blir rökare i högre grad än pojkar. Detta
medför att det är redan i skolåldern som förebyggande åtgärder måste ini
tieras.
Sjukdomar relaterade till rökning
Rökare kan drabbas av andra sjukdomar som har minst lika stor betydelse
när det gäller dödligheten som cancer. Vid en uppskattning 1979 av antalet
36
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
dödsfall i Sverige, som anses rökningsrelaterade, framgår att hjärt-/
kärlsjukdomar är tre till fyra gånger vanligare än cancer i andningsrelate
rade organ. Således kan man, genom att förebygga rökning, förebygga även
andra sjukdomar såsom hjärt-/kärlsjukdomar och lungsjukdomar. Beträf
fande cancer och rökning är det inte bara lungcancer som är relaterad till
rökvanor. Även för cancer i munhåla, läpp och svalg, matstrupe, struphu
vud, bukspottkörtel, livmoderhals, urinvägar och njurar ﬁnns överrisker för
rökare (se ﬁgur 4.3). Sammanlagt fanns det 1979 i Sverige 4 906 fall bland
män av dessa cancerformer. Cancerkommittén anser att 3 000 av dessa var
rökningsorsakade. Bland kvinnorna inträffade samma år 2 795 cancerfall i
dessa cancertyper. Då kvinnorna tidigare har haft mindre uttalade rökvanor
räknar man med att drygt 800 av dessa fall skulle kunna vara röknings
orsakade.
Vad gäller rökning och lungcancer är dödligheten i lungcancer relaterad
till den mängd man röker. Ju ﬂer cigaretter desto högre dödlighet. Relation
ﬁnns även till inhalationsmönstret. Den som inhalerar tar en större risk än
den som inte drar halsbloss. Det ﬁnns även en synergism som är känd mellan
rökning och andra faktorer. En sådan faktor är våra alkoholvanor. Särskilt
när det gäller stämbandscancer, cancer i munhåla, matstrupe och svalg, ﬁnns
en klar samverkan mellan tobaksrökning och alkohol för risken att få cancer.
Vad gäller munhålecancer föreligger ett multiplikativt samband dvs. ris
kerna för båda faktorerna multipliceras. Vid matstrupscancer visar bl.a. stu
dier från Frankrike på ett likartat samband.
När det gäller lungcancer ﬁnns det andra faktorer i miljön som kan sam
verka med rökning som riskfaktorer. Ett multiplikativt samband är känt från
radonexponering i gruvor och bostäder, arsenik- och asbestexponering samt
för en del andra yrkesrelaterade faktorer. Andra skeenden runt lungkarcino
genesen är dåligt utredda, t.ex. frågan om varför en del storrökare drabbas
av lungcancer och andra inte. Man menar att ungefär en av tolv eller en av
tretton storrökare får lungcancer om de röker i hela sitt liv. (Som storrökare
har man deﬁnierat dem som röker mer än 25 cigaretter per dag.) Ett enzym
som heter AHH (arylhydroxycarboxylas) kan metabolisera karcinogener till
farliga komponenter. Vid hög nivå av detta enzym ökar lungcancerrisken
kraftigt enligt vissa studier. Dessa studier är fortfarande omstridda men det
pågår försök att kunna karaktärisera den disponerade individen på ett lämp
ligt sätt. Släktfaktorer spelar sannolikt roll. Andra faktorer, som kan vara av
betydelse, är intaget av A-vitamin, yrkesfaktorer, tidigare exponering för
joniserande strålning och om man har ärrvävnad i lungan. Det ﬁnns en sam
verkan av ﬂera yttre faktorer och disposition som kan göra att just en
enskild storrökare får lungcancer.
© Studentlitteratur
37
Kapitel 4
a
Mun/svalg
Stämband
Matstrupe
Luftrör/
lunga
Hud?
Urinvägar/
blåsa
Livmoderhals
Analkanal
Barnleukemi?
(moderns rökning)
b
Läpp
Mun/svalg
Matstrupe
Magsäck?
Urinvägar?
38
Figur 4.3 a Schematisk bild över tumör
sjukdomar som är associerade
med rökning.
b Schematisk bild över tumör
sjukdomar där ett eventuellt
samband med snusning behö
ver
studeras.
Direkta
hållpunkter för att snusning
ökar risken för sjukdomar
utanför läpp och munhåla sak
nas, men pga. risk för nitrosa
minbildning bör man studera
eventuella effekter på gastro
intestinalkanal och urinvägar.
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
Vad gäller luftföroreningar tvistar man om dessa överhuvudtaget har
betydelse när det gäller lungcancerförekomst.
Skivepitelcancer och småcellig bronkialcancer uppvisar det starkaste
sambandet med rökning bland lungtumörerna trots att alla histologiska
undergrupper visar riskökningar i relation till rökning. Kvinnor har gene
rellt oftare haft adenokarcinom och därför har det även spekulerats om hor
monella faktorer kan spela roll vid lungkarcinogenesen. En framträdande
internationell trend har varit att proportionen adenokarcinom kraftigt har
ökat i relation till de andra histologiska typerna.
Andra sätt att exponeras för tobak
Det ﬁnns ett samband även mellan passiv rökning och risk för lungcancer.
De som själva inte röker löper en större risk om de vistas i rökfyllda mil
jöer. Den som först beskrev detta var en japansk forskare, Hirayama, som
publicerade sina rön i British Medical Journal. Han kunde visa att bland
japanska hustrur som levde med en rökande make var risken för lungcancer
fördubblad. Det här resultatet har man lyckats återupprepa i studier från
andra ställen, t.ex. i USA och även från Sverige. Man uppskattar risk
ökningen för lungcancer till mellan 1,2 till 3 gånger för en icke-rökande
individ som bor i en familj där makan eller maken är rökare. Detta kommer
att få stora konsekvenser för den framtida lagstiftningen internationellt och
nationellt när det gäller rökning i offentlig miljö.
Bruket av tuggtobak, som framförallt varit frekvent förekommade i
USAs sydstater, liksom beteltuggande i Indien, har visat sig vara associerat
med en ökad förekomst av tumörer i munhålan.
Snusning diskuteras ur cancersynpunkt. Ett samband misstänks med
läppcancer. Dock är det så få som insjuknar i denna tumörform att det där
för har varit svårt att belägga denna hypotes. Om snusningen leder till
omfattande nitrosaminbildning i magsäck skulle även magtumörer i fram
tiden kunna uppträda i ökad förekomst hos snusare. Cardiacancer ökar i
incidens medan övriga tumörlokalisationer i magsäcken minskar i incidens
och hypotesen har därför framkastats att tobaksprodukter medverkar vid
ökningen av cardiacancer. I ﬁgur 4.3b har hypotetiska samband mellan
tumörsjukdom och snusning indikerats. Nyligen har en gen, FHIT, karakte
riserats där anlagsbäraren kan ha en ökad risk för tobaks- och alkoholrelate
rad tumörsjukdom.
© Studentlitteratur
39
Kapitel 4
Alkohol
Vissa tumörformer uppvisar en klar association vad gäller alkohol. Gene
rellt är det de organ eller delar av magtarmkanalen som först kommer i kon
takt med alkohol, dvs. munhåla, svalg, stämband, matstrupe och magsäck
som berörs (se ﬁgur 4.4). Patienter med alkoholorsakad skrumplever har
också en högre risk för levercancer. Studier av ölkonsumtion har visat på ett
samband med canceruppkomst i ändtarm och lever. På senaste tiden har det
tillkommit studier som funnit att bröstcancer också skulle kunna vara rela
terad till alkoholkonsumtion. Dessa resultat är dock inkonsistenta. Hur stor
betydelse har alkohol som orsak till tumörer? Cancerkommittén har försökt
uppskatta betydelsen av alkohol och kommit fram till att den bidrar till 500
cancerfall om året i Sverige 1979.
Ungefär fem procent av tumörfallen bland män och 1,5 procent bland
kvinnor skulle kunna vara associerade med alkohol enligt
Cancerkommitténs betänkande. Mer än hälften av dessa fall är resultat av
kombinationseffekter av rökning och alkohol. Som ensam faktor utgör
alkoholen en liten del. För en icke-rökare anser man att risken för ovan
Mun/svalg
Stämband
Matstrupe
Bröst
Lever
Bukspottkörtel?
Ändtarm
(öldrickning)
Figur 4.4 Schematisk bild över tumörsjukdomar som är associerade med alkoho
lintag.
40
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
nämnda tumörer är två till tre gånger större om man har en kraftig alkohol
konsumtion jämfört med en icke-rökande absolutist. Risken för icke-rökare
med måttlig alkoholkonsumtion är lägre och svårigheter har funnits att
överhuvudtaget påvisa en överrisk i de relaterade studierna.
Kost
Kosten har sannolikt en stor betydelse som riskfaktor för ﬂera tumörsjuk
domar. Svårigheterna med studier över just kostfaktorer är dels att vi
under ett liv ändrar våra kostvanor ganska rejält, dels det mycket stora
intaget av en rad faktorer, nutritionsämnen, drycker, tillsatsämnen i födan
och tillsatser som konserveringsmedel. Vi har också föroreningar som inte
borde ﬁnnas i födan men som kommit dit ändå från vår miljö. Att då för
söka dra slutsatser om eventuella risksamband är svårt eftersom kosten
innhåller komponenter som ur tumörsynpunkt är både skyddande och
ohälsosamma.
Man har ganska konsistenta resultat från djursystem som tyder på att
kostfaktorer är av betydelse. Det gäller särskilt experiment där man modu
lerat fett- och kaloriintaget. När det gäller forskning på människan och kos
tens betydelse för cancersjukligheten, har man i vissa korrelationsstudier
funnit samband mellan nivån av fettkonsumtion och hög cancerförekomst i
landet. Sådana studier kan vara till viss hjälp för hypotesbyggandet men är
fortfarande inget bevis för att fettintaget är viktigt på individnivå. Man har
också tittat på individer som emigrerar från en kultur till en annan. Där
ﬁnns också vissa mönster i cancerförekomsten som tyder på att en männis
kas kost är av betydelse. Inom olika länder har det funnits etniska minorite
ter som haft ett visst kostmönster. Man har då jämfört dessas kostföring
med befolkningen i övrigt och även där har man funnit skillnader. Emeller
tid kan de som emigrerar och etniska minoriteter i ett land ändra sitt lev
nadssätt på ﬂera olika sätt parallellt med kosten och det ﬁnns därför en viss
osäkerhet i vad som direkt orsakar de skillnader man hittar. Sammantaget
ﬁnns det dock indicier från migrationsstudier och studier av etniska minori
teter, som talar för att kostfaktorer även hos människan har betydelse vid
tumörsjukdom.
Om man däremot går till helt individrelaterade studier, som fallkontroll
studier eller interventionsstudier har man ännu inte på något konsekvent
sätt visat att kostfaktorer har stor betydelse för cancersjukligheten. Det har
gjort att man nu alltmer har börjat gå in direkt på interventionsstudier för att
se om man på ett bättre sätt kan spegla kost–cancerfrågan. Vissa organ har
tilldragit sig större intresse som riskorgan beträffande kost och cancer.
© Studentlitteratur
41
Kapitel 4
Detta gäller hela gastro-intestinalkanalen, lever, bukspottkörtel och brösten
hos kvinnan. Komponenter i det en kvinna äter kommer ut i bröstmjölken
ganska snabbt och det ﬁnns alltså klara belägg för att bröstet borde vara ett
målorgan för kostfaktorer. Andra organ där kostfaktorer kan spela roll är de
gynekologiska organen, lunga och prostatakörteln hos mannen.
Vidare ﬁnns experimentella studier som klart visar att mutagena ämnen
bildas vid tillagningsprocedurer som t.ex. grillning och stekning. Över
föringen av dessa data på humansituationen och individnivå ur cancerrisk
synpunkt har inte varit lätt.
När kostens roll diskuteras behöver man även ta i beaktande motion och
fysisk aktivitet. Det ﬁnns ganska bra data på att kvinnor, som utövar aktiv
tävlingsidrott särskilt under pubertetsåren, har en minskad risk att drabbas
av bröstcancer. Detsamma gäller förmodligen både män och kvinnor och
risken för tjocktarmscancer. Man har också visat att överviktiga individer i
hög ålder har högre risk för bröstcancer, tjocktarmscancer och livmodercan
cer. Vissa studier har pekat på samband som inte har varit helt konsistenta.
Det gäller prostatacancer, pankreascancer och äggstockscancer. Det ﬁnns
vissa cancerformer som underviktiga individer löper en ökad risk att få.
Individer som drabbas av lungcancer har i ﬂera studier visat sig vara magra
personer. Detta kan också gälla cervixcancer, där epidemiologin är mycket
likartad den vid lungcancer. Då dessa tumörformer är associerade med rök
ning och rökning kan leda till en lägre kroppsvikt kan sambandet vara indi
rekt.
Vikten hos unga kvinnor, som drabbas av bröstcancer, är i nyligen
genomförda studier lägre än i befolkningen i övrigt. Det paradoxala just
med bröstcancer är att den yngre bröstcancerpatienten väger mindre och
den äldre bröstcancerpatienten väger mer än normalt. Detta illustrerar svå
righeterna när det gäller att dra slutsatser för en hel cancergrupp. Det kan
alltså hända att de unga bröstcancerfallen har ett annat samband med kost
och motionsfaktorer än de äldre. Det kan således vara fruktbart att studera
undergrupper inom en cancerform istället för hela cancerformen i sig och
detta gäller särskilt om epidemiologiska faktorer verkar vara olika för pre
menopausala och postmenopausala kvinnor.
Det kan diskuteras om övernutrition i sig är den viktiga faktorn. Från både
människor och djur vet man att en överviktig individ har ett annat hormon
mönster än en mager individ. Man vet också att fettvävnaden kan utgöra en
upplagringslokal för karcinogener och på så sätt kunna utgöra en ökad can
cerrisk. Speciella kostfaktorer kan vara förknippade med ett visst risk
mönster (se ﬁgur 4.5), t.ex. nitrosaminer och risk för magsäckscancer. Saltad
och rökt mat har också associerats med magsäckscancer. I Sydkina löper
42
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
Skyddande faktorer
A-vitamin
(skivepitelyta)
C-vitamin
Riskfaktorer
Viss kinamat (Sydkina)
Fe-brist
Jodhaltig föda
Aflatoxin
Fiskintag
(saltad, gravad, rökt)
Fiberintag
Kalciumintag
Acetylsalicylsyra
Gröna grönsaker
(adenokarcinom
generellt)
Högt proteinintag
fettintag
ev. grillad, rökt mat
Kaffeintag
Figur 4.5 Schematisk bild över kostfaktorer som är associerade med tumörsjuk
domar.
individer som har en hög ﬁskkonsumtion en ökad risk för nasofarynxcancer.
En samverkan ﬁnns här även mellan kostfaktorn, Epstein Barr-virus och
ärftliga faktorer. Aﬂatoxin, ett svampgift, har associerats med levercancer.
Högt fettintag i sig självt har associerats med bröstcancer och koloncancer
medan däremot ökat ﬁberintag har associerats med minskad risk för kolon
cancer. Vid undernutrition ﬁnns särskilda faktorer som kan påverka cancer
risken. De som drabbas av järnbrist och Plummer-Vinson syndrom löper
större risk att få cancer i svalg och matstrupe. Brist på vissa vitaminer, t.ex.
A-vitamin eller spårämnen som t.ex. selen eller C-vitamin, kan öka risken
för vissa cancerformer. C-vitamintillförsel kan vara skyddande genom att
minska nitrosaminbildningen i magsäcken. A-vitamin tycks ha generell
effekt på skivepitel och det har funnits en förhoppning att om man höjer A
vitaminhalten för vissa riskgrupper skulle man kunna minska risken för can
cer i skivepitel, t.ex. lungor och andra skivepitelbärande organ. Stora försök
med kemoprevention har pågått utomlands för att se om man kan minska
cancerrisken hos riskgrupper genom att tillföra A-vitamin eller dess analo
ger. Dessa studier har inte givit de förväntade resultaten med en tumörinci
© Studentlitteratur
43
Kapitel 4
denssänkning i relation till A-vitaminintag utan i vissa studier har man funnit
en ökad tumörincidens. Försöken har därför nu avbrutits.
Det har också kommit studier som talar för att om man tillför kalcium,
exempelvis genom att dricka mycket mjölk eller äta ost, skulle man kunna
minska risken för koloncancer. Av detta skäl diskuteras det allvarligt att
råda dem som har haft benägenhet för polyper i tjocktarmen till ett högt
kalkintag. Man har också experimentellt visat att celldelningen i tarm
epitelet minskar vid tillförsel av kalk till riskgrupper med polyper i tarmen.
Cancerkommitténs bedömning är att cirka 5 000 cancerfall totalt per år
1979 i Sverige skulle kunna bero på ett högt fettintag i sig självt. Det är
svårt att på individnivå fastslå att det totala fettintaget har betydelse för can
cerrisken i t.ex. bröst eller tjocktarm. En del forskare hävdar att fettintaget
ej skiljer sig nog mycket mellan olika individer i Västerlandet för att man
skall kunna fastslå att fett ligger bakom riskerna. En del forskare argumen
terar för interventionsstudier med direkt fettreduktion. Även om det visar
sig att cancerrisken ej nämnvärt påverkas så torde en reduktion av fett
intaget vara gynnsamt ur andra sjukdomars synpunkt. När man bedömer
betydelsen av fetma och övervikt får man komma ihåg att andra komponen
ter också är direkt kostrelaterade. Det ﬁnns t.ex. en dansk tvillingstudie med
bortadopterade tvillingar, där tvillingarna följer varandras viktkurva väl,
mycket bättre än vikten hos den bortadopterades nya familj. Det ﬁnns såle
des en stark genetisk komponent när det gäller fetma. I en amerikansk inter
ventionsstudie hos 85 000 amerikanska sjuksköterskor där fettintaget
sänkts med 10 % kunde inte någon effekt på bröstcancerincidensen påvisas.
Däremot sågs en viss minskning av risken för kolorektal cancer.
Fetman är olika fördelad på vår kropp. Individer som är runda om magen
har en högre risk när det gäller kardiovaskulära sjukdomar än de som är
runda om höfterna. Denna skillnad i manlig och kvinnlig fetma kan sanno
likt också vara av betydelse när man bedömer viktens och kroppssamman
sättningens betydelse för olika cancerformer. Det ﬁnns också ett klart
ålderssamband, så att vikten ökar med tilltagande ålder. Hos vissa kvinnor
är detta ålderssamband relaterat till barnafödande och menopaus. Detta kan
alltså innebära att hormonella skeenden i kroppen är relaterade till viktupp
gång och kan ha större betydelse än kostintaget. En hel del talar för att det
också i framtiden kommer att vara mycket svårt att helt kunna avgränsa
kostens betydelse för canceruppkomst hos människan.
Dietens betydelse för tjocktarmscancer har också diskuterats och i pro
spektiva studier har lipidhalter relaterats till cancerrisk 10–20 år senare. I
korrelationsstudier ﬁnns ett samband på gruppnivå mellan högt intag av
fett, hög köttkonsumtion, lågt ﬁberintag och risken för kolorektalcancer.
44
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
På individnivå har det dock inte gått att säkerställa om fettintag är relaterat till risk att få koloncancer. Visst bevis ﬁnns för samband mellan lågt
ﬁberintag och risk för koloncancer. I några av studierna har individernas
diagnos varit nära tiden för blodprovstagningen och man har spekulerat om
tumörsjukdomen i sig har minskat kolesterolet. I en studie från Stockholm
har man funnit positivt samband mellan serum-kolesterol och risk för
koloncancer hos män. En tysk studie kunde påvisa en ökad risk för adenom
i tjocktarmen (förstadie och godartad tumör) i relation till ett högt koleste
rolvärde. Det ﬁnns, som redan påpekats, svaga belägg för att en hög ölkon
sumtion ökar risken för cancer i ändtarmen. Man har i hypotesbildningen
kring ölet diskuterat om ölet kan påverka tarmtömningens hastighet så att
individer som tömmer tarmen långsamt skulle ha en ökad risk för ändtarms
cancer.
Kaffe har nyligen i en svensk studie visats ha en skyddande effekt på
tjocktarmstumörbildning medan te skyddade mot ändtarmscancer. Dessa
resultat behöver konﬁrmeras. En eventuell mekanism för denna effekt är
okänd.
Tjocktarmen är inte heller ett enhetligt organ. I ﬂera studier har man funnit att individer med låg fysisk aktivitet dvs. de som har ett stillasittande
arbete, företrädesvis drabbas av cancer i den vänstra delen av tjocktarmen. I
dessa fall skulle kostfaktorn också vara av störst betydelse. På höger sida av
tjocktarman har man funnit att hormonella faktorer kan ha betydelse. Det
har visat sig i vissa studier att ﬂer kvinnor, liksom gallopererade, har en
ökad risk för cancer just i den delen av tarmen. Män som fått östrogen
behandling för prostatacancer har mer tjocktarmscancer lokaliserad till
denna del av tarmen. De som har en släkthistoria för koloncancer har oftare
tumören på höger sida i kolon. Ett samband mellan högersidig koloncancer
och exposition för cement och asbestdamm har diskuterats. Olika risk
faktorer kan alltså ha betydelse i olika delar av tjocktarmen och intensiv
forskning pågår både av sporadiskt och familjärt betingade fall av kolon
cancer för att närmare klara ut skillnaderna.
Nyligen genomförda studier har gett en konsistent bild av att intag av
acetylsalicylpreparat reducerar risken att drabbas av tjocktarmstumörer.
Mekanismen för en sådan effekt är oklar.
Reproduktion
En annan livsstilsfaktor, som påverkar cancermönstret, är våra reproduk
tionsvanor. Ett antal händelser under ett fertilt liv som har att göra med
reproduktionen kan relateras till risken att få en malign tumörsjukdom. Hos
© Studentlitteratur
45
Kapitel 4
Tiden före första
menstruation
Graviditet
Laktation
1840
Menstruation
1990
0
10
20
30
40
50
60
70
80
År
Figur 4.6 Reproduktion och menstruationscykler hos kvinnor 1840 och 1990. En
kvinna som levde 1840 hade en senare menarche, ﬂer graviditeter och ammade
varje barn längre än en kvinna som lever 1990 och som i snitt föder två barn. Den
moderna kvinnan går igenom ett stort antal menstruationscykler (periodiska hor
monsvängningar) som kraftigt ökar hennes risk för att få reproduktiva tumörer
(särskilt bröstcancer).
kvinnan utgör dessa faktorer exempelvis: antalet barn, ålder vid första barnet, ålder vid menarche och menopaus, antalet menstruationer, menstrua
tionscykelns längd, aborter och missfall, antalet sexualpartners, ålder vid
sexdebuten och exogen tillförsel av hormoner. Några av dessa faktorer ﬁnns
också relaterade till cancerförekomst hos mannen nämligen antalet barn,
antal sexualpartners, hetero- eller homosexualitet, infertilitet, penishygien
och östrogentillförsel.
Vid bröstcancer är antalet barn av stor betydelse och särskilt kvinnans
ålder vid första barnet. En hög ålder vid första graviditeten ökar risken för
bröstcancer 2–4 gånger.
Man kan också visa att antalet sexualpartners och ålder vid sexdebuten
har betydelse för risken att drabbas av livmoderhalscancer, ju tidigare debut
desto högre risk. Om mannen haft många partners eller tidigare haft infek
tioner som är sexuellt överförda är risken också ökad för kvinnan. Vid
bröstcancer och dess relation till hormonella faktorer är åldern för expone
ringen av stor betydelse för risken. När kvinnan föder första barnet ändrar
sig situationen i bröstet så att det blir en lägre proliferation med utmognad
av bröstepitelet. Möjligheterna att framkalla cancer skulle då vara lägre
efter barnafödandet.
Kvinnor, som har en ökad risk för äggstockscancer, har fött få barn och ej
stått på exogen hormontillförsel. Därför har hypotesen framkastats att anta46
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
let ovulationer med åtföljande mikrotrauma av äggstocksepitelet ökar ris
ken.
Tillförsel av hormoner utifrån är särskilt aktuellt för kvinnan, t.ex. i form
av p-piller och östrogener kring menopausen. Tidigare har hormontillförsel
skett under graviditet för att förebygga spontan abort hos vissa kvinnor. Det
har visats i ﬂera undersökningar att tillförsel av dietylstilbestrol till modern
under graviditeten ökar risken för cervixcancer hos dottern i tidig ålder.
Risken ﬁnns också för vaginalcancer hos dottern i tidig ålder. Dessa karci
nom har ett speciellt histopatologiskt utseende och benämns klarcellskarci
nom. Möjligen ökar risken för testikeltumörer också hos sönerna. Kvinnan,
som själv fått medlet under graviditeten, kan löpa en större risk att utveckla
bröstcancer. När det gäller barn och tillförsel av hormoner ﬁnns ett par stu
dier som antyder att tillförsel av anabola steroider möjligen kan öka risken
för levercancer. Hur det är med tillförsel av anabola steroider i muskelupp
byggande syfte och risk för cancer senare i livet är lite osäkert. En del data
skulle kunna tyda på att de som har tagit anabola steroider möjligen har en
något ökad risk för levercancer.
Flera studier tyder på att p-pilleranvändning i puberteten och före första
barnet ökar risken för bröstcancer. En längre tids användning i tidig ålder,
samt, enligt nya rön, pågående användning oavsett ålder ökar risken. Det kan
också vara så att samma typ av användningsmönster ökar risken för en sär
skild form av cervixcancer nämligen adenokarcinom. Viktigt är att påpeka att
riskökningen för bröst- och cervixcancer framförallt gäller högdoserade p
piller och att data i stort sett saknas för lågdoserade p-piller då kvinnor som
använt moderna p-piller ännu är för unga för att i större omfattning ha fått
hormonrelaterade cancerformer. I vuxen ålder ﬁnns en skyddande effekt av
p-pilleranvändning när det gäller ovarialcancer och livmodercancer. Ris
kerna är ibland halverade för dessa cancerformer hos dem som ätit p-piller.
I tre ganska nyligen genomförda studier har man visat på riskökning för
lever- och gallvägscancer vid p-pilleranvändning. Vad gäller hormon
användning runt menopaus och åren efter, ﬁnns det en del data som tyder på
att p-pilleranvändning ger en liten eller måttlig riskökning. Långvarig östro
genanvändning visar ett mer eller mindre konsistent samband med ökad risk
för bröstcancer. De cancerformer som associerats med östrogenanvändning
är sannolikt biologiskt mindre aggressiva cancerformer. Både bröstcancer
och endometricancer kan ha bättre prognos och riskökningen är måttlig.
Däremot ﬁnns okonﬁrmerade data som tyder på att bröstcancer som diag
nostiseras hos unga kvinnor som i tidig ålder använt p-piller är en allvarliga
re cancer med högre dödlighet än hos andra kvinnor med bröstcancer. Risk
ökningen för östrogenanvändning peri-/postmenopausalt och bröstcancer
© Studentlitteratur
47
Kapitel 4
gäller framförallt magra kvinnor, som vid östrogenanvändningen vägde
mindre än 65 kg.
Infektioner
Det ﬁnns en rad infektiösa faktorer som har associerats med cancerföre
komst. Vid Schistosomiasis-infektioner ﬁnns ett samband med blåscancer,
bröstcancer hos män samt levercancer. Även parasitära angrepp på gall
gångar kan vara associerad med gallgångscancer. Ärr efter utläkt tuberkulos
kan tumoromvandlas.
Uppemot 20 % av alla maligna tumörsjukdomar kan ha en virusetiologi
(se ﬁgur 4.7). Bland dessa cancersjukdomar ﬁnns tumörsjukdomar som är
Non-Hodgkinlymfom
(EB-virus)
Hodgkins sjukdom
(EB-virus?)
Hudcancer
(papillomvirus)
T-cellsleukemi
(HTLV 1)
Levercancer
(hepatit B, C virus)
Cervixcancer
(papillomvirus)
Analcancer
(papillomvirus)
Figur 4.7 Tumörsjukdomar associerade med virusinfektioner.
48
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
mycket vanliga såsom livmoderhalscancer och andra som är mindre vanliga
såsom levercancer, nasofarynxcancer och T-cellsleukemi hos vuxna. Vidare
kan vissa fall med Hodgkins sjukdom, non-Hodgkin-lymfom, hudcancer och
analcancer ha virusetiologi. Orsaker till tumörsjukdomar är oftast multifak
toriella och detta gäller även de vanligaste virusorsakade tumörsjukdomarna.
Medan exempelvis skivepitelcancer i livmoderhalsen ofta är associerad med
papillomvirusinfektion har man vid adenokarcinom i cervix ännu ej säkert
visat på en virusetiologi. I västvärlden kan levercancer ofta uppstå utan att
individen är virusinfekterad med hepatit B- eller hepatit C-virus.
Vid Burkitt-lymfom samverkar sannolikt malariainfektioner och EpsteinBarr-virusinfektioner och ger en ökad risk. Epstein-Barr-virusinfektioner
ökar förutom risken för Burkitt-lymfom, även risken för nasofarynx-infek
tioner. Hodgkins sjukdom har relaterats till Epstein-Barr-virus i 30 % av
fallen men den direkta kausala rollen är inte helt utredd.
I utvecklingsländerna har hepatit-B-virus stor betydelse vid uppkomst av
levercancer. Man räknar med att 11 % av all levercancer i USA skulle
kunna ha ett sådant samband. I ett u-land kan siffran vara mycket högre,
kanske 80–90 %. Därför förbereder man i u-länder vaccinationsprogram i
stor skala för att på så sätt kunna förebygga denna cancerform. Även
hepatit-C-infektioner kan leda till en ökad risk för levercancer. Av patienter
med persisterande hepatit B-virusinfektioner räknar man med att upp till
50 % utvecklar levercancer bara de får leva länge nog. Vid persisterande
HTLV-1-infektioner är det mindre än 5 % som utvecklar T-cellsleukemi.
Det ﬁnns också ett samband mellan herpesvirusinfektioner och hud- och
analcancer. Herpesvirus 8 har associerats med Kaposis sarkom.
Individer infekterade med HIV har en ökad risk för lymfom, Kaposis
sarkom, anal- och oralcancer. När det gäller anal- och oralcancer hos aids
patienter tror man att ett annat virus som t.ex. papillomvirus kan vara med
som en viktig faktor. Kaposis sarkom förekommer oftare vid HIV-infektion
erhållen efter sexuell smitta än vid HIV-infektion orsakad av blodtrans
fusion.
Nyligen har man beskrivit samband mellan Helicobacter pylori-infektio
ner och magcancer och mellan Helicobacter pylori-infektioner och utveck
ling av malignt lymfom.
Mekanismer bakom virustumorigenes hos människa faller principiellt
inom två grupper. Dels kan uttrycket av en virusgen medföra att ett eller
ﬂera steg i cancerutvecklingsprocessen hoppas över, dels kan virusinfektio
nen innebära att virus stabiliserar eller underlättar framväxt av en cellpopu
lation i vilken därpå nya genetiska förändringar lättare kan ske. Virus kan
© Studentlitteratur
49
Kapitel 4
störa tillväxtkontrollen hos djur och människa genom den första mekan
ismen på följande principiella sätt:
Transduktion av onkogen (exempelvis Rous sarkomvirus). Onkogenen tas
upp via en rekombination och är under kontroll av viruspromotorer.
Insertionsaktivering av onkogen (exempelvis murint leukemivirus, mouse
mammary tumour virus) vilket innebär att den virala genen integrerar i eller
vid onkogenen (promotor eller enhancer).
Insertionsinaktivering av suppressorgen (exempelvis Friends murina leuke
mivirus) vilket innebär att den virala genen integrerar i eller vid suppressor
genen. Mekanismen är känd för tumörutveckling som involverar p53 och
retinoblastomgenen.
Transaktivering av onkogen (exempelvis humant T-lymfotropt virus) som
innebär att aktiviteten stimuleras hos en annan gen eller genprodukt via en
löslig faktor, t.ex. protein.
Transinaktivering av suppressorgen (exempelvis humant papillomvirus
infektion). Detta innebär en inhibition av aktiviteten hos en annan gen eller
genprodukt via en löslig faktor, t.ex. protein.
Exempel där tillväxtkontrollen störs framför allt genom att virus stabiliserar
eller underlättar framväxten av en cellpopulation i vilken därefter nya gene
tiska förändringar lättare kan ske kan vara tumorigenes associerad med
hepatit B, hepatit C och Epstein-Barr-virusinfektioner. Lymfomutveckling i
samband med HIV-infektion kan också bero på denna mekanism (se tabell
4.2).
Profylaktiska vaccinationer som resulterar i prevention av virusinfektio
ner kan vara effektiva sätt att reducera incidensen av några av dessa vanliga
tumörsjukdomar.
Solexponering
Maligna melanom är den tumörform som ökar kraftigast i Sverige. Mycket
talar för att akuta brännskador i samband med solbad är av betydelse för
sjukdomen. Vi har exempelvis i en studie i Lund funnit att melanompatien
ter från södra Sverige signiﬁkant oftare än friska kontroller rest till länder
nedanför Alperna. Ett fynd som kvarstår även om hänsyn tages till socio
ekonomiska faktorer, kön och ålder. Andra viktiga riskfaktorer i Sydsverige
för denna sjukdom inkluderar konstitutionella faktorer (röd och blond hår50
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
färg, många nevi på kroppen, fräknar), ärftlighet för melanom (inklude
rande dysplastiskt nevussyndrom), solvanor, frekvent bruk av solarium
samt hudens reaktionssätt vid solexponering. Den eventuellt skyddande
effekten av solskyddsmedel är osäker och nyligen publicerade studier anty
der till och med en riskökning efter bruk av solskyddsmedel som inte kan
tillskrivas andra kända faktorer för melanom.
För skivepitelcancer och basalcellscancer i huden spelar sannolikt den
kumulativa dosen av UV-bestrålning störst roll. Betydelsen av solarium för
risken att utveckla andra hudtumörer än melanom kan för närvarande ej
bedömas. Exkluderat basalcellscancer räknar man 1979 med att ungefär
1 500 cancerfall per år i Sverige skulle ha UV-strålning som orsak.
Joniserande strålning
Den faktor som väl får anses bäst etablerad bland tumörinitierande faktorer
hos människa är joniserande strålning. Kunskap om sambandet mellan joni
serande strålning och tumörsjukdom har erhållits framförallt från över
levande i Hiroshima och Nagasaki, men också från patienter som erhållit
strålbehandling för godartade tillstånd. I princip kan såväl leukemi och
lymfom som solida tumörer uppstå efter strålexponering. Sköldkörteltumö
rer (framförallt papillär tyreoideacancer) har särskilt uppträtt i kohorter av
exponerade individer. Latenstider beror framförallt på vilken ursprungsväv
nad som exponerats samt tillförd dos, med korta latenstider för leukemiut
veckling (0,5–10 år), längre för lymfom (5–15 år) och långa tider för solida
Tabell 4.2 HIV-relaterade tumörsjukdomar.
Kaposis sarkom
Non-Hodgkin lymfom av B-cellstyp
Högmalignt
Intermediär typ
Primärt CNS-lymfom (aids-deﬁnierande sjukdom)
Hodgkins sjukdom stadium III-IV
Mixed cellularity
Nodulär skleros
Sjukdomar med möjlig HIV-association
Non-Hodgkin lymfom av T-cellstyp
Cervixdysplasi/neoplasi
Leiomyom/leiomyosarkom hos barn
Analkarcinom
© Studentlitteratur
51
Kapitel 4
tumörer (15–40 år). Yngre individer som beﬁnner sig i aktiv organtillväxt är
känsligare för tumörutveckling än äldre individer med organinvolution. En
ökad risk ﬁnns med ökad dos. Riskkurvan är dock inte linjär då celldöd vid
mycket höga doser gör att riskkurvan planar av. Risken med låga strålexpo
neringar är svårstuderad och det är oklart om risksambanden inom låg
dosområdet är linjära. Gränsvärden har dock anpassats till ett linjärt sam
band och strålskyddet i samhället tar fasta på detta.
Barn och vuxna som tidigare strålbehandlats för godartade tillstånd som
bl.a. hemangiom, svamp- och andra infektioner, värk, andra inﬂammato
riska tillstånd samt godartade bröstsjukdomar har varit föremål för upp
följande epidemiologiska undersökningar där en ökad risk för tumörsjuk
dom påvisats.
Vid radiojodbehandling av icke malign tyreoideasjukdom och jodisotop
undersökningar har uppföljande studier ej kunnat belägga några stora can
cerrisker. Efter mycket höga radiojoddoser som vid utsläckningsdoser av
tyreoidea vid malign sjukdom kan leukemi uppträda.
Frekventa röntgenundersökningar av olika organ är också föremål för
cancerepidemiologiska studier men tolkningssvårigheter föreligger av hittills framtagna resultat. Röntgenundersökningar av en kvinna under gravi
ditet har ansetts kunna leda till leukemi hos barnet.
Radonexponering i gruvor och bostäder kan öka risken för lungcancer.
Ett eventuellt samband med akut myeloisk leukemi diskuteras.
Tillförsel av ett radioaktivt röntgenkontrastmedel, thorotrast, har gett en
riskökning för framförallt levercancer.
Exponering för en radioaktiv isotop såsom strontium hos försöksdjur ger
en ökad risk för akut leukemi och bihålecancer.
Elektromagnetiska fält och maligna tumörer
På senaste tiden har ett samband mellan exponering för elektromagnetiska
fält och risk för tumörsjukdom uppmärksammats. Både tumörer hos barn
(akut leukemi, hjärntumörer) och vuxna (akut, kronisk leukemi, manlig
bröstcancer samt hjärntumörer) har uppvisat samband. Studier har genom
förts både av populationer som bor nära högspänningsledningar och av
individer som i sitt yrke exponerats för starka kraftfält. Orsakssamman
hanget är dock ännu inte klart, då bland annat bra biologiska för
klaringsmodeller saknas och konsistenta överrisker för samma typer av
tumörer icke uppvisats mellan studierna. I ﬂera väldesignade studier har
riskökningar också helt saknats. Ett annat problem är att elektromagnetiska
kraftfält är vanliga både i hemmiljö, arbete och fritid och svårigheter ﬁnns
52
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
därmed att särskilja en exponering retrospektivt. Riskökningarna som setts i
studierna med ett dos-responssamband gör det angeläget att fortsätta stu
dera hypotesen.
Yrkesrelaterad cancer
Totalt kan man säga att andelen individer med maligna tumörer som
utvecklat sjukdomen på grund av yrkesexponeringar är liten. Uppskatt
ningar har ofta hamnat från 1–2 % till 9 %.
I ﬁgur 4.8 har angivits exempel på tumörsjukdomar och exponeringar där
yrkes- och/eller miljösamband ﬁnns etablerade eller är sannolika. I tabell
4.3 ﬁnns angivet vilka tumörformer och yrkesexponeringar som för när
varande ligger till grund för utredning enligt arbetsskadeförsäkringen och
där samband är etablerade eller sannolika.
Vid diskussion av yrkesbetingade tumörformer har lagstiftningen fram
förallt tagit fasta på exponering för mutagena ämnen på arbetsplatsen och
Bihåla
(trädamm)
Sköldkörtel
(joniserande strålning)
Lunga
(krom, nickel, arsenik,
radion, asbest,
passiv rökning)
Lungsäck
(asbest)
Urinblåsa
(aminer)
Benmärg
(bensen, lösningsmedel,
elektromagnetiska fält?
joniserande stålning)
Hjärna
(kemisk exponering,
elektromagnetiska fält?)
Lymfkörtlar
(lösningsmedel, herbicider?)
Hud
(kumulativ
UV-ljusexponering)
Melanom
(excessiv episodisk
UV-ljusexponering)
Tjocktarm
(stillasittande jobb, asbest)
Pung
(sot)
Figur 4.8 Exempel på tumörsjukdomar associerade med yrkesfaktorer/yrkesexpo
neringar.
© Studentlitteratur
53
Kapitel 4
Tabell 4.3 Sammanfattning av sannolikhet för samband mellan en arbetsmiljö
exponering och cancer (första steget i arbetsskadeförsäkringsbedömningen).
Etablerade samband
Exponering
Asbest
Sot och avgaser
Krom (sexvärt)
Bensen
Vinylklorid
Trädamm
Dimma av starka syror
Kadmiumföreningar
Arsenik
Radon
Hög sannolikhet för samband
Exponering
Asbest
Bensen
Etylenoxid
Silikos (kvarts)
Målning
Gummiindustriarbete
(vissa arbeten)
Glasindustri
(vissa arbeten)
Gjuteriarbete
(vissa arbeten)
Sannolika samband
Exponering
Formaldehyd
Glasindustri
(vissa arbeten)
Magnetfält 50-60Hz
Klorerade organiska lösnings
medel
Organiska lösningsmedel
Fenoxisyror
Tumörform
Mesoteliom, lungcancer
Lungcancer, urinblåsecancer
Lungcancer
Leukemi
Leverangiosarkom
Adenokarcinom i näsa
Larynxcancer
Lungcancer
Lungcancer
Lungcancer
Tumörform
Koloncancer
Lymfom, leukemi
Leukemi, lymfom
Lungcancer
Lungcancer
Lungcancer, urinblåsecancer
Magcancer
Lungcancer
Tumörform
Nasofarynxcancer
Koloncancer, lungcancer
Leukemi
Levercancer
Non-Hodgkinlymfom
Non-Hodgkinlymfom, mjukdelssarkom
(Referens I. Lundberg, Cancer, Arbete och Hälsa, 1995.)
54
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
där exponeringen med stor sannolikhet kan anses har orsakat cancersjuk
domen. Att stillasittande kan öka risken för vissa tumörsjukdomar eller det
faktum att kvinnor som utbildar sig skaffar få barn och dessutom barn sent i
livet samt har en ökad risk för vissa tumörsjukdomar, har hittills inte ansetts
vara yrkesbetingad cancer. Livsstilsfaktorer, exponering för infektioner och
exponering för UV-ljus har därför inte tillmätts samma roll som exponering
för mutagena kemiska ämnen.
Lagstiftningen har heller inte tagit hänsyn till att vissa individer av gene
tiska eller förvärvade skäl är känsligare än normalbefolkningen för expone
ring för karcinogener.
Olika genetisk acetyleringsförmåga av läkemedel, genetiska varianter av
glutationtransferas och p-450-systemet kan innebära olika hög cancerrisk i
relation till en exponering (se tabell 4.4–4.5).
Forskningsområdet mellan genetik och miljö inom cancerepidemiologin
går under benämningen ekogenetik. Man ser hur olika markörer för ärftlig
het ger benägenhet för cancer vid olika exogena expositioner. Om de som
tidigare drabbats av retinoblastom, en elakartad ögontumör som ofta drabbar unga individer, får strålbehandling för sin ögontumör, löper de en
mycket hög risk jämfört med andra att utveckla osteosarkom, en elakartad
bentumör, just i det område där de har fått strålning. Det ﬁnns också vissa
andra sådana syndrom, t.ex. xeroderma pigmentosum (en grupp individer
som är extremt känsliga för solljus pga. av en defekt DNA-reparations
förmåga), som ofta drabbas av tumörer i huden.
Heterozygoter för vissa anlag kan vara intressanta att studera ur risksyn
punkt. En sjukdom där heterozygoter tros ha en ökad sjukdomsrisk är
ataxia telangiectasia. Bland annat har man funnit att kvinnliga heterozygo
ter har en ökad risk för bröstcancer. Man räknar med att mellan 1–5 % av
alla individer i populationen är heterozygoter för detta anlag. Denna grupp
skulle på teoretiska grunder kunna vara extra känslig för joniserande strål
ning. Preliminära studier av dessa individers lymfocyter tycks stödja detta
antagande. Individerna med anlaget borde då vara särskilt observanta för
olika typer av mutagena exponeringar och vid exempelvis terapi med joni
serande strålning bör de kanske erhålla en lägre totaldos än andra.
© Studentlitteratur
55
Kapitel 4
Tabell 4.4 Befolkningsvariationer i enzymer som hanterar karcinogener och
i andra polymorﬁer.
CYP1A1
CYP2D6
GST M1
NAT2 (långsam)
O6-alkyldeoxyguanosin
Hras-1 VTR
10 %
Kaukasier
metabolism (p450) förändrad
90–95 % Kaukasier
metabolism (p450) förändrad
50 %
Kaukasier
deleterad gen
35 %
Afro-amerikaner
50–60 % Kaukasier
långsamma acetylerare
30–40 % Afro-amerikaner
14 %
Asiater
180 ggr variation i DNAs reparationsförmåga
3%
18 %
Kaukasier
Afro-amerikaner
Tabell 4.5 Association mellan enzym/polymorﬁ, karcinogen och olika
tumörformer.
Enzym/polymorﬁ Karcinogen
Tumörform
CYP1A1
CYP1A2
lungcancer
kolon, urinblåse- och
levercancer
lungcancer
urinblåse- och
lungcancer
blås- och bröstcancer
koloncancer
lungcancer
dioxiner, polyaromatiska kolväten
arylaminer, heterocykliska aminer
aﬂatoxiner
CYP2D6
nitrosaminer
GST M1
polyaromatiska kolväten,
ethylenoxid, styren
NAT2 (långsam) 2-naftylaminer, 4-ABP
(snabb)
O6-alkyldeoxy- nitrosaminer
guanosin
Hras-1 VTR
?
56
lung-, bröst-, kolorektal,
blåscancer och leukemia
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
Tabell 4.6 Kriterier för en orsaksfaktor.
Vissa kriterier har inom epidemiologisk forskning utvecklats för att distingera en orsaksfak
tor till ett sjukdomssamband. Dessa kriterier bygger på ett förslag utarbetat 1965 av den
engelske statistikern Bradford-Hill.
1. Det bör ﬁnnas ett tidssamband mellan faktor och sjukdom, dvs. orsaken bör föregå sjuk
domen i tid.
2. Ett starkare samband har större chans att vara en riktig orsaksfaktor.
3. Ett dos-responssamband bör föreligga. En större dos bör leda till en större effekt om ett
positivt orsakssammanhang råder, medan vice versa en lägre dos borde leda till mindre
skyddande effekt om det ﬁnns en förebyggande effekt av faktorn.
4. Sambandet bör vara konsistent. Upprepade observationer i olika grupper, tidsperioder
och geograﬁska lokalisationer bör ge samma resultat.
5. Speciﬁcitet bör råda. En orsaksfaktor bör leda till en effekt.
6. Reversibilitet bör kunna visas. Borttagande av faktorn bör leda till en reduktion av sjuk
domsrisken. Reintroduktion av faktorn bör igen öka sjukdomsrisken.
7. Sambandet bör vara biologiskt plausibelt i relation till den apriori kunskap och bild över
mekanismer för sjukdomsuppkomst som ﬁnns vid tidpunkten.
8. Analogi bör föreligga. Ett liknande orsaks- och effektmönster bör vara etablerat för en
närliggande sjukdom/tillstånd.
I allmänhet blir orsakssambandet starkare i tilltagande ordning med följande studier; fallrapport, serie av fall, tvärsnittsstudier, fall–kontrollstudier, kohortstudier och randomiserade
kliniska studier.
Tabell 4.7 Epidemiologiska studier.
Experimentell studie
Observationell studie
Randomiserad studie
oblindad, single blind, dubbelblind
med eller utan placebo
Icke randomiserad studie
Fallbeskrivning
Korrelationsstudie eller ekologisk studie
Fallkontrollstudie
Kohortstudie retrospektiv eller
prospektiv studie
Interventionsstudie
© Studentlitteratur
t.ex. djurförsök
t.ex. läkemedelsprövning
t.ex. behandlingstudie med historiska kontroller
t.ex. tumörform och viss exponering
t.ex. nationellt intag av fett och cancerincidens
mellan länder
t.ex. riskfaktorer hos patienter med melanom i jäm
förelse med en kontrollgrupp
t.ex. cancerrisken hos smältverksarbetare
t.ex. påverkar sänkningen av fettintag bröstcancer
risken hos 100 000 amerikanska sjuksköterskor 57
Kapitel 4
Tabell 4.9 Jämförelse fall–kontrollstudie och kohortstudie.
Fall–kontrollstudie
sjukdom
+
(fall)
–
(kontroller)
a
c
b
d
Kohortstudie
Exponering
+
–
Vid en fall–kontrollstudie jämför man individer med en sjukdom med en kontrollgrupp
rörande en viss exponering. Vid kohortstudien utgår man från exponeringen och följer indi
viderna i tid i relation till exponeringen (man kan härvid göra jämförelser med en kontroll
kohort eller med allmänbefolkningens sjukdomsrisk).
a/antalet personår hos de exponerade
I en kohortstudie beräknas relativa risken = ---------------------------------------------------------------------------------------
c/antalet personår hos de exponerade
a x d
I en fall–kontrollstudie beräknas oddskvoten = ------------
b x d
Det ﬁnns andra samverkanseffekter av exponeringar som kan inﬂuera can
cerutveckling. Rökningens synergistiska roll med många yrkesexpone
ringar har tidigare påtalats. I u-länder har ett samband mellan aﬂatoxin och
hepatitinfektioner och risken att få levercancer noterats.
Cancer och ärftlighet
Det är sedan länge känt att tumörsjukdomar uppvisar familjära samband.
Tumörsjukdomar, som debuterar i ung ålder, multifokalt och/eller visar
benägenhet för presentation samtidigt i pariga organ, är oftare familjärt
betingade. Om en första grads släkting (förälder, syskon eller barn) insjuk
nat i en tumörsjukdom fördubblas vanligen för övriga nära familjemedlem
mar att insjukna i tumörsjukdom. Risken ökar ytterligare om ﬂer släktingar
insjuknar, om insjuknandet skett i ung ålder och/eller engarerat bilaterala
organ.
Hos 5–10 % av alla tumörpatienter ﬁnns en mycket kraftig ärftlig dispo
sition innebärande att uppemot hälften av patienterna i släktträden kommer
att drabbas av maligna tumörer (s.k. hereditär tumörsjukdom – se tabell
4.13 och ﬁgur 4.9). Nedärvningsmönstret är här dominant, ofta med viss
nedsatt penetrans vilket innebär att nästan hälften i ett släktträd insjuknar.
58
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
Tabell 4.8 Olika design av epidemiologiska studier – deras för- och nackdelar.
Studietyp
Fördel
Nackdel
Fallbeskrivning
Enkel, billig
hypotesgenererande
Kan ej testa hypotes
Fallserie
Deskription av sjukdoms
karakteristik
Ingen kontrollgrupp,
kan ej testa hypotes
Tvärsnittsstudie
Uppskatta prevalens
Korrelationsstudie
(Ekologisk studie)
Hypotesgenererande
snabb
Kan ej bedömma tidpunkt, hypotesgenererande för
exponering
Inverkan av andra faktorer svårkontrollerat
(confounding)
Fall-kontrollstudie
Kan studera multipla och
ovanliga exponeringar,
kräver få individer, snabb
och mindre kostsam
Selektion av kontroller
svårt, exponering kan lätt
bli bias, kan ej räkna ut
incidens
Kohortstudie
Kan studera multipla utfall
och ovanliga exponeringar.
Selektionsbias och bias i
exponeringsdata mindre
troligt, kan räkna ut
incidens
Kan ﬁnnas bias i utfall,
dyr, tar lång tid, ej bra för ovanliga sjukdomar, kan
bara studera ett fåtal
exponeringar, bortfall
kan vara problem
Fall-kontrollstudie
inom kohortstudie
Ger en möjlighet att värdera
multipla exponeringar inom
en kohort och kombinera
fördelar med både en kohort
och fall-kontrollstudie
Ofta små studier
Randomiserad studie
(experimentell studie)
Bästa design, kontrollerar
för både okända och omät
bara confounders
Dyr, konstgjord, etiska
invändningar kan ﬁnnas,
svårast att genomföra
Epidemiologisk studie Större djup i studie,
kopplad med tumör
möjliggör studier av meka
biologisk studie
nismer och ger en säkrare
bas för kausalitet
(Bearbetat efter Grisso, Lancet -93.)
© Studentlitteratur
59
Kapitel 4
Tabell 4.10 Exempel på riskberäkning.
Riskfaktor
+
–
Sjukdom
+
–
a
c
b
d
a, b, c, d beskriver antal individer i korstabell
Sjukdomsdifferens exponerade/oexponerade = a/a+c - b/b+d
Relativ risk = (a/a+c) / (b/b+d)
Oddskvot = (a/b) / (c/d) = ad/bc
Sjukdomsdifferens och relativ risk används vid kohortstudier och sjukdomsdifferens och
oddskvot vid fall–kontrollstudier. SMR (standardised morbidity/mortality ratio) utgör ett
synonymbegrepp för relativ risk.
Hypotetiskt exempel
Rökning
+
–
Blåscancer
+
50
50
–
25
75
Sjukdomsdifferens exponerade/oexponerade = 50/50 + 25 –50/50 + 75 = 50/75–50/125 = 4/
15
Relativ risk = (a/a + c) / (b/b + d) = (50/75) / (50/125) = (2/3) / 0.4 = 1.65
Oddskvot = (a/b) / (c/d) = ad/bc = 50 × 75 / 50 × 25 = 3
Risker brukar dessutom presenteras med konﬁdensintervall (95 % oftast).
Oddskvot = 2.3 (95 % CI 1.2-4.7)
Vid dessa dominanta syndrom kan ibland risken vara förknippad med att
insjukna i en enda tumörsjukdom, men risken kan också involvera ett par
BR 48
BR 68
BR 45
BR 33
BR 72
OV 54
BR 39
BR 62
BR 28
Figur 4.9 Familj med ärftlighet för bröst- och äggstockscancer. Ålder vid insjuk
nande illustreras liksom tumörtyp (BR – bröstcancer. OV – äggstockscancer).
Notera att män kan förmedla anlaget i familjen utan att själva insjukna. Alla i
släktträdet behöver inte ha fått sjukdomen av starkt disponerande gener. Exempel
vis kan bröstcancer vid 72 års ålder vara ett sporadiskt fall.
60
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
till många olika typer av maligna tumörsjukdomar. Under de senaste tjugo
åren har en dramatisk ökning av kunskapen på detta område skett. Koppling
till gener, kloning av gener med tillkomst av mutationstest har ytterligare
skärpt deﬁnitioner av syndrom vid sidan av att enbart använda individens
släktträd för genetisk utredning.
Tabell 4.11 Risk I:grads släkting.
Bröstcancer
Äggstockscancer
Livmodercancer
Melanom
Lungcancer
Tjocktarmscancer
Magcancer
Prostatacancer
RR
(relativ risk)
Livstidsrisk
M
K
2,2
5,4
2,7
2,5
2,7
3,4
2,6
2,0
0,1 %
1–3 %
4%
3–4 %
2%
10 %
10 %
1%
2%
1–3 %
1,5–2,0 %
4%
1,5–2,0 %
(Efter Easton och Peto, 1990.)
Tabell 4.12 Kolorektalcancer.
Affekterad släkting
RR
Livstidsrisk
En förstagradssläkting
x3
1/17
En förstagradssläkting
före 45 års ålder
x5
1/10
En första- och en andra
gradssläkting
1/12
Båda föräldrar
1/8,5
Två förstagradssläktingar
1/6
Tre förstagradssläktingar
1/2
(Efter Murday, 1990.)
© Studentlitteratur
61
Kapitel 4
Tabell 4.13 Dominant ärvd genetisk predisposition för tumörer.
Syndrom
Tumörtyper
Kromosom
Gen
Lokal/Funktion
Bröstcancer i ung ålder
bröst
bröst, prostata
bröst, ovarie
17q
13q
17q
BRCA1
BRCA2
BRCA1
kärna/?
?/?
kärna/?
Familjär adenomatös
polypos
kolorektala adenom,
koloncancer
5q
APC
cytoplasma/
β-cateninbindande
Hereditär icke polypos
relaterad koloncancer
kolonadenom,
koloncancer,
endometriecancer
2p
3p
2p
7p
hMSH2
hMLH1
PMS1
PMS2
kärna/DNA
mismatch
repair genes
Familjära melanom
melanom
9p
12q
p16
CDK4
kärna/kinasinhibitor
mutation i p16s bind
ningsställe medför
utebliven hämning
av onkogenprodukt
Gorlins syndrom
basalcellscancer
medullablastom
9q
?
?/?
Li-Fraumeni
leukemi, mjukdelssar
kom, osteosarkom,
hjärntumör, bröst- och
binjurebarkscancer
17p
p53
kärna/reglerar
transkription
Multipel endokrin
neoplasi typ 1 (MEN 1)
paratyreoidea, endokrina
pankreas, hypofys
11q
?
?/?
Multipel endokrin
neoplasi typ 2
medullär tyreoideacancer, 10q
feokromocytom
RET
?/?
Neuroﬁbromatos typ 1
perifera neuroﬁbrom
17q
NF1
cytoplasma/GTPas
aktiverande protein
Neuroﬁbromatos typ 2
centrala schwannom
meningeom
22q
NF2
integration av cyto
skelett med plasma
membran
Retinoblastom
retinoblastom,
osteosarkom
13q
Rb
kärna/reglerar
transkription
Tumörsjukdom vid
f.a. tobaks- och
alkoholrelaterad
cancer
lungcancer, esofagus,
magsäck, nasofarynx,
tjocktarm, njurcancer
(konstitutionell trans
lokation t(3,8))
3p
FHIT
enzym/histidin
triadfamilj
von Hippel-Lindau
njurcancer
3p
VHL
?/?
Wilms tumör
nefroblastom
11p
WT1
kärna/reglerar
transkription
Familjär bröst- och
ovarialcancer
(Bearbetad efter Kinzler, Vogelstein.)
62
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
Den molekylära bakgrunden till hereditär genetisk predisposition vid
tumörsjukdomar börjar bli känd och viktiga generella mekanismer har bli
vit klarlagda. Vid dominanta syndrom anses att patienterna föds med en
mutation och endast en eller ett begränsat antal genetiska skador behövs
ytterligare för att åstadkomma tumören (Knudsons tvåstegshypotes), se
ﬁgur 4.10. Retinoblastom, en ögontumör, som både ﬁnns familjärt och spo
radiskt och som drabbar unga individer, har mycket grundligt studerats i
detta avseende. Man har härvid lokaliserat den ansvariga genen för retino
blastom till den långa armen av kromosom 13 (band q14) och klonat
den.
Hereditära fall av retinoblastom debuterar tidigare och har ofta bilateral
sjukdomsutbredning jämfört med sporadiska fall. Detta motsvaras av att
patienterna med den hereditära formen redan har det ena anlaget utslaget
(genom mutation från moder eller fader) och bara behöver få den andra
allelen muterad för att insjukna, medan de sporadiskt uppträdande retino
blastomen debuterar senare och ofta unilateralt. Här behöver båda anlagen
slås ut innan tumörsjukdom uppträder (se ﬁgur 4.10).
1. Medfödd disposition
Normal vävnad
+
rb
rb
+
rb
2. Sporadisk tumör
Normal vävnad
+
+
Figur 4.10 Medfödd och spora
diskt uppträdande tumörsjukdom.
Principiell bild illustrerad med re
rb
tinoblastom.
Vid
sporadiskt
uppträdande tumör krävs två
mutagener efter födelsen för att
tumör skall uppstå medan vid
Tumör
medfödd tumördisposition en mu
tation redan ﬁnns vid födseln och
endast en mutation måste ske se
rb
rb
nare i livet för tumöruppkomst.
Fylld box illustrerar muterad alTumör
Hos ytterligare 20 % av patienterna med tumörsjukdom är den ärftliga
belastningen ej lika tydlig och uppfyller inte helt kriterier för monogen ned
ärvning. Man talar här om polygen nedärvning och man har postulerat att
ﬂera olika gener är inblandade samtidigt. Hos majoriteten av patienter med
elakartade tumörer upptäcks ingen ärftlig belastning. Detta tillsammans
med andra iakttagelser (som de stora geograﬁska skillnaderna i cancerföre
komst) har fått forskare att postulera att miljöfaktorer är mycket viktiga för
cancerinsjuknandet generellt.
© Studentlitteratur
63
Kapitel 4
Tabell 4.14 Exempel på metoder vid epidemiologiska ärftlighetstudier vid cancer.
Typ av studie
Målsättning
Nackdel
Korrelationsstudier
Hypotesgenererande
Ger inget svar på ärftlighets
mönster, ytlig, behöver ej
vara kausalsamband
Fall–kontrollstudier Hypotesgenererande
kräver få individer, snabb.
Möjliggör särskiljande
av miljöfaktor och ärftlig
faktor och studier av mul
tipla etiologiska faktorer.
Billig, kräver relativt litet
material
Bias kan uppstå vid val av
kontrollgrupp, exponering
kan lätt bli bias, kan ej räkna
ut incidens. Ger inget svar på
ärftlighetsgång
Kohortstudier
Se tabell 4.8
Se tabell 4.8
Kopplingsanalyser
Möjliggör studier av
associerade alleler och
gener för genlokalisation
Kan ge indirekta samband
Segregationsanalys
Ärftlighetsmönster kan
studeras
Ibland starkt beroende på de
antaganden man gör om
statistisk modell
Tvillingstudier
Jämförelse mono/dizygota tvillingpar
Graden av heritabilitet
kan uppskattas
Adoptionsstudier
Miljö kontra arv kan
studeras
Tvillingresultat behöver ej
vara helt generaliserbara till
andra populationer
Som ovan
Tre typer av genetiska mekanismer har framförallt diskuterats i samband
med canceruppkomst; dominanta s.k. onkogener, recessiva s.k. suppressor
gener och mutationer i gener som ökar den genetiska instabiliteten i celler,
s.k. mutatorgener. Det står nu klart att onkogener utgörs av normalt regle
rande gener som under vissa omständigheter stimulerar till proliferation.
När nu en sådan gen (protoonkogen) aktiveras vid fel tidpunkt i en speciell
vävnad uppstår betingelser som kan gynna tumöromvandling. En sådan
aktivering kan uppstå genom olika genetiska mekanismer t.ex.; transloka
tioner, punktmutationer och genampliﬁering. I faktarutan på s. 68 anges två
64
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
viktiga, hos människa kända, mekanismer för onkogenaktivering vid trans
lokationer. Det har uppskattats att av ungefär 50 000 olika gener hos män
niskan utgör mindre än 100 potentiella onkogener. Produkter från proto
onkogener/onkogener kan vara involverade i många olika aspekter av
cellreglering som tillväxtfaktorer eller tillväxtfaktorreceptorer, tyrosinkina
ser eller DNA-bindande protein.
En andra typ är tumörsuppressorgener. Dessa gener fungerar som
skyddsfaktorer för canceruppkomst genom att ofta nedreglera viktiga cell
cykelsteg. Förlust av ena allelen leder till disposition för cancer, medan för
lust av även andra allelen leder till tumöromvandling. Patienter med heredi
tär cancer ärver redan mutationen i ena allelen och behöver därför endast
drabbas av förlust av den andra för att utveckla tumör, medan patienter utan
disposition drabbats av minst två mutationer innan man utvecklar tumörTabell 4.15 Hereditära tumörsjukdomar och sjukdomsbild.
Ärftlighetsgång
Polyposis coli
AD
Multipel endokrin neoplasi I
(MEN I)
AD
Multipel endokrin neoplasi II
(MEN II)
AD
Dysplastiskt nevussyndrom
Retinoblastom
AD
AD
Basalcellsnevussyndromet
AD
Sjukdomsbild
Multipla adenomatösa polyper,
adenokarcinom i tjocktarm,
vissa har osteom, ﬁbrom, lipom
och epidermala cystor
(Gardners syndrom)
Hypofysadenom
paratyreoideaadenom
ö-cellstumör
binjuretumör
tarm- och bronkialcarcinoid
Feokromocytom
medullär tyreoideacancer
paratyreoideacancer
ibland neuroﬁbrom
Malignt melanom
Ögontumör
benägenhet för strålinducerade
osteosarkom i orbita osteosarkom i nedre extremiteter
Basalcellscancer
medulloblastom
ovariella ﬁbrom
utvecklingsdefekter i vissa fall
AD = autosomalt dominant
© Studentlitteratur
65
Kapitel 4
Tabell 4.16 Exempel på några tillstånd/sjukdomar med ärftlig komponent som
ökar risken för att få en malign tumörsjukdom.
Tumörsjukdomar
Autosomala dominanta tillstånd
Neuroﬁbromatos
Sarkom, gliom (hjärna, n. opticus),
akusticus neurinom, meningeom och
akut leukemi
Tuberös skleros
Hamartom i olika organ, hjärntumörer
(framför allt jättecellsastrocytom)
von Hippel-Lindaus syndrom
Angiom i retina och cerebellum, njurcancer,
phaeokromocytom och i vissa fall
ependymom
Peutz-Jeghers syndrom
Hamartom i GI-kanal, cancer i GI-kanal,
ovarialtumörer
Cowdens syndrom
Orala papillom, bröstcancer, tyreoideacancer
och koloncancer
Kromosomrubbningar
Downs syndrom, trisomi 21
Klinefelters syndrom, XXY
Leukemi, lymfom
Manlig bröstcancer
Allelförluster/mutationer
Deletion av 13q14
Deletion av 11p13
Mutation av 17p
Retinoblastom
Wilms tumör
Sarkom, bröstcancer, leukemi, hjärntumör
DNA-reparationsdefekter,
autosomalt recessiva*
Xeroderma Pigmentosum
Fanconis anemi
Ataxia telangiectasia
Hudcancer
AML, skivepitelcancer i slemhinnor
Lymfom, ALL, magcancer, bröstcancer
(ökad risk hos heterozygoter)
Immundefektssyndrom,
autosomalt recessiva
X-linked agammaglobulinemi
Wiskott-Aldrich syndrom
Lymfom, leukemi
Lymfom, leukemi
Vissa andra tillstånd
Tylos
Alfa-1-antitrypsinbrist
Esofaguscancer
Levercancer
*Även heterozygoter har befunnits ha en ökad risk för tumörsjukdom och i och med att frekvensen hete
rozygoter är betydligt större än homozygoter kan detta i vissa situationer ha stor betydelse. Vid ataxia
teleangiectastia har heterozygotfrekvensen i befolkningen uppskattats till mellan 1–5 %. Dessa indivi
der kan ha en ökad risk för bröstcancer och möjligen andra tumörsjukdomar. Vidare kan det vara så att
en ökad känslighet för joniserande strålning och kemoterapi föreligger i denna grupp.
66
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
5q mutation
eller
APC genförlust
DNA
hypometylering
12p
mutation
KRAS
18q
förlust
DCC?
17p
förlust
TP53
Andra
förändringar
Tid
Normalt
epitel
Hyperproli
ferativt epitel
Tidigt Intermediärt Sent
adenom
Karcinom
Metastaser
Figur 4.12 Molekylärbiologisk modell för tjocktarmscancerutveckling vid familjär
adenomatös polypos. Tumörutvecklingen sker efter förutsägbara genetiska steg.
(Efter Fearn och Vogelstein, 1994)
sjukdom. Således är den tumörskapande bilden recessiv på cellnivå medan
disposition i släktträdet leder till en dominant nedärvningsbild. Vid jäm
förelse av normalvävnad och tumörvävnad för olika alleler hos patienter/
familjer med en tumörsjukdom kan man undersöka tumörmutationer i
suppressorgener.
Canceromvandlingen tros gå igenom vissa steg av förutsägbara genför
ändringar som börjar genom mutation i normalt epitel (se ﬁgur 4.12 och
A
b* b*
N T
A
B
a
B
A
B
a
b* b*
N T
a
b* b*
N T
Figur 4.11 Familj som kan ha ärftlig tumörsjukdom. Kvadrater är män och ringar
kvinnor. Fyllda symboler är individer som drabbats av sjukdom. N står för normal
vävnad och T för tumörvävnad. Man kan se att i tumörvävnaden har allelen A/a
tappats bort. S.k. loss of heterozygosity föreligger. Allelen b* är muterad i germ
line och ärvs dominant. (Obs! i detta schematiska exempel är familjestorleken av
illustrationsskäl för liten för att avgöra ärftlighetsgången.) Endast individer med
b*allel insjuknar.
© Studentlitteratur
67
Kapitel 4
Mekanismer för onkogenaktivering vid translokationer
I ﬁguren anges de två viktigaste och mest kända mekanismerna för onkogenakti
vering vid tumörkromosomtranslokationer hos människa.
1. Vid Burkitts lymfom sker vanligen en translokation mellan kromosomerna 8
och 14, t (8;14) (q24;q32). Protoonkogenen myc translokeras till kromosom
14 och kommer under inﬂytande av promotorn till immunglobulingenen belä
gen på kromosom 14. Denna promotor i lymfocyter är påslagen då ständig
produktion av immunoglobuliner sker här och därigenom uttrycks myc-genen
med konsekvenser för tumörutveckling.
2. Vid kronisk myeloisk leukemi föreligger en translokation mellan kromosom 9
och kromosom 22. Vid denna translokation bildar delar av abl-genen från kro
mosom 9 och delar av bcr-genen på kromosom 22 en fusionsgen med en ny
genprodukt som har tyrosinkinasaktivitet och således stimulerar till celldel
ning. Likartad mekanism tros föreligga vid tumöromvandlingen vid akut pro
myelocytleukemi med t (15;17) (q22;q11–12), vissa akuta myeloiska leuke
mier t.ex. t (8;21 (q22;q22), Ewing-sarkom t (11;22), liposarkom t (12;16) och
papillär tyreoideacancer –inv10.
8
8q–
14
14q+
Immuno
globulin
Immunoglobulin
MYC
MYC
9
9q+
22
BCR
22q–
BCR
ABL
ABL
68
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
även appendix 4). Vid koloncancer som utvecklas hos patienter med
polyposis coli har ﬂera av dessa genförändringar kartlagts genom studier av
polyper och tumörer i olika stadier. En mutation i APC-genen anses vara
den tidigaste förändringen, åtföljd av en mutation i en av rasonkogenerna,
vidare uppstår mutationer i p53-genen och i DCC-genen (kromosom 18).
Medan mutationer i rasgenen kommer tidigt spelar det sannolikt inte så stor
roll om p53-mutationen föregår förändringar av DCC-genen eller vice
versa. Klonala tidiga kromosomförändringar har tillmätts en stor vikt för att
beskriva tumörevolutionen och andra tentativa modeller vid andra tumör
sjukdomar har postulerats. Vid hjärntumör (astrocytom) har en liknande
modell som vid koloncancer med initial inaktivering av p53-genen, åtföljt
av förlust av en gen på kromosom 9 (kandidatgener interferoner och multi
ple tumor suppressors 1 och 2) och onkogenampliﬁering av epidermal
growth factor-receptorn. Slutligen sker en förlust av ena kopian av kromo
som 10.
En rad frågor är ännu obesvarade om den genetiska tumörevolutionen.
Varför skiljer sig olika celltyper i vilka mutationer som är nödvändiga för att
cellen skall övergå i en malign tumör? Hur är det möjligt att fem eller ﬂera
mutationer kan ackumuleras i en cell givet att varje händelse är sällsynt? En
nyligen beskriven grupp av gener, som producerar proteiner som är ansva
riga för att identiﬁera och reparera DNA-skador/misstag som uppkommit
under cellens replikation, kan vara en del av förklaringen. Om dessa missmatch repair-gener skadas kommer antalet mutationer som propageras till
dottercellen att öka dramatiskt. Dessa mutatorsgeners roll har framför allt
vid koloncancer visat sig ha stor betydelse (se senare diskussion om heredi
tär koloncancer). Olika vävnadsspeciﬁcitet för olika mutatorgener diskute
ras som en möjlig orsak till att olika vävnad uppvisar olika disponerade
mutationer för karcinogenesen. En annan mekanism för att tumöromvand
ligen skall ske snabbare är att vissa mutationer dessutom kan ha multipla
effekter genom att exempelvis påverka både cellproliferation och tumör
kärlsbildning. Denna nya kunskap om tumörevolution kan ha mycket spän
nande framtidsimplikationer för bl.a. tumörterapi och tumördiagnostik.
Ökad kunskap inom detta område kan komma att leda till att läkemedel
utvecklas som motverkar effekter av speciﬁka mutationer och på så sätt gör
att tumörutvecklingen sker långsammare eller hindras. Vissa rön tyder på
att det kan räcka med att korrigera effekter av en eller ett par mutationer för
att revertera en tumörcell. Genom att hitta tidiga mutationer i en vävnad
under en tumörevolution kommer man sannolikt att mycket tidigt hitta en
malign tumör. Detta kan komma att bli ett viktigt instrument vid screening
undersökningar av högriskpopulationer.
© Studentlitteratur
69
Kapitel 4
P53-genen (belägen på kromosom 17:s korta arm, 17p) tros koda för ett
protein som bromsar cellen vid övergång mellan G1- och S-fas så att repa
ration av DNA-skador lättare skall ske före celldelningen. Förlust av denna
allel/gen leder till att sådana skador ackumuleras och att därför tumör
omvandling lättare sker. Genen, som är en stor gen, har fem områden som
evolutionärt är bevarade. Mutationer i dessa områden är därför nödvändiga
för tumorigenesen. Mutationer förekommer ofta vid många olika tumör
former. Man har vid olika studier visat att olika exponeringar ger upphov
till benägenhet för speciﬁka mutationer, se tabell 4.1 (t.ex. har hepatit B
infekterade levercancerpatienter oftare mutationer i kodon 249). En med
född mutation i denna gen disponerar vissa relativt sällsynta familjer till
cancersjukdom i tidiga år, Li-Fraumeni-syndromet eller SBLA-syndromet.
(I det klassiska Li-Fraumeni-syndromet har indexfallet sarkom före 45 års
ålder associerat med sarkom, bröstcancer, binjurebarkstumör, leukemi och
hjärntumörer hos förstagradssläkting före 45 års ålder och cancersjukdom
hos en annan släkting före 45 års ålder eller sarkom oavsett åldern.) Risken
att tumörsjukdom utvecklas före 50 års ålder hos individer som bär på p53mutationen kan vara så hög som 90 %. Syndromet är dock sällsynt då min
dre än 1 % av alla bröstcancerpatienter har konstitutionella mutationer i
p53. En ökad risk av mutationer har också visats hos barn med multipla
tumörsjukdomar (7 %). Det står också klart att alla familjer, som uppvisar
en klinisk bild som vid Li-Fraumeni-syndromet, inte har konstitutionella
mutationer (bara ungefär 50 %). Detta kan delvis bero på svårigheter att
mäta mutationer då genen är en mycket stor gen. Likaså har det blivit
uppenbart att vissa familjer, som inte uppfyller kriterier på syndromet och
som designerats Li-Fraumeni-lika, uppvisar mutationer. En starkare asso
ciation ﬁnns också för patienter med osteosarkom och rabdomyosarkom än
andra sarkompatienter till att ha mutationen. Svårigheten är alltså att hitta
en eventuell mutation, men har mutationen identiﬁerats, kan den användas
för prediktion i den givna familjen.
Genom kopplingsanalyser har man hos familjer med hereditär bröst- och
ovarialcancer och familjer med hereditär ”early onset breast cancer” funnit
att ungefär 95 % av bröst-ovarialcancerfamiljerna och 45 % av tidigt debu
terande bröstcancer kan knytas till allelförluster hos en gen på långa armen
av kromosom 17, nämligen 17q. Själva genen klonades i oktober 1994.
Vad skall förväntas angående hereditär bröstcancer på basen av BRCA1?
Preliminära data talar för att ungefär 1/800 (1/300–1/2 000) i allmänbefolk
ningen är bärare av mutation i genen. Sjukdomspenetransen för bröstcancer
har uppskattats till mellan 80–90 %. Ungefär 60 % av mutationsbärare
utvecklar under sin levnad äggstockscancer. Vid bröstcancer med insjuk70
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
nande före 40-årsåldern är ungefär 8 %, 40–50 år 4 % och över 50-årsåldern 0,9 % BRCA1-associerade.Vid ovarialcancer med insjuknande före
40-årsåldern är ungefär 5,5 %, 40–50 år 4,2 % och över 50-årsåldern 1,7 %
BRCA1-associerade. I tabell 4.17 har sannolikheten att olika konstellatioTabell 4.17 Uppskattad risk att ha BRCA1-mutation i relation till familjekonstella
tion.
Släktbild (cancertyp/ålder vid insjuknande)
Sannolikhet att fall har
BRCA1-mutation
En person affekterad
Bröstcancer >50 år
Äggstockscancer >50 år
Bröstcancer 40–49 år
Bröstcancer <40 år
Äggstockscancer <50 år
Bröstcancer <30 år
0,01
0,02
0,03
0,06
0,07
0,12
Syskonpar affekterat
Bröstcancer 40–49 år, bröstcancer 40–49 år
Bröstcancer <40 år, bröstcancer <40 år
Bröstcancer <50 år, äggstockscancer <50 år
Äggstockscancer <50 år, äggstockscancer <50 år
0,20
0,37
0,46
0,61
Familj affekterad
Bröstcancer bara, ≥3 fall diagnostiserade <50 år
≥2 med bröstcancer med ≥1 med äggstockscancer
≥2 med bröstcancer med ≥2 med äggstockscancer
0,40
0,82
0,91
(Efter Easton 1994.)
ner av bröst- och/eller äggstockscancerinsjuknande i en familj är associerat
med BRCA1-mutationer kalkylerats på basen av hittills rapporterade famil
jer (adapterat efter modell av Easton). I ﬁgur 4.15a har den kumulativa pro
portionen av BRCA1-mutationsbärare som utvecklar bröstcancer angivits i
relation till ålder och i relation till bröstcancerinsjuknande i allmänna
befolkningen. Ur ﬁguren kan läsas att redan vid 50 års ålder har uppemot
60 % av mutationsbärarna insjuknat i bröstcancer jämfört med normalbe
folkningens 2 %. Risken (andelen bröst- och äggstockscancer) är heterogen
mellan olika familjer. Det är oklart om det är mutationstyp, miljöfaktorer
eller modiﬁerade gener som styr andelen äggstockscancerfall i familjerna.
Okonﬁrmerade data kan tala för att bärare av sällsynta alleler för Harvey
© Studentlitteratur
71
Kapitel 4
ras-onkogenen bland BRCA1-mutationsbärare har en ökad risk för ovarial
cancer och att familjer med tidiga mutationer i BRCA1-genen har ﬂer ova
rialcancerfall.
Genens normala funktion är till stor del okänd, men höga nivåer av
mRNA har påvisats bl.a. i thymus, testis, äggstock och bröst. Troligtvis är
funktionen av BRCA1 relaterat till tidiga utvecklingen av bl.a. bröst och
äggstockar och sålunda är uttrycket av genen sannolikt viktigt mycket tidigt
under embryogenes eller tidigt liv (pre- och peripubertalt). Genen är indi
rekt styrd av könshormoner (östrogen och progesteron) och uttrycket i
BRCA1 är uppreglerat vid perioder av snabb cellproliferation i bröstepite
let. Preliminära data talar för att genprodukten från BRCA1 bara hittats hos
däggdjur. Förlust av både anlagen hos en mus (homozygot förlust) leder till
att musen dör intrauterint i grava missbildningar av CNS. Det är oklart om
BRCA1 har någon betydelse för utveckling av icke hereditär bröstcancer
även om preliminära data talar för att förlust av mRNA-nivåer i vävnaden är
kopplat till mer aggressiva brösttumörer.
Sambandet med BRCA1 kan både analyseras med kopplingsanalys och
mutationsanalys. Genen är mycket stor och hittills är de ﬂesta mutationer
som hittats unika för respektive familj. Detta gör att det är mödosamt att
leta mutationer och detta kan ligga bakom att ﬂer familjer uppvisar signiﬁ
kant koppling än vad som hittas med mutationsscreening.
Ytterligare en gen för tidigt uppträdande bröstcancer har tidigare kopp
lats till långa armen på kromosom 13 (BRCA2) och har nu klonats. Muta
tioner i detta anlag kan svara för 1/3 av hereditär bröstcancer. Anlagsbärare
har en ökad risk för bröstcancer, manlig bröstcancer och prostatacancer.
Vidare kan det förekomma en överrepresentation av larynxcancer, ägg
stockscancer och melanom (speciellt okulära). Förekomsten av äggstocks
cancer är dock mycket lägre än vid BRCA1. Sjukdomspenetransen för
denna gen är något lägre än för BRCA1 och har uppskattats till 70 %.
En annan gen, ATM (ataxia telangiectasia muterad), som är muterad vid
den autosomala recessiva sjukdomen ataxia telangiectasia, har nyligen klo
nats. Homozygoter drabbas bl.a. tidigt av cerebellär degeneration (manifes
terad genom ataxier), neuromuskulär degeneration, telangiectasier i hud och
konjunktiva och svåra defekter i det cellmedierade och humorala immunför
svaret (medförande recidiverande sinuiter). Vidare inkluderar symtombilden
tillväxtretardation, prematurt åldrande och en benägenhet att utveckla
maligna lymfom. Patienterna dör vanligen mellan 10–30 års ålder. En kraf
tigt ökad känslighet för joniserande strålning har noterats och en kromoso
minstabilitet har åtföljt syndromet. Själva sjukdomen ataxia telangiectasia,
där båda allelerna för ATM-genen är muterad (homozygoti), är mycket ovan72
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
lig och förekommer i en incidens mellan 1/40 000–1/100 000. Emellertid är
det vanligare att ha ett defekt anlag och det har beräknats i populationen att
mellan 0,5–1,4 % är bärare (heterozygoter) av en sådan mutation. Studier av
heterozygoter har visat på att dessa också har en ökad radiosensibilitet, som
ligger mellan homozygoternas extrema känslighet och normalpopulationens
känslighet. Vidare har studier av kvinnliga heterozygoter visat på att dessa
har en kraftigt ökad risk för bröstcancer och på grund av den relativa höga
prevalensen av heterozygoter i befolkningen har man postulerat att uppemot
8 % av all bröstcancer skulle kunna bero på mutationer i ATM-genen. På
grund av den ökade radiosensibiliteten har det postulerats att anlagsbärande
kvinnor borde undvika exposition för joniserande strålning (inkluderande
vanliga röntgenundersökningar som mammograﬁ). Det är också möjligt att
tumörsjukdom hos ATM-anlagsbärare borde behandlas med en lägre dos
strålbehandling än som är vanligt, eftersom mutationen både ﬁnns i normal
och tumörvävnad. ATM-genen är stor och transkriptet utgörs av 12 kiloba
ser. Hittills förekommer ett stort antal spridda mutationer i genen. ATM
genens normala funktion är ännu inte i sin helhet än utredd, men genproduk
ten liknar fosfatidylinositol-3 kinaser och har därför postulerats att vara
involverad i cellens tillväxtkontroll antingen genom att vara med i en signal
kedja som får cellen att sluta dela sig när en DNA-skada sker eller genom att
hjälpa cellen att hitta en DNA-skada så att denna skada kan repareras innan
cellen delar sig. Fortsatt forskning om ATM-genen och dess kliniska bety
delse kommer att ha hög prioritet eftersom denna gen kan vara den hittills
vanligaste predisponerande bröstcancergenen. Preliminära studier antyder
dock att dess betydelse vid bröstcancer kan vara överskattad.
Hos en mindre andel patienter med kolorektal cancer, 10–20 %, uppstår
tumörsjukdomen på grund av en stark predisposition för tumörsjukdom.
Släktsambandet följer ett dominant nedärvningsmönster. En genbärare i en
familj kan ha uppemot 80–100 % risk att under en livstid utveckla kolorek
tal cancer. Familjemönstren kan variera så att i vissa familjer sjukdomsris
ken enbart är kopplad till en risk för kolorektal cancer, medan i andra famil
jer en ökad risk för andra tumörer som endometrie-, mag-, bröst- och
ovarialcancer och hjärntumörer kan föreligga. Tumörsjukdom hos pre
disponerade individer kännetecknas av att sjukdomen debuterar i tidigare
ålder än dess sporadiska motsvarighet och att en predisposition ﬁnns för
multipla tumörer.
Tumörutvecklingen anses i de ﬂesta fall gå över hyperplasi-polyp (ade
nom)-cancersekvens. En molekylärbiologisk modell för koloncancerut
veckling som Vogelstein presenterat har rönt stor uppmärksamhet och anses
vara giltig både för cancer vid hereditär kolonpolypos (HPCC) och vissa
© Studentlitteratur
73
Kapitel 4
genetisk orsak
genetisk orsak
MLH1, (3p21.3)
MSH2, (2p21) PMS1
PMS2
?
HNPCC
hereditär icke polypos
relaterad koloncancer
APC
MCC, (5q21)
SCRC
sporadisk
kolorektal cancer
5%
20 % >70 %
koloncancer
proximal koloncancer
pseudo-diploid tumör
mutator fenotyp
mismatch repair defekt
microsatellit instabilitet
genetisk orsak
FAP
familjär adenomatös
polypos
5%
kolorektal cancer
distal kolon och rektal cancer
hyperdiploid tumör
multipla allelförluster
Figur 4.13 Olika steg i koloncancerutvecklingen.
sporadiska kolorektala karcinom (se ﬁgur 4.12). Vissa former av hereditär
koloncancer anses också utvecklas från s.k. ﬂata adenom.
Vid HPCC kännetecknas disponerade individer av att tjocktarm och rek
tum utvecklar ett stort antal polyper, mer än 100, innan debut av malign
sjukdom. Vid 15 års ålder har 50 % och vid 35 års ålder har 95 % av patien
terna utvecklat adenom (ﬁgur 4.15b). Cancer utvecklas vid HPCC oftare i
vänster kolon (84 %). Medelålder vid cancerinsjuknande har varierat från
34,5 till 43 år. Polypos och tumörbildning kan också ﬁnnas i andra delar av
tarmkanal (duodenum och ventrikel). Vid hereditär icke polyposrelaterad
koloncancer (på engelska hereditary non polyposis kolon cancer – HNPCC)
följes oftast sekvensen hyperplasi-polyp(adenom)-cancer vid tumörutveck
lingen. HNPCC-familjer har ofta en sjukdomsdebut i höger kolon (50–
60 %) till skillnad från HPCC-familjer där hela tarmen är riskorgan och
polyposen även ﬁnns distalt. HPCC anses utgöra högst 1 % av alla kolorek
talcancrar medan HNPCC anses vara vanligare och utgöra mellan 5–10 %
av alla maligna kolontumörer. I befolkningen kan mutationsbärarfrekven
sen för HNPCC vara så hög som 1/400. Vid HNPCC kan associerade tumö
rer till syndromet även uppträda i endometrium, magsäck, äggstock, njure,
74
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
Tabell 4.18 Hereditära former av kolorektal cancer.
Ärftlighets- Polyper
mönster
Syndrombild
Familjär kolonpolypos
(FAP)
AD
adenom
vanligtvis >100
med början i distala
kolon, adenom kan
uppträda även i tunn
tarm och ventrikel
kolorektal cancer
(medelålder 39 år),
tunntarmscancer,
magcancer, papillär
tyreoideacancer,
sarkom, hjärntumörer
Hereditär icke
polyposrelaterad
koloncancer
(HNPCC)
AD
enstaka adenom
kolorektal cancer,
(medelålder 44 år)
endometrial cancer,
äggstockscancer,
tunntarmscancer,
magsäckscancer,
njurbäcken- och uretär
cancer
”Hereditary ﬂat adeno
masyndrome” (ﬂata
adenomsyndromet
AD
adenom 5–10 st
vanligen, mer sällan
>100 st
kolorektal cancer
(medelålder 55 år)
Turcots syndrom
AD
adenom 50–>100 st
kolorektal cancer
hjärntumörer
Juvenil kolonpolypos
AD
hamartom i kolon
kolorektal cancer
(tunntarm, ventrikel)
Peutz-Jeghers syndrom
AD
P-J polyper i
ventrikel, tunntarm,
ventrikel, tunntarm, kolon, äggstock,
kolon
testis,
tumörer utgående från
könslist
Familjär koloncancer
?
–
kolorektal cancer
Familjär ulcerativ kolit
?, AD
polygenic pseudo
polyper
kolorektal cancer
AD = autosomalt dominant.
© Studentlitteratur
75
Kapitel 4
Tabell 4.18 Forts.
Andra med fenotyp associerade kliniska tecken
Familjär kolonpolypos
(FAP)
Hereditär icke polyposrelaterad koloncancer
(HNPCC)
”Hereditary ﬂat adenoma
syndrome”
Turcots syndrom
Juvenil kolonpolypos
Peutz-Jeghers syndrom
Familjär koloncancer
Familjär ulcerativ kolit
Crohns sjukdom
Familjär kolonpolypos
(FAP) screening
Hereditär icke polypos
relaterad koloncancer
(HNPCC)
Mutationstestade
(anlagsbärare)
76
Gardners syndrom (epidermoida cystor i hud, osteom i
mandibel, hypertroﬁ av retinalt pigmentepitel)
Desmoida tumörer, funduskörtelpolyper, binjure
adenom
Muir-Torres syndrom (multipla keratoakantom,
sebaseösa adenom och karcinom)
funduskörtelpolyper
(cafe au lait märken och pigmenterade nevi)
mukotan melaninpigmentering
artrit, pyoderma gangrenosum, annulära erytem
vaskulära tromboser, skleroserande kolangit
Screening
Profylaktiska operationer
Flexibel sigmoido
skopi/rektoskopi
fr.o.m. 10–12 års
ålder (vartannat år,
efter 40 års ålder)
Pga. hög rektalcancerrisk trots
totalt borttagande av kolon och
rektum (stomiop. med pouch)
när fenotyp identiﬁerad (alt. op.
profylaktisk subtotal kolektomi
med ileorektal anastomos)
Vid tumör (subtotal l
kolektemi med
ileorekta anastomos
Koloskopi fr.o.m. Borttagande av polyper
20–25 års ålder
Hysterektomi hos kvinna som
fullbordat reproduktion och
drabbats av kolorektal cancer
Generös med endometriebiopsi
(skrapning)
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
Tabell 4.18 Forts.
Screening
Profylaktiska operationer
Ej mutationstestad
Koloskopi fr.o.m.
20–25 års ålder,
årligen
Borttagande av polyper
”Hereditary ﬂat
adenoma syndrome”
Koloskopi och skopi Om för många polyper att
av övre GI-kanal
screena profylaktisk subtotal
fr.o.m. 20 års ålder kolektomi
Turcots syndrom
Flexibel sigmoido- Profylaktisk subtotal kolektomi
skopi/frektoskopi
om kolonpolyper ﬁnns
fr.o.m. 10–12 års
ålder årligen
Juvenil kolonpolypos
Koloskopi fr.o.m.
12 års ålder
Peutz-Jeghers syndrom
Basundersökning
Om för många polyper att
koloskopi och skopi screena profylaktisk subtotal
av övre GI-kanal
kolektomi
vid 20 års ålder,
ﬂexibel sigmoido
skopi därefter
årligen
Familjär koloncancer
Basundersökning
vid 40 års ålder,
ﬂexibel sigmoido
skopi därefter vart
3 år
Sedvanlig kirurgi vid cancer
Familjär ulcerativ kolit
och Crohns sjukdom
Koloskopi årligen
hos patient med
pankolit av mer än
8 års duration
Subtotal kolektomi vid cancer,
överväg profylaktisk subtotal
kolektomi/proktokolektomi hos
patient med persisterande
höggradig dysplasi
© Studentlitteratur
Om för många polyper att
screena profylaktisk subtotal
kolektomi
77
Kapitel 4
tunntarm, urin- och gallvägar. Risken att utveckla synkron eller metakron
koloncancer vid HNPCC närmar sig 25 %. Medelålder vid insjuknande är
42 år. Livstidsrisker att utveckla kolorektalcancer närmar sig 80 %, endo
metriecancer (kvinnor bara) 45 %, magsäckscancer 20 %, gallvägscancer
15–20 %, urinvägstumörer 10 % och äggstockscancer 10 %.
Den molekylärbiologiska bakgrunden till de olika syndromen har sista
åren blivit känd. Vid HPCC anses den tidigaste mutationen involvera APC
genen på kromosom 5. Genens normala funktion är att förmedla en normal
celladhesion med att förmedla en negativ tillväxtsignal till cellkärnan.
Mutationer i denna gen motverkar således en normal cell till cellkontakt. E
cadherinreceptorn på cellytan samverkar med cateniner och APC-proteinet
(bundna till cytoskelettet) i denna negativa tillväxtsignalverksamhet. Vid
neuroﬁbromatos typ 2 ﬁnns en mutation i NF-2-proteinet och därmed störs
en liknande negativ tillväxtsignal från integrinreceptorn som tillsammans
med talin, vinkulin och NF-2 (bundna till cellens cytoskelett) annars hind
rar excessiv cellnybildning.
Vid HNPCC har nyligen mutationer i ett antal gener som är involverade i
DNA-reparationen beskrivits. Dessa geners homologa motsvarighet
beskrevs först i bakterier. Generna har stor betydelse för s.k. missmatch
DNA-repair och har som sin uppgift att känna igen felaktiga DNA-sekven
ser som behöver klippas bort. Mutationer i dessa gener kan leda till att ett
stort antal felaktiga nukleotidsekvenser uppstår. De två gener av dessa som
är vanligast involverade i kolonkarcinogenes är MSH2 på kromosom 2p
och MLH1 på kromosom 3p (båda är nyligen klonade). Dessa gener anses
vardera svara för 40 respektive 30 % av all HNPCC (se ﬁgur 4.13). Genom
att studera tumörvävnad och vid southern blot leta efter extra band från
alleler med DNA-missmatch kan man screena familjer som har större san
nolikhet att vara bärare av germ-line-mutationer i dessa gener. Både APC
genen och DNA-missmatch repair-generna anses också spela roll för spora
diskt uppträdande kolorektal cancer.
Både APC-genen och DNA-mismatch repair-generna anses också spela
roll för sporadiskt uppträdande kolorektal cancer.
Detta innebär naturligtvis att tumörstudier måste åtföljas av normalväv
nadsstudier (germ-line-studier) för att bekräfta att genen är involverad vid
hereditär kolorektal cancer.
Vid mutationsscreening av HNPCC-familjer har man funnit klara belägg
för geograﬁska samband av ursprungsmutationer (s.k. foundereffekter), där
i senare generationer obesläktade familjer uppvisar samma mutation, som
talar för ett långt tillbaks i tiden gemensamt ursprung. Två sådana mutatio
ner involverar hMLH1 i mellersta och södra Finland. Liknande founder78
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
effekter har setts för BRCA1 i USA och Sydsverige. Foundereffekter har
också beskrivits för BRCA2 på Island och i Sydsverige.
Bakgrunden till vissa fall med ärftlig anhopning av malignt melanom
börjar nu bli klar. En gen på kromosom 9 ansvarig för produktion av protei
net p16 har visat sig vara viktig för att bromsa cellens inträde i cellcykeln
förbi en viktig kontrollpunkt i G1-fasen (s.k. restriction point). Mutationer i
denna gen disponerar vissa familjer för hereditärt melanom (se ﬁgur 4.14).
Ibland är mutationen också förenlig med en disposition för pankreascancer.
Det är för närvarande oklart om när en samverkan sker med en annan gen.
CDK4 i komplex med cyklin D är den onkogenprodukt som hämmas av
p16. Cyklin D och CDK4 tillåter i ett senare steg en fosforylering av reti
noblastomproteinet och därmed påbörjas transkriptionen av gener som tar
cellen förbi restriktionspunkten och vidare in i S-fasen. I Sverige och Hol
land har foundermutationer i p16-genen påvisats för melanom. I andra
familjer med disposition för melanom har nyligen påvisats att mutationer i
inbindningsstället för p16 i CDK4-proteinet också leder till en ohämmad
cellproﬁleration och melanomutveckling. Intensiv forskning pågår nu runt
cyklin D/CDK/retinoblastomproteinet för att belysa frågan om en dysfunk
tion kan utgöra ett obligatoriskt steg i tumorigenesen och förhoppningar har
knutits till att för första gången kan cancerforskare ha identiﬁerat ett
målområde för mutationer som är gemensamt för de ﬂesta tumörer.
Molekylärbiologiska studier av en konstitutionell translokation mellan
kromosom 3 och 8 i en familj med njurcancer har lett till identiﬁerandet av
en ny cancerdisponerande gen, FHIT klonad till 3p14.2. Denna gen upp
träder homozygot deleterad i 80 % av hittills studerade maligna tumörer
från lunga, 50 % från tumörer i esofagus, kolon, magsäck och nasofarynx.
Detta stödjer bilden av att FHIT är en suppressorgen med funktion att i
organ där framför allt rökning och alkohol är sjukdomsframkallande skydda
mot tumörutveckling. FHIT tillhör histidintriadfamiljen och fungerar som
ett enzym.
BRCA1-risk och penetrans
Förutom nedan angivna risker för bröstcancer har en mutationsbärare en
60 % risk att utveckla äggstockscancer och en 30 % risk att få cancer i andra
bröstet under sin levnad. Risken för äggstockscancer/bröstcancer liksom
åldern vid insjuknande är heterogen mellan olika familjer. I Sydsverige är
medianåldern för insjuknande i bröstcancer 38 år och äggstockscancer 54 år
och i de ﬂesta familjer ﬁnns både bröstcancer och äggstockscancer.
© Studentlitteratur
79
Kapitel 4
Risk att insjukna i bröstcancer
Mutationsbärare
Ej mutationsbärare
(allmänbefolkning)
Ålder
40
45
50
55
65
80
16 %
42 %
59 %
72 %
80 %
86 %
0,5 %
1%
2%
3%
4%
10 %
Under 1990-talet räknar man med att hitta många värdefulla anlag/gener för
olika tumörsjukdomar som kommer att få stor vikt för att förstå cancerupp
komst, tumörbiologi och prognos vid sjukdomarna. Sannolikt kommer nya
behandlingar att uppstå i relation till denna nya kunskap. Familjeutredningar
med prediktiv screening i disponerade familjer kommer att bli vanligt.
Hereditärt melanom
Hereditär pankreascancer
G2
?
M
G0
p16
Tillväxt
faktorer
Cyklin D
Hereditärt melanom
G1
S
Restriktionspunkt
E2F
CDK4
Cyklin D
RB1
E2F
RB1
PO4
+
CDK6
CDK4/6
G1 arrest
p21/WAF1
Figur 4.14 Hereditärt melanom och pankreascancer.
80
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
Kumulativ prop. som utvecklar bröstcancer
a
0,8
Bärare av
BRCA1-genen
0,6
0,4
Allmän
befolkningen
0,2
0
0
20
40
60
80
År
Figur 4.15a Kumulativ andel av genbärare (BRCA1 = genen för 40 % av tidig
bröstcancer och 80–90 % av all familjär bröst/ovarialcancer belägen på kromoso
marm 17q) som utvecklar bröstcancer i relation till ålder vid en penetrans på 80 %.
Bröstcancerinsjuknandet i allmänbefolkningen illustrerat som jämförelse.
(Efter M-C. King 1994.)
b
Kolorektal cancer
Bärarrisk
Penetrans
0,5
1,0
0,4
0,3
0,5
0,2
0,1
0
0
0
10
20
30
40
År
Figur 4.15b Åldersbetingad risk (streckad linje) för familjär polypos för släkting
med 50 % risk för familjär polypos efter att ha genomgått en negativ tarmunder
sökning vid respektive ålder.
(Efter Burns et al 1991.)
© Studentlitteratur
81
Kapitel 4
BRCA1
24 exon, 1863 aminosyror
BRCA2
27 exon, 3418 aminosyror
ATM (ataxia teleangiectasia gen)
63 exon, 2998 aminosyror
p16
3 exon, 148 aminosyror
Figur 4.16 Exempel på storlek och exonuppbyggnad hos några gener predispone
rade för tumörsjukdom.
Handläggningen av hereditär cancer kan skilja sig betydligt från spora
diskt uppträdande fall. I appendix har exempel på handläggning av fall med
hereditär bröst-, ovarial-, koloncancer och melanom givits.
Möjligheter för mutationstestning och kopplingsanalys ﬁnns framför allt
vid bröstcancer (BRCA1 och BRCA2), hereditär polypsis coli/koloncancer,
hereditär icke polyposrelaterad koloncancer, malignt melanom, medullär
tyreoideacancer och vid misstanke på Li-Fraumenis syndrom.
Screening för tumörsjukdom bör börja från 25 års ålder och framåt eller
5 år innan första sjukdomsfall inträffat i familj. De screeningmetoder som
framför allt används vid sidan om kliniska undersökningar är vid bröst
cancer (mammograﬁ), äggstockscancer (ultraljud), endometreium (ultra
ljud) och tjocktarms- och rektalcancer (koloskopi och rektoskopi). Tumör
markörers roll är osäker.
Möjligheter ﬁnns även till prevention av dessa sjukdomar genom framför
allt profylaktiska operationer. Dessa operationer kommer framför allt i
fråga hos individer med en risk mellan 40–100 % att utveckla en tumör
sjukdom. Vid bröst- och äggstockscancer kommer ofta dessa operationer
först i fråga efter 35 års ålder. Sannolikt reduceras risken rejält med pro
fylaktiska operationer av bröst, äggstock, endometrium och tjocktarm. På
grund av att man i ﬂera typer av operationer vid profylaktiska operationer
kvarlämnar viss vävnad kan man inte räkna med att framtida tumörrisk helt
reduceras till noll. Dock kan risksänkningar förväntas från 60–100 % till ett
82
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
par procents risk. En viss risk ﬁnns också att tumörsjukdom med metastase
ring redan ﬁnns etablerad vid det profylaktiska ingreppet.
Oklart är vilken roll manipulation av miljöfaktorer har i relation till den
ärftliga benägenheten. Sannolikt spelar dock arvet i dessa familjer den klart
dominerande rollen och miljöns roll skulle mer kunna vara att modiﬁera
åldern vid insjuknandet eller sjukdomspenetransen. Det är också oklart om
man kan tänka sig använda läkemedel som förebyggande medel (s.k.
kemoprevention). Försök sker för närvarande t.ex. med tamoxifen hos vissa
högriskpopulationer för bröstcancer.
När skall man misstänka att en familj har en kraftig ärftlig disposition för
tumörsjukdom? I tabell 4.19 har angivits några faktorer som man måste ta
hänsyn till vid en sådan värdering. Det ﬁnns en rad skäl som gör att man
underskattar betydelsen av ärftliga faktorer. För det första har genetiska epi
demiologer svårt att karakterisera icke dominant nedärvda syndrom som
recessiva tumörsjukdomar, anhopning av tumörsjukdom sent i livet, anhop
ningar i familjer av heterogena tumörformer och nymutationer. Andra fak
torer som leder till att betydelsen av en ärftlig faktor underskattas är att
familjen är för liten, individ är adopterad, individ har migrerat och har för
dålig kunskap om ursprungsfamiljen, interkurrent morbiditet och mortalitet
leder till att individer dör i en konkurrerande sjukdom i tidig ålder och hin
ner inte utveckla tumörsjukdomen, individen har fel fader och sjukdomen
har inkomplett penetrans med variabelt uttryck av gen.
All utredning av hereditär tumörsjukdom börjar med en släktanamnes.
Ofta behöver denna upptas/kompletteras vid ﬂera tillfällen och genom
införskaffande av journalkopior och patologutlåtande. Tumörer behöver
ibland eftergranskas. Cancerregister och dödsorsaksregister utgör viktiga
källor för kontroll av diagnoser. För att få mer extensiv släktinformation
brukar informationen från journal och patient utvidgas genom tilläggsinfor
mation om mer avlägset belägna släktingar (utvidgade släktträd). Därefter
görs en bedömning av det ärftliga sambandet tillsammans med patient och/
eller anhörig. Om misstanke ﬁnns att hereditär tumörsjukdom föreligger
kan man i vissa fall komplettera utredning med analys av markörgen eller
kopplingsanalys (analysera allelförekomst av mikrosatellitmarkörer som är
kopplade till den gen som orsakar sjukdomen). Vid exempelvis MEN II,
bröst/ovarialcancersyndromet och Li-Fraumenis syndrom används sådana
kompletterande metoder.
Handläggning av familjer med ärftlig disposition för tumörsjukdom stäl
ler stora krav på att ett fungerande psykosocialt nätverk ﬁnns för uppfölj
ning av interventionen i familjerna. Samtidigt uppkommer en rad etiska frå
geställningar som behöver bearbetas under organisationens uppbyggnad.
© Studentlitteratur
83
Kapitel 4
Diagnostik och behandling av hereditär cancer bör utformas i samråd med
de regionala onkologiska råden och regionala vårdprogramgrupper.
Den molekylärbiologiska utredningen bör alltid ske genom informerat
samtycke och individ/familj bör innan eventuella blodprov tas och gen
studier påbörjas informeras om vilka konsekvenser en utredning kan inne
bära.
Tabell 4.19 När skall man misstänka hereditär tumörsjukdom?
1. Tidig debutålder (oftast 10–30 år innan medianåldern för insjuknandet i sjuk
domen).
2. Anhopningar av insjuknade i en familj särskilt hos förstagradssläktingar (t.ex.
två systrar och en moder som insjuknar i bröstcancer före 45-årsåldern.
3. Multifokal presentation/i pariga organ ofta bilaterala tumörer.
4. Förekomst av ovanliga tumörer (t.ex. feokromocytom och medullär tyreoidea
cancer).
5. Förekomst av anhopningar av vanliga tumörer som har visats ha ett hereditärt
samband (t.ex. bröst- och ovarialcancer).
6. Nytt tumörfall i familj där man med kopplingsanalys eller genanalys tidigare
påvisat hereditär tumörsjukdom.
Det bör anmärkas att kriterierna ovan är operationella deﬁnitioner och att även ärft
liga faktorer sannolikt spelar roll för tumörsjukdom som debuterar sent i livet.
Dessa sent debuterande tumörfall har dock studerats i mindre grad.
Familjer kan också vara icke informativa, t.ex. genom att familjen är för liten för
en säker ärftlig bedömning, den tumörsjuke kan vara adopterad, den tumörsjuke
kan ha fel fader angiven (false paternity) och den tumörsjuke kan ha emigrerat och
tappat kontakten med sina biologiska anförvanter. Journal- och patologmaterial
från äldre insjuknade och avlidna kan också ha förkommit vilket kan försvåra en
bedömning. Vidare kan indexfallet (det nya tumörfallet) självt vara en nymutation
och utgöra början på ett nytt släktträd med ärftlig disposition (se även tabell 4.22).
84
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
Tabell 4.20 Tumörsjukdomar där det redan nu föreligger klinisk indikation för
genetisk utredning.
Bröst/äggstockscancer
Kolorektal cancer
Melanom
Tyreoideacancer
Övriga bl.a.
Njurcancer
Li-Fraumenis syndrom
Neuroﬁbromatos
Retinoblastom
Tabell 4.21 Potentiella fördelar och risker med prediktiv testning.
Test negativ
+ Mer än hälften av individerna bör ha negativ test (psykologisk och socioekonomisk
vinst)
– Risken för tumör är ej eliminerad (falsk trygghet)
Test positiv
+ Erbjuds interventioner som kan minska morbiditet och mortalitet
Friskare livsstil
Kan söka för symtom tidigare
Intensivare screening/profylaktiska ingrepp
Kemoprevention kan övervägas
– Kostnader för intervention
Sceening är bara delvis lyckosam
Risk för psykosociala sequele
Risk för brott mot konﬁdentialitet/integritet
Risk för jobbdiskriminering
Risk för familjebildning påverkas
Risk för sjukdomsprägling
Risk för försäkringsbekymmer
© Studentlitteratur
85
Kapitel 4
Tabell 4.22 Faktorer som leder till att genetisk risk överskattas och underskattas.
Överskattar risk
Minnesbias fall/kontroll
Ascertainment bias (selektion av pedigrees)
Screening i familj med släktanamnes
Aggregation av miljöexponering
Underskattar risk
Liten familj
Adopterad
Migration/dålig kunskap om familjen
Interkurrent morbiditet/mortalitet
Fel fader
”Nymutation”
Inkomplett penetrans och variabelt uttryck av gen
Tabell 4.23 Olika förutsättningar för handläggning av olika tumörsjukdomar.
Bästa scenario
Sjukdom kan tidigdiagnostiseras
Screeningmetoder ﬁnns och är vetenskapligt utprovade
Sjukdom är botbar
Sjukdom kan bättre behandlas om behandling inleds vid ett tidigare sjukdomsstadium
(mindre tumörvolym)
Sjukdom uppträder ej oftare tillsammans med annan tumörsjukdom hos genbärare
Sämsta scenario
Sjukdom kan ej tidigdiagnostiseras
Sceeningmetoder ﬁnns ej och är ej vetenskapligt utprovade
Sjukdom är ej botbar
Sjukdom kan ej bättre behandlas om behandling inleds vid ett tidigare sjukdomsstadium
(mindre tumörvolym)
Tabell 4.24 Molekylärbiologiskt bästa scenario.
Gen känd (en sjukdom – en disponerande gen)
Relativt sällsynt sjukdom – få sporadiska fall
Genens funktion känd
Dominant nedärvning – tidigt insjuknande
Hög sjukdomspenetrans
Ej varierande expressivitet
Bra screeningmetoder för mutation – gärna på proteinnivå
Liten gen (få exoner, som är små)
Alla polymorﬁer är kända i befolkningen
Få nymutationer
86
© Studentlitteratur
Orsaker till cancer
Tabell 4.25 Mutationer.
Vilka mutationer hittas?
Nonsense mutationer
Frameshift mutationer
Vilka mutationer kan missas?
Missense mutationer
Mutationer i promotorregion
Mutationer som påverkar splicing av mRNA
Mutation i samverkande gen (coexpressed)
Mutationer som tolkas som polymorﬁer
Studier av protein blir viktigt för mutationsdiagnostik
Utseende och funktion av protein
Tabell 4.26 Konsekvenser av en mutation i en gen.
Mutation kan drabba kodande regioner av DNA såsom exon, intron eller regulatoriska sek
venser eller icke kodande regioner av DNA.
Mutationer kan också drabba sekvenser av vikt för splicing av mRNA.
Mutationer leder till att genprodukt ej förändras, förändras, minskar/ökar i mängd, eller helt
försvinner.
Mutationer i könscell, tidigt embryo respektive färdigutvecklad somatisk stamcell har olika
konsekvenser; endast mutationer i könscell kan leda till nedärvning av mutation.
En mutation i ett tidigt embryo kan leda till att individ utvecklar mosaicism för en egenskap.
Tabell 4.27 Vem har BRCA1- och BRCA2-mutationer. Ungefärliga siffror i %.
BRCA 1
Fall från familj med bröstcancerfall i ung ålder
20 %
Fall från familj med ﬂera bröst- och äggstockscancerfall
i ung ålder
60–80 %
Kvinna med bröstcancer <40 år
10–20 %
Kvinna med bröstcancer någon gång under livet
Askenasisk judinna
1–2 %
≈ 0,9 %
Isländsk kvinna med bröstcancer
© Studentlitteratur
3–7 %
0,3–0,5 %
≈ 1,1 %
8%
≈ 20 %
Män med bröstcancer i Sydsverige (prel. data)
Frisk kvinna i befolkningen, släkt okänd
BRCA2
1/800–1/2 000
1/2 000
87
5 Diagnostik, cancerklassiﬁcering,
stadieindelning och utvärdering av
terapi
Diagnosen vid tumörsjukdomar ställs i den övervägande majoriteten av fall
med histopatologiskt vävnadsprov och/eller med cytologiskt cellprov. Ett
mindre antal tumörsjukdomar diagnostiseras på endast kliniska grunder
utan vävnadsprov och ytterligare en liten andel av tumörsjukdomar diag
nostiseras först vid obduktion. Det övervägande antalet nya tumörer diag
nostiseras genom att patienten företer symtom. Emellertid har en större
andel tumörer nu börjat diagnostiseras genom screening t.ex. av bröst och
livmoderhals. Tumörsjukdomar som speciellt varierar i förekomst på grund
av en stor andel obduktionsdiagnoser är prostatacancer, tyreoideacancer
och hjärntumörer. Att enbart kliniska undersökningar ligger till grund för en
diagnos är sällsynt, men kan ibland förekomma, speciellt vid tumörsjuk
domar hos äldre personer.
Ett patologiutlåtande vid en histopatologisk undersökning av en tumör
bör innehålla följande: uppgift om neoplasin uppfattas som benign, cancer
in situ eller malign, patologisk tumörstorlek, utbredningen av tumörinvasi
viteten inkluderande eventuellt lokalt/regionalt lymfkörtelengagemang,
tumörgradering och operationens radikalitet.
Diagnosernas tillförlitlighet varierar med tumörens likhet med ur
sprungsvävnaden. Lågt differentierade tumörer kan ofta vara svårbestämda.
Överenstämmelsen mellan olika patologer kan vara särskilt dålig vid vissa
diagnoser som t.ex. maligna lymfom. Stöd av fördjupande undersökningar
med immunhistokemi, elektronmikroskopi, cytogenetik och DNA-under
sökningar kan ofta vara värdefullt för patologens bedömning.
Svårigheter med korrekta diagnoser har sannolikt ökat i och med ökad
användning av tidigdiagnostik vid tumörsjukdomarna. Svårighet att urskilja
om en tumör är benign eller malign är särskilt stor om en tumör är högt dif
ferentierad och mycket lik ursprungsvävnaden. Om en tumör är lågt diffe
rentierad och mycket olik ursprungsvävnaden föreligger större svårigheter
att avgöra tumörtyp än att fastställa att det rör sig om en malignitet.
I ﬁgur 5.1 har tidsförloppet för en tumörsjukdom med allvarlig utgång
schematiskt angetts.
88
© Studentlitteratur
Diagnostik m.m.
Tumörbörda
Prognostisk faktor
Dödsorsak
cancersjukdom
annan sjukdom/
tillstånd
Prediktiv faktor
död med cancer
sjukdom
död av cancer
sjukdom
Tid
Ingen
Initiering
”Screening
sjukdom
diagnos”
Promotion
Start av Remission
behand
ling
Recidiv
Progress Död Obduktion
Symtomatisk
diagnos
Sjukdomsfri överlevnad
Överlevnadstid från diagnos
Överlevnadstid från behandlingsstart
(randomiserad studie)
Figur 5.1 Schematiskt förlopp av en dödlig tumörsjukdom.
Den histopatologiska indelningen av tumörer (se tabell 3.1) innefattar fram
förallt:
tumörer från epiteliala ytor – egentliga cancrar, tumörer från mesodermal
vävnad – sarkom, och tumörer från blod och lymfa.
Efter att diagnos erhållits, ofta via ett kirurgiskt ingrepp eller cytologisk
punktion, sker en stadieindelning av tumören (dess utbredning i kroppen
fastställes). Olika diagnostiska metoder utnyttjas då såsom exempelvis
röntgenundersökningar, punktioner, isotopundersökningar, magnetkamera
undersökningar, skopier och operationer.
För att adekvat beskriva en tumör behöver både dess läge och morfologi
anges på ett standardiserat sätt. För att koda morfologi (patologi och can
cerregister) har man valt M-SNOMED-koden (Morfologi-Standardized
Nomenclature of Medicine) både nationellt och internationellt (se tabell 5.1
och 5.2). ICD-O är det allmänt använda kodsystemet för att beskriva en
tumör i olika register, framförallt cancerregistret. ICD-O (International
classiﬁcation of diseases-oncology) består av två komponenter, dels en kod
för tumörens topograﬁ som i princip utgöres av ICD-9 koderna 140-199
och dels en kod för tumörens morfologi vilken i prinip är identisk med
SNOMED-koden. Flera revisioner har använts för att beskriva tumörer i
cancerregistret. Exempelvis har man sedan 1958 tidigare använt ICD-7 för
detta ändamål. Översättningar ﬁnns mellan de olika kodsystemen.
© Studentlitteratur
89
Kapitel 5
Tabell 5.1 Klassiﬁkationssystem för tumörsjukdomar och dödsorsaker i Sverige.
År
1951
1958
1967
1987
1993
Klassiﬁkation av tumörsjukdomar
i cancerregistret
Lokal/typ
Histologi
ICD-7
C-24
ICD-9
ICD O-2
SNOMED
Klassiﬁkation av dödsorsaker
ICD-6
ICD-7
ICD-8
ICD-9
ICD = International classiﬁcation of disease
SNOMED = Standardised nomenclature of medical diseases
Tabell 5.2 Internationell introduktion av tumörklassiﬁkationssystem.
Tidpunkt Tumörlokal
Histopatologi
1950-tal ICD-7
C-24
1968
ICD-8 (kapitel 2) SNOP (standardised
nomenclature of
pathology)
1976
ICD-9
SNOMED (standardised
nomenclature of
medical diseases)
1990
ICD-10
SNOMED (utveckling av)
Gemensam beteckning
–
MOTNAC
ICD-O
ICDO-2
MOTNAC = Manual of tumor nomenclature and coding
För att standardisera beskrivningen av tumörutbredning har det s.k. TNM
systemet utvecklats. (T betecknar storleken på primärtumören, N omfatt
ningen av regional lymfkörtelmetastasering, M närvaro av fjärrspridning.)
Den ursprungliga TNM-klassiﬁkationen byggde enbart på inspektion och
palpation. Senare har fynd förts in från t.ex. histopatologiska undersök
ningar för att vidareutveckla klassiﬁkationen av tumörutbredningen
(pTNM). Olika TNM-grupper brukar sammanföras i olika tumörstadier (se
t.ex. under bröstcancer).
När tumörens stadium är känt är det dags att välja terapi – ofta har man
då hjälp av beﬁntliga vårdprogram i regionen för sjukdomsgruppen. Ibland
pågår randomiserade studier för vissa ålderskategorier och för vissa tumör
stadier.
90
© Studentlitteratur
Diagnostik m.m.
Behandlingseffekter utvärderas genom att remissionsgraden vid sjukdom
bestäms och genom att livskvalitén för patienten bedöms. Remissions
graden bedöms som komplett remission, partiell remission, oförändrad
sjukdom och progressiv sjukdom (se faktaruta). Allmäntillståndet brukar
skattas enligt en skala utarbetad av Karnofsky. De senaste åren har mera
utvecklade måttskalor för olika aspekter på livskvalité tillkommit.
Överlevnaden för en sjukdomsgrupp beskrivs ofta i en ”life table” (se
ﬁgur 5.2) eller som en relativ risk för att dö vid multivariata jämförelser.
Överlevnaden kan också korrigeras för interkurrent död. Recidivfri över
levnad är ett värdefullt mått hos patienter som inte följts upp så länge. Om
inte den direkta dödsorsaken är känd kan man använda den relativa överlev
naden då tumörgruppen jämförs med en köns- och åldersmatchad total
befolkning. Man brukar anse att patientgruppen uppnått bot när över
levnadskurvans lutning sammanfaller med normalbefolkningens.
Det har funnits en önskan att hitta lämpliga tumörmarkörer som skulle
kunna medge att man genom ett blodprov skulle kunna diagnostisera/följa
upp tumörsjukdomar. Markörer kan utgöras av tumörderiverade faktorer
Sjukdomsfri överlevnad, %
100
S-fas <7,0 %
S-fas 7,0–11,9 %
80
S-fas ≥12,0 %
60
p = 0,0007
40
20
0
0
1
157
54
75
2
3
142
45
52
4
5 År
28
8
10
Figur 5.2 Sjukdomsfri överlevnad vid bröstcancer (univariatanalys) vid tre kate
gorier av S-fasvärden. Höga värden har sämre prognos. Under bilden har antalet
individer med risk att vid respektive tidpunkt få recidiv angivits.
(Efter Sigurdsson et al. N Engl J Med 1990.)
© Studentlitteratur
91
Kapitel 5
som hormon, onkofetala antigen, isoenzym, speciﬁka protein, muciner eller
andra glykoprotein, onkogener och deras produkter eller tumörassocierade
(värdsvar) faktorer såsom enzymer, immunkomplex, akutfasprotein och fer
ritin. Sådana markörer har hittills endast fått en begränsad applikation
främst pga. att de först ger utslag vid relativt stor tumörbörda och dessutom
har en tämligen låg speciﬁcitet. Några markörer som funnit applikation är
listade nedan.
Markör
Sjukdom
Huvudanvändningsområde
B-HCG
testikelcancer
diagnos, prognos,
trofoblasttumörer,
terapiutvärdering, uppföljning
diagnos, prognos,
terapiutvärdering, uppföljning
testikelcancer,
korionkarcinom,
levercancer
Ca 15-3
bröstcancer
Ca 125
ovarialcancer
Calcitonin
medullär tyreoidea
cancer
Immunglobuliner
myelom
CEA
koloncancer
PSA
prostatacancer
Alfa-fetoprotein
prognos, terapiutvärdering?
uppföljning?
diagnos, terapiutvärdering,
uppföljning
diagnos, uppföljning
uppföljning
diagnos, terapiutvärdering,
uppföljning, prognos
Några cytologiska kriterier på atypi vid en malign tumörsjukdom har angi
vits i ﬁgur 5.3. Till dessa kriterier hör att kärncytoplasmakvoten är ändrad
från benignt epitel 1:4-6 till malignt epitel 1:1-2, att celler ligger i oregel
bundna förband och visar tecken på dissociation, att cellkärnan varierar i
form och uppvisar oregelbundenheter i kärnmembran, att kromatinteck
ningen blir grövre – s.k. hyperkromasi och att nukleolen (-erna) förstoras.
I ﬁgur 5.4 visas epiteliala tumörväxter i form av cancer in situ (tumör
utan invasiv växt) och en invasiv cancer där tumören har brutit igenom
basalmembran. I den invasiva tumören ökar risken för lokal- och fjärr
metastasering med tilltagande tumörvolym.
92
© Studentlitteratur
Diagnostik m.m.
Hög kärna/
cytoplasmakvot
Celldissociation
olikstora kärnor
Förtjockat
kärnmembran
Stora och flera
nukleoler
Figur 5.3 Cytologiska kriterier på atypi vid malign tumörsjukdom.
Cancer in situ
Invasiv malign tumör
Figur 5.4 Cancer in situ och invasiv tumörväxt illustrerad.
Remissionsbegrepp
Komplett remission
Total tillbakagång av alla manifestationer som ursprungligen fanns,
bedömt vid två oberoende tillfällen med fyra veckors mellanrum.
Partiell remission
Minst 50 % tillbakagång av alla manifestationer som ursprungligen
fanns, bedömt vid två oberoende tillfällen med fyra veckors mellanrum
utan att någon ny manifestation dykt upp.
Stationär sjukdom
Mindre än 25 % ökning i volym av den enda eller av någon av tumör
manifestationerna eller mindre än 50 % tillbakagång av totala tumör
© Studentlitteratur
93
Kapitel 5
volymen, bedömt vid två oberoende tillfällen med fyra veckors mellan
rum.
Progressiv sjukdom
Minst 25 % ökning av någon tumörmanifestation eller tillkomst av en ny
förändring, bedömt vid två oberoende tillfällen med fyra veckors mellan
rum.
Vissa manifestationer av tumörförändringar går ej, eller är svåra, att upp
skatta i partiell remission t.ex. skelettmetastaser, lymphangitis karcino
matosa eller pleuravätska. Här gäller oftast endast närvaro/frånvaro av
manifestation. Vid benmetastaser har särskilda responskriterier utarbetats
och komplett remission är här lika med fullständigt försvinnande av alla
manifestationer iakttagbara på röntgen och isotopundersökningar. Partiell
remission motsvaras av ett partiellt försvinnade i storleken av lytiska lesio
ner, rekalciﬁering av lytiska lesioner och minskad täthet av osteoblastiska
lesioner. Oförändrat tumörsvar bör ej bedömas förrän det gått åtta veckor
pga. det långsamma synliga svaret från benmanifestationer av tumörsjuk
domen. Progressiv sjukdom innebär ökning i storleken av en existerande
lesion eller debut av nytillkommen lesion. Kompressionsfraktur med dess
läkning bör inte användas som enda mått på remissionsstatus.
Vid remissionsbedömningen av en manifestation är det egentligen voly
men av tumören som bör uppskattas, ej dess diameter eller radie.
Diagnosmeddelandet till patient med tumörsjukdom eller hög
risk för att drabbas av sjukdom
Idealt bör så liten tid som möjligt förﬂyta mellan att undersökningar
påbörjas och att diagnosen meddelas patienten. Patienten som söker med ett
symtom är ofta bättre förberedd än den vars sjukdom eller genbärarskap för
cancerdisposition uppdagas via en screeningundersökning.
Diagnosen kan meddelas under patientsamtalet i sekvens med ökad all
varlighet, t.ex. genom att först nämna att man hittat vävnadsförändring,
sedan att denna utgjorde en tumör och sist säga att det man funnit är en
elakartad cancer.
Patienten är ofta i en svår chockfas vid diagnostillfället (denna kommer
att följas av en bearbetningfas, en restitutionsfas och en nyorienteringsfas)
och informationen behöver upprepas. Krisreaktionen vid en svår sjukdom,
som cancer, följer inte helt reaktionsmönstret vid en olycka eller förlust av
94
© Studentlitteratur
Diagnostik m.m.
en anhörig. Den stora skillnaden vid cancersjukdom är att den sjuke inte
säkert vet vad som väntar imorgon och därför drabbas cancerpatienten ofta
av återfall av upplevelser av olika faser av krisreaktionen. Under chock
fasen, som varar minuter, hör inte patienten informationen, ser inte bilder,
talar inte och beter sig förvirrat. Timmar senare och under några dagar upp
visar patienten ångest och sorg och är ibland utagerande. Oftast är det under
denna tid som patienten träffar kirurgen. Senare under krisreaktionen, när
bearbetningen påbörjats, visar patienten ambivalens, talar mer, läser om
sjukdomen och letar efter alternativa behandlingar. Denna fas samman
träffar ofta i behandlingen med att patienten träffar en onkolog. När måna
der och år gått pågår restitutionsfasen då patienten antingen lär sig leva med
cancer eller permanenterar krisreaktionen. Vissa undersökningar har funnit
att uppemot 40 % av alla cancerpatienter har uttalade krisreaktioner. Med
professionell intervention kan gruppen reduceras till omkring 10 %.
Det första samtalet bör inte vara så långt (ungefär 15–20 minuter) och
bör heller inte vara för detaljerat. Patienten bör ges tillfälle att kunna reﬂek
tera över situationen och ett uppföljande samtal med doktor och/eller
kontaktsköterska bör ske inom nära tid. Samtalet börjar ofta med en s.k.
sluten invitation: Det är något jag behöver berätta för dig när alla undersök
ningsresultaten nu föreligger … Stegvis bygger man sedan upp informatio
nen genom att tala allt tydligare om att sjukdomen utgör en cancer. Exem
pelvis kan man beskriva tillståndet först som cellförändringar, sedan som
tumör och sist som cancer.
Samtalet får sedan karaktären av en s.k. öppen invitation då man frågar
patienten om det är något som hon undrar över och öppet inviterar till frå
gor. En fokusering på patientens affektiva gensvar är naturlig t.ex. genom
att fråga om hur han eller hon mår.
Ibland fångas en patients reaktion bättre på yttre kroppssignaler än
genom ord.
Doktorn bör försöka svara på alla patientens frågor. Skräcken för att dö
föresvävar ofta patienten och doktorn bör undvika att ge direkta över
levnadssiffror, utan istället försöka framföra synpunkter som ”du behöver
inte vara rädd för att dö omedelbart” och andra positiva moment i sjuk
domen. Massiv information i tryckt form kan motverka sitt mål. Ofta kom
mer man längre genom att rita och berätta för patienten därför att patienten
då med sina frågor styr informationsﬂödet. Att bygga upp och underhålla
ett framtida överlevnadshopp i relation till planerad behandling kan vara
viktigt.
När patienten inte orkar ta emot mer information bör man avbryta sam
talet och återkomma senare istället.
© Studentlitteratur
95
Kapitel 5
De ansträngningar som en människa gör för att återvinna jämvikt och
känsla av kontroll brukar på engelska kallas coping. Det ﬁnns olika coping
strategier och dessa leder till sinsemellan mycket olika beteenden. Patienten
kan vara kognitiv (t.ex. accepterar, omvärderar, förnekar och är und
vikande) eller uppvisa aktivt beteende (agerar utåt), informationssökande,
emotionell (skrattar bort, tar det lätt, undandragande och kapitulation,
självömkan, urladdning) och är retrospektiv (granskar sitt liv, vill förändra
sitt livsmönster). Alla dessa sätt används av människan när hon utsätts för
stress. De individer som visar ett utagerande, attackerande sätt eller är
undandragande har i ﬂera studier visat sig klara sig bäst på sikt medan de
som blir retrospektivt grubblande klarar sig sämst.
Medan patienten kastas mellan missnöje, hopp, förtvivlan, aggressivitet,
olust, äckel, fysiskt intimitet, tacksamhet, kärlek, idealisering, erotisering
och resignation används förnekande, distansering, rationalisering och reg
ression som försvar.
Läkaren använder tyvärr ofta en distanserande strategi, dvs. undviker att
ta upp svåra ämnen med patienten.
Bland patientens frågor dyker det ofta upp tankar om att man fått cancer
för att man gjort fel i sin livsföring. Vidare är det vanligt att patienten und
rar om barnen löper en ökad risk och om cancersjukdomen smittar.
Vid läkarsamtalets slut dyker ofta de mest känsloladdade ämnena upp
och man bör då vara mycket lyhörd för att på så sätt fånga upp patientens
frågor och kommentarer.
Vid sjukdomsrecidiv uppstår ofta en allt större psykisk reaktion för varje
gång. I rädslan för att dö ﬁnns också en speciell rädsla för att man innan
döden drabbas av svår smärta eller kvävningssymtom.
I krisbearbetningens mål ingår att stödja patientens egna läk
ningsresurser, att understödja att patienten uttrycker sina emotioner, att inte
försöka ge patienten tillbaka vad patienten förlorat, att förmedla en ökad
förståelse hos patienten att krisen kommer att gå över, att lindra det psy
kiska lidandet och att vara lyhörd för den närmaste omgivningen runt
patienten (familj etc.).
Kvinnor har visat sig ha ett större behov att verbalisera sina krisreaktio
ner än män och särskilt åldersgruppen runt 45–55 år har ett särskilt stort
behov av psykosocialt stöd.
Fler kvinnor än män uppvisar både fysisk och psykisk smärta utåt.
I ett psykosocialt arbete ingår bl.a. att göra en psykisk bedömning/
behandling, göra psykoterapeutiska interventioner, utbilda personal av alla
kategorier, terapeutiska förhållningsätt, stöd och hjälp till
sjukvårdspersonal, gruppsamtal och självhjälpsgrupper, avslappning,
96
© Studentlitteratur
Diagnostik m.m.
kroppskännedom, patientutbildning och rehabilitering, samt hypnos och
suggestionsmetoder.
Psykiatrisk verksamhet inom onkologin innefattar att bedöma bl.a.
suicidrisk, förändrade och ovanliga beteenden, ångest av svår grad,
oförmåga att medverka till eller avböjande av behandling, depressiva sym
tom och tidigare känd psykisk sjukdom.
Prediktiva gentester har börjat användas inom onkologin för att förutsäga
höga risker att drabbas av tumörsjukdom. Arbete med mutationstester reser
nya etiska och psykosociala frågeställningar och det är viktigt att läkaren
gör klart för sig vad testningens syfte är, hur tillförlitlig testningen är, hur
man informerar om testningen och hur man redogör för resultatet inför
familj och vårdpersonal.
Även om testningen har vissa likheter med screeningverksamhet ﬁnns det
frågor man behöver ställa. Bland dessa märks följande: Är tidigupptäckt en
fördel för den enskilda individen? Kan tidpunkten för sjukdomens utbrott
påverkas? Kan sjukdomen förebyggas? Kan sjukdomsförloppet påverkas?
Finns kurativ och/eller palliativ behandling? Vem berörs av testningen?
En viktig skillnad mot annan verksamhet är att den genetiska utred
ningen kan komma att leda till att kunskap erhålles om andra individer i
släkten än den individ som testas. För genetisk utredning är det viktigt att
testningen sker genom informerat samtycke och att individer ges möjlig
heter till betänketid innan man samtycker till såväl själva testningen som
information om testresultat. Liksom vid andra tester är det viktigt att man
har en hög sensitivitet och speciﬁcitet i testen så att andelen falskt positiva
och falskt negativa svar minimeras. Det är av mycket stor vikt att en psyko
social uppföljning sker av familjer där en genetisk utredning sker. Erfaren
heter från familjer visar att inte enbart anlagsbärare utan även icke-anlags
bärare ibland kan uppvisa svåra krisreaktioner.
Det kommer därför att vara mycket viktigt att i en organisation för gene
tisk utredning av cancerpatienter även funktioner för psykosocial uppfölj
ning innefattas. Vidare är ett regionalt nätverk ute på sjukhusen viktigt för
att sprida kunskap och stärka en lokal handläggning av cancerfamiljer.
Viktiga punkter vid det onkogenetiska samtalet
Etiska grundprinciper
Respektera individens autonomi
Respektera individens integritet
Gör gott
© Studentlitteratur
97
Kapitel 5
Förebygg lidande
Skada inte
Identiﬁera vem problematiken berör
Individ
Familj
Samhälle
Världssamfund
Rådgivare bör iakttaga ett professionellt hållningssätt
Förmedla den information som är nödvändig för individens/familjens
ställningstagande
Rådgivaren bör förhålla sig neutral och underlätta för den sökande att
fatta eget beslut, samt stödja personen i det beslut som denne fattar
Visa respekt för den sökandes integritet
Andra viktiga principer vid den fortsatta kontakten
Utnyttja specialkunskapen bland de olika medlemmarna i den onko
genetiska teamet
Högriskgrupp liksom lågriskgrupp bör erbjudas stöd
Rådgivning och genetisk information skall ske enskilt
(undantag vid prenatal rådgivning)
Vid initial kontakt bör vissa saker informeras om
Vad kommer undersökningen att innebära?
Vilken information kan man uppnå?
Vilka svårigheter och tveksamheter kan man hamna i?
Första besöket bör ej resultera i ett beslut/tid bör erbjudas för
eftertanke/ställningstagande/ge återbesök
Kommunikation och samtalsteknik
Bedriv samtalet som ”öppen kommunikation”
Precisera frågor och klargöranden
Summera
Låt den sökande tala till punkt
Fråga om det ﬁnns något mer att ta upp
Bli överens om att gå vidare i samtalet
Fokusera på emotionella reaktioner genom frågor om hur det känns,
hur saker har upplevts
Hur sprids informationen ut i familjen och vilka andra bör informeras?
Patienten/probanden skall själv bestämma till vem och hur den
genetiska informationen bör spridas. Detta gäller både information
98
© Studentlitteratur
Diagnostik m.m.
till andra familjemedlemmar, sjukvårdsapparat, arbetsgivare och
försäkringsbolag
En skriftlig sammanfattning till patient/proband kan för denne under
lätta den egna kunskapen och fungera som stöd vid egen vidare
information till andra
Ett skriftligt dokument kan dessutom underlätta för efterlevande att
förstå genetiska samband i den egna familjen
Genom aktiv informationsverksamhet i samhället om onkogenetiska
frågor underlättas enskilda individers ställningstagande till egen
önskan att erhålla information och genetisk utredning.
Omhändertagande av familj med ökad disposition för
tumörsjukdom
En familj med förmodad ökad cancerrisk kommer oftast i kontakt genom
att en patient eller anhörig misstänker att tumörinsjuknandet kan vara ärft
ligt betingat. Ibland hittas familjen via epidemiologiska frågeformulär eller
genom remiss från annan läkare. Uppläggning av information och utred
ning kan bli olika beroende på om probanden kommer via en genetisk mot
tagning eller studeras som en forskningsfamilj.
Vid ﬂera vanliga tumörsjukdomar ﬁnns redan nu så mycket bakgrunds
kunskap om ärftliga faktorer att kunskapen om ärftlighetsmönstret redan nu
påverkar handläggningen av familjens medlemmar (tidigdiagnostik, pro
fylaktiska operationer och behandling av nya tumörfall). Exempel på
sådana tumörsjukdomar är bröstcancer, äggstockscancer, tjock- och änd
tarmscancer och malignt melanom. Även mindre vanliga tumörsjukdomar
som retinoblastom, Wilms tumör, medullär tyreoideacancer och tumörer
associerade med neuroﬁbromatos förtjänar att nämnas i detta sammanhang.
Vid andra tumörsjukdomar där tidigdiagnostik och/eller profylaktiska
åtgärder ej ﬁnns tillgänglig eller värdet ej är bevisat bedrivs ofta undersök
ningar om ärftliga samband på forskningsbas. Genom informerat samtycke
har patienten samtyckt till att någon individuell återinformation om forsk
ningsresultaten inte kommer att ske och att alla genetiska studier utförs på
avidentiﬁerade material.
Om ärftlighetsutredningen sker på klinisk grund eller i en forsknings
situation där resultatet påverkar den kliniska handläggningen är det lämp
ligt att en strikt rutin skapas för familjekontakten. Följande förslag kan
tjäna som ett underlag för familjearbetet.
© Studentlitteratur
99
Kapitel 5
Familjer identiﬁerade genom forskningsprojekt
Utredningen påbörjas genom information till alla i familjen om vad som
betingar den initiala misstanken att familjen har en ärftlig disposition.
Lämpligen sker detta genom en sammandragning av familjemedlemmar där
generella synpunkter ges på ärftlighet och tumörsjukdom. Den aktuella
sjukdomen diskuteras dessutom. Redan här informeras om vad man kan
göra om man skulle hitta en ökad risk i familjen och för en enskild individ.
I detta sammanhang är det mindre lämpligt att ge information telefonledes
eller brevledes, men ibland är detta det enda praktiskt möjliga sätt att nå
avlägsna familjemedlemmar. Vid den initiala informationen berättas också i
tillämpliga fall om blodprovsanalyser (kopplingsanalys eller mutationstes
ter) ytterligare kan öka säkerheten i bedömningen av enskilda individers
cancerrisk. Frivillighetsaspekten att deltaga i utredningen måste under
strykas och det är viktigt att den enskilde individen när som helst i utred
ningen kan ändra sig och avstå/påbörja utredning.
Utredning påbörjas därefter genom att man söker konﬁrmera diagnoser
och ålder vid insjuknande i familj. Ibland utvidgas släktträd ytterligare för
att få större säkerhet i analysen. Viktigt är att individerna var och en gett sitt
samtycke att medverka i denna (skriftligt). Från kunskap av släktträdets
utseende och individernas ålder vid insjuknande fattar man sedan ett beslut
om fortsatt utredningsgång. Denna delinformation behöver bibringas del
tagande individer.
Innehåller utredningen blodprovsanalyser är det viktigt att det för indivi
den framgått för vilken/vilka analyser blodprov tagits. Utvidgas testning att
gälla andra genetiska samband är det viktigt att ett nytt informerat samtycke
inhämtas från berörd individ. Vid den initiala informationen bör man också
fatta ett beslut om vid vilken ålder individer i familjen bör inviteras att del
taga i undersökningen. Enskilda individers rätt att avstå från undersök
ningen bör respekteras och grupptryck och annan påverkan bör undvikas.
Återinformationen till familjen innehåller lämpligen två faser. Dels en
generell synpunkt på huruvida analyser konﬁrmerat ett ärftligt samband i
hela familjen. Dels information på individuell nivå om egen risk. Viktigt är
återigen att bekräfta att individen fortfarande står fast vid tidigare beslut om
önskan att få information. Det är inget fel om viss tid förﬂyter mellan den
generella återinformationen och den individuella återinformationen så att
individen verkligen haft möjlighet att tänka över den egna önskan att få
information. All individuell information bör lämnas i en enmanssituation
och ej i grupp. Varje individ bör dessutom få ett individuellt förslag till scre
ening och/eller behandling.
100
© Studentlitteratur
Diagnostik m.m.
Behandling och uppföljning (se även appendix 3)
Uppföljning bör ske inom de närmaste dagarna om information uppfattats
rätt och hur denna upplevts. Varje individ som har önskat återinformation
har både muntligen och skriftligen erhållit information om sin egen risk,
uppföljning och behandling. Individen har rådfrågats om till vilka läkare
hon/han önskar att informationen delges. Individen skall dessutom råd
frågas om hon/han ger sin tillåtelse att information om släktträdets utseende
angående cancerrisk/cancerinsjuknande, men ej genbärarskap, kan vid
förfrågan meddelas annan släktmedlem. Uppföljningen bör startas så fort
som möjligt och frågan om eventuellt profylaktiska åtgärder bör tas upp i
relation till lämlig ålder och reproduktionsstatus. Viktiga frågor att beakta
är screeningmetoders tillförlitlighet, effekter av profylaktiska åtgärder på
cancerrisk och patientens egen önskan. Vad som är en hög cancerrisk kan
uppfattas väldigt olika av olika personer.
Under hela informationen, utredningen och uppföljningen bör individens
och familjens livskvalité studeras. Detta för att optimera omhändertagandet
av den aktuella och framtida familjer.
Individer som i utredningen beﬁnns sakna ökad risk för cancersjukdom
bör informeras om att de besitter bakgrundspopulationens vanliga cancer
risker och att de bör följa de allmänna råd om tidigdiagnostik som sam
hället erbjuder.
Familjer identiﬁerade via en genetisk mottagning
Probanden i den nyidentiﬁerade familjen informeras om sina risker att
utifrån pedigreedata ha risk för ärftlig tumörsjukdom. Probanden informe
ras också om vilka ytterligare bedömningsmöjligheter som kan stå till buds
och vilka ytterligare utredningar som eventuellt kan göras (utvidgat släkt
träd, kopplings- och mutationsanalys).
Kontakt med andra familjemedlemmar initieras genom probanden som
genom informerat samtycke gett sin tillåtelse att använda journaldata för
den vidare familjeutredningen. All information sker individuellt, men
gruppinformation kan förekomma. Eventuell mutationstestning sker enbart
på individuell basis. Eventuella blodprov från friska familjemedlemmar bör
ej tas vid första besöket (prediktiv test). Däremot kan blodprov på cancer
sjuk patient tas vid detta besök (diagnostisk test).
© Studentlitteratur
101
Kapitel 5
Uppföljning
Varje patient erhåller en skriftlig sammanfattning av informationen som
gavs vid besöket. Denna ska också omfatta förslag till åtgärder och uppfölj
ning. Eventuellt initieras uppföljningen direkt genom remisser.
I övrigt följer riktlinjer för uppföljningen som ovan för forskningsfamil
jer.
102
© Studentlitteratur
6 Cancerförekomst och registrering
Cancerförekomsten i en population kan mätas med antalet nyinsjuknade
tumörfall i en deﬁnerad andel av befolkningen per tidsenhet och benämnes
då incidens. För jämförelsen skull brukar cancerincidensen anges i antal
fall per 100 000 av en deﬁnierad åldersammansättning per år och som
befolkningsstandard används Sveriges befolkning 1970. Vid internationella
jämförelser används en ﬁktiv världsbefolkning. Prevalensen av cancersjuka
utgörs av alla levande med maligna tumörer vid en given tidpunkt i en deﬁ
nerad befolkning.
För jämförelser används dock incidens, åldersspeciﬁk incidens och
åldersstandardiserad incidens. Ett annat viktigt mått är att följa cancerinci
densen i olika födelsekohorter.
Sedan 1958 ﬁnns en författning som föreskriver att alla nya fall av elak
artade tumörsjukdomar skall anmälas till cancerregistret. Att det är nya
tumörer som anmäls innebär att en individ kan ﬁnnas registrerad mer än en
gång i cancerregistret. Författningen föreskriver dubbelrapportering, dvs.
att anmälan sker både från morfolog (patolog och cytolog) och kliniker.
Förutom att alla elakartade tumörsjukdomar anmäls, råder även anmäl
ningsplikt för vissa godartade tumörer (endokrina tumörer och hjärntumö
rer) och för vissa förstadier till cancer (t.ex. cancer in situ i cervix).
Tumörregistren i de nordiska länderna täcker hela befolkningen vilket i
ett världsperspektiv är unikt. I andra länder förekommer oftare sjukhus
baserade register eller register baserade enbart på dödlighet.
Regionala tumörregister sköter fortlöpande registreringen av nya cancerfall i respektive sjukvårdsregion. Från det regionala tumörregistret sker där
efter en gång årligen en rapportering till det centrala cancerregistret i Stockholm.
Förutom tumörregistrering åligger det onkologiskt centrum (en funktio
nell samordning av kliniker i regionen som sysslar med cancervård) att
också analysera cancerförekomst, studera riskfaktorer, utvärdera cancer
behandlingar, utarbeta vårdprogram för tumörsjukdomar, och att vara ett
service- och konsultorgan utåt i regionen. Onkologiska centrum medverkar
dessutom vid utbildning och information samt vid utvärdering av screen
ingverksamhet i respektive sjukvårdsregion.
© Studentlitteratur
103
Kapitel 6
Data från cancerregister kan bl.a. användas för incidens- och trendbeskriv
ningar, fördelning av cancer ur geograﬁsk aspekt, klusteranalys, tvärsnitts
studier, kohortstudier, fall–kontrollstudier och mortalitetsstudier.
Cancerförekomst i Sverige
De vanligaste maligna tumörformerna bland män är, i tur och ordning föl
jande: prostatacancer, lungcancer, blåscancer, tjocktarmscancer, hudcancer,
magcancer, ändtarmscancer, maligna lymfom, njurcancer och malignt mela
nom. Bland kvinnor är de vanligaste: bröstcancer, tjocktarmscancer, ägg
stockscancer, livmodercancer, lungcancer, ändtarmscancer, nervsystemets
tumörer, hudcancer, malignt lymfom och malignt melanom (se tabell 6.1).
Tabell 6.1 De tio vanligaste tumörerna hos män och kvinnor 1993 i Sverige.
Hos män inträffade 21 267 nya tumörfall och hos kvinnor inträffade 20 618 nya fall
1993. Den procentuella fördelningen av fallen och antalet fall var enligt följande:
Män
prostatacancer
lungcancer
tjocktarmscancer
blåscancer
hudcancer
ändtarmscancer
maligna lymfom
magcancer
malignt melanom
njurcancer
Kvinnor
bröstcancer
tjocktarmscancer
livmodercancer
lungcancer
äggstockscancer
ändtarmscancer
hudcancer
malignt lymfom
malignt melanom
nervsystemets tumörer
Procentuell andel
Antal
27,1
8,5
7,1
7,4
5,9
4,9
4,1
3,8
3,4
3,2
5 755
1 807
1 502
1 570
1 262
1 035
881
807
715
687
25,4
8,2
5,5
4,7
4,6
4,0
3,9
3,7
3,5
3,2
5 228
1 682
1 129
977
950
834
804
763
716
663
(Källa: Cancer Incidence in Sweden 1993.)
104
© Studentlitteratur
Cancerförekomst och registrering
I södra sjukvårdsregionen ﬁnns, jämfört med riket i övrigt, en överrepresen
tation av bl.a. tjocktarms- och ändtarmscancer, maligna melanom, hud- och
läppcancer och non-Hodgkinlymfom. De större städerna i södra regionen
visar särskilt en överrepresentation av de rökrelaterade tumörformerna. I
Norrland ﬁnns en översjuklighet i magsäckscancer.
I Malmö stad ﬁnns en översjuklighet i cancersjukdomar som delvis kan
tillskrivas en ökad diagnostik (t.ex. ﬂer obduktioner), allt ﬂer äldre personer
i populationen (i jämförelse med övriga riket) och, till sist, en reellt ökad
förekomst av cancer.
Cancerpanoramat är dynamiskt. I början av seklet utgjorde magsäckscan
cer den vanligaste tumörformen i Sverige. Ute i världen är magsäckscancer
fortfarande den vanligaste tumörformen sammanräknat bland män och
kvinnor. WHO uppskattar att sex miljoner nya cancerfall insjuknar varje år.
Av dessa inträffar tre miljoner fall i u-länder. Cancerpanoramat mellan u
länder och i-länder är dock mycket olika. I i-länder dominerar tumörtyper
som bröstcancer, kolorektalcancer, prostatacancer och hudcancer, medan i
u-länder tumörer i munhåla, magsäck, lever och livmoderhals är mer fram
trädande. Det faktum att allt ﬂer kvinnor röker (kvinnorna gick år 1978
förbi männen i frekvensen rökare) kommer att göra att t.ex. lungcancer hos
kvinnor kommer att öka ända in på 2000-talet och därigenom bli en allt
Tabell 6.2 Tidstrender för cancerincidens i Sverige 1974–1993.
Ökad incidens (medelökning per år, %. Källa: Cancer Incidence in Sweden 1993)
Män
Kvinnor
Malignt melanom
Skivepitelcancer (hud)
Non-Hodgkin lymfom
Lungcancer
Testis
Blåscancer (inkl. uretär, njurbäcken)
Prostatacancer
Bröstcancer
4,3 %
3,6 %
3,0 %
–0,3 %
2,8 %
1,7 %
1,5 %
–
3,3 %
3,6 %
3,2 %
3,8 %
–
1,0 %
–
1,3 %
Minskad incidens (medelminskning per år, %. Källa: Cancer Incidence in Sweden
1993)
Män
Kvinnor
Magsäckscancer
3,3 %
3,5 %
Livmoderhalscancer
–
2,2 %
Hodgkins sjukdom
2,7 %
1,4 %
© Studentlitteratur
105
Kapitel 6
vanligare tumörform. Hos männen däremot kan redan nu skönjas en ned
gång i lungcancerincidensen i storstäderna. Hos kvinnor under 54 år är
lungcancer nu vanligare än bland män i samma ålder (se ﬁgur 4.2).
EUs tio budord
EU har försökt att deﬁniera tio budord för att reducera cancersjukligheten:
1. Rök inte och, om Du röker, sluta.
2. Moderera alkoholkonsumtionen.
3. Undvik överdrivet solande.
4. Följ gällande föreskrifter vid hantering av karcinogena ämnen.
5. Ät regelbundet färska grönsaker, frukt med hög ﬁberhalt.
6. Undvik att äta fett. Bli inte fet.
7. Sök läkare om Du upptäcker en knuta eller förändring i födelsemärke
eller abnorm blödning.
8. Sök läkare vid bestående hosta, heshet, ändring av tarmfunktion, sår
som inte läker eller viktminskning.
9. Genomför regelbundet cervixundersökningar (VS)
10. Kontrollera regelbundet brösten; vid över 50 år genomför mammograﬁ
regelbundet.
National Cancer Institute har deﬁnierat olika scenarier för att uppnå en
förväntad reduktion av cancerdödligheten år 2000.
WHO har för de åtta vanligaste tumörformerna i världen föreslagit prio
riteringsstrategi. Smärtlindring och antirökåtgärder har getts en hög prioritet.
106
© Studentlitteratur
7 Cancerdödlighet Dödligheten i maligna tumörsjukdomar kan mätas på olika sätt, t.ex. fem
årsöverlevnad eller relativ risk för att dö. De statistiska metoderna som
används för att beräkna överlevnad hos en grupp individer har utvecklats
betydligt under 1970 och 80-talet. Med s.k. lifetable-teknik skattas en
populations överlevnad mer exakt än med tidigare metoder. Multivariata
analyser med t.ex. Cox-modeller har revolutionerat tolkningen av medi
cinska studier där värdefulla rön tillkommit om prognostiska och prediktiva
faktorer (faktor som predikterar behandlingseffekt) vid olika sjukdomar.
Deﬁnitioner: med totaldödligheten menar man död som sker i alla
dödsorsaker. Död i en speciell tumörsjukdom anger man som sjukdomsspe
ciﬁk dödlighet. Om inte dödsorsakerna är kända kan en relativ dödlighet
beräknas utifrån den förväntade dödligheten. Andra viktiga begrepp är t.ex.
åldersspeciﬁk dödlighet, och åldersstandardiserad dödlighet.
Om incidensen ökar men dödligheten är oförändrad eller minskar kan
detta antingen bero på att behandlingen har blivit bättre, att ﬂer ”ofarliga
tumörfall” diagnostiserats eller att sjukdomarna generellt diagnostiseras
tidigare medförande en ökad överlevnad.
Överlevnaden vid en sjukdom kan mätas på olika sätt; i en randomiserad
studie från initieringen av behandlingen till dödstillfället, utanför randomi
serade studier från diagnostillfället (ofta PAD-datum eller dagen för första
besöket för ett symtom vid sjukdomen) till dödsdatumet. Den recidivfria
överlevnaden mäts från diagnos eller terapistart till tidpunkten för första
recidiv. Se ﬁgur 5.1.
Individer med en tumörsjukdom kan anses botade när lutningen på deras
överlevnadskurva sammanfaller med lutningen på den förväntade överlev
naden i bakgrundspopulationen.
Generellt har stora behandlingsframsteg hos barn med tumörer medfört
att överlevnaden kraftigt har förbättrats i denna grupp. Hos vuxna har fram
stegen varit blygsamma, med några få undantag, som testiscancer hos män
och Hodgkins sjukdomar hos kvinnor och män.
© Studentlitteratur
107
Kapitel 7
Tabell 7.1 Dödsorsaker 1981–1985, män.
Män 1–14 år
Tumörer
Leukemi
Hjärntumörer
Annan del av nervsystem
Lymfom
Olyckor, ej motorfordon på allmän väg
Medfödda missbildningar
Olyckor, motorfordon på allmän väg
Män 15–44 år
Självmord
Tumörer
Leukemi
Hjärntumörer
Lymfom
Lunga, luftstrupe, luftrör
Melanom
Olyckor, motorfordon på allmän väg
Olyckor, ej motorfordon på allmän väg
Män 45–64 år
Hjärtsjukdomar
Tumörer
Lunga, luftstrupe, luftrör
Tjocktarm, ändtarm
Urinvägar
Bukspottkörtel
Magsäckscancer
Lymfom/myelom/polycytemi
Cerebrovaskulära sjukdomar
Matsmältningsorganens sjukdomar
Män 65–74 år
Hjärtsjukdomar
Tumörer
Lunga, luftstrupe, luftrör
Prostata
Tjocktarm, ändtarm
Magsäckscancer
Bukspottkörtelcancer
Urinvägar
Lymfom/myelom/polycytemi
Cerebrovaskulära sjukdomar
Andningsorganens sjukdomar
Män 75 år–
Hjärtsjukdomar
Tumörer
Cerebrovaskulära sjukdomar
Andningsorganens sjukdomar
%
23 %
Antal
(191)
11 %
4%
2%
2%
19 %
15 %
15 %
(163)
(130)
(129)
20 %
13 %
(2 380)
(1 497)
2%
1%
1%
1%
1%
13 %
12 %
(1 485)
(1 458)
40 %
26 %
(17 013)
(11 146)
6%
3%
2%
2%
2%
2%
5%
4%
(2 101)
(1 847)
46 %
25 %
(31 133)
(16 867)
5%
4%
3%
2%
2%
2%
1%
8%
6%
(5 240)
(3 783)
45 %
18 %
11 %
10 %
(54 515)
(21 717)
(12 778)
(12 322)
(Källa: Health in Sweden, Yearbook of Statistics 1987–88. Statistics Sweden, Stockholm 1987.)
108
© Studentlitteratur
Cancerdödlighet
Tabell 7.2 Dödsorsaker 1981–1985, kvinnor.
Kvinnor 1–14 år
Tumörer
Leukemi
Hjärntumörer
Annan del av nervsystem
Bindvävs- och mjukdelstumör
Olyckor, motorfordon på allmän väg
Medfödda missbildningar
Olyckor, ej motorfordon på allmän väg
Kvinnor 15–44 år
Tumörer
Bröstcancer
Hjärntumörer
Leukemi
Äggstockscancer
Lunga, luftstrupe, luftrör
Lymfom, myelom, polycytemi
Melanom
Självmord
Olyckor, motorfordon på allmän väg
Skada ovisst om uppsåt eller olycka
Kvinnor 45–64 år
Tumörer
Bröstcancer
Äggstockscancer
Lunga, luftstrupe, luftrör
Tjocktarm/ändtarm
Bukspottkörtel
Urinorgan
Hjärtsjukdomar
Cerebrovaskulära sjukdomar
Andningsorganens sjukdomar
Kvinnor 65–74 år
Hjärtsjukdomar
Tumörer
Bröstcancer
Tjocktarm/ändtarm
Lungor, luftstrupe, luftrör
Bukspottkörtel
Äggstockscancer
Cerebrovaskulära sjukdomar
Andningsorganens sjukdomar
Kvinnor 75 år–
Hjärtsjukdomar
Cerebrovaskulära sjukdomar
Tumörer
Andningsorganens sjukdomar
%
24 %
Antal
(137)
8%
4%
3%
2%
16 %
15 %
9%
(91)
(88)
(55)
33 %
(1 786)
8%
3%
3%
2%
2%
2%
2%
17 %
8%
5%
(950)
(437)
(288)
50 %
(11 050)
11 %
5%
5%
5%
3%
2%
18 %
6%
5%
(3 979)
(1 425)
(1 010)
35 %
33 %
(13 847)
(13 011)
5%
4%
3%
3%
2%
11 %
5%
(4 241)
(2 039)
42 %
15 %
14 %
8%
(60 100)
(20 927)
(20 412)
(11 567)
(Källa: Health in Sweden, Yearbook of Statistics 1987–88. Statistics Sweden, Stockholm 1987.)
© Studentlitteratur
109
Kapitel 7
Tabell 7.3 Relativa överlevnadstal vid 5 år (%) för cancerpatienter i Finland, sjuk
dom diagnostiserad 1974–81.
Cancerform
Män
Kvinnor
Samtliga
30
47
Läpp
Hud (ej melanom, ej bc)
Livmoderkropp
Öga
Sköldkörtel
90
87
–
78
73
–
84
78
76
78
Hudmelanom
Bröst
Testikel
Hodgkins sjukdom
Livmoderhals
60
–
65
57
–
76
70
–
63
61
Struphuvud
Urinblåsa (papillom ingår ej)
Vulva
Prostata
Skelett
59
59
–
56
38
58
57
–
51
Hjärna
Mjukdelar
Ändtarm
Tjocktarm
Njure
36
45
43
41
37
49
47
46
43
40
Äggstockar
Lymfom
Myelom
Leukemi
Magsäck
–
32
30
22
16
39
37
28
22
14
Lunga
Gallblåsa
Matstrupe
Bukspottkörtel
Lever
10
11
4
2
2
13
6
8
2
2
(Efter Pukkala E, Rimpelä A, Läärä E. Cancer i Finland. Cancerföreningen i Finland, publikation nr 36. Finlands Cancerregister, Helsingfors 1987.)
110
© Studentlitteratur
Cancerdödlighet
Tabell 7.4 Incidens, prevalens och mortalitet vid två sjukdomar med olika prognos.
Sjukdom med låg dödlighet
(A)
Incidens
Prevalens
Mortalitet
5/100 000
40/100 000
1/100 000
Sjukdom med hög dödlighet
(B)
12/100 000
8/100 000
10/100 000
En sjukdom med låg mortalitet (antingen i sitt naturalförlopp eller genom behand
ling) kan leda till att prevalensen är högre än en sjukdom med hög mortalitet. Detta
kan uppstå trots att incidensen kan vara lägre för sjukdomen med god prognos än
sjukdomen med hög mortalitet.
Tabell 7.5 Femårsöverlevnad av några vanliga tumörsjukdomar (%) hämtad från
litteraturen.
Tumörtyp
Bröst
Prostata
Kolorektal
Äggstockscancer
Lungcancer
Magsäckscancer
Blåscancer
Uterus
Livmoderhals
Testis
Melanom
Esofagus
Lever
© Studentlitteratur
Alla stadier
Lokaliserad
Spridd
75
55–70
53
37
13
16
77
83
67
91
80
6
3
90
70–100
85
83
33
57
88
91
86
98
89
13
8
62
20
38
23
7
8
41
50
43
82
39
3
2
111
8 Prognostiska och prediktiva faktorer
Det ﬁnns en rad faktorer som har prognostisk betydelse vid tumörsjuk
domar. På senare år har man också börjat att skilja på prognostiska och pre
diktiva faktorer för sjukdomsrecidiv och totalöverlevnad. En prognostisk
faktor speglar då mer naturalförloppet av sjukdomen medan en prediktiv
faktor talar om huruvida terapin påverkar sjukdomsprognosen.
Här följer en uppräkning av några mer allmängiltiga prognostiska fakto
rer:
anamneslängd/tillväxthastighet
ålder
kön
primärtumörens växt
storlek
ulceration
ﬁxation
genomväxt av hinnor/barriärer
närvaro av regionala lymfkörtelmetastaser/om dessa är ﬁxerade
närvaro av fjärrmetastaser
metastaslokal
mängd metastaser
tumörvolym/sjukdomsstadium
allmäntillstånd
histopatologiska kriterier
tumörtyp
differentieringsgrad
proliferation
mitoser
S-fas
labelling index
markörer (Ki-S1, Ki-67, PCNA, Brdu)
112
© Studentlitteratur
Prognostiska och prediktiva faktorer
kärlinväxt
nervinväxt
lymfkörtelmetastaser/periglandulär växt
cytogenetiska/molekylärbiologiska kriterier
antal kromosomaberrationer/antal kloner
onkogenampliﬁering
Kriterium på att en ny prognostisk faktor är en viktig faktor vid en tumör
sjukdom
faktorn bör ha/vara;
– en biologisk bakgrund
– lätt att mäta, billig att analysera och analysen bör uppvisa hög reprodu
cerbarhet
– en stark faktor
– ”oberoende” av tidigare kända faktorer
– förmåga att deﬁniera, företrädesvis, en liten högriskgrupp för dålig prog
nos
– prognostisk betydelse både för hela sjukdomsgruppen liksom för sub
grupper
– möjlig att indela optimalt i höga och låga värden (indelningsgrunden bör
vara statistiskt optimerad om inte faktorn används som en kontinuerlig
variabel).
© Studentlitteratur
113
114
Tumörutbredning
TNM-stadium
antal regionala lymfkörtel
metastaser, tumörstorlek
tumörﬁxation, ulceration
benmärgsinﬁltration
Histologisk grad/typ
DNA-mängd i tumörcell
Tumörcellsproliferation
Angiogenes
Perivaskulär/perilymfatisk
inﬁltration
Molekylärbiologiska faktorer
onkogen ampliﬁering
(ex. erbb-2, c-myc, p53)
Tumörutbredning
TNM
histologisk grad
prostataspeciﬁkt antigen
DNA-mängd i tumörcell
Hb
S-testosteron
alkaliska fosfataser
Prostatacancer
Bröstcancer
Tumörrelaterade faktorer
Sjukdom
ADL-status
interkurrent sjukdom
symtom av tumörsjukdom
Ålder (mycket unga/gamla)
Symtomduration innan diagnos
Mammograﬁupptäckt tumör
Ras, etnisk grupp
Tidigare bruk av östrogen?
Tidigare bruk av p-piller?
Obesitas
Pågående graviditet
ADL-status
ålder
interkurrent sjukdom
symtom av tumörsjukdom
Patientrelaterade faktorer
Duration av respons vid endokrin terapi
Adjuvant endokrin/cytostatikabehandling
Operationsradikalitet
Postoperativ strålbehandling (f.a.
lokalrecidivrisk)
Hormonreceptorstatus i tumör
Duration av respons vid endokrin terapi
Behandlingsrelaterade faktorer
Tabell 8.1 Exempel på prognostiska/prediktiva faktorer vid prostata- och bröstcancer.
Kapitel 8
© Studentlitteratur
Prognostiska och prediktiva faktorer
Exempel på en multivariat överlevnadsanalys (Proportionell
hazard analys enligt Cox)
Multivariat analys av recidivfri överlevnad hos 150 körtelnegativa bröstcan
cerpatienter där modellen inkluderar immunohistokemiskt detekterbart p53
i tumörvävnad, tumörstorlek och progesteronreceptorpositivitet av tumör
och där modellen justerats för menopausalstatus.
Hazard ratio anger här risken för sjukdomsrecidiv för respektive faktor
givet att hänsyn tagits till de andra variablerna i modellen.
Modell
Hazard ratio
95 % konﬁdensintervall
Variabel*
p53 positivitet
tumörstorlek >20mm
pgr-receptor pos.
2,4
1,4
0,6
1,2–4,9
0,7–2,7
0,3–1,2
* referensgruppen vid p53-positivitet är patienter med p53-negativa tumörer, tumörstorlek
>20 mm patienter med tumörstorlek ≤20 mm och vid pgr-receptorpositiva tumörer patienter
med pgr-receptornegativa tumörer.
Nomenklatur för cytogenetik och DNA-ﬂödescytometri
Kromosomer numreras så att autosomer får 1–22, könshormoner X eller Y,
korta armen designeras p och långa armen q. Regioner med band och subband numreras från centromer och utåt. En translokation förkortas t, en
deletion del, en inversion inv, en insertion ins, en duplikation dup, en iso
kromosom i, en ringkromosom r, en markörkromosom mar och en derive
rad kromosom der. Plus (+) och minus (–) används för att indikera att en hel
kromosom tillkommit eller förlorats. En klon deﬁnieras som att två eller
ﬂera celler ﬁnns med samma strukturella eller supernummerära kromosom.
Kromosomantalet kan dessutom beeskrivas som diploid (n = 46), hypodiploid <46 och hyperdiploid >46. Karyotyper med 46 kromosomer som
ända kan vara strukturellt förändrade kallas pseudodiploida. I tumörer kan
kromosomantalet dessutom beskrivas som haploida, tetraploida, triploida
etc. processer som leder till förlust av genetiskt material är deletioner och
monosomier, medan duplikationer och trisomier leder till en ökad mängd
genetiskt material. Inversioner, insertioner och translokationer ändrar inte
den totala mängden DNA utan omfördelar det genetiska materialet.
Vid ﬂödescytometriska undersökningar av tumörer beskrivs också DNA
halten i termer av ploidi. En diploid tumör uppvisar då en DNA-halt som
© Studentlitteratur
115
Kapitel 8
Antal celler
Antal celler
Diploid
Non-diploid
S-fas
2
S-fas
4
2
4
DNA-innehåll
Figur 8.1 Schematisk bild av en ﬂödescytometerundersökning av en diploid och en
icke-diploid tumörs DNA-innehåll. Det mörka området illustrerar S-fasen. I den
non-diploida bilden har S-fasen för den icke-diploida populationen indikerats.
Modalvärdet för G0/G1 anges med 2 och för G2 med 4 för den diploida populatio
nen.
överensstämmer med en standard från normalceller av DNA t.ex. i intervallet
för G1-celler 0,95–1,05 och för G2-celler 1,95–2,05. Icke-diploida tumörer
uppvisar då en eller ﬂera DNA-toppar utanför det normala G1/G2-området.
En fullständig överensstämmelse föreligger inte i ploidideﬁnitioner mel
lan DNA-mätningar och kromosomanalyser då kromosomförändringar kan
ﬁnnas i en ﬂödescytometriskt analyserad diploid tumör. Det krävs således
ganska stora genetiska förändringar innan en tumör blir icke-diploid ﬂödes
cytometriskt.
Andelen celler i procent mellan G1 (modalvärdet på G0/G1-toppen) och
G2 (modalvärdet på G2-toppen) beskriver S-fasen i ett ﬂödescytogram.
Fraktionen celler i S-fas uppskattas i DNA-histogrammet vara rektangulärt
distribuerad.
Kliniska korrelationer – cytogenetik/ﬂödescytometri
Cytogenetik
Klonala kromosomaberrationer, speciellt om de är komplexa, indikerar
närvaro av neoplasi. I undantagsfall har klonala aberrationer beskrivits från
normal vävnad som trisomi 7 (exempelvis hjärna, njure, lunga, osteoartrit,
aterosklerotisk plaque, leversteatos, åderbråck). Förlust och tillskott av
könskromosomerna x, y har också setts i både normal och neoplastisk väv
nad.
116
© Studentlitteratur
Prognostiska och prediktiva faktorer
De cytogenetiska fynden är dock tillräckligt informativa för att utnyttjas
vid följande differentialdiagnostiska dilemma vid solida tumörer:
1. Benign versus malign epitelial tumör.
2. Benign versus malign mesenkymal tumör.
3. Malign ben- eller mjukdelstumör.
4. Differentialdiagnos småcellig rundcellstumör.
Vid lymfom och hematologiska neoplasier ﬁnns sedan länge en etablerad
roll för cytogenetik både ur diagnostisk och prognostisk synvinkel.
Epiteliala tumörer har oftare en mera komplex kromosombild än mesen
kymala tumörer. Vidare uppvisar benigna mesenkymala tumörer en cyto
genetisk bild som ej behöver vara en evolutionsprocess in i dess maligna
motsvarighet. Vid benigna epiteliala tumörer ﬁnns enkla karyotypfynd som
även återkommer i dess maligna motsvarighet, men då påspätt av ytterligare
kromosomavvikelser. Nya cytogenetiska fynd för skivepiteltumörer i öron
näsa-halsområdet och bröstcancer kan tala för att en betydande andel tumö
rer har en polyklonal bakgrund.
Vid vissa hematologiska tumörsjukdomar och mjukdelstumörer kan
karakteristiska cytogenetiska fynd hjälpa till att skilja mellan olika differen
tialdiagnoser (se vidare under respektive tumörform, barntumörer och
tumör från okänt origo). Se även sid. 248.
Antalet klonala aberrationer i en tumör kan vara relaterat till prognosen
vid sjukdomen. Vidare uppvisar tumörer med högre differentieringsgrad
enklare karyotyper med färre kromosomavvikelser än lägre differentierade
tumörer.
Studier av klonala kromosomavvikelser kan också hjälpa till att skilja ut
om bilaterala tumörer, t.ex. i bröst och äggstock, utgör i sig distinkta nya
primärtumörer eller metastaser från den ena sidans organ. Vid bröstcancer
är den preliminära bilden att en ny tumör föreligger i vissa fall medan i
andra fall kontralateral metastasering är trolig. Vid äggstockscancer verkar
huvudparten kontralaterala tumörer däremot vara metastaser från andra
sidans äggstock.
Flödescytometri
Andelen celler i S-fas har vid ett ﬂertal tumörer prognostisk betydelse.
Även DNA-ploidiindex har vid vissa tumörformer prognostisk innebörd.
Ofta är de mer snabbprolifererande tumörerna med icke-diploid DNA-halt
histopatologiskt korrelerade till mer lågdifferentierade tumörer.
© Studentlitteratur
117
Kapitel 8
Tabell 8.2 Exempel på metoder som används vid karaktärisering av tumörcellers
molekylära cellbiologi.
Ändamål
Metoder
Numeriska och strukturella
kromosomförändringar med
genlokalisation
klonala kromosomaberrationer
ﬂuoroscerande in situ hybridisering (FISH)
DNA-mängd
ﬂödescytometri
imageanalys
Cellproliferation
mitosindex
ﬂödescytometri (s-fas, BRDUinmärkning)
thymidin labelling index
immunhistokemiskt (PCNA, Ki-67, Ki-S1 etc)
Förändringar av genkomplex
kopplingsanalyser
pulsfältsgradient gelektrofores
Förändringar på genDNA- och
mRNA-nivå
kvantitativt
(genuttryck, genampliﬁering)
kvalitativt
(rearrangement, deletioner)
dot/slot blot
Southern blot (DNA)
Northern blot (DA)
PCR (differentierad PCR)
Southern/Northern blot
PCR (allelspeciﬁka oligonukleotider)
pulsfältgradient gelelektrofores
Förändringar på exon/nukleo
tidnivå)
(punktmutationer, mikro
deletion)
PCR
molekylär kloning
denaturingsgradient elektrofores
PTT (proteintrunkeringstest)
konformationspolymorﬁsm (SSCP)
”ribonucleas-protection”
sekvensering
Jämförelse tumör/normal vävnad Loss of heterozygosity (LOH) studies
Allelförlust i tumörvävnad
Förlust/tillkomst av genetiskt
material i tumör
118
Comparative genomic hybridisation (CGH)
© Studentlitteratur
9 Screening av tumörsjukdomar
Vid screening av en tumörsjukdom hittas ofta sjukdomen vid ett tidigare
tumörstadium än om sjukdomen skulle ha diagnostiserats symtomatiskt.
Den tidigare diagnosen leder i sig till att individens överlevnad ökar (tid
med tumörsjukdom ökar), se ﬁgur 5.1. Denna potentiella bias i bedömning
av överlevnad benämns i engelskspråkig litteratur, lead time bias.
Vid screening tenderar man framförallt att hitta långsamväxande tumör
sjukdomar medan mer snabbväxande missas. Denna typ av bias benämns i
engelskspråkig litteratur, length time bias.
Screening kan vara opportunistisk, dvs. innebära tidigdiagnostik på
enstaka patienter, eller riktad–selektiv dvs. screening av högriskgrupper.
Vid masscreening omfattas hela befolkning av tidigdiagnostik.
En tests värde för screening vid en sjukdom brukar beskrivas genom
begreppen sensitivitet, speciﬁcitet, positivt och negativt prediktivt värde.
Nedan följer en deﬁnition av dessa begrepp.
Sjukdom
ja
nej
positiv
a
b
negativ
c
d
Test
Sensitivitet = andelen sjukdomspositiva som fångas in av test (sant posi
tiva), a/a + c.
Speciﬁcitet = andelen sjukdomsnegativa som verkligen är testnegativa, d/
b + d.
andelen falskt positiva = 1-speciﬁciteten.
Positivt prediktivt värde = andelen av alla positiva test som verkligen är
sjukdomspositiva, a/a + b.
Negativt prediktivt värde = andelen av alla negativa test som verkligen är
sjukdomsnegativa, d/c + d.
© Studentlitteratur
119
Kapitel 9
Om exempelvis 10 000 kvinnor screenas för bröstcancer, och man räknar
med en prevalens av 4/1 000 med bröstcancer, ger en sensitivitet på 98 %
och speciﬁcitet på 98 % ett fall som är falskt negativt och 199 fall som är
falskt positiva. Vid en sensitivitet på 95 % och en speciﬁcitet på 95 %
erhålles två falskt negativa och 498 falskt positiva och vid en sensitivitet på
90 % och en speciﬁcitet på 90 % erhålles fyra falskt negativa och 996 falskt
positiva. Det är sålunda av mycket stor vikt i en screeningundersökning att
både en hög sensitivet och speciﬁcitet upprätthålls.
Det positiva prediktiva värdet av en test med hög sensitivitet och speciﬁ
citet påverkas av sjukdomens prevalens. Vid sällsynta sjukdomar (< några
procents prevalens) sjunker det positiva prediktiva värdet starkt och testet
blir oanvändbart. Vid bröstcancer kan den intitiala mammograﬁscreen
ingen, även om lokala variationer ﬁnns, plocka upp t.ex. 3,3 % som behöver
utredas vidare (positivt prediktivt värde 13 %). Efter kompletterande mam
mograﬁ, ultraljud och palpation har det positiva prediktiva värdet stigit till
42 % hos de 1 % av alla kvinnor som behöver utredas vidare. Slutligen går
ungefär 0,6 % av alla initialt screenade kvinnor vidare till kirurgisk biopsi
pga. misstanke om cancer efter att ﬁnnålsbiopsi utförts och patienten disku
terats i en multidisciplinär konferens (positivt prediktivt värde för cancer
sjukdom 73 %).
Tabell 9.1 Mammograﬁscreening – sammanslagna svenska studier.
Alla centra
Ålder vid
ingång
Personår vid
uppföljning
1000-tal
IG
KG
Händelser
IG
KG
RR (95 % Cl)
40–49
50–59
60–69
70–74
40–74
427 350
540 454
372 271
91
64
1430 1139
73
137
121
48
379
0.87
0.71
0.71
0.94
0.76
68
162
126
36
392
(0.63–1.20)
(0.57–0.89)
(0.56–0.91)
(0.60–1.46)
(0.66–0.87)
IG = inviterad grupp
KG = kontrollgrupp
(Källa: The Lancet 341, April 17, 1993.)
120
© Studentlitteratur
Screening av tumörsjukdomar
Tabell 9.2 Mammograﬁscreening – sammanslagna svenska studier.
Reduktion i bröstcancermortalitet per 100 000 kvinnoår
Ålder vid ingång
Antal kvinnor
40–49
50–59
60–69
2
10
16
Värdet av screeningmetoder undersöks bäst i randomiserade studier. Fall
kontrollstudier är dåliga utvärderingsinstrument vid screening eftersom de
påverkas av bias.
För att screening av en sjukdom skall vara motiverad ur folkhäl
sosynpunkt, bör det löna sig att hitta sjukdom tidigt, dvs. det bör ﬁnnas en
bättre behandling och en reproducerbar screeningmetod som är ekonomiskt
försvarbar.
Det ställs stora krav på en screeningorganisation (läkare och teknisk
apparatur) för att hitta en tumörsjukdom. T.ex. vid bröstcancer insjuknar i
åldersgruppen 40–70 år 2/1 000 per år i bröstcancer och mindre än 1/1 000
dör i sjukdomen per år.
I fallet med bröstcancerscreening har en kombinerad analys av data från
svenska undersökningar visat på följande reduktion av bröstcancermortali
teten per 100 000 kvinnoår (eller 10 000 kvinnor som följs under 10 år): I
åldersgruppen 40–49 år, två kvinnor, i åldersgruppen 50–59 år, tio kvinnor
och i åldersgruppen 60–69 år 16 kvinnor. Effekterna är därför i ett folk
hälsoperspektiv mycket blygsamma och man kan därför inte förvänta sig
stora effekter av screening vid andra tumörsjukdomar med lägre prevalens/
incidens. Ett alternativ till screening av totalpopulationer kan därför vara
screening av högriskpopulationer.
Svenska undersökningar om mammograﬁ och bröstcancer har varit ban
brytande. En reduktion i bröstcancermortaliteten med 30 % har uppnåtts
och effekten ﬁnns beskriven i tabellerna 9.1 och 9.2. Emellertid är det i ett
folkhälsoperspektiv få kvinnor bland de screenade som får sin dödlighet
förskjuten.
Vid prostatacancer råder stor tveksamhet om att utföra masscreening.
Metoder som digital/rektal examination, PSA och ultraljud kan kombineras
så att cancern kan upptäckas innan den givit symtom. Prediktiva värden på
över 40 % kan uppnås. Proven i sig själva är inte särskilt kostsamma, där
© Studentlitteratur
121
Kapitel 9
Tabell 9.3 Screeningrekommendationer från American Cancer Society november
1992.
Undersökning
Kön
Ålder
Frekvens
Sigmoidoskopi
(Flexibelt skop att
föredra)
Män och kvinnor
50 och över
vart 3-5 år
Blod i avföring
Män och kvinnor
50 och över
varje år
Rektumpalpation
Män och kvinnor
40 och över
varje år
Prostataundersökning Män
(rektumpalpation och
analys av PSA, prostataspeciﬁkt antigen)
50 och över
varje år
PAP-smear
Kvinnor
18 och över
efter tre konsekutiva år med
normala undersökningar,
mindre frekvent undersökning i fortsättningen
Gyn. palpationsundersökning av
bäckenet
Kvinnor
18–40
vart 1–3 år i samband med
PAP-smear
varje år
Endometriebiopsi
Kvinnor
vid menopaus
hos kvinnor
risk*
vid menopaus och vid behov
senare
Bröst, självundersökning
Kvinnor
20–40
varje månad
Bröst, läkarundersökning
Kvinnor
20–40
40 och över
vart 3:e år
varje år
Mammograﬁ
Kvinnor
40–49
50 och över
vart 1–2 år
varje år
Hälsoråd och läkarundersökning inriktad
mot tumörorgan**
Män och kvinnor
20 och över
40 och över
vart 3 år
varje år
40 och över
* anamnes på infertilitet, fetma, frånvaro av ovalutioner, abnorma uterusblödningar, tamoxi
fenterapi och östrogenterapi.
** inkluderar undersökning för tyreoideacancer, testikelcancer, prostatacancer, ovarialcan
cer, lymfkörtelcancer, tumörer i mun och svalg och hudtumörer.
Råden inkluderade dessutom rekommendation för screening av individer med minst en
förstagradssläkting med cancer, tidigare anamnes på inﬂammatorisk tarmsjukdom och tidi
gare anamnes på adenom i tjocktarm eller ändtarm.
122
© Studentlitteratur
Screening av tumörsjukdomar
Tabell 9.4 Exempel på tumörsjukdomar där screening pågår i Sverige.
Tumörtyp
Metod
Populationsbaserade
Livmoderhals
PAP-smear
Bröst
mammograﬁ
Intervall/ålder
Överlevnadsvinst
vartannat år,
25–50 år
vartannat år,
50–70 år
Trolig, ej visad via
randomiserad studie
Visad i randomiserad
studie, ej visad effekt
under 50 år
Riskgruppsorienterade. Screening: se även bilaga 3.
Ulcerös kolit
Kolorektal cancer
koloskopi, F-hb
årligen speciellt Trolig
ﬂex. proctoefter 10 års sjuk
sigmoid.
domshistoria
emot ﬁnns stort tvivel om tidig behandling är meningsfull. Risken för över
behandling bedöms som mycket stor.
Tabell 9.5 Exempel på tumörsjukdomar där screening pågår utomlands men ej i
Sverige.
Tumörtyp
Metod
Intervall/ålder
Överlevnadsvinst
Japan
Magsäck – Japan
gastroskopi
årlig/35–70år
trolig
Melanom – Australien
hudinspektion
årlig/20–70 år
osäker
© Studentlitteratur
123
10 Kirurgi vid tumörsjukdomar
Generell bakgrund
En forskargrupp inom EU har kommit fram till att av gängse terapimodali
teter har och är kirurgin basbehandling genom att ungefär 20–22 % av alla
tumörer kureras genom enbart kirurgi. Ungefär 12 % av alla tumörsjuk
domar kureras enbart genom strålterapi och i 6 % av fallen ger kombinatio
nen av kirurgi och strålbehandling kuration. Vid generaliserad tumörsjuk
dom kan kemoterapi kurera drygt 5 % av patienterna. Vid vissa tumörformer
som lungcancer, hjärntumörer och bukspottkörtelcancer har behandlings
framstegen ur överlevnadssynpunkt varit mycket begränsade, medan vid
exempelvis testistumörer, Hodgkins sjukdom och barntumörer betydande
behandlingsframsteg har gjorts. I ﬁgur 10.1 har utifrån situationen i USA
den procentuella förändringen av incidens och mortalitet 1973–88 illustre
rats för olika tumörformer. Det är uppenbart att man behöver hitta nya sätt
att angripa cancersjukdomen för att ytterligare förbättra behandlingsresulta
ten. Vid ﬂera relativt vanliga tumörsjukdomar som lungcancer, myelom,
lymfom, melanom och hjärntumörer ökar både incidens och dödlighet.
Nyare behandlingsstrategier med immunologiska tekniker eller biologisk
behandling har ej ännu i större skala omsatts i överlevnadsvinster. Likaså
föreligger ej nog lång uppföljning vid högdoskemoterapi med stamcellsstöd
för att kunna bedöma om överlevnadsvinster uppnås vid solida tumörer.
Eftersom tumörsjukdomar är vanliga och 5 års överlevnad mellan 50–
60 % totalt uppnås med en ansenlig proportion långtidskurerade kommer en
betydande andel tidigare tumörbehandlade individer att ﬁnnas i befolk
ningen. Detta gäller inte minst individer som tidigare behandlats för barn
tumörer. Man räknar med att mellan 250 000 till 300 000 svenskar tidigare
erhållit behandling för tumörsjukdom.
Kirurgi har länge utgjort basbehandling för en rad tumörsjukdomar genom
att:
1. En kirurgisk biopsi har varit förutsättningen för diagnos.
2. Det kirurgiska ingreppet ofta har varit en kurativ operation för tidiga
tumörformer.
124
© Studentlitteratur
Kirurgi vid tumörsjukdomar
Lunga, kvinnor
Melanom
Multipelt myelom
Non-Hodgkins lymfon
Lunga, män
Prostata
Njure
Esofagus
Hjärna
Lever
Alla tumörer
Bröst
Pankreas
Larynx
Leukemi
Äggstock
Tjocktarm
Munhåla
Livmoder
Tyreoidea
Urinblåsa
Magsäck
Livmoderhals
Hodgkins sjukdom
Testikel
–80
–40
0
Incidens
40
80
120
Mortalitet
Figur 10.1 Procentuell förändring av incidens och mortalitet i USA 1973–88.
(Efter Scientiﬁc American, jan. 1994.)
Vid bröstcancer (som diagnostiseras genom symtom och ej genom generell
screening) uppkommer i 20 % ett lokalrecidiv efter kirurgi vid stadium ll
och högre om inte behandlingen åtföljs av strålbehandling (då recidivfrek
vensen lokalt reduceras till 5 %). För alla bröstcancerfall sker, i nästan hälf
ten av fallen, en generalisering senare även om det kirurgiska ingreppet
lokalt och regionalt har ansetts vara adekvat. Det har blivit uppenbart att en
rad tumörsjukdomar är generaliserade redan tidigt och att den lokala
behandlingen ibland inte nämnvärt påverkar sjukdomsspridningen. Tenden
sen inom onkologin har därför varit att utföra allt mer begränsade kirur
giska ingrepp och istället börja med generell kemoterapi eller endokrin
© Studentlitteratur
125
Kapitel 10
behandling. Pendeln har dock på allra sista tiden igen börjat svänga tillbaka
till en mer nyanserad bild, då en del nya resultat börjat antyda att metastase
ringsmönstren vid olika tumörsjukdomar i sig kan vara olika, dvs. att sek
vensen primärtumör-regional lymfkörtel-fjärrspridning ibland förekommer
liksom bilden primärtumör med direkt fjärrspridning.
Redan tidigare har behandlingssekvenser vid barntumörer ofta varit först
kemoterapi, sedan strålning och sist eventuellt operation för kvarvarande
resttumörer.
Utvecklandet av ﬁnnålspunktioner har också för diagnostiken reducerat
behovet av kirurgiska öppna biopsier.
Vid mjukdelssarkom är det primära omhändertagandet av sjukdomen av
stor vikt för att reducera risken för lokalrecidiv. Kompartmentell kirurgi
eftersträvas efter det att diagnos ofta erhållits via ﬁnnålspunktion.
Regional lymfkörtelutrymning har mer betydelse för stadieindelningen
av tumörsjukdomen och den anses vid ﬂertalet sjukdomar ej vara ett tera
peutiskt ingrepp.
I vissa situationer kan metastaskirurgi vara av stort värde för att höja livs
kvalité och förbättra överlevnad hos den enskilde patienten. Sådana exem
pel utgör; begränsad levermetastasering från tjocktarmscancer, enskilda
lungmetastaser från solida tumörer t.ex. sarkom samt enstaka hjärnmetasta
ser från solida tumörer. Faktorer som kan tala för gynnsam effekt av sådan
behandling är t.ex. långt recidivfritt intervall från primärtumöroperation till
recidiv, begränsad och avgränsad metastasering, väl differentierad tumör.
Palliativa kirurgiska ingrepp inkluderar dessutom åtgärder för att bevara
gastrointestinal motilitet (t.ex. vid ileussituationer, tarm by pass och sto
mier), näringsintag (Witzelﬁstlar, sondinläggningar, stentinläggning), PTC
katetrar och/eller stent (avhjälpa avﬂödeshinder för galla), pyelostomier
(avhjälpa urinavﬂödeshinder), avhjälpa blödning (t.ex. YAG-laserkoagula
tion), smärtkirurgi (avskärning av nervbanor), medullakompressioner
(laminektomier och stabiliseringsoperationer), och vid patologiska fraktu
rer (proteskirurgi, cementering).
Resektionsmarginaler kan variera, t.ex. bör man sträva efter ungefär fem
centimeters resektionsmarginal vid tarmresektioner. Vid maligna melanom
pågår studier över optimal resektionsmarginal 2 eller 5 centimeters margi
nal. Vid tunnare melanom (≤ 2 mm) är det redan visat att två cm marginal är
tillfyllest. Vid en mycket lokaliserad tumörväxt, som t.ex. en basalcellscan
cer, kan ofta tumören excideras med 2 mm marginal, medan vid operation
av exempelvis en tunga en marginal på två cm ofta behövs. Operationer av
esofaguscancer kräver ofta marginaler på uppemot 10 cm pga. risk för
intramural spridning.
126
© Studentlitteratur
Kirurgi vid tumörsjukdomar
Det terapeutiska värdet av lymfkörtelutrymningar är omtvistat och åtgär
den har, som ovan nämnts, oftare ett värde för stadieindelning av tumören.
I den kirurgiska hanteringen av tumörvävnaden strävar man efter att
manipulera/röra vävnaden så lite som möjligt innan den resecerats. Vid t.ex.
testikeloperationer ligeras både tillförande och avförande blodkärl innan
testikeln manipuleras.
Fryssnitt under operationer har fortfarande en viktig roll även om man
allt mer har strävat efter att få patienten färdigutredd före operationen.
Vissa kirurgiska metoder kan vara mindre lämpliga vid tumörkirurgi
eftersom det kan inﬂuera på efterföljande histopatologisk bedömning (t.ex.
laserkirurgi).
Den gemensamma trenden inom modern tumörkirurgi har varit en
utveckling av mindre mutilerande ingrepp med bibehållen organfunktion
och livskvalité.
Kirurgi sker också som behandlande åtgärd vid en rad premaligna lesio
ner och vid cancer in situ. Speciellt gäller detta för tumörer i hud, mun och
cervix. Kolonpolyper och cancer in situ i bröstet behandlas också
framgångsrikt med kirurgi.
Profylaktiska operationer förekommer hos patienter med stark disposi
tion för cancer i ett organ som exempelvis kolektomier vid ulcerös kolit och
familjär adenomatös polypos, mastektomier vid hereditär bröstcancer och
vid generaliserad lobulär cancer in situ, profylaktiska ooforektomier hos
BRCA1-genbärare och tyreoidektomier vid medullär tyreoideacancerrisk.
En allt viktigare roll inom kirurgin har också den rekonstruktiva kirurgin
fått genom användning av bl.a. proteser och lambåer.
Exempel på operationsberättelse vid ovarialcancer
Exstirpation uteri totalis ad modum Wertheim + bilat lymfkörtelutrymning
+ paraaortal lymfkörtelutrymning + salpingo-oophorectomia bilat +
exstirpation av bäckenperitoneum.
Vä-sidigt pararektalsnitt. Man kommer in i fri bukhåla. C:a 200 ml ascites
står i Douglas och denna sändes för cytologi. Palpatoriskt föreligger nor
mala förhållanden vad avser diafragmakupolerna, levern, njurarna, ventri
kel, pancreasområdet samt mjälten. Paraaortalt föreligger ett ﬂertal för
storade lymfkörtlar upp till i höjd med njurarna men inte att palpera där
ovanför. Den största av dessa körtlar ligger på vä sida omedelbart nedanför
njurvenen och mäter 3 × 2 cm. Sålunda även i övrigt rikligt med förstorade
© Studentlitteratur
127
Kapitel 10
körtlar paraaortalt. I lilla bäckenet är uterus normalstor. Det föreligger en
ovarialcancer utgången från hö ovarium. Cancern är ungefär apelsinstor.
Den var fritt rörlig till sin omgivning. Även vä ovarium var förstorat. Mått
ligt med karcinos föreligger i Douglas. På vä sida föreligger förstorade
körtlar längs iliaca externakärlen. På hö sida föreligger ett stort körtel
konglomerat som omfattar hela externalogen ner till vena circumﬂexa men
som även slår om och går ner i obturatoriuslogen. Presakralt föreligger en
hel del förstorade körtlar.
Ligamenta rotunda delades och omstacks långt ut bilat. Plica vesicoute
rina inciderades och blåsan sköts ned. Uretärerna fripreparerades på båda
sidor fram till sitt inmynningsställe i blåsan. Härvid delades arteria och
vena uterina invid avgångsstället från iliaca internakärlen. Prep. delades
nedom portio. Vaginaltoppen syddes med enstaka dexon lateralt och fort
löpande dexon per atraumatisk nål i medellinjen. Dessförinnan hade hö
adnex avlägsnats och sänts för histopatologisk bedömning och det prelimi
nära beskedet blir dysgerminom. Även vä adnex avlägsnades separat sedan
ligamentum infundibulo pelvicum delats och ligerats dubbelt högt upp.
Tillsammans med läkare från kir klin påbörjas därefter
körtelutrymningen. Man utrymmer de makr. förändrade körtlarna i iliaca
externalogen på vä sida. Därefter rymdes iliaca externa hö samt obturato
rius hö, communis vä, det paraaortala området samt det presacrala området.
Körtlarna har hela tiden legat helt tätt på kärlen framför allt venerna men
det har gått att komma i clivage överallt. Körtelutrymningen paraaortalt har
utförts t.o.m. njurkärlen men ej längre. Ovanför här har några förstorade
körtlar ej kunnat kännas. Vidare har på samtliga lokalisationer utrymningen
utförts fakultativt.
Slutligen exstirperar man peritoneum i Douglas och ingreppet blir mak
roskopiskt tumörfritt här.
Här har förelegat en ovarialcancer stad III. Ingreppet blev makr. radikalt i
lilla bäckenet och några palpatoriskt förstorade körtlar har ej kvarlämnats.
Cancerförändringar har ej kunnat konstateras på diafragmakupolerna.
Till PAD sändes uterus, vä och hö adnex, körtlar från iliaca externa vä,
communis vä, iliaca externa hö, obturatorius hö, paraaortalt och presacralt
samt resektat från peritoneum och cytologi från Douglas.
Snittet som under operationens gång har utvidgats till att omfatta hela
området ända upp till processus xiphoideus slöts i etager. Enstaka suturer i
huden.
Patienten har överstått det synnerligen långvariga ingreppet väl.
128
© Studentlitteratur
11 Cytostatikabehandling
Cytostatika är en tämligen ny behandlingsmodalitet. Efter att ha utvecklats
från kvävesenapsgas, blev i slutet av 1940-talet och början av 1950-talet
mustin det första kliniskt användbara cellhämmande medlet. Därefter har en
strid ström av nya preparat utvecklats med olika verkningsmekanismer. En
viktig mekanism för cytostatikans effekt är förhindrandet av cellens tillväxt
genom att hämma nybildningen av byggstenar för cellen, exempelvis nuk
leinsyror och proteiner, eller genom att hämma själva celldelningsproces
sen. Både normala celler (de med högre celldelningshastighet som blod, hår
och tarmepitel) och tumörceller skadas av behandlingen, men man utnyttjar
särskilt tumörcellernas sämre reparationsförmåga vid behandlingen.
Till en början gavs cytostatika som ”single-drug”-behandling (endrogs
behandling, monoterapi). Emellertid fann man att behandlingen var mer
framgångsrik vid de ﬂesta tumörformer om ﬂera cytostatika kombinerades,
kombinationskemoterapi. Flera fördelar uppnåddes med att kombinera cytos
tatika. Medel med olika biverkningsmönster kunde kombineras, mindre risk
för resistens mot behandlingen kunde uppnås och ibland potentierade medlen
varandra. Viktigt var också att man kunde kombinera medel med olika
angreppspunkter i cellcykeln. Särskilt framgångsrik har kombinationscytos
tatikabehandlingen varit vid lymfom- och testistumörer (t.ex. Hodgkins sjuk
dom – MOPP-behandling; testikeltumörer – CVB- och BEP-behandling).
På teoretiska grunder borde cytostatikaterapi vara mer framgångsrik vid
små tumörer (ﬂer celler i celldelning). Det har emellertid visat sig att detta
inte alltid stämmer, då det vid behandling av tumörer som uppvisar känslig
het för cytostatika mycket väl fungerar att behandla bort större tumörer.
Konceptet att effekten av cytostatika ökar med ökad dos stämmer heller inte
för alla tumörer, då veckovis lågdosbehandling kan vara framgångsrik.
Principiellt och på teoretiska grunder borde intermittent högdos
behandling ha fördelar framför kontinuerlig lågdosbehandling. Detta har
dock inte visat sig gälla generellt och nya verkningsmekanismer har postu
lerats för att kontinuerlig behandling med lågdos kan fungera i vissa situa
tioner.
© Studentlitteratur
129
Kapitel 11
Ett problem vid cytostatikabehandling är den utveckling av resistens mot
behandlingen som kan ske. Denna anses bero på en heterogenitet bland
tumörceller, som uppstår särskilt i snabbt prolifererande celler. Olika meka
nismer bakom denna resistens ﬁnns, exempelvis bildar vissa celler ett gly
koprotein i cellmembranet som minskar upptaget av cytostatika. Paradoxen
ﬁnns alltså att snabbt prolifererande celler, som borde vara mer känsliga för
behandlingen, också snabbare utvecklar resistens mot behandlingen. Netto
effekten blir att patienter med snabbt proliﬁerande tumörer generellt har en
sämre sjukdomsprognos än patienter med långsamt prolifererande tumörer.
Cytostatika kan indelas efter verkningsmekanism i cellcykeln i fasspeci
ﬁka (mitoshämmare och antimetaboliter) och icke-fasspeciﬁka (alkylerare
och antibiotikaderivat).
Cytostatika kan administreras vid olika tidpunkter i relation till kirurgi
och strålbehandling (pre-, peri- och post-). Dessutom indelas cytostatika
behandlingen i behandling av manifest sjukdom, adjuvant sjukdom, induk
tionskemoterapi, konsoliderande terapi och underhållsterapi. Vid neoadju
vant terapi inleds den generella behandlingen (cytostatikabehandlingen)
innan eventuella lokala behandlingsåtgärder av tumörsjukdomen påbörjas.
Administrationen av cytostatika kan ske peroralt, parenteralt (iv bolus, iv
korttidsinfusion, iv långtidsinfusion, intraarteriell, intramuskulärt), intra
tekalt, intraperitonealt, intravesikalt, intrapleuralt och lokalt på hud.
Vid administration aktiveras cytostatika i levern (särskilt viktigt för cyk
lofosfamid). Vissa organ nås mindre lätt av cytostatika som t.ex. hjärna och
testiklar skyddade av organbarriärer. Utsöndringen av cytostatika sker
framförallt genom lever och njure (mindre genom hud, avföring och utand
ning).
Vid start av behandling måste man tänka på ﬂera viktiga faktorer:
– indikationen (kurativ, palliativ eller psykologisk),
– patientens AT (ålder, mentalt status etc.)
– ev. komplicerande sjukdomar (exempelvis hjärtsjukdom, njursjukdom,
autoimmuna sjukdomar, blodsjukdom, tillförsel av andra läkemedel),
– att behandlingen dokumenteras riktigt (se exempel på behandlingsproto
koll),
– längd och vikt,
– blodstatus,
– lever och njurfunktion,
– hjärtstatus,
– ungstatus,
– pågående infektioner,
130
© Studentlitteratur
Cytostatikabehandling
– näringstillstånd,
– nyligen given annan behandling med cytostatika eller strålbehandling,
– nyligen utförd operation,
– administrationsvägar (bra kärl, behövs exempelvis porth a cath).
Vid behandlingen är det viktigt att skapa trygghet och förebygga eventuella
biverkningar som t.ex. illamående. Se upp för komplikationer som infektio
ner, blödningar, blodbrist, normalvävnadsskada och extravasering av cyto
statika (särskilt adriamycin, mitomycin C, vinblastin). Patientinformation
är mycket viktig (t.ex. Leukovorin vid högdos metotrexate).
Skada på normalvävnad är särskilt frekvent som:
– benmärgsdepression (de ﬂesta medel),
– slemhinnor (metotrexate, 5-FU),
– nervsystem (vinkaalkaloider, cisplatinum),
– hår (de ﬂesta men särskilt högdos adriamycin, sendoxan och cisplatinum)
– magtarmkanal (sendoxan, cisplatinum, adriamycin),
– lungor (bleomycin),
– hjärta (adriamycin),
– hud (bleomycin),
– urinblåsa (sendoxan) och
– njure (cisplatinum, högdos metotrexate).
Sena bieffekter kan uppstå. Hos män och kvinnor kan sterilitet uppkomma.
Dos- och åldersrelaterad risk, som är svår att förebygga (spermanedfrys
ning kan vara viktig innan behandling påbörjas).
Amenorré och impotensbesvär kan uppkomma. Sekundära maligniteter
har särskilt varit frekventa hos patienter som både strål- och cytostatikabe
handlats. Någon risk för avkomman till patienter som erhållit behandling
innan de avlat barn har ej visats, till skillnad från behandling av kvinnor
under första trimestern, då både missbildade och dödfödda barn har beskri
vits.
Resultat
Sjukdomar där cytostatikabehandling kan ge full remission och bestående
bot
Korionkarcinom
ALL (barn)
© Studentlitteratur
131
Kapitel 11
Exempel på cytostatikakort 132
© Studentlitteratur
Cytostatikabehandling
© Studentlitteratur
133
Kapitel 11
Hodgkins sjukdom
Non-Hodgkinlymfom
Wilms tumör
Testistumörer
Ewings sarkom
Embryonalt rabdomyosarkom
Sjukdomar där cytostatikabehandling kan ge remission och förlängd över
levnad men där cytostatikaterapin sällan själv botar patienten Cancer mammae Cancer ovarie
Småcellig lungcancer
Myelom
Leukemi hos vuxna
Osteogent sarkom
Olika barntumörer
Sjukdomar där cytostatikabehandling kan ge palliation och objektiva remis
sioner, men sällan förlänger överlevnaden
Skivepitelcancer i huvud/halsområdet/avancerad sjukdom (?)
Malignt melanom
Hjärntumörer
Mjukdelssarkom hos vuxna
Kolorektal cancer
Cancer ventrikuli
Cancer corporis uteri
Cancer vesica urinaria
Sjukdomar där cytostatikabehandling sällan ger tumörsvar Bronkialcancer (ej småcellig)
Cancer cervix uteri
Cancer renis
Cancer prostatae
Cancer pancreatis
Endokrina tumörer
134
© Studentlitteratur
Cytostatikabehandling
Utveckling av nya kemoterapeutika
Screening av tänkbara droger
tumörsystem
Djur eller vävnadsstudier
Humanstudier
Fas I studier
toxicitet och maximal tolerabel dos testas
Fas II studier
respons i olika tumörer testas
Fas III studier
jämförande randomiserade studier
optimal behandlingsuppläggning
adjuvant
manifest sjukdom
”single” eller kombinationsbehandling
Resistensmekanismer vid cytostatikabehandling
Mekanism
Exempel på
involverat cytostatika
Minskat drogupptag
Ökad drogefﬂux
p-glykoprotein
metotrexat
Förändrad intracellulär metabolism
glutation och associerade enzymer
Förändrad intracellulär distribution genom
bindningsmekanismer
Förändrade nivåer eller mutationer
i kritiska enzymer
topoisomeras II
dihydrofolat reduktas
Ökad DNA reparation
O-6-metyl guanin metyl transferas
© Studentlitteratur
doxorubicin
vincaalkaloider
mitoxantron
trimetrexat
Ara-C
alkylerare
vinkristin
doxorubicin
doxorubin
metotrexat
nitrosourea
135
Kapitel 11
Multidrogresistens (MDR) är associerat med överexpression av membran
transportproteinet p-glykoprotein (se ovan). Genen som kodar för proteinet
benämns mdr1-genen. En rad kemoterapeutika är associerade till denna
multidrogresistens; doxorubicin, vincaalkaloider, mitoxantron, trimetrexat,
daunorubicin, etoposid, taxol, dactinomycin och mitomycin. Olika sätt att
komma åt denna resistens har prövats:
1. Genom att använda droger som inte är associerade med MDR
2. Genom att använda medel som kan inhibera funktionen av p-glyko
protein
kalciumkanalblockerare
kalmodulin inhibitorer
quinidiner
detergenter
steroidhormon
antiöstrogener
t.ex. verapamil
t.ex. phenothiaziner
t.ex. cyklosporin A
t.ex. cremophor EL
t.ex. progesteron
t.ex. tamoxifen
3. Genom att använda monoklonala antikroppar riktade mot p-glyko
protein
4. Genom att inhibera mdr1-genexpression med hjälp av antisense oligo
nukleotider
5. Genom att använda högdoskemoterapi.
Indelningen av cytostatika
Alkylerare (korsbinder DNA-strängar och förhindrar DNA-replikation, ej
cellcykelspeciﬁka, hämmar även DNA-, RNA-, proteinsyntes genom
monofunktionell alkylering):
ifosfamid
mustin
cyklofosfamid
klorambucil
melfalan
prednimustin
busulfan
BCNU
CCNU
metyl-CCNU
streptozotocin
tiotepa
136
© Studentlitteratur
Cytostatikabehandling
Alkylerare med enbart monofunktionell hämning av DNA-, RNA- och pro
teinsyntes. Ej cellcykelspeciﬁka:
prokarbazin
dakarbazin
karboplatin
cisplatinum
Antibiotika (interkalerar angränsande baspar i DNA-strängarna. Hämmar
DNA-syntes. Ej cellcykelspeciﬁka):
doxorubicin (antracyklin)
4-epidoxorubicin (antracyklin)
aklarubicin (antracyklin)
daunorubicin (antracyklin)
idarubicin (antracyklin)
bleomycin
mitomycin
dactinomycin
mitramycin (plicamycin)
Antimetaboliter (intefererar med DNA-syntes. Oftast S-fasspeciﬁk):
2-CdA
cytarabin
fudarabin
5-ﬂuorouracil
gemcitabin*
6-merkaptopurin
metotrexat
metyl-GAG
pentostatin
6-thioguanin
* Har även andra verkningsmekanismer som s.k. masked DNA chain termination
och egenstimulering av effekt.
Mitoshämmare (stör funktion av mikrotubuli, förhindrar celldelning. Mitos
fasspeciﬁka).
taxol
estramustinfosfat
© Studentlitteratur
137
Kapitel 11
vinkristin
vinblastin
vindesin
Övriga
amsakrin
hexametylmelanin
mitoxantron
etoposid (podofyllotoxinderivat)
teniposid (podofyllotoxinderivat)
asparaginas
(Ur: Cytostatikamanual 1993 Onkologiskt centrum för södra sjukvårdsregionen.)
138
© Studentlitteratur
12 Strålbehandling
Terapi med joniserande strålning började som ”spin off-effekt” till upptäck
ten av röntgenstrålarna, och makarna Curie har givits äran av att ha applice
rat metoden i behandlande syfte i början av 1900-talet. I Sverige dröjde det
till mellan 1910 och 1915 innan röntgenbehandling började i begränsad
omfattning. Terapin inriktade sig både på tumörsjukdomar och godartade
tillstånd (för vilket det annars inte fanns någon dåtida behandling) såsom
lymfadeniter, hemangiom, svampinfektioner etc. Först senare tillkom terapi
med högre energi än röntgenstrålar, t.ex. med linjäracceleratorer.
Strålbehandling kan ges dels som extern, intrakavitär, interstitiell och
intern radioterapi.
Det som karakteriserar joniserande strålning är den lokaliserade frigörel
sen av en mycket stor mängd energi, vilket är tillräckligt för att bryta även
mycket starka kemiska bindningar. Man brukar uppdela den joniserande
strålningen i partikelstrålning och elektromagnetisk strålning. Till partikel
strålningen hör bl.a. elektroner, protoner, alfapartiklar och neutroner, medan
man till den elektromagnetiska strålningen brukar föra röntgen- och gam
mastrålning. Den elektromagnetiska strålningen kan antingen beskrivas som
en vågrörelse eller som en ström av energipaket, fotoner (se ﬁgur 12.1).
Den joniserande strålningen absorberas i materia genom att den verkar
både direkt (partikelstrålning) och indirekt joniserande (elektromagnetisk
strålning). Den elektromagnetiska strålningens absorption beror vid låga
energier på en fotoelektrisk process (foton förlorar all energi genom att slå
ut fast bunden mer central elektron, varvid mer perifer elektron tar den cen
tralas plats och avger karakteristisk röntgenstrålning) och vid högre ener
gier dominerar Comptonprocesser (elektron slås ut ur sin perifera bana och
det bildas också en foton med lägre energi). Strålningen kan sedan direkt
(via elektron) eller indirekt (genom bildning av fri radikal) påverka DNA
och framkalla letala eller subletala skador. Vid strålbehandling är celler i
tidig S-fas och G2-fas mest känsliga. Man utnyttjar den sämre reparations
förmågan hos tumören jämfört med normalvävnaden i terapihänseende.
© Studentlitteratur
139
Kapitel 12
Elektromagnetisk strålning
Icke joniserande
Joniserande
Radiovågor, mikrovågor
Synligt ljus
LV MV KV UKV
10–18
10–9
10–6
10–3
IR
Röntgen
Gammastrålning
UV
1
103
106
Energi eV
Betastrålning
Neutroner
Alfa-strålning
Partikelstrålning
Figur 12.1 Typer av strålning och deras energimängd uppdelat på elektromagne
tisk och partikelstrålning. UV = ultraviolett ljus, IR = infrarött ljus, radiovågor
uppdelade på UKV = ultrakortvågor, KV = kortvågor, MV = mellanvågor och LV =
långvågor.
Aktiviteten av joniserande strålning anges som Bequerel (Bq) och en Bq
motsvarar sönderfallet per sekund av en given isotop. Absorberad dos bru
kar anges i Gray (Gy), där 1 Gy motsvarar 100 rad eller 1 joule/kg. Olika
typer av joniserande strålning kan dock trots samma dos medföra olika
vävnadsskada och därför behöver typen av strålning i doshänseende viktas
(alfastrålning är ungefär 20 ggr skadligare än annan strålning). Man pratar
därför om dosekvivalenter och dess enhet är Sievert (Sv). Vid standardise
ring av radioterapi mellan olika vävnader och metoder används begrepp
som CRE och a/ß (se appendix 2). För ytligt liggande tumörer utnyttjas
lägre energi (kilovolt) genom konventionell röntgen eller genom
närbestrålningsapparater, medan man för djupare belägna tumörer använder
högvoltsapparater som 60Co-apparater eller linjäracceleratorer. Nackdelen
med konventionell röntgen om man skall behandla djupare belägna tumörer
är att huvuddelen av dosen stannar ytligt t.ex. i hud. Högvoltstekniken har
dessutom ﬂer fördelar, som en skarpare avgränsning av strålfältet mot nor
malvävnad och mindre spridd strålning. Elektronstrålning har ideal dosför
delning för ytligt belägna tumörer med en skarpare avgränsning mot normal
vävnad. Vid strålbehandling av Hodgkin’s sjukdom har 5-årsöverlevnaden
förbättrats från 10 % hos obehandlade, 25–50 % hos röntgenbehandlade till
65–75 % hos högvoltsbehandlade fall (efter Kaplan 1980).
140
© Studentlitteratur
Strålbehandling
Strålbehandling kan också ges genom intrakavitär (t.ex. radiuminlägg),
interstitiell metodik (t.ex. iridiumnålar) och med radioaktiv isotop admi
nistrerad iv eller peroralt (t.ex. 131I).
De vanligaste radionukliderna för intern terapi är:
Radionuklid
Halveringstid
Användningsområde
I-131
I-131-MIBG
P-32
8.1d
Au-198
2.7d
Y-90
2.7d
Sr-90
50.5d
Hypertyreos, tyreoideacancer
Feokromocytom, neuroblastom
Polycytemi, trombocytemi, intracavitär
behandling
Intraartikulär behandling, intrakavitär
behandling
Intraartikulär behandling, intrakavitär
behandling
Skelettmetastaser
14.3d
En rad faktorer påverkar stråleffekten i tumörvävnad såsom:
– typ av tumör
– tumörens storlek
– hur väl syresatt tumören är – vid en stor tumör ﬁnns alltid områden med
dålig syresättning och risk för dålig terapieffekt
– ålder hos patienten
– andra sjukdomar och allmäntillstånd.
Normalvävnadens tolerans (ryggmärg tål vanligtvis upp till 45 Gy, hjärna
mellan 50–58 Gy, ögonlins 4 Gy, hel lunga 15 Gy etc).
Tumörer kan uppvisa olika känslighet för strålbehandling. Till de strål
känsligaste hör seminom där ofta en dos på 30 Gy räcker, lymfom är också
känsliga 30–45 Gy, medan måttlig strålkänslighet uppvisas av t.ex. bröst
cancer och tumörer utgångna från skivepitel i ÖNH-området 44–70 Gy. Låg
strålkänslighet uppvisas av tumörer i hjärna, pankreas, njure och melanom
(ofta skulle en dos över 70 Gy behövas).
Vid seminom och lymfom kan strålbehandlingen i sig vara botande. Ofta
ges strålbehandlingen vid andra tumörer i palliativt syfte eller i en kombi
nerad behandling för kuration. Vid bröstcancer syftar den postoperativa
behandlingen till att reducera risken för lokoregionala recidiv, medan
behandlingen i sig inte tycks påverka överlevnaden.
Eventuella bieffekter av behandlingen är relaterade till hur stor dos som
ges, fraktioneringsmönster, hur stor kroppsyta som behandlas, interkurrenta
sjukdomar, allmäntillstånd, patientens ålder och lokal som behandlas. Gene
© Studentlitteratur
141
Kapitel 12
rellt är den akuta reaktionen större om ﬂer fraktioner används medan lång
tidsbiverkningarna är mer betydande om färre och större doser används.
Fraktioneringsmönstret vid radioterapi kan beskrivas enligt nedan:
Totaldos
Fraktions- Antal
dos
fraktioner
Antal fraktioner,
totalt
Sedvanlig
Hypofraktionerad beh.
Hyperfraktionerad beh.
Hyperfraktionerad/
accelererad beh.
2,0 Gy
5,0 Gy
1,0 Gy
1 per dag
2 per vecka
2 per dag
35
8
35
70 Gy
40 Gy
70 Gy
1,7 Gy
2 per dag
19
64,4 Gy
Med kortare behandlingstid (genom hyperfraktionerad strålbehandling)
uppnås ofta bättre lokalkontroll till priset av stora akuta biverkningar t.ex.
från slemhinnor. Sena biverkningar är mindre eller lika (mindre dos per
fraktion). Ett av de viktigaste argumenten för en hyperfraktionerad strålbe
handling och därigenom kort behandlingstid är iakttagelsen av att efter 2–3
veckors radioterapi behöver dosen höjas för att erhålla samma isoeffekt
(hos människan förloras ungefär 0,6 Gy/dag i effekt från omkring v 2–3).
Detta tror man beror på repopulationsfenomen i tumören.
Om större kroppsvolymer behandlas kan generella symtom som trötthet,
illamående och matleda uppstå. Blodbildningen kan också påverkas särskilt
om benmärgsreserven tidigare är komprimerad. En generell stressreaktion
kan uppträda med gastrit/ulcussymtom.
I huden kan en rodnad och i sällsynta fall sår uppkomma om en bety
dande del av dosen hamnar ytligt.
I munhålan kan en mucosit och epitelit uppkomma med ibland svåra
symtom i form av smärta, nedsatt salivsekretion, illaluktande mun,
svampinfektion och stora sår. Senare kan svåra kariesangrepp ske om inte
tandprofylax insättes. Behandlingen är symtomatisk.
Vid bestrålning över 30 Gy till magtarmkanalen kan patienten drabbas av
lös avföring/diarré. Från urinblåsan kan cystit uppkomma som ibland
sekundärinfekteras.
Lymfödem kan uppstå i armar och ben. Detta tillstånd är svårbehandlat
annat än symtomatiskt (manuellt lymfdränage, strumpa och pulsator). I
extrema fall kan operation med fettsugning tillgripas.
Vid bestrålning av lunga kan pneumonit uppstå som vanligen debuterar
4–6 veckor efter behandlingen. Vid symtom ges behandling med steroider
och antibiotika.
142
© Studentlitteratur
Strålbehandling
Bestrålning av gonader i doser över 1 Gy kan temporärt nedsätta fertilitet
och i doser över 3–10 Gy inträder bestående sterilitet.
Sena bieffekter inkluderar hudatroﬁ, kärlnybildning, bindvävsinväxt,
salivbortfall, hårbortfall, atroﬁ av slemhinnor, sterilitet, tillväxtrubbningar
och risk för sekundär malignitet.
Vid bestrålning av barn bör man vara särskilt aktsam på skelettet där
tillväxtrubbningar kan ske. Risken för tumörutveckling efter tidigare
behandling är ofta högre ju yngre man var vid bestrålningen. Särskilt
benägna för tumörutveckling är tyreoidea, bröst, blod och lymfvävnad och
mjukdelar.
Kombinationsbehandling med cytostatika och joniserande strålning kan
ibland vara problematisk och helst bör behandlingen ske sekventiellt och ej
samtidigt. Behandling med adriamycin samtidigt med joniserande strålning
aggraverar strålreaktionen påtagligt.
Höga preoperativa doser bör undvikas då dessa kan försvåra operations
möjligheterna.
Innan strålbehandlingen ges bestäms targetområde och dos. Erforderliga
diagnostiska undersökningar har ofta redan gjorts eller görs i samband med
planeringen av behandlingen. För att hålla patienten i ett standardiserat
behandlingsläge tillverkas ofta ett ”skal” eller mask. Simulator används för
Påvisbar tumör
Påvisbar tumör
och misstänkt tumör
Påvisbar tumör, misstänkt tumör
samt osäkerhetsmarginal
Minimidos till 3
Låg isodosyta som
inkluderar 1–4
1
2
3
4
5
Figur 12.2 Exempel på olika planeringsvolymer vid strålbehandling.
Efter ICRU Report no 50, 1993.
© Studentlitteratur
143
Kapitel 12
att med hjälp av röntgen indikera behandlingsfält och CT-snitt. Med CT
planeras behandlingen och targetområdet fastställs. Med dator och fysikers
hjälp ges olika behandlingsalternativ. På en gemensam konferens med
läkare och fysiker antas den mest optimala planeringen. Det antagna
behandlingsförslagets fält inritas på simulator och fältbilder tages. En jäm
förelse med dosplan och patientläge sker på simulatorn. Behandlingen bör
jar sedan på anvisad apparat. Behandlingens fortgång kontrolleras med fält
bilder, sondmätningar och läkarkontroller av tumör och vävnadsreaktioner.
Strålbehandlingens kliniska roll (indikationer) kan sammanfattas enligt
nedan:
Kurativ som enda behandlingsmodalitet
ÖNH-cancer
Cervixcancer
Seminom
Hodgkins sjukdom och non-Hodgkin lymfom
Blåscancer
Tidig prostatacancer
Analcancer
Hudcancer
Medulloblastom och några andra mindre vanliga hjärntumörtyper
Tyreoideacancer
Komponent i en multimodal kurativ behandling
Bröstcancer
Rektalcancer
Mjukdelssarkom
Avancerad ÖNH-cancer
Helkroppsbestrålning före benmärgstransplantation
Palliativ radioterapi
Smärta (speciellt kotmetastaser)
Frakturprofylax
Hemostatisk
Medullakompressioner
Hjärnmetastaser
Venösa och lymfatisk obstruktioner
Terapi med olika typer av joniserande strålning kan också beskrivas som
”high LET”- (t.ex. neutroner, argon, neon, heliumisotoper) och ”low LET”
(t.ex. foton, elektron och proton) strålning. High LET-strålning är mer obe
roende av DNA-reparation, fraktioneringsmönster, bruk av sensitizers,
144
© Studentlitteratur
Strålbehandling
syrenivå i vävnad, och cellcykelfas än low LET-strålning. LET = linear
energy transformation. Dosdistribution på djupet är mer fördelaktig för pro
tonbehandling än högvoltsterapi, som i sin tur är fördelaktigare än kobolt
och röntgenbehandling.
Radiosensitizers (radiosensitizer = ämne som tillförs för att öka strål
ningens effekt i en tumörvävnad utan att själv ha en egen stråleffekt om
ämnet administreras enskilt) har sin effekt framförallt om de tillförs före
och under strålbehandling medan ingen eller liten effekt syns vid tillförsel
sent efter behandlingen. Hypertermi används kliniskt för att förstärka effek
ten av strålbehandling vid lokalrecidiv i huden. Värmen appliceras med
mikrovågsapplikator till ungefär 42°C i nära anslutning till strålbehand
lingen.
Stereoskopisk strålbehandling används framför allt vid CNS-tumörer.
Multipla strålkällor medger koncentration av dosen mot ett litet område.
Utvecklingslinjer för radioterapin i framtiden inkluderar ökad förståelse
för tumörbiologi och särskilt tumörers genetiska bakgrund, utvärdering av
indikationerna för behandling av premaligna förändringar, studier av
”radiosensitizing drugs”, studier av isotop immunokonjugat, introduktion
av tredimensionell dosplanering och radioterapi, prediktiv testning av indi
viduella tumörer och normalvävnadkänslighet för joniserande strålning,
manipulationer av stamceller för att skydda normalvävnad, intraoperativ
strålbehandling, kombinerad kemo- och radioterapi och förändrat fraktio
neringsmönster, framförallt genom att använda multipla behandlingar per
dag.
Biologiska effekter av helkroppsbestrålning med röntgen
eller gammastrålning. Strålningsolyckor
Helkroppsdos
Effekt
0–0,25 Gy
Inga omedelbara effekter. Möjlighet ﬁnns att fördröjda
effekter kan uppträda i låg frekvens.
Inga subjektiva obehag. Övergående reduktion kan ses
av vissa blodkroppar som lymfocyter och granulocyter.
Fördröjda effekter kan uppträda i låg frekvens.
Subjektiva besvär (trötthet, illamående, kräkningar).
Reduktion av antalet lymfocyter och neutroﬁla med för
dröjd återhämtning.
0,25–1,0 Gy
1,0–2,0 Gy
© Studentlitteratur
145
Kapitel 12
2,0–6,0 Gy
> 6,0 Gy
I regel återhämtning inom 3 månader. Fördröjda effekter
kan förkorta medellivslängd (med ungefär 1 %).
Kraftiga subjektiva besvär (trötthet, illamående, kräk
ningar och diarré). Med en latensperiod på 1–2 veckor
uppträder feber, håravfall, blödningar och inﬂammatio
ner i slemhinnor. Har exponeringen varit mer än 3,0 Gy
ﬁnns en 50 %-ig risk för dödlig utgång i komplikationer
inom 6 dagar. Återhämtningen tar annars ungefär 6
månader. Understödjande behandling kan påskynda
denna återhämtning.
Osannolikt att någon överlever. Enstaka individ kan
överleva efter att moderna intensivvårdsresurser inklu
derande benmärgstransplantation erbjudits. Dödsfall vid
lägre doser beskrivs som hematopoetiska syndrom, vid
mellandoser som gastrointestinala syndrom och vid
mycket höga doser som CNS-syndrom.
En biologisk värdering (klinisk dosimetri) av stråldosen kan ske genom
registrering av initialt huderytem och illamående, dess tidpunkt och var
aktighet och erytemets utbredning. Medeldosen för uppträdande av hud
erytem är 2 Gy, för illamående 1,2 Gy och för kräkningar 1,8 Gy. Vid Tjer
nobylolyckan visade det sig att en sådan klinisk dosimetri träffade rätt inom
+/– 20 % av objektiv dos.
Blodprover (analys av antal lymfocyter, granulocyter och trombocyter,
kromosomförändringar och antal mikrokärnor) kan ge stöd för expone
ringsvärderingen. Om lymfocyttalet är normalt ett dygn efter bestrålningen
kan man oftast utesluta en totalkroppsexponering på >1 Gy. Vid en
bestrålning på mellan 2–5 Gy uppvisar lymfocyter nadirvärde redan efter
ett dygn medan granulocyter och trombocyter först efter 20 dagar når lägsta
värde.
Vid en strålningsolycka gäller det att så fort som möjligt avsluta/begränsa
fortsatt exponering/kontamination. Vid olyckor med radioaktiva isotoper
bör material tas till vara för identiﬁering av nuklider. Jodprofylax (blocke
rar upptag av jodisotop i sköldkörtel) kan vara aktuell beroende på expone
ringen och bör i så fall insättas snabbt då effekten av sådan profylax kan
avta redan efter några timmar. Katastrofplaner/kommittéer ﬁnns upprättade
vid landets sjukhus i händelse av strålningsolyckor. Statens strålskyddsin
stitut skall omedelbart informeras om inträffad olycka, bistå i räddnings
åtgärder och om nödvändigt även skicka experter till olycksområdet.
146
© Studentlitteratur
Strålbehandling
Radiobiologiska termer
Radiobiologisk term
Deﬁnition
Måttenhet
Aktivitet
Radioaktivt sönderfall per
tidsenhet
Sönderfall per sekund (s–1).
Becquerel (Bq)
Absorberad dos
Mängd strålningsenergi som
viss mängd materia tar upp
Joule per kilogram (J*kg–1).
Gray (Gy)
Dosekvivalent
Dosen i Gy multiplicerad med
stråltypens relativa biologiska
effekt.
Joule per kilogram (J*kg–1).
Sievert (Sv)
Effektiv dosekvivalent Dosekvivalenten viktad för typ Sievert (Sv)
av vävnad.
Kollektiv effektiv
dosekvivalent
Dosekvivalenten viktad för typ Man-Sievert
av vävnad till en grupp
(man-Sv)
individer.
Radiojodbehandling
Vid I-131-behandling av tyreotoxikos får man ta hänsyn till:
endokrinologiska aspekter
radioterapeutiska aspekter
strålskyddsöverväganden
Exempel på lämplig absorberad dos vid olika thyreotoxikosbakgrund
Toxiskt autonomt adenom
Toxisk nodös struma
© Studentlitteratur
300 Gy
120–150 Gy
147
Kapitel 12
Var i cellcykeln utövar terapimodaliteten sin effekt?
Joniserande strålning
Cytostatika
alkylerare
antimetaboliter
antibiotika
antracykliner
mitoshämmare
Tidig S-fas, mitosfas, celldöd efter celldelning/ar
Dödar mest proliferande celler, men har även
effekt på ickeprolifererande celler
Maximal effekt i S-fas
Störst effekt i S-fas / G2-fas, men även effekt
hela cellcykeln
Maximal effeket i mitosfas
Toxisk diffus struma
Långvarig tyreostatika behandling
120 Gy
lägg till ytterligare 1/3 i dos
Formel för beräkning av aktivitetstillförsel vid radiojodbehandling
D×M
A = ----------------------P×T×K
A
D
M
P
T
K
= Tillförd aktivitet I-131, MBq
= Absorberad dos, Gy
= Thyroideas massa
= % tillförd aktivitet, som har tagits upp i tyreoidea efter 24 timmar
= Effektiva halveringstiden
= Konstant
Kontraindikationer för radiojodbehandling
Barn och ungdomar
Graviditet och amning
Relativa kontraindikationer
Oftalmopati (progredierande)
Hotande hjärtinkompensation
(Fertila kvinnor som önskar föda barn)
148
© Studentlitteratur
Strålbehandling
Blockering av tyreoideafunktionen
Jodblockad
Jodmedikation
Röntgenkontrast:
Urograﬁ
Flebograﬁ
Angiograﬁ
Kolecystograﬁ
Lymfograﬁ
3 mån
1 vecka
1 vecka
1 vecka
3 mån
1–2 år
Utsättningstid före I-131-test/terapi:
Trijodtyronin
Levaxin
Tyreostatika
1–2 veckor
4 veckor
1–2 veckor
I-131 behandling av tyreoideacancer
Tyroideacancer behandlas med operation, radiojod, extern strålbehandling,
endokrin suppressionsbehandling och kemoterapi. Operationerna inklude
rar lobektomier och istmusresektioner (tidig papillär cancer, ockult folliku
lär cancer) och totala tyreoidektomier (avancerad papillär cancer samt all
follikulär och medullär cancer). Vid lymfkörtelmetastasering görs hals
lymfkörtelutrymning. En adekvat extern postoperativ stråldos omfattar ofta
en dos på 50–60 Gy given på 5–6 veckor. För att supprimera TSH rekom
menderas en tyroxindos som supprimerar TSH till 0,1 mIU/L med ett ytter
ligare tillägg på 20–50 mikrogram.
Indikationerna för radiojodterapi är:
1. Högriskpatient, postoperativt, tillförd aktivitet ungefär 3 700 MBq/
behandlingstillfälle.
Målet är att utplåna kvarvarande tyreoidearester för att öka käns
ligheten och tillförlitligheten med tyreoglobulinanalyser och med even
tuell efterföljande gammakameraundersökning. Vidare kan behand
lingen utplåna kvarvarande hematogena/lymfogena mikrometastaser.
Högriskpatienterna vid papillär tyreoideacancer är de som har kapselge
nombrott, pT4, pN3 och/eller med inslag av lågt differentierad cancer
eller DNA aneuploidi. Patienter med makroskopisk kvarvarande tumör
© Studentlitteratur
149
Kapitel 12
150
© Studentlitteratur
Strålbehandling
Figur 12.3 Dosplanering av strålbehandling av prostata för en lokalt tidigt växande
prostatacancer. Patienten ligger på rygg. Trefältsteknik
Figur 12.4 Dosplanering av strålbehandling av prostata för en lokalt tidigt växande
prostatacancer. Patienten ligger på mage. Trefältsteknik. Observera den mindre
bestrålningen av rektum vid detta tillfälle.
Figur 12.5 Dosplanering av tangentiell strålbehandling av vänster bröst efter seg
mentresektion av en stadium I-bröstcancer. Två tangentiella fält.
© Studentlitteratur
151
Kapitel 12
eller icke-resektabel tumör erhåller dessutom jodbehandling.Vid folliku
lär tyreoideacancer ges radiojodbehandling till patienter med icke-resek
tabel cancer, med makroskopisk kvarvarande tumör, med makroskopiskt
radikalt opererad cancer som har kvarvarande tyreoideavävnad och till
makroskopiskt radikalt opererade utan scintigraﬁskt påvisad kvar
varande tyreoideavävnad. Således erhåller alla patienter med follikulär
cancer radiojod utom de med ockult cancer (pT1 pN0).
2. Behandling av jodupptagande metastaser. Ungefär 7 400 MBq tillförs
vid varje behandlingstillfälle.
Biverkningar: Risken för leukemi efter I-131 i utsläckningsdos är sannolikt
mycket liten. I djurförsök har dominanta mutationer i gonader påvisats men
hos människan har ej än detekterats någon ökad risk av missbildningar hos
avkomman till behandlade patienter. Detta trots att man även undersökt
barn som senare vuxit upp och givit upphov till avkomma. En temporär
infertilitet har påvisats hos vuxna män efter utsläckningsdoser.
P-32 behandling
Primär polycytemi och trombocytemi behandlas på framförallt tre sätt:
venesectio
P-32
cytostatika (alkylerare)
Vid P-32-behandling tillförs 0,1 mCi/kg (3,7 MBq/kg) kroppsvikt. Admi
nistrering kan ske peroralt eller intravenöst, men intravenös tillförsel är att
föredra pga. stora interindividuella skillnader i resorbtion samt risk för
förvärrade gastrit/ulcusbesvär.
Restriktivitet i antalet P-32-behandlingar bör iakttagas pga. en ökad risk
för akut leukemi terminalt (10–20 %). En motsvarande risk föreligger också
efter behandling med alkylerare.
152
© Studentlitteratur
Strålbehandling
Exempel på strålbehandlingskort
© Studentlitteratur
153
13 Hormonbehandling
Redan vid slutet av 1800-talet fann den skotske kirurgen Beatson att bröst
tumörer hos kvinnor som kastrerades kunde tillbakabildas. Senare fann man
att andra tumörformer som t.ex. prostatacancer också svarade på endokrina
manipulationer. De endokrina behandlingsmetoderna vid cancer har däref
ter utvecklats i samspel med den ökade kunskapen om endokrina system,
först så att speciﬁka hormoner tillfördes och senare så att cancerns effekt
hindrades på receptornivå i cellerna eller att olika tillväxtfaktorsystem
påverkats. Nedan följer en sammanställning av de viktigaste behandlings
indikationerna för hormonterapi vid maligna sjukdomar.
Sjukdom
Behandling
Bröstcancer
Högdos östrogen
(kvinnor och män) Högdos progestiner
Antiöstrogen
Aromatashämmare
LHRH-analoger
Prostatacancer
Östrogen
Antiandrogen
LHRH-analog
Kastration
Njurcancer
Lymfom
Progestiner
Kortikosteroider
Exempel bieffekter
Ödem, trombosrisk
Maskulinisering, viktuppgång
Vissa bortfallssymtom
Hudexantem
Kortisonbrist (om ej substitueras)
Bortfallssymtom
Kastration, bortfallssymtom
Bortfallssymtom, ödem
(hjärt-kärlsjukdom), trombosrisk
Bortfallssymtom
Bortfallssymtom
Bortfallssymtom
Desmoider/sarkom Antiöstrogen
Ovarialcancer
Progestiner
Antiöstrogener
Viktuppgång, ödem
Cushingbild
Skeletturkalkning
Vissa bortfallssymtom
Maskulinisering, viktuppgång
(Bortfallssymtom)
Uteruscancer
Melanom
Maskulinisering, viktuppgång
Vissa bortfallssymtom
154
Progestiner
Antiöstrogener
© Studentlitteratur
Hormonbehandling
Antiöstrogener tillförda som adjuvant behandling vid bröstcancer har visat
sig öka överlevnaden hos postmenopausala kvinnor. Nyligen utförda under
sökningar talar för att fem års adjuvant terapi med antiöstrogen är bättre än
två års terapi. Värdefulla behandlingseffekter av antiöstrogener har också
beskrivits hos premenopausala kvinnor. Behandlingsvaret vid bröstcancer
kan delvis predikteras genom att halten av östrogen och progesteronrecep
torer i tumören mätes. Vid utvärdering av hormonell terapi kan ibland
behandlingsvaren komma sent (efter 2–3 månader) och ibland är behand
lingen framgångsrik om man uppnår stationär sjukdom. Tumörer som
förväntas svara på endokrina manipulationer har ofta växt långsamt, är högt
differentierade, oftare diagnostiserade hos äldre kvinnor, och uppvisar låg
celldelningshastighet med hög hormonreceptorhalt. Om en kvinna tidigare
svarat på en hormonmanipulation är chansen större att hon även svarar på
nästa hormonbehandling. Metastasernas lokalisation kan också påverka
hormonsvaret. Hud- och skelettmetastaser vid bröstcancer svarar t.ex.
oftare på hormonterapi än andra lokalisationer. Hos äldre kvinnor, där man
velat undvika operation, har man i vissa situationer infört antiöstrogen
behandling som första terapi. Hormonmanipulationer samtidigt som man
ger cytostatikabehandling eller i form av sekventiell behandling har ej
säkert visat sig vara effektivare än om vardera terapin ges var för sig. Hos
premenopausala kvinnor kan adjuvant cytostatikabehandling liksom oofo
rektomier öka den recidivfria och totala överlevnaden. Det har livligt disku
terats om åtminstone en del av den cytostatiska effekten skulle kunna
förmedlas genom en kastrationseffekt av cytostatika.
Vid symtomgivande prostatacancer används endokrin behandling för att
palliera patienten. Vid tidigt använd endokrin terapi har biverkningarna i
form av förlust av sexualfunktion varit framträdande. Med användning av
mer moden teknik med exempelvis rena antiandrogener kan förhoppnings
vis sådana biverkningar undvikas. Vissa studier har antytt att s.k. total
androgen blockad (LHRH-analog samt antiandrogen) skulle leda till ytter
ligare ökad överlevnad jämfört med enbart ett av medlen.
Ibland kan man se paradoxala tumörsvar vid hormonterapi. T.ex. kan en
tumör som annars progredierat gå i regress om hormonterapin utsätts. Vid
inledandet av tumörbehandlingen kan initialt ibland ses en ökad tumörväxt
(tumor ﬂare) som senare utbyts mot en tumörhämning. Kvinnor med ske
lettmetastaser kan ibland utveckla en övergående hyperkalcemi vid start av
antiöstrogenbehandling.
Vid fjärrmetastaserad tumörsjukdom har det inte visats att patienter botas
med endokrin terapi även om ibland långa partiella eller kompletta remis
sioner kan ses.
© Studentlitteratur
155
14 Immunologisk behandling
Tumörer, cellyteantigen och immunitet
På cellytan av en tumörcell sker en rad förändringar som kan leda till
immunsvar mot cellen. Tumörer inducerade med onkogena virus (t.ex. EBvirus, HTLV-1, papillomvirus) uppvisar virusrelaterade peptider på cellytan
vilka, tillsammans med MHC-molekyler, kan utgöra starka transplanta
tionsantigen och generera haplotypspeciﬁka cytotoxiska T-celler.
Under tumorigenesen kan produkter av, hos den adulta organismen, normalt tysta gener uttryckas, s.k. onkofetala antigen. Exempel på detta är
CEA (karcinoembryonalt antigen) vid tarmcancer och alfafetoprotein vid
levertumörer. Vissa andra intracellulära protein, som i vanliga fall inte är
destinerade att hamna i cellmembran/cellyta, kan ändå påvisas genom pep
tid/MHC klass 1-komplex på cellytan och vara ett mål för cytotoxiska T
celler. Ett mer eller mindre tumörspeciﬁkt antigen för vissa melanom
påvisades genom denna mekanism nyligen och studier pågår för att söka
använda antigenet som mål för immunterapi vid melanom.
Minskar immunsvar
Ökar immunsvar
Förlust av MHC
klass 1 molekyler
Virusantigen
Onkofetala antigen
Tumörcell
Muterade onkogener
Tumörspecifika antigen
Lewisantigen
Mucinsyntes
Abnorma glykoprotein
Förlust av blodgruppsantigen
Kemiskt inducerad tumör
Spontant uppträdande tumör
Virusframkallad tumör
UV-ljussframkallad tumör
Figur 14.1
156
© Studentlitteratur
Immunologisk behandling
En annan mekanism för uttryck av svaga nya antigen på cellytan är expres
sion av punktmuterade gener såsom p53-genen och rasgenen.
Även kolhydratstrukturen på cellytan i en tumör kan förändras, som för
lust av blodgruppsuttryck, ökad syntes av Lewis Lea-antigen eller ökad
mucinsyntes. Dessa förändringar kan leda till immunsvar mot en tumör.
Likaså kan abnorma uttryck av glykoprotein i tumörkärl vara ett mål för
immunterapi.
Metastaserande tumörer tappar ofta MHC klass 1-molekyler och detta
skulle kunna innebära att cellerna är mindre sårbara för T-celler och NK
celler.
Experimentella undersökningar har visat att en kemiskt inducerad tumör,
MCA-1, kan inducera immunitet mot en implantation av samma tumör i
samma djur, men inte immunitet för en tumör inducerad i en syngen mus
med samma karcinogen. Tumörer, inducerade med ett givet onkogent virus,
immuniserar däremot mot tumörer producerade i syngena möss med
samma virus, men inte mot tumörer inducerade med annat virus. Sålunda
delar tumörer, producerade med samma onkogena virus, ett vanligt antigen,
en viral peptid, som är närvarande på alla neoplastiska celler som bär virus
genomet och som leder till att cytotoxiska T-celler aktiva mot en tumör vill
korsreagera med alla andra tumörer producerade med samma virus.
Potentiellt kan både viruskontrollerade antigen, expression av normalt
tysta gener, muterade antigen, förändringar i kolhydratstukturen, föränd
ringar på cellytan på grund av cellcykelrelaterade fenomen och föränd
ringar relaterade till metastaseringspotential hos tumören leda till att
immunsvar mot tumören framkallas. Stora variationer kan dock ﬁnnas i
svarets styrka och dess påverkan på tumörväxt. Starka antigen skapar exem
pelvis starka immunreaktioner vid virusassocierade tumörer och vid tumö
rer som är UV-ljusinducerade, medan transplantationsantigenen vid
kemiskt inducerade tumörer är svagare och mycket variabla. Tumörer som
uppträder spontant hos djur producerar inget eller mycket svagt immunsvar
hos värden.
Hos immunsupprimerade individer dyker en ökad frekvens av starkt
immunogena tumörer upp som ofta är virusassocierade med eller utan kom
bination av UV-ljusexponering. Däremot är tumörer med låg immunogeni
citet inte påtagligt ökade i frekvens hos immunsupprimerade.
Immunologiska effektormekanismer vid tumörsjukdomar inkluderar
cytotoxiska T-celler (aktiverande av makrofager via helper T-celler), lymfo
kiner från T-celler som aktiverar makrofager till cytotoxiska egenskaper,
makrofager och lymfocyter stimulerade av antikroppar till cytotoxiska
egenskaper, natural killer-celler som är spontant cytotoxiska, lymfokinakti
© Studentlitteratur
157
Kapitel 14
verade lymfocyter (LAK-celler), antikroppar som aktiverar komplement
och aktivering av K-celler via Fc-receptorn från antikropp bunden till can
cercell. Hämmande effekter på immunsvar kan bl.a. åstadkommas av vissa
T-cellspopulationer och immunkomplex.
Immunologiska tekniker att behandla tumörer
Sedan 1960-talet har en omfattande forskning bedrivits för att använda
mekanismer från vårt immunsystem till att bekämpa cancersjukdomar. En
teori om att immunsystemet verkade som ett polissystem och övervakade/
spårade upp/dödade neoplastiskt omvandlade celler (the immunosur
veillance hypothesis) var länge populär. För närvarande har man åtminstone
delvis gått ifrån denna hypotes. Ett avgörande argument mot den har varit
att individer med förvärvade/ärftliga immundefekter inte har en generellt
ökad förekomst av maligna tumörer utan istället drabbas av vissa speciella
mer sällsynta tumörformer där virusinfektioner kan spela en roll (t.ex.
maligna lymfom, tumörer i kroppsöppningar och hud).
Forskning om att ändå använda immunologiska metoder för att behandla
tumörsjukdomar har dock fortsatt och längst har utvecklingen kommit vid
användning av interferoner, interleukiner, TIL-celler (tumörinﬁltrerande
lymfocyter), LAK-celler (lymfokinaktiverade lymfocyter) och monoklo
nala antikroppar.
Vid en tumörsjukdom, hårcellsleukemi, kan man med interferonbehand
ling åstadkomma långtidsremissioner i 70–90 % av fallen. Viktigare
behandlingssvar har dessutom setts vid lymfom, myelom, njurcancer och
hudmetastaser av melanom. Interferoner som förekommer i olika typer
(alfa, beta, gamma) har ﬂera olika effekter: de inhiberar virusreplikation,
hämmar celldelning, inducerar feber, stimulerar både antikroppsbildning
och cellförmedlade immunreaktioner och verkar i höga koncentrationer
cytostatiskt.
Med monoklonala antikroppar har partiella remissioner setts i 10–20 %
av fallen vid behandling av koloncancer, pankreascancer, melanom och
lymfom. Genom att kombinera levamisol (medicin mot masksjukdom med
icke speciﬁka immuneffekter) och 5-ﬂuorouracil som adjuvantbehandling
har, vid koloncancer stadium Duke C, en reduktion i recidivfrekvens med
30–40 % uppnåtts. Behandling med interleukin-2 tillsammans med LAK
celler eller TIL-celler har visat effekt vid melanom, njurcancer och kolorek
tal cancer i 10–30 % av fallen (kompletta och partiella remissioner). Denna
behandling har visat sig vara mycket toxisk. Bl.a. ﬁnns risk för hypotoni
158
© Studentlitteratur
Immunologisk behandling
och generellt kapillärläckage (capillary leak syndrome). En associerad
effekt vid den immunologiska behandlingen är induktion av feber. Då feber
i sig själv kan ha en antitumoreffekt blir det viktigt att i framtiden visa att
nya immunologiska metoder verkar oberoende av feberinduktion. Förutom
feber är trötthet, inﬂuensalika symtom och viktnedgång vanliga generella
biverkningar vid immunterapi.
Vid forskningen med lymfocyter och monoklonala antikroppar söker
man också bl.a. övervinna problem med tumörcellsheterogenitet och distri
butionen i blod/tumörvävnad av antikropp.
Det ﬁnns som beskrivits en rad kvalitativt och kvantitativt speciﬁka,
tumörassocierade antigener. Många av dessa är onkofetala antigener, som
framförallt kan få betydelse för tumördiagnostik framöver. Mer eller
mindre tumörspeciﬁka antigener har nyligen beskrivits från vissa tumörer
som muterade onkoproteiner (ras m.ﬂ.) och ett ytantigen för malignt mela
nom (MAGE; förekommer hos 30–50 % av alla melanom). Den kliniska
betydelsen av de sista upptäckterna är oklar, men skulle kunna öppna möj
ligheter för tumörvacciner. Forskningen om tumörvacciner följer olika
vägar såsom att använda hela celler som vaccin, mikrob- eller virusvektor
bundna vacciner, protein/peptidvacciner, kolhydratvacciner, heat-shock
proteinvacciner, anti-idiotypiska vacciner och DNA/RNA-vacciner. Den
sistnämnda metoden innebär att några celler, vid injektion av naket gene
tiskt material direkt i hud eller muskel, tar upp DNA/RNA och inkorporerar
detta genom att uttrycka genprodukter som t.ex. tumörantigen. Cellens
övervakningssystem kan bryta ned delar av dessa protein till peptidfrag
ment som uttrycks på cellytan så att immunförsvaret kan upptäcka dem.
Forskning kring superantigen (potenta mitogen som stimulerar hela Tcells subpopulationer och som delar samma T-cellsreceptor Vß familj obe
roende av antigenspeciﬁcitet) pågår för att utnyttja denna mekanism vid
immunterapi mot humana tumörer. Staphylococcus aureus-enterotoxin är
ett exempel på ett potent superantigen.
Bispeciﬁka antikroppar kan också komma att bli viktiga komplement till
tumörbehandlingen. Så kan t.ex. en del av antikroppen binda sig till en
cytotoxisk T-cell och en annan del till tumörcellen varvid T-cellen fram
kallar cytolys av tumörcellen.
© Studentlitteratur
159
Kapitel 14
Immunologiska behandlingsmetoder vid maligna
tumörsjukdomar
Aktiv immunterapi
Speciﬁk
Inaktiverade tumörvaccin (autologa, allogena)
Humana tumörhybrider
Monoklonala tumör anti-idiotypiska antikroppar
Icke-speciﬁk
Kemiska immunstimulerare (t.ex. levamisol, cimetidin)
Biologiska immunstimulerare (t.ex. BCG, C.Parvum, cyklofosfamid)
Cytokiner (interferon, IL-2, TNF)
Kemoterapi (cyklofosfamid, melfalan, cisplatin, doxorubicin, vinca alka
loider)
Passiv immunterapi
Speciﬁk
Heterologa antisera – från immuniserad människa
Monoklonala antikroppar – djur, människa, chimärer
Biologiska (via opsonisering, komplement ﬁxation eller antikropps
beroende cellulär cytotoxisk reaktion)
Radioterapeutiska (alfa- eller gammastrålning)
Kemoterapeutiska (adriamycin, metotrexat, difteri elller ricinkonju
gat)
T-lymfocyter – autologa, allogena, xenogena
Från in vitro sensitisering
Från tumördränerande lymfkörtlar
Från tumörinﬁltrerande lymfocyter (TIL-lymfocyter)
Monoklonala lymfocyter – från någon av ovan nämnda källor av T-lym
focyter
Allogen benmärgstransplantation med ablativ kemoterapi eller strålterapi
(graft versus tumor)
Icke-speciﬁk
Lymfocytaktiverade celler (LAK-celler) – skapade med IL-2, IL-4.
Aktiverade makrofager – interferon, forbolestrar
Cytostatiska eller cytotoxiska cytokiner – alfa-, beta- och gammainter
feron, TNF
(Efter Lotze och Rosenberg.)
160
© Studentlitteratur
Immunologisk behandling
Möjliga källor till vaccin vid tumörsjukdom
Vaccin
Exempel
Fördel
Hel tumörcell Fysiskt förändrad
Expression av ﬂera antigen
(strålning, virus oncolys)
Genetiskt förändrad
Uttryck av multipla antigen
(Il-2, TNF-a, IFN, Gm-CSF,
B1) (immunmodulerande
molekyler)
Peptid/protein Peptid i inkomplett
Freunds adjuvans
Ren, enkel epitop
Plasmid DNA Intramuskulär inj
Genkanon inj
Lätt renad
Inga visade reaktioner mot
vektor
Rekombinanta BCG
organismer Listeria
Producerar höga nivåer av
heterologa proteiner
Unika biologiska egenskaper
Stark adjuvant aktivitet
Rekombinanta Vaccinia, adenovirus,
virus
retrovirus
Producerar höga nivåer av
heterologa proteiner
Exploaterar intracellulära
signalvägar
Direkt syntes av membran
glykoprotein (även costimule
rande molekyler)
Stark adjuvant aktivitet
Exempel på antigen på tumörceller igenkännbara av autologa cyto
toxiska T-celler
Antigen gen
Tumörcell
HLA-presentation
Mage 1,3
Tyrosinas
gp75
Melan-A/MART-1
gp100
mutant CDK4
MUC-1
ras p12
melanom, lunga
melanom
melanom
melanom
melanom
melanom
pankreas, bröst
pankreas
A1, -A2, -CW16
A2, -A24, -BW44
A31
A2
A2
A2
© Studentlitteratur
161
Kapitel 14
Exempel på antigen på tumörceller som kan spåras med antikroppar i
sera från tumörpatienter
Klass
Glykolipider
Blodgrupper
Gangliosider
Glykoprotein
Antigen
Tumörtyp
T, Tn, Sialosyl-Tn
GM2, GD2
9-0-Ac GD3
Karcinom
Melanom, sarkom
Glioblastom
M-TAA
U-TA
gp75
MUC 1
Melanom
Melanom
Melanom
Bröst
Cellcykel/signal
Her2/neu
transduktionsprotein p53 (icke muterat)
Bröst
Bröst
Kolhydratantigen
Kolhydratantigen är mycket vanligare förekommande på cellyta än proteinantigen. Kolhydratantigen är unika effektiva mål för antikroppsmedierad
cancerimmunterapi. Antikroppar är den primära mekanismen för att elimi
nera en cirkulerande patogen, ett paradigm som är väl anpassat till en
behandling av cancer adjuvant. Kombination med ett adjuvans inducerar de
högsta IgM- och IgG-nivåerna.
Anti-idiotypiskt monoklonalt antikroppsvaccin
Fördelar framför allt
1. När antigen förekommer i små mängder eller är orent
2. När antigen inte är ett protein och bara svagt immunogent
162
© Studentlitteratur
15 Benmärgstransplantation/
Stamcellsstöd
Benmärgstransplantation sker i princip på två sätt: allogen transplantation
varvid benmärg ges från annan person vanligen ett syskon och autolog
transplantation då patienten är sin egen donator. I faktarutor har indikatio
nerna för allogen och autolog benmärgstransplantation sammanfattats.
Övre åldersgränsen för allogen transplantation är 50–60 år och för autolog
ligger gränsen på 60 år. Stamcellsskörd sker hos vuxna med akut myeloisk
och akut lymfatisk leukemi – ”standardrisk” helst i första remission även om
transplantation sker senare. Hos barn med akut lymfatisk leukemi sker ben
märgsskörd i första remission endast då indikation för autolog transplanta
tion föreligger. Perifera stamceller utgör ibland ett alternativ och adjuvans
till benmärg. Vissa kontraindikationer till transplantationer ﬁnns. Bland
dessa märks annan svår organsjukdom som kan leda till risk för transplanta
tionsrelaterade komplikationer, psykisk instabilitet/sjukdom, pågående all
varlig infektion samt tidigare maximal strålbehandling mot vitala organ.
Vid allogen benmärgstransplantation eftersträvas helst HLA-kompatibili
tet hos donerande syskon. Även helsyskon med 1-antigens ”mismatch” på
HLA A, B, C, och DR-locus kan övervägas vid gynnsam ”mixed lymfocyte
culture”. Den initiala utredningen vid allogen benmärgstransplantation
inkluderar HLA-typning, blodgruppering med utvidgad fenotypning och
virusserologi. I den förberedande utredningen av patient inför benmärgs
transplantationen ingår kompletterande kompatibilitetsutredning, tandun
dersökning, lungfunktionsundersökning, njurfunktionsutredning, ögonun
dersökning, gynekologisk undersökning, spermabankning, kuratorskontakt,
frisör (perukutprovning), röntgenundersökning av lungor, lumbalpunktion,
benmärgstransplantation, molekylärgenetisk undersökning, samt diverse
laboratorieundersökningar (odling svalg, nasofarynx, feces, serologi, toxo
plasma, legionella, pneumocystis carinii, candida, Aspergillus, CMV, Her
pes Zooster/varicella, EBV IgG, HBSag, och HIV).
Konditioneringen sker antingen med högdoscytostatika eller med cyto
statika och helkroppsstrålbehandling. Cyklofosfamid, Busulfan, Cytosina
rabinosid och BCNU har varit de mest använda cytostatika vid konditione
© Studentlitteratur
163
Kapitel 15
ringen. Helkroppsbestrålningen ges dagen innan eller de fyra sista dagarna
före transplantationen (antingen som 2 Gy , 2 Gy × 2 eller 3 Gy:s fraktio
ner). Vuxna med akut lymfatisk leukemi och akut myeloisk leukemi FAB
M4 och M5 erhåller metotrexat intratekalt dag nio och två före transplanta
tionen. Övriga akuta eller kroniska leukemier och non-Hodgkinlymfom
erhåller intratekal terapi dag nio.
Benmärgen tas från spina iliaca och vid autolog transplantation skördas
15–20 ml/kg kroppsvikt.
Till komplikationer räknas akut graft versus host disease (aGvHD). De
organ som oftast är engagerade vid aGvHD är hud, lever och tarm. Genom
att tillföra Cyklosporin ensamt vid milda reaktioner och tillsammans med
cortison vid svåra reaktioner söker man minska incidensen av denna kom
plikation. Det ﬁnns även en kronisk graft versus host reaktion som enga
gerar hud, munhåla, ögon, lever och esofagus. Andra komplikationer inklu
derar hemorragisk cystit (cyklofosfamidorsakad) och veno-ocklusiv
sjukdom (relaterat till konditionering men mekanism okänd).
Indikationer för autolog benmärgstransplantation
Akut myeloisk leukemi i första (eventuellt senare) remission
Akut lymfatisk leukemi ”standardrisk” i andra (eventuellt senare) remission
Akut lymfatisk leukemi ”högrisk” i första (eventuellt senare) remission
Högmalignt non-Hodgkin lymfom i remission eller ”sensitive relapse”.
I selekterade fall kan autolog benmärgstransplantation även övervägas vid:
Solida tumörsjukdomar där sedvanlig cytostatikabehandling ej varit
framgångsrisk
Myelom
Hodgkins sjukdom
Bröstcancer
Neuroblastom hos barn
Indikationer för allogen benmärgstransplantation
Akut myeloisk leukemi i första (eventuellt senare) remission
Akut lymfatisk leukemi – ”standardrisk” i andra (eventuellt senare) remission
Akut lymfatisk leukemi – ”högrisk” i första (eventuellt senare) remission
Svår aplastisk anemi (konstitutionell eller förvärvad) särskilt hos individer
under 30 år
Kronisk myeloisk leukemi i första kroniska (eventuellt senare) fas
Högmalignt non-Hodgkin lymfom i remission eller ”sensitive relapse”
164
© Studentlitteratur
16 Akut onkologi Exempel på akuta behandlingssituationer hos tumörpatienter
Snabbt växande tumör
Obstruktion av vitalt organ
trakea/bronk
vena cava superior syndrom
magtarmkanal
gallvägar/lever
urinvägar
ryggmärg/hjärnödem
blodkärl
trombos/emboli
Inﬁltration av vitala organ
ryggmärg
hjärna
ögon
skelett
hotande fraktur
etablerad fraktur
lever
hjärta
tarmvägg
Pleura exudat
Ascites
Blödning
Smärta
Infektion
lokalt
sepsis
Metabola/paraneoplastiska symtom
kakexi
hyperurikemi
hyperkalcemi
depressioner
hyperviskositet
ektopisk hormonproduktion
ACTH, insulin, karcinoider, glukagon
polyneuropatier
central demyelinisering
© Studentlitteratur
165
Kapitel 16
Kliniska överväganden vid värdering av en onkologisk akutsituation
(Efter Glover and Glick 1991.)
Är de kliniska tecknen och symtomen orsakade av behandlingen, tumör
sjukdomen eller annan parallell sjuklighet?
Hur snabbt progredierar den akuta situationen?
Finns det redan innan en malignitetsdiagnos?
Hur långt är det recidivfria intervallet mellan primärdiagnos och akut
situation?
Är patienten terminalt sjuk?
Har tidigare terapi varit effektiv?
Bör behandlingen inriktas på tumörsjukdomen eller på akutsituationen?
Hur är patientens allmäntillstånd? Klarar patienten av extensiv effektiv
behandling?
Finns chans till kuration?
Vilka är de palliativa vinsterna? Riskerna?
Trakea- eller bronkobstruktion/kompression
De vanligaste tumörerna som orsakar kompression av trakea eller bronker
är lungcancer, lymfom eller storcellig tyreoideacancer. Primär trakeacancer
är en sällsynt orsak. Behandlingen består av högdos steroider, högläge
(patient om möjligt sittande), om diagnos ej känd försök till cytologisk eller
histopatologisk konﬁrmation av tumör/tumörtyp, inläggning av stent i tra
kea/bronker, laserbehandling av tumörer som växer intraluminalt, strålbe
handling och/eller cytostatikabehandling akut. Cytostatikabehandling kan
speciellt övervägas vid lymfom och småcellig bronkialcancer.
Vena cava superior syndrom
Tumörväxt i mediastinum som påverkar det venösa avﬂödet från huvud och
hals kan ge upphov till Stoke’s krage eller vena cava superior syndrom. Van166
© Studentlitteratur
Akut onkologi
ligaste orsaker är lungcancer (75 %) och lymfom (10–15 %). Den vanligaste
icke-tumörorsaken till syndromet är trombbildning kring en central ven
kateter. Symtomen beror framförallt på svullnaden och syrebrist. Det vanli
gaste kliniska tecknet är att vener upptill på bröstkorgen distenderas. Patien
ten får också ansikts- och halsvullnad, andfåddhet och hosta. Ödem av övre
extremiteter och bål kan inträffa. Patienten kan bli agiterad, ångestfylld, oro
lig, få kvävningskänslor, huvudvärk, svårt att svälja, ökat tåravﬂöde, heshet
(stämbandspåverkan) och även Horners syndrom. Behandlingen består av
högläge, steroider i högdos, syrgas, eventullt cytostatikabehandling, inlägg
ning av stent, strålbehandling akut och antikoagulantia. Strålbehandlingen
initieras akut med höga dagliga fraktioner (3–4 Gy/dag).
Avﬂödeshinder i urinvägar
Tumörer intraabdominellt, retroperitonealt och i lilla bäckenet kan ganska
ofta ge upphov till postrenala avﬂödeshinder. Om hindret är högt (uretär) är
orsaken oftare lymfom, sarkom eller lymfkörtelmetastaser från cervixcancer, blåscancer, prostatacancer, ovarialcancer eller rektalcancer. Hinder i
blåsnivå är ofta sekundärt till växt av prostatacancer, cervixcancer eller
blåscancer eller beroende av benign prostatahypertroﬁ.
Symtomen kan vara urinstämma, ﬂanksmärta, hematuri eller recidive
rande urinvägsinfektioner. Låga hinder kan ge svag stråle/liten urinmängd,
efterdropp, trängningar och nattlig behov av att urinera. Om hindret kom
mer långsamt kan polyuri övergå i oliguri.
Dilaterade urinvägar kan visas med ultraljud, urograﬁ. En nedsatt funk
tion av njurar kan studeras med isotopundersökning. Ibland ger CT-under
sökning tilläggsinformation. Njurfunktion studeras med kreatinin, kreatinin
clearance, elektrolyter. Pyuri och bakteriuri undersöks. Med urograﬁ kan
man i 80 % av fallen avgöra var obstruktionen ﬁnns. Perkutan antegrad pye
lograﬁ kan användas både för diagnos och terapi genom att man kan för
söka få kateter förbi hinder. Om hindret kvarstår kan man med pyelostomi
avlasta njure i väntan på att effektiv terapi får tumör att gå tillbaka. Stents
kan placeras vid obstruktion via cystoskopi och retrograd pyelograﬁ. Om
inte hinder avhjälps leder bilateral obstruktion till anuri, hyperkalemi och
död. Viktigt att tänka på under behandlingen är att vissa cytostatika för opti
mal användning kräver öppna urinvägar och/eller normal njurfunktion (t.ex.
cisplatin, metotrexat, cyklofosfamid och ifosfamid).
© Studentlitteratur
167
Kapitel 16
Tumör som orsakar avﬂödeshinder kan behandlas med strålterapi och
kemoterapi. Lymfom är särskilt tacksamma att behandla och mycket tidigt
kan urinﬂöde återkomma efter det att effektiv terapi insatts.
Hinder i mag-tarmkanal – perforation
Obstruktion av esofagus, ventrikel, tolvﬁngertarm-tunntarm, tjocktarm kan
uppstå under en tumörsjukdoms förlopp. Diagnosen kan ställas via endo
skopi eller röntgenundersökningar. Vid proximala stenoser (t.ex. i esofagus)
har i allt högre grad stentar framgångrikt används som palliation. Vid ileus
situationer avlägsnas hinder ofta operativt och avlastning sker med stomier.
Vid en efterföljande operation i lugnt skede stängs stomi och tarm läggs
sedan ned. Strålkänsliga tumörer kan bli föremål för postoperativ behand
ling. Även kemoterapi kan vara aktuell vid lymfom och germinalcellstumö
rer.
Perforation av tarmar kan uppkomma. Predisponerande faktorer är bruk
av steroider, stressfyllda situationer och tumör som med sin växt involverar
tarmvägg. Kemoterapi kan leda till att tumör går i nekros med efterföljande
perforation. Därför är indikationen stor för tarmresektion vid lymfom som
involverar tarmväggar innan start av kemoterapi. Vid perforation är
dödligheten hög.
Hyperkalcemi
Ofta uppstår hyperkalcemin i samband med extensiv skelettmetastasering
(se detta avsnitt).
De tumörtyper som oftast är associerade med hyperkalcemi är lungcancer, bröstcancer och njurcancer. Vid initiering av hormonbehandling vid
bröstcancer kan initialt (de första veckorna) hyperkalcemi uppstå.
Mekanismerna kan vara två. Dels kan tumören producera en parat
hormonliknande peptid, dels kan det ske en produktion av en osteoklast
aktiverande faktor.
Symtomen är illamående, trötthet, kräkningar, matleda, abdominella
smärtor, polyuri och törst. Vid gravare hyperkalcemi blir individen apatisk
komatös, utvecklar anuri, arrytmier etc.
Behandlingen inriktar sig på att häva dehydrering, minska kalciumfri
görelsen från skelettet och framgångsrikt behandla tumörsjukdomen. Vik168
© Studentlitteratur
Akut onkologi
tigt är att man noga har klart för sig om patienten beﬁnner sig i terminalfas
av sjukdomen. Att dö i koma av hyperkalcemi kan vara bättre än att sluta
sina dagar i kvävning från bronkobstruktion.
Förutom kausal terapi av tumörsjukdomen inkluderar behandlingen
hydrering med forcerad diures, diuretika, steroider, bifosfonater och even
tuellt kalcitonin.
Hyperurikemi
Hyperurikemi uppträder vid tumörsjukdomar där stor cellomsättning sker,
dvs. vid stora tumörer som behandlas framgångsrikt eller vid tumörer som
har en stor andel celler som dör spontant. Lymfohematopoetiska tumörsjuk
domar uppvisar oftare än andra tumörsjukdomar hyperurekemi. Diagnostik
sker genom s-urat. Ibland symtom på gikt eller njursten.
För att undvika att urinsyra/urater skadar urinvägar bör patienten under
speciellt första delen av terapin hålla en hög diures med alkalisering av
urin. Allopurinol (Zyloric) insättes före behandling med kemoterapi eller
radioterapi av stora tumörer. Om skada redan skett avbrytes cytostatikabe
handling temporärt och vid njurinsufﬁciens kan det vara aktuellt med tem
porär dialys.
Blodförgiftning
Infektioner uppstår lätt hos patienter med tumörsjukdomar. Dels kan nor
mala barriärer vara brutna, dels kan sjukdomen i sig bära en immundefekt
och ökad infektionsbenägenhet (t.ex. lymfom) och dels kan behandlingen
trycka ned de vita blodkropparna med ökad infektionsbenägenhet som
resultat. Nadir i blodvärden vid cytostatikabehandling inträffar ofta 7–14
dagar efter behandlingen. Individer som genom behandling får sitt immun
och infektionsförsvar nedtryckt kan uppvisa vaga eller atypiska symtom på
infektioner. Kroppsöppningar, kateteringångar eller sår är ofta infektions
portar. Odlingar inkl. blododlingar kan vara av stor vikt för att isolera agens
vid feber och neutropeni. Vid låga granulocytvärden och misstanke på sep
sis kan det vara indikation för utredning och behandling på infektionsklinik.
Valet av terapi styrs ofta av patienttyp och klinisk misstanke på infek
tionsport. Terapi anpassas senare till odlingssvar (resistensmönster). Vissa
patientgrupper kan ha opportunistiska infektioner exempelvis med pneumo
cystis carinii och toxoplasmos. Om terapisvar ej erhållits inom 4-6 dagar
© Studentlitteratur
169
Kapitel 16
bör byte ske till annan kombination. Vanliga antibiotika som används
inkluderar penicilliner (t.ex. piperacillin, pivmecillinam, bensylpenicillin,
fenoximetylpenicillin), cefalosporiner (t.ex. ceftazidim, cefuroxim), amino
glykosider (t.ex. netilmicin), klindamycin, erytromycin och sulfametoxa
zol-trimetoprim.
Intrakraniell tryckstegring
Symtom på ökad intrakraniell tryckstegring utgör illamående, kräkningar
(speciellt projektillika på morgonen), huvudvärk, dimsyn, högt blodtryck
och låg puls. Ibland förekommer epileptiska anfall och mentala föränd
ringar. Detta kan uppstå med eller utan fokala symtom på hjärntumör/hjärn
metastaser. Lungcancer är orsaken i ungefär 25–35 % av fallen med hjärn
metastaser, bröstcancer i 20 %, melanom i 10 %, njurcancer i 5–10 % och
tumörer i mag-tarmkanal i 5 %. En etiologisk orsak till den intrakraniella
tryckstegringen är viktig att fastställa. Symtom på hjärnödem och menin
geala retningar kan ju förekomma vid infektioner och andra terapikompli
kationer. CT och MR kan i de ﬂesta fall ge diagnos.
Om en tumörsjukdom är orsaken till tryckstegringen ges steroider i hög
dos i avsvällande syfte, antiepileptika och strålbehandling 3Gy × 10. Vid
solitära metastaser (t.ex. av melanom) och vid primärtumörer i hjärnan kan
neurokirurgi vara aktuell.
Skelettmetastaser – patologiska frakturer
Strålbehandling har en given roll vid smärta från skelettmetastaser. Ett van
ligt behandlingschema består av att ge 10 st 3 Gy:s fraktioner under två
veckors tid. Ett alternativ kan vara att ge en 8 Gy:s fraktion. Strålbehand
lingens roll är framförallt att åstadkomma smärtlindring och denna effekt
kan lika gärna åstadkommas genom att inﬂammatoriska celler runt tumören
påverkas som genom en direkt tumöreffekt. Av erfarenhet vet man att 70 %
uppnår smärtlindring som står sig minst 6 månader. Strålbehandlingen av
skelettmetastaser har liten påverkan på totaldödligheten i patientgruppen.
Strålbehandlingen har ibland andra mål som t.ex. att åstadkomma fraktur
profylax eller tumörreduktion för att tumör hotar andning, neurologfunk
tion eller annat vitalt organs funktion.
170
© Studentlitteratur
Akut onkologi
Modern handläggning av skelettmetastaser är numera ofta ett samarbete
mellan ortoped, neurokirurg, anestesiolog, röntgenolog och onkolog.
Ortopeder och neurokirurger har de senaste åren fått en mer aktiv inställ
ning till att behandla skelettmetastaser. Åtgärder inkluderar bl.a. stabilise
rande operationer, cementering, ﬁxation av patologiska frakturer, profylak
tiska ﬁxationer, totalhöfter och dekompressiva laminektomier. Vid
patologiska frakturer i ryggrad ges palliativ strålbehandling och senare görs
eventuellt en stabiliserande operation. Vid patologisk fraktur av långa rör
ben görs ortopedisk osteosyntes åtföljd av radioterapi.
Skelettmetastaser kan nu framgångrikt pallieras med strontiumbehand
ling. Lämpliga kandidater för denna typ av behandling är framförallt
patienter med multipla symtomgivande metastaser utan frakturer.
Bifosfonater reducerar snabbt och effektivt hyperkalcemi. Genom att
inhibera osteoklastfunktionen hoppas man dessutom åstadkomma metas
tasprofylax och frakturprofylax. Randomiserade studier pågår för att utröna
dessa möjligheter.
Medullakompression
Ungefär 1/3 av alla tumörpatienter med generaliserad sjukdom har metasta
ser i kotpelaren. Frekvensen av patienter med kompression av medulla eller
cauda equina är svårare att skatta, men i ett obduktionsmaterial av generali
serad cancer har det angivits i frekvensen 1/20 och, som diagnostiserats
innan döden, hos ungefär 1/100 med generaliserad cancer. Hos 10 % av
patienterna utgör den epidurala metastasen den första manifestationen av
tumörsjukdomen. Årligen drabbas i Sverige omkring 1 000 patienter av
symtom av medullakompression. De vanligaste tumörsjukdomarna som
orsakar ryggmärgspåverkan är bröstcancer, prostatacancer och lungcancer.
Mindre vanligt är tumörer från njure, tyreoideacancer och myelom. Hos
barn är Ewing sarkom, neuroblastom och olika germinalcellstumörer vanli
gaste orsaken.
Det initiala symtomet på medullakompression vid en tumörsjukdom kan
variera men följande sekvens är vanlig. Lokal smärta brukar vara det första
symtomet övergående i en neuralgisk rotsmärta som accentueras vid hosta,
nysning och krystning. Därefter brukar bortfallsymtom av sensorisk eller
motorisk art visa sig för att slutligen övergå i pareser/plegier med störningar
av sﬁnkterfunktion. Vid diagnos av medullakompressionen brukar frekven
sen av betydande neurologiska bortfallsymtom vara högt.
© Studentlitteratur
171
Kapitel 16
Procenten uppegående patienter varierar i olika material från 11–75 %
beroende på indikationerna för utredning av medullakompression.
Lokalisationen för medullkompressionen är till 60–70 % i thorakalrygg,
till 25 % i lumbosakralrygg och till 10 % i cervikalryggen. Utbredningen av
metastaser är i 50 % en kota, i 25 % två kotor och i 25 % tre eller ﬂer kotor.
Patient med ryggmärgspåverkan bör omedelbart ha steroider i hjärn
ödemdos insatt som avsvällande terapi. Handläggningen av patienten bör
ske skyndsamt. Möjligheterna att restituera bortfallssymtom är avhängiga
av tiden som har förﬂutit. Momentant insättande pares som stått komplett i
8–12 timmar kan ej restitueras, vid en mer långsamt inträdande pares kan
en restitution uppnås upp till ﬂera dygn.
Anamnes är viktig för bedömning av prognos och nivå. Diagnostiken
inkluderar neurologstatus (nivådiagnostik, sﬁnkterutredning, residualurin
vid blåspares), konventionell röntgen av columna och MR samt, vid behov,
CT som komplement. Om primärtumör är okänd bör också ansträngningar
göras för att erhålla en diagnos.
De operativa teknikerna har utvecklats under senare år och operationer
som syftar till dekompression av medulla och stabilisering av kotpelare kan
troligen ge bättre resultat än enbart laminektomier.
Behandlingen kan antingen vara operation, strålterapi och /eller kemo
terapi (framförallt vid behandling av barntumörer).
Vid valet av terapi skall man beakta vissa saker. Är tumören strålkänslig?
Föreligger kotinstabilitet? Finns lesioner på multipla nivåer? Har symtomen
kommit långsamt?
Är patienten redan tidigare opererad? Är patienten redan tidigare strål
behandlad?
Bedömning av lämplig terapi i det enskilda fallet bör ske i samråd mellan
onkolog, ortoped och neurokirurg.
Vid tumörer med låg strålkänslighet är operation förstahandsalternativ.
Hos patienter med tumörer med intermediär strålkänslighet kombineras
ofta operation och strålbehandling. Patienter med tumör på ﬂera nivåer och
med långsam symtomutveckling och där stabilisering ej är möjlig ges strål
terapi primärt.
Efter operation bör alla patienter erhålla postoperativ strålbehandling om
de ej tidigare är strålbehandlade mot samma region.
Strålbehandlingen ges med högenergetisk fotonstrålning (kobolt eller
linj. accelerator). Vanligen behandlas med två kotors marginal till en total
dos av 30–48 Gy under 2–5 veckors tid. Vid progress under strålbehand
lingen tar man ställning till operation.
172
© Studentlitteratur
Akut onkologi
Till strålkänsliga tumörer räknas: lymfom, myelom/plasmocytom, leu
kemi, småcellig bronkialcancer och seminom. Till intermediärt strålkäns
liga räknas; bröstcancer, prostatacancer, skivepitelcancer, gastrointestinal
cancer, germinalcellstumörer, Ewings sarkom, neuroblastom, gynekolo
giska tumörer och tyreoideacancer. Njurcancer, melanom, osteosarkom och
kondrosarkom uppvisar låg strålkänslighet.
Fysioterapi både på regionklinik och hemortsklinik är av stor vikt i reha
biliteringen av patienten.
För hela sjukdomsgruppen är totalöverlevnaden dålig. Endast 16–20 %
lever efter ett år.
Ascites
I ﬂera studier av tumörpatienter som utvecklat ascites är medianöverlevna
den ungefär 2 månader. Detta indikerar att ascitesutvecklingen symbolise
rar ett slutstadium av patientens sjukdom. Ascites vid tumörsjukdomar är
ofta blodigt eller blodtillblandat. Särskilt tumörer från äggstockar, tjock
tarm, magsäck och livmoder är benägna att under sina förlopp bilda ascites.
Symtomen på ascites är framför allt ett ökat bukomfång. Kliniska tecken
inkluderar utﬂytande buk med ﬂankdämpning och vågslag. Ascites kan
misstänkas på buköversikt och kan ses på CT-undersökning av buk och med
ultraljud.
Abdominell paracentes bör göras för diagnos och för att utesluta benigna
orsaker till vätska i buken.
Behandling kan försökas med diuretika (t.ex. spironolakton) men ofta är
detta otillräckligt och behöver kompletteras med upprepade paracenteser
eller dränage. Intrakavitär installationsbehandling med cytostatika kan
användas och har också angetts ha en fördelaktig farmakokinetisk bild jäm
fört med intravenös terapi (t.ex. genom Port-A-Cath administrerad cispla
tin). Kirurgi för att ta bort tumörmassor tillsammans med intraperitoneal
kemoterapi har i enstaka studier visat lovande resultat. Peritoneovenösa
shuntar mellan bukhåla och centrala vener har också använts.
Perikardvätska
I ett obduktionsmaterial på 3 300 patienter fanns metastaser i perikard och
hjärta i 5 % av fallen. De vanligaste maligna sjukdomarna som orsakar
© Studentlitteratur
173
Kapitel 16
perikardvätska är lungcancer, bröstcancer, leukemi, lymfom, melanom,
tumör från mag–tarmkanal och sarkom.
Symtom inkluderar andfåddhet, bröstsmärta, ortopné, palpitationer,
svaghet, trötthet och yrsel. Hjärttamponad ger symtom av oro, bröstsmärta
och dyspné och patienten får symtomlindring av att sitta framåtlutat. Kli
niska tecken på perikardvätska inkluderar utfyllda halsvener, hjärtför
storing, svaga avlägsna hjärtljud, perikardiellt gnidningsljud och arrytmier.
Hjärtsvikt i form av ascites och leverförstoring förekommer. Kliniska
tecken på tamponad är pulsus paradoxus, lågt blodtryck, samt takykardi
med svaga hjärttoner.
Hjärt–lungröntgen, CT och ekokardiograﬁ kan ge diagnos. EKG kan
visa små QRS-komplex och ospeciﬁka ST-segment och T-vågsför
ändringar.
Percutan perikardiocentes med tvådimensionell ekokardiograﬁ har få
komplikationer och ger en hög diagnostisk säkerhet samtidigt som ingrep
pet snabbt häver symtom. Om perikardvätska är hemorragisk ﬁnns oftast
maligna celler i prov trots att andelen falskt negativa prov är hög.
Perikarddränage kan användas med eller utan installation av cytostatika
(t.ex. cisplatin, bleomycin, vinblastin, novantrone). Strålterapi mot hjärta/
hjärtsäck kan användas (t.ex. 3 Gy × 10 eller 2 Gy × 15) och är särskilt
lämpligt vid lymfom.
Hos patienter som krävt upprepade perikardiocenteser eller som inte sva
rar på installation av cytostatika eller strålterapi, är operation indicerat. På
senare år har subxifoiddränage rekommenderats som bästa operations
metod. Överlevnaden är dock mera beroende av tumörtyp än av operations
typ. Recidivbenägenheten är dock större ju mer perikard som lämnas kvar
efter operationen och därför bör man sträva efter att resecera så mycket
perikard som möjligt.
Det bör också påpekas att perikardexsudat och pleuraexsudat kan vara
terapiorsakat och inte alltid behöver vara recidivtecken. Aktiva diagnostiska
åtgärder är indicerade eftersom en strålningsorsakad konstriktiv perikardit
är behandlingsbar.
Pleuravätska
Ökad mängd pleuravätska uppstår om det sker en ökning av den kapillära
permeabiliteten genom inﬂammation eller skada på det kapillära endotelet
eller genom en störning av det lymfatiska dränaget. Mer sällan ligger ett
transudat som vid hypoalbuminemi, hjärtsvikt eller leversvikt bakom
174
© Studentlitteratur
Akut onkologi
pleuravätskan. Vanligare är ett proteinrikt exudat. Vid direkt tumörengage
mang av pleura blir exudatet hemorragiskt och organiseras med förtjockad
lungsäck. Ett blodigt exudat är ett mycket starkt tecken på malignitet.
Andfåddhet, torrhosta och smärta är de vanliga presentationssymtomen.
Trötthet är tämligen vanligt. Kliniskt uppvisar patienten takypné och arbet
sam andning med nedsatta bröstkorgsrörelser. Dämpning och minskat fre
mitus är andra kliniska tecken. Mängden vätska är ofta mer än 500 ml.
Diagnos sättes på kliniskt fynd, röntgen av lungor med bilder i sidoläge,
CT och/eller ultraljud. Thorakocentes görs. Pleuravätska analyseras cytolo
giskt. LD, glukos, speciﬁk gravitet och cellantal mäts. I vissa fall kan pleu
rabiopsi, thorakoskopi och thorakotomi vara aktuellt.
Prognosen beror på underliggande typ av tumörsjukdom. Om alla patien
ter med pleuravätska slås ihop är prognosen dålig, 80 % är döda inom 6
månader. Vissa grupper av bröstcancerpatienter har bättre överlevnad
medan ovarial och lungcancerpatienter har dålig prognos.
Behandlingen består av diuretika och/eller skleroterapi. I fall av lymfom
kan strålbehandling och eller kemoterapi vara framgångsrik terapi och i
vissa material försvinner uppemot 90 % av lymfomexudaten på strålterapi
mediastinum och hemithorax. Pleuroperitoneala shuntar har i enstaka situa
tioner också försökts.
Blödningar
I varje organ som är involverat av tumör kan i princip också blödning upp
stå. På vissa ställen kan konsekvenserna av en sådan blödning bli mer eller
mindre dramatiska. Erosion av större blodkärl av tumör (t.ex. skivepitel
cancer på hals som eroderar a.carotis) kan inom minuter leda till förblöd
ning. Magsäcksblödning sekundärt till tumörväxt, eller terapi med steroi
der/antiﬂogistika kan vara liten till stor och, beroende på debuthastighet,
leda till olika symtom alltifrån mer akuta till mer vaga. Patienter med kom
prometterad leverfunktion (låga koagulationsfaktorer) eller blodbildning
(låga trombocyter) är speciellt känsliga för blödningskomplikationer. Mer
ovanliga blödningssituationer, såsom trombotisk trombocytopen purpura
och olika disseminerade intravasala koagulationsbilder, kan uppstå associe
rat med trombosbildning.
Stora ytliga tumörer som blöder kan ofta effektivt koaguleras med dia
termi, röntgenbestrålning eller laserbehandling.
© Studentlitteratur
175
17 Cancerkakexi
Många cancerpatienter lider, under senare delen av sin sjukdom, av trötthet,
viktnedgång (framförallt förlust av fettvävnad och muskulatur), ovilja att
äta mat och blodbrist.
Det har uppskattats att omkring 2/3 av alla cancerpatienter som avlider är
kakektiska vid tidpunkten för sin död. Incidensen varierar starkt mellan
olika tumörformer. Sjukdomar som ofta redan vid diagnosen är associerade
med kakexi är magsäckscancer, pankreascancer, lungcancer och prostata
cancer.
Orsakerna till kakexin är troligen multifaktoriell. Trots ett minskat matin
tag fortsätter energikonsumtionen att vara hög (speciellt arbetar levermeta
bolismen på hög nivå).
En rad metabola abnormiteter såsom t.ex. hypoalbuminemi, försämrad
glukostolerans med förhöjd glukoneogenes, förändrat spektrum av lever
enzymer, hyperkalcemi, hyperlipedemi, abnorma hormonsekretionsmönster
och lactacidemi kan uppmätas hos patienterna. I kliniken framträder ske
lettmuskelatroﬁ, atroﬁ av inre organ, immunologisk anergi, anorexi, asteni,
trötthet och symtom på anemi, neuropati och matleda.
Ibland kan bilden vara förvillande lik en obehandlad överfunktion av
sköldkörteln eller B12-brist.
Tumour necrosis factor och gamma interferon är faktorer som diskuterats
som möjliga mediatorer av kakexin.
Försök till att öka matintag brukar ej vara framgångsrika. Progesterontill
försel har med viss framgång använts i terapi.
Ibland kan rubbningar i kalciumnivåer, lever- och njurfunktion påverka
matintag.
Viktigt att tänka på är att viktnedgång, förutom att vara betingad av
tumörmetaboliska skäl, bl.a. också kan bero på matleda (tumörbehandlings
orsakad, psykologiska faktorer, slemhinneskador, infektioner) samt organ
obstruktioner. Den kan också vara associerad med annan sjukdom (t.ex.
tyreotoxikos), diarrétillstånd och annan medicinering.
176
© Studentlitteratur
18 Understödjande terapi
Den understödjande terapin vid behandling av tumörsjukdom inkluderar
bl.a. följande moment:
Blodtransfusioner
Vita blodkroppar
Trombocyter
Gammaglobulin
Tillväxtfaktorer
Antibiotika
Antitumorlysmedel
Antidoter
Medel mot illamående
Hudmedel
Peruk
Proteser
Lymfödemterapi
Analgetika
Matintag
Tandvårdsmedel
Tillväxtfaktorer som understödjande terapi/profylax inom
onkologin
Ett problem vid intensiv cytostatikabehandling är att benmärgen inte alltid
regenerar blodkomponenterna som förväntat. I uppemot 20 % av fallen
uppträder perioder av febrila neutropenier vid konventionell cytostatikabe
handling. En del av dessa episoder kan var livshotande. Vidare kan dessa
febrila neutropenier medföra långa sjukhusvistelser med dyr antibiotika
behandling och andra dyra intensivvårdsåtgärder. Episoderna kan också
leda till att lägre cytostatikadoser ges (ev. suboptimala) eller att behand
lingsintervallet förlängs.
Vid ﬂera tumörformer ﬁnns ett intresse att intensiﬁera cytostatikabehand
lingen för grupper med dålig prognos och att ge högdosterapi, ibland åtföljd
av autologa benmärgstransplantationer. Tidigare har benmärgsregeneratio
nen varit en begränsande faktor.
Pluripotenta stamceller (PPSC) utgör en mindre andel (1–3 %) av ben
märgens mononukleära celler. Stamcellen är inte morfologiskt mer karakte
riserad utan utgör ett funktionellt begrepp innefattande en cellpopulation
som har förmåga till självförnyelse, förmåga att differentiera till olika cell
linjer och som under lång tid ger en repopulation av hematopoetiska celler.
Bäst deﬁnieras hematopoetiska stamceller genom sin CD34-positivitet.
© Studentlitteratur
177
Kapitel 18
Trots detta är CD34-positiva celler ingen homogen grupp utan fortfarande
utgör de egentliga stamcellerna bara en subgrupp av alla CD34-positiva cel
ler. Man kan kvantiﬁera stamcellerna med hänsyn till deras förmåga att
bilda kolonier (s.k. colony forming units och colony forming cells). Stam
cellerna kan ej växa utan kontakt med benmärgstroma där sannolikt secer
nerande tillväxtfaktorer s.k. cytokiner och faktorer väsentliga för celladhesion är viktiga. Bland cytokiner märks G-CSF, Gm-CSF, Epo, Tpo,
stamcellsfaktorn och interleukiner. Stamcellsfaktorn har ensam ingen egen
effekt, men tillsammans med andra kolonistimulerande faktorer ger den
upphov till en kraftig potentiering av omogna celler. Generellt behövs ﬂer
tillväxtfaktorer för att stimulera en omogen cell än för en mer mogen cell.
Hittills ﬁnns endast en begränsad kunskap om tillväxtfaktorer och sam
spelet mellan dessa. När det gäller proliferationen av hematopoetiska celler
ﬁnns både stimulerande (t.ex. TNFa, TNFß, Gamma-Interferon ) och
hämmande system (t.ex. CSF, stamcellsfaktorn, interleukiner och LIF). Vid
sidan om proliferationspåverkan föreligger en påverkan av faktorer som
ökar viabiliteten av celler (s.k. survival factors). Dessa senare faktorer anses
spela stor roll för att celler skall slippa undan apoptos (programmerad cell
död).
Tumörnekrosfaktorn, som ﬁnns i två former, TNFa och TNFß, har visat
sig ha stor betydelse bland cytokiner både för reglering av hematopoes och
för andra funktioner i kroppen. TNF har visat sig vara ansvarig för tumör
regresser i samband med allvarliga infektioner och feberepisoder och har
både direkt cytotoxiska effekter, fysiologiska roller vid infektioner och
inﬂammationer och en patologisk roll vid autoimmuna sjukdomar, sepsis
och vissa anemier. Hittills har svåra biverkningar i samband med använd
ning av TNF i tumörterapi begränsat dess användning. Receptorer för TNF
kan nu indelas i två olika former (p55 och p75) och dessa skiljer sig fram
förallt åt genom olika intracellulära domäner. Det har nu visat sig att p55formen medierar cytotoxicitet, utan att vara förenad med allvarliga biverk
ningar. P75-receptorn har framför allt en växthämmande effekt och det har
diskuterats om den kan användas i radioprotektivt syfte för benmärgen.
TNF är sålunda en pleitrop multifunktionell cytokin, som genom senare rön
nu kan få ökad aktualitet inom tumörterapin genom att en mer biverknings
fri receptorvariant isolerats.
Myeloiska tillväxtfaktorer har kommit i klinisk praxis sedan slutet av
1980-talet framförallt i form av två substanser, G-CSF (granulocytstimule
rance faktor) och Gm-CSF (granulocytmakrofagstimulerande faktor). Eryt
ropoetin (Epo) är en annan tillväxtfaktor för den röda blodbildningen som
ﬁnns tillgänglig för kliniskt bruk men den kommer inte att närmare beröras
178
© Studentlitteratur
Understödjande terapi
då den hittills inte fått någon större roll inom onkologisk vård. Nyligen har
trombopoetin (Tpo), en tillväxtfaktor för trombocyter, beskrivits. Denna
tillväxtfaktor väntas få stor betydelse i framtiden vid behandling av trombo
cytopenier. Preliminära data tyder på att Tpo även har potentierande effek
ter på G-CSF.
Exempel på kliniska indikationer för dessa tillväxtfaktorer är sammanfat
tade i nedanstående tabell:
1. För att reducera durationen av svåra febrila neutropenier efter konven
tionell cytostatikabehandling. Här visar cost-beneﬁtanalyser att rutinan
vändning av myeloiska tillväxtfaktorer vid cytostatikabehandling ej är
försvarbar utan skall erbjudas patienter med svåra neutropeniepisoder.
2. För att reducera durationen av svåra febrila neutropenier efter högdos
cytostatikabehandling och autolog benmärgstransplantation.
3. För att underlätta skörd av perifera stamceller inför benmärgstransplan
tation.
Inom ramen för randomiserade kliniska prövningar undersöks nya indika
tioner vid sidan av de ovan nämnda som t.ex. kombinationer med andra fak
torer som interleukin 3 och 6 etc.
Mest använt vid cytostatikainducerad neutropeni har G-CSF blivit. Vid
cytostatikabehandling av solida tumörer har en minskning erhållits i neutro
peniperiodens längd medan djupet av neutropenin ej påverkats. En minsk
ning av såväl antalet infektioner och durationen av dessa, som för
brukningen av antibiotika och av antalet sjukdagar har setts. Det har varit
möjligt att ge ﬂer cytostatikakurer vid planerad tidpunkt. Stöd för detta har
man också i de få randomiserade studier som hittills gjorts.
Vid behandlingen bör man inte ge tillväxtfaktorn inom 24 timmar före
eller efter cytostatikabehandlingen då sådan dosering i stället kan förvärra
neutropeni. Behandling brukar bedrivas under 10–14 dagar mellan kemo
terapicykler. Terapi bör avbrytas om neutroﬁla överstiger 10×109/L efter att
nadirvärdet nåtts. Detta för att undvika ett alltför högt ”rebound värde”.
Rekommenderad dos är 5µg/kg per dag subcutant eller intravenöst för G
CSF. Den vanligaste biverkan som setts för G-CSF är bensmärta (10–
20 %). Biverkningarna verkar vara något vanligare vid terapi med Gm-CSF
och inkluderar hudutslag, trötthet, feber och myalgi. Svårare, mer sällsynta
biverkningar inkluderar pleura och perikardvätska, lungemboli och ett syn
drom med hypotension, andningsbesvär, ﬂush och syrebrist.
© Studentlitteratur
179
Kapitel 18
Några orsaker till anemi hos cancerpatienten
– Anemi associerat med kronisk sjukdom
– Pure red cell anemia
– Behandlingsinducerad anemi (cytostatika, strålterapi)
– Tumörinﬁltration
– Blödning med Fe-brist
– Megaloblastanemi
– Mikroangiopatisk hemolytisk anemi
– Autoimmun hemolytisk anemi
– Hypersplenism
Smärtbehandling
Smärtlindringsmetoder
Tumörspeciﬁk behandling Psykologiskt stöd och omhändertagande
Analgetika
icke narkotiska preparat
narkotiska preparat
milda
starka
Radioterapi
Transkutan nervstimulering och akupunktur
Neurokirurgiska ingrepp
Vid behandling av smärta är den tumörspeciﬁka behandlingen viktig. Vid
framgångsrik tumörbehandling kan både cytostatikabehandling och radio
terapi verka smärtlindrande. I smärteffekten kan dessutom ligga effekter på
både inﬂammationen runt en tumör och mediatorer av inﬂammatoriska
svar. För detta talar att man med relativt modesta doser av radioterapi kan
uppnå smärtlindring utan att tumörsjukdomen i sig själv regredierat
påtagligt.
Människan har också kroppsegna smärtlindrande substanser, s.k. endorﬁ
ner. Ungefär en tredjedel av patientpopulationen har stora resurser för att
mobilisera denna egeneffekt.
Vid behandling av lätt smärta väljes ofta ett preparat som har huvuddelen
av sin verkan perifert, t.ex. preparat innehållande paracetamol eller sali180
© Studentlitteratur
Understödjande terapi
cylika. Vid svårare smärta kan, efter doshöjning, tillägg av antiinﬂammato
riska medel vara en väg att gå. Ibland kan man behöva kombinera ett peri
fert och ett centralt verkande analgetikum (t.ex. genom tillägg av ett
preparat innehållande dextropropoxyfen). En lägre dos av neuroleptika kan
ibland också vara ett stöd i behandlingen (potentierar effekt).
Vid mycket svår smärta behöver man ofta tillgripa morﬁnpreparat. Hjälp
kan man ibland ha av att ge morﬁn epiduralt och med infusionspump varvid
individen själv kan bestämma behandlingsdos.
Långverkande morﬁnanaloger är ofta bra alternativ vid svår smärta.
Nervblockader perifert är ganska ofta använda medan operationer av smärt
banor/-centra i nervsystemet spinalt eller centralt endast tillgrips i mycket
svåra smärtsituationer.
Den smärtstillande effekten av radioterapi brukar tidigast visa sig efter en
dryg veckas behandling och generellt anges att upptill 70 % upplever
smärtlindring av radioterapi med en medelduration av 6 månader. Ett van
ligt radioterapischema för smärtlindring av skelettsmärtor brukar innehålla
10 fraktioner på vardera 3 Gy. En alternativ behandling är engångsdoser på
8 Gy.
Under de senaste åren har tillkomsten av intern strontiumbehandling
inneburit ett värdefullt tillskott i behandling av skelettsmärta särskilt om
smärtan är spridd, migrerande och utan frakturinslag.
Vid behandling av terminalt sjuka bör stor generositet iakttas rörande
smärtlindring och ofta ges denna behandling även profylaktiskt över dyg
nets alla 24 timmar för att förebygga smärtepisoder.
Illamående och cytostatikabehandling
Faktorer som påverkar risken för att utveckla illamående
Ålder (tonåringar och yngre vuxna värst)
Kvinnor mer än män
Ångestfyllda patienter
Tidigare drabbats av cytostatikautlöst illamående
Individer som lätt utvecklar illamående i andra situationer
åksjuka-sjösjuka
migrän
graviditet
Sjukdomsprogress ökar risken
Större alkoholkonsumtion minskar risken för illamående
© Studentlitteratur
181
Kapitel 18
Endogen kortisolhalt (låg nivå ökar risken)
Typ av cytostatika
Hög benägenhet
Cisplatin
Dacarbazin
Doxorubicin >75 mg
Cyklofosfamid >1 g
Medelhög benägenhet
Cyklofosfamid < 1 g
5-FU > 1 g
Methotrexat >100 mg
Karboplatin
Doxorubicin 20–75 mg
Mitomycin
Låg benägenhet
Doxorubicin <20 mg
Bleomycin
Cytarabin
Etoposid
5-FU < 1 g
Methotrexat <100 mg
Vincristin
(Efter Lindley et al. J Clin Oncol 1989.)
Behandling
Vid högemetogena behandlingar profylax.
Vid medel och lågemetogena behandlingar individualiserad behandling.
I rutinmässigt bruk används dopaminantagonister, serotoninantagonister,
kortikosteroider och sedativa. Medel som används inkluderar dixyrazin
(Esucos), metoklopramid (primperan), proklorperazin (Stemetil), halope
ridol (Haldol), benzodiazepiner och selektiva 5HT3-receptorblockerare
(t.ex. Zofran, Navoban, Kytril). Steroider har också en antiemetisk effekt
och kan med fördel kombineras med andra medel.
182
© Studentlitteratur
19 Rehabilitering, lindrande åtgärder
och livskvalité
Genom det moderna omhändertagandet överlever en allt större andel
patienter sin tumörsjukdom (5 års överlevnad mer än 55 %). En
långtidsuppföljning av hälsotillstånd pågår hos ett stort antal tidigare
behandlade barn som botats och som nu är uppe i vuxenålder. Hittills är
resultaten på lång sikt mycket goda. Avkomman till tidigare behandlade
patienter har heller inte uppvisat en ökad andel missbildningar eller andra
sjukdomar.
På senare år har behovet av psykologiskt stöd under tumörbehandlingen,
både för patienten själv och hennes familj, alltmer uppmärksammats. Sär
skilda psykosociala enheter har byggts upp på tumörbehandlade
sjukvårdsinrättningar och då framförallt på onkologiska kliniker.
Tumörsjukdomen blir för många vuxna också en kronisk sjukdom där
patienten behöver ha intermittent behandling och stöd. Handläggningen är
ofta multidisciplinär vid gemensamma tumörkonferenser. Samspelet mellan
hemortslasarett och regionklinik samt mellan specialistvård och primärvård
har blivit allt viktigare.
Lindrande åtgärder i form av smärtbehandling och speciﬁk symtom
behandling, såsom behandling av blödningar, infektioner, andningsbesvär,
ödem, gall-, urinvägsavﬂödeshinder, tarmpassagehinder, och psykiska reak
tioner, har en mycket hög prioritet. T.ex. har särskilda smärtteam byggts
upp för att kunna ge en adekvat smärtlindring.
Ett stort antal vetenskapliga publikationer, inkluderande avhandlingar,
har nu patientens livskvalité och rehabilitering som centrala teman.
Krisreaktionens faser
Vid besked om livshotande tumörsjukdom genomgår människan, liksom i
andra allvarliga situationer i livet, olika krisfaser. Krisreaktionen vid tumör
sjukdom kan delvis vara annorlunda än vid exempelvis en svår bilolycka.
Vid tumörsjukdomen ﬁnns större möjlighet att krisutlösande händelser
(trauman) återkommer såsom exempelvis sjukdomsrecidiv med tilltagande
livshotande symtom.
© Studentlitteratur
183
Kapitel 19
Chockfasen kan vara i alltifrån ett kort ögonblick och upp till några dygn
och tillvaron är ofta kaotisk för individen som inte helt fattat vad som hänt.
Efter chockfasen inträder reaktionsfasen som ofta varar i upp till några
månader. Det är nu som individen börjar förstå vad som hänt. Sorgereaktio
nen påbörjas. Individen uppvisar såväl sorg som ilska. Psykosomatiska
symtom uppträder. Skuld- och anklagandekänslor kan uppstå. Isolation,
depression, förnekelse och ångest förekommer ofta. Inte sällan regredierar
den drabbade till ett mer barnlikt beteende.
Reparationsfasen efterträder reaktionsfasen och varar ofta i upp till ett
år. Individen börjar acceptera det inträffade. En anpassning börjar ske.
Sist inträder nyorienteringsfasen då det inträffade har lämnat ett ärr i sjä
len men där individen börjar att hitta nya utvägar i tillvaron och där det för
gångna inte hindrar individen att leva mer fullt ut i olika livssituationer.
Nyorienteringsfasen pågår ständigt.
Vårt sätt att bemästra kriser är mycket individuellt och i princip måste
sjukvårdspersonal, som behandlar patienter med tumörsjukdom, vara
beredd på att möta alla facetter av krismönster från de lindriga till de
mycket allvarliga. Ett från särskilt patienter ofta diskuterat område är huru
vida svåra livskriser påverkat uppkomsten eller förloppet av tumörsjuk
domen. Hittills ﬁnns inga övertygande bevis för att en tumörsjukdoms upp
komst på ett betydande sätt påverkats av svåra händelser i livet (s.k. life
events) eller en individs psykiska läggning. Vissa indirekta samband kan
dock ﬁnnas, som t.ex. att en ångestfylld individ röker mer och därför har
större chans att få lungcancer. Man kan också tänka sig att överlevnaden vid
en tumörsjukdom marginellt kan påverkas av en individs livslust t.ex. däri
genom att en individ med stor livslust kommer i åtnjutande av mer omfat
tande understödjande behandling (s.k. life support).
Patientens egen önskan/vilja måste till stor del styra doktorns och övrig
sjukvårdspersonals agerande. Information till make/maka, barn, andra släk
tingar, bekanta och vänner sker enbart efter att man inhämtat godkännande
från patienten själv att förmedla informationen.
Man bör undvika att ge tidsrelaterade prognoser. Data angående recidiv
och överlevnad är deriverade från grupper av patienter. Den enskilde
patienten är unik och man kan bara med stor osäkerhet ge tidsangivelser för
en enskild patients överlevnad. Patienten själv styr ofta med sina frågor hur
detaljerad information vederbörande önskar om sin sjukdom.
Kontakt mellan patient och sjukvården blir oftast bäst om man visar
öppenhet i sin kommunikation och undviker att undanhålla patienten infor
mation.
184
© Studentlitteratur
20 Uppföljning av patienter
Målsättningen med uppföljning av patienter som behandlats för sin tumör
sjukdom kan vara ﬂerfaldig. Det kan gälla att medge tidigupptäckt av lokal
respektive fjärrspridning av sjukdomen, att upptäcka nya tumörsjukdomar,
att följa upp effekter av prevention, att diagnostisera eventuella seneffekter/
biverkningar av terapi, att följa en sjukdoms naturliga förlopp samt erbjuda
patienten och hennes familj ett gott psykosocialt omhändertagande. Vidare
kan det ﬁnnas vetenskapliga skäl till att ett strikt uppföljningsschema följes.
Exempelvis kan, vid en randomiserad undersökning, standardiserade upp
följningstidpunkter ﬁnnas för att hitta första recidiv och följa dödsorsaker.
Det är då av stor vikt att de olika behandlingsarmarna följs upp lika och
med samma tidsintervall vid jämförande studier.
Om man ur ren tumörsynpunkt skall utföra screening för sjukdomsreci
div måste det ﬁnnas en bra terapi för sjukdomen i recidivsituationen. Det
kan annars, ur etisk synpunkt, vara mycket diskutabelt att leta efter asymto
matisk sjukdom. En annan nackdel med att intensivt leta efter recidiv är att
frekvensen av besvärliga, långdragna utredningar ökar. Förväntningar från
patienten är ofta orealistiska när det gäller värdet av uppföljning och kon
trollundersökningar. Huvuddelen av sjukdomsrecidiven ”upptäcks” av
patienten själv. I ett material av bröstcancerpatienter (Ojeda et al. Eur J
Cancer 1987) hittades 1/3 av recidiven vid rutinbesöket medan 2/3 av reci
diven hittades pga. symtom. Av 2 944 rutinundersökningar ledde 1,3 % till
diagnos av ett recidiv (0,6 % klinisk undersökning, 0,3 % lungröntgen,
0,3 % skelettundersökning, 0,03 % blodprov).
Vid några få tumörsjukdomar har man visat att det även lönar sig att leta
efter asymtomatisk sjukdom. Till dessa sjukdomar hör testiscancer och
korionkarcinom. Ett tidigt lokalrecidiv både vid analcancer, rektalcancer,
ÖNH-tumörer och bröstcancer är av vikt att hitta för efterföljande terapis
skull. I många situationer påverkar dock inte behandlingen av lokalrecidiv
totalöverlevnaden.
Det är av stor vikt att seneffekter av behandlingen påvisas. Vid behand
ling av Hodgkins sjukdom kan strålbehandlingen på halsen åstadkomma en
© Studentlitteratur
185
Kapitel 20
underfunktion av sköldkörteln som lätt kan behandlas. Tandproblem (bris
tande salivfunktion) kan åtgärdas och hormonrubbningar sekundärt till
strålbehandling av hypofys/gonader kan substitueras. Förbyggande av
infektioner vid lymfödem eller efter splenektomier är viktiga. Risk för
sekundärtumörer föreligger särskilt hos individer som erhållit kombina
tionsbehandlingar med cytostatika och strålbehandling. Seneffekter som
ﬁstlar och svårläkande sår kan ofta lindras.
Man har inte visat på risker för missbildningar hos avkomman till cyto
statikabehandlade patienter där konceptionen skett efter behandlingens
slutförande. Barn som avlats första året efter en kemoterapi har i vissa fall
uppvisat låg födelsevikt troligen beroende på en tillväxthämning av uterus
hos modern förorsakad av kemoterapin.
Ibland kan en exponering, exempelvis i form av tobaksrök, återigen öka
risken för en ny tumör hos den tidigare behandlade tumörpatienten. Således
är, efter tre års uppföljning, risken större hos öron-näsa-halspatienten för en
ny rökrelaterad tumör än för ett sjukdomsrecidiv.
Familjer med ärftlig disposition för tumörsjukdom behöver följas upp
efter speciella riktlinjer beroende på syndrombild och ålder vid insjuk
nande.
Uppföljningen kan ha olika uppläggning beroende framförallt på vilken
sjukdom som följs upp.
1. Självkontroll, läkarbesök endast vid behov?
2. Regelbundna kontroller
a. enbart klinisk undersökning (anamnes och fys.status)
b. klinisk undersökning, röntgenundersökning av relevanta organ, endo
skopier
c. klinisk undersökning, röntgenundersökning, isotopundersökningar,
MR.
Generellt brukar uppföljningen med kliniska undersökningar vara tätare ini
tialt (se exempel på uppföljningsschema).
År 1
År 2
År 3
År 4
År 5
År 7
År 10
186
4 ggr / år
4 ggr / år
2 ggr / år
2 ggr / år
2 ggr / år
1 gång / år
1 gång / år
© Studentlitteratur
21 Något om de tio vanligaste
tumörsjukdomarna hos män och
hos kvinnor
Deras incidens, orsaker, symtomatologi, diagnostik,
behandling, uppföljning och prognos
Prostatacancer
Män
Kvinnor
Prostata
Bröst
Lunga
Tjocktarm
Blåsa
Livmoder
Lunga
Tjocktarm
Hud
Äggstockar
Rektum
Rektum
Malignt lymfom
Hud
Mage
Malignt lymfom
Malignt melanom
Malignt melanom
Njurar
Nervsystemet
30
20
10
0
0
10
20
30
Incidens, %
Figur 21.1 De tio vanligaste tumörformerna hos män och kvinnor.
(Cancer incidence in Sweden 1993.)
Incidens: Svarar för 1/5 av alla tumörer hos män. Kumulativ livstidsrisk
ungefär 10 %. Förekommer ofta latent. I åldersintervallet 50–70 år har vid
obduktion mikroskopiska foci av prostatacancer påvisats hos 8–35 %. Sak
nas hos eunucker. Svarta män i Los Angeles utgör en högriskpopulation.
Orsak: Manligt könshormon är sannolikt av stor betydelse. Unga svarta
män har högre plasmatestosteronvärden än andra etniska grupper i Los
© Studentlitteratur
187
Kapitel 21
Angeles. En överrepresentation av prostatacancer har hittats i familjer med
kvinnlig bröstcancer. En familjär anhopning av prostatacancer uppträder.
Kostfaktorer har osäker betydelse. Betydelsen av tungmetaller som kad
mium har diskuterats. Män som genomgått vasektomi har en ökad risk för
sjukdomen.
Symtomatologi: Ofta bifynd palpatoriskt/cytologiskt vid utredning av
prostatahypertroﬁ. Obstruktionsbesvär sena symtom. Metastassymtom sent
(t.ex. ryggvärk).
Diagnostik: Primärtumörutredning: palpation, ﬁnnålsbiopsi, prostataspe
ciﬁkt antigen (PSA), CT, ultraljud. Utredning av metastaserad sjukdom
inkluderar: PSA, CT/ultraljud bäcken, lungröntgen, skelettscintigram,
lymfkörtelbiopsi i lilla bäckenet. Färgdoppler kan vid ultraljudsundersök
ningen ge stöd för vilka områden som bör biopseras.
Stadieindelning: TNM-klassiﬁkation: T1 – ej palpabel tumör, T2 – pal
pabel tumör < 1,5 cm, T3 – tumörväxt utanför kapseln, T4 – tumör ﬁxerad
eller inväxt i omgivande strukturer. N1-3 – ökande grad av regional
lymfkörtelspridning, M1 – fjärrmetastaser.
Behandling: Tidig prostatacancer har behandlats med expektans, T2-T3,
N0 tumörer behandlas med kurativt syftande operation eller kurativt syf
tande strålbehandling. Metastaserad prostatacancer är ej möjlig att bota.
Spridd prostatacancer kan behandlas endokrint (ablatio testis, östrogen,
antiandrogen, LHRH-agonist). Moderna trender har varit att alltmer gå
ifrån östrogenbehandling till förmån för de andra alternativen, då östrogen
behandlingen varit förenad med stor kardiovaskulär morbiditet. Ett annat
vanligt behandlingsalternativ har varit att använda ett kombinationspreparat
(estracyt), som både innehåller ett cytostatikum och östrogen. Cytostatika
behandling har gett blygsamma responssiffror. Obstruktionsbesvär kan
framgångsrikt behandlas med transuretral resektion och symtom från lokalt
avancerade tumörer kan behandlas med strålbehandling (t.ex. 50 Gy/25
fraktioner). Strålbehandling externt kan palliera skelettsmärtor och andra
metastasmanifestationer. Strontium som radionuklidbehandling kan palliera
skelettsmärtor.
Uppföljning: Prostataspeciﬁkt antigen (PSA) fungerar som en bra tumör
markör och bra mätare på aktuell tumörvolym. Vanliga metastaslokaler
inkluderar regionala lymfkörtlar (bäcken), skelett, lungor och lever.
Prognos: Beroende både av histologisk grad och tumörstadium. Över
levnaden korrrigerad för interkurrent dödlighet är efter 10 år för T1–T2
tumörer ungefär 75–85 %, för T3–T4 tumörer 40–50 % och för regionalt
eller fjärrmetastaserad sjukdom 10–20 %.
188
© Studentlitteratur
Något om de tio vanligaste tumörsjukdomarna
Lungcancer
Incidens: Drygt dubbelt så vanlig hos män som hos kvinnor. Incidensen
ökar fortfarande hos kvinnor medan särskilt i storstäder ökningen har planat
ut för män. Sedan 1993 är incidensen av lungcancer vanligare hos kvinnor
än män för individer yngre än 55 år.
Orsak: Tobaksrökning svarar för den överväldigande majoriteten av fall
(80–85 %). Andra riskfaktorer inkluderar exponering för radon, asbest,
arsenik, metaller (krom, nickel, kadmium, beryllium), kvarts, sot och tjära,
postinfektiösa ärr i lungan och en släkthistoria av tumörsjukdomar i luft
vägar. Sambanden mellan rökning och de andra riskfaktorerna är ofta mul
tiplikativt. Riskökningen störst om exponeringen sker tidigt i vuxenlivet.
Passiv rökning ökar risken ungefär två ggr hos icke rökande maka/make.
Luftföroreningar i en storstad och dessas eventuella roll i lungkarcinogene
sen hos människan är omdiskuterade. Kemopreventionsförsök med retinoi
der pågår hos storrökare men har hittills varit en besvikelse. Om man slutar
röka får den f.d. rökaren ej samma låga incidens som en person som aldrig
rökt, men den f.d. rökaren slutar att ackumulera ytterligare riskår.
Symtomatologi: Ändrad hosta, hemoptys, pip i bröstet och recidiverande
pneumonier. Vid avancerad lungcancer: symtom på kollapsad lunga, bröst
smärta, perikardit, pleurit. Vid uttalad tumörväxt och metastaser: allmän
symtom, andningshinder, vena cava superior-syndrom, dysfagi, recur
renspares, påverkan på autonoma nervsystemet (Horners syndrom),
förstorade lymfkörtlar, CNS-symtom och skelettsmärtor. Paramaligna sym
tom förekommer som trombos/embolier, tromboﬂebiter, hyperkalcemi,
Cushings syndrom, myasteni, ledbesvär och neuropatier. Trumpinneﬁngrar
kan förekomma.
Histopatologi: Skivepitelcancer i olika material svarar för mellan 3050 % av alla lungcancerfall. Adenokarcinom svarar för mellan 10–30 %
och småcellig cancer för mellan 15–30 % av alla lungcancerfall. Storcellig
lungcancer förekommer i 5–15 % av fallen. I olika material är adenokarci
nom ofta den vanligaste cancerformen hos kvinnor och dess andel av alla
lungcancerfall ökar successivt. Sambandet mellan lungcancer och rökning
är starkast för småcellig cancer och skivepitelcancer. Adenokarcinom är
överrepresenterade bland tumörer med perifer lunglokalisation.
Diagnostik: Primärtumörutredning kan förutom anamnes och fysikalisk
status inkludera röntgen (konventionell lungröntgen, genomlysning, tomo
graﬁ, datortomograﬁ, magnetisk resonanstomograﬁ, bronkograﬁ, angio
graﬁ), bronkoskopi, transbronkiell ﬁnnålsbiopsi, sputumcytologi, transtho
rakal ﬁnnålsbiopsi, thorakoskopi och explorativ thorakotomi. I 90–100 %
© Studentlitteratur
189
Kapitel 21
av centralt i bronkträdet växande tumörer kan diagnos erhållas vid bronko
skopi med biopsi. Av mer perifert belägna tumörer erhålles diagnos via
bronkoskopi i mellan 50–80 %.
Vid metastasutredningen spelar mediastinoskopin en central roll för att
bedöma en tumörs operabilitet. Lymfkörtlar, lever, skelett och lunga utgör
de vanligaste fjärrmetastaslokalerna. Inför en operation utreds även indivi
dens funktionsstatus (speciellt lunga och hjärta). De tumörmarkörer som
rönt störst intresse vid lungcancer är CEA (karcinoembryonalt antigen) och
NSE (neurospeciﬁkt enolas). Förhöjt NSE i serum kan ge stöd för diagno
sen småcellig lungcancer.
Stadieindelning: TNM-klassiﬁkation: T1 – diameter < 3cm, omgiven av
lunga eller visceral pleura utan bronkoskopiska belägg för central växt
proximalt om lobära bronker (dvs. inte i huvudbronk eller stambronk), T2 –
tumör med minst en av ovannämnda egenskaper; tumör > 3 cm, tumör
engagerar huvudbronk eller stambronk minst 2 cm distalt om carina, inväxt
i viscerala pleura, atelektas eller obstruktiv pneumonit som når hilusområ
det men inte omfattar hela lungan. T3 – tumör av vilken storlek som helst
som växer in i något/några av följande: bröstkorgsvägg, diafragma, media
stinala pleura, parietala perikardiet eller tumör av vilken storlek som helst
som växer i huvudbronk < 2 cm från carina utan engagemang av carina
eller förenad med atelektas eller obstruktiv pneumonit som omfattar hela
lungan. T4 – tumör av vilken storlek som helst som växer in i något av föl
jande: mediastinum, hjärta, stora kärl, trakea, esofagus, kotkropp, carina,
eller tumör med malign pleural vätskeutgjutning. N0 – inga regionala
lymfkörtelmetastaser. N1 – metastasering till ipsilaterala peribronkiella
lymfkörtlar och/eller ipsilaterala hiluslymfkörtlar inklusive direkt inväxt.
N2 – metastasering till ipsilaterala mediastinala och/eller subcarinala lymf
körtlar. N3 – metastasering till kontralaterala mediastinala lymfkörtlar,
kontralaterala hiluskörtlar, ipsi- eller kontralaterala skalenus eller
supraklavikulära lymfkörtlar. M1 – fjärrmetastaser. Stadium I inkluderar
T1–T2 N0 M0, stadium II T1–T2 N1, stadium III T3–T4 N0–N3 och sta
dium IV T1–T4 N0–N3 M1.
Behandling: Lungcancer kan behandlas med kirurgi, kemoterapi och
radioterapi. Vid kirurgi bör minst lobektomier eftersträvas. Den operativa
mortaliteten vid lobektomier är ungefär 1 % och vid pulmektomier 5 %.
Strålterapi är liksom kirurgi en lokoregional behandling.
Vid icke småcellig lungcancer har man sett att regimer som inluderar cisplatinum tillsammans med vindesin eller etoposid ger en högre remissions
frekvens utan att påverka totalöverlevnaden i sjukdomen. Kemoterapi har
annars en etablerad roll vid småcellig lungcancer. De mest använda kombi190
© Studentlitteratur
Något om de tio vanligaste tumörsjukdomarna
nationerna inkluderar cyklofosfamid, doxorubicin och vinkristin. Vid andra
former av lungcancer är kemoterapi experimentell och bör endast ges inom
ramen för randomiserade studier.
Flertalet patienter med icke resektabel icke-småcellig lungcancer har
tumörvolymer som är så stora att en stråldos på 80–100 Gy skulle erfordrats
för lokal utläkning.
Strålbehandling kan i enstaka fall med perifert belägna icke opererade
tumörer vara kurativ i sig själv. Om doser över 40Gy/20 fraktioner ges (t.ex.
66Gy) bör en krympande targetteknik utnyttjas. En överlevnadsvinst ses med
den högre dosnivån. Hos äldre patienter med dåligt AT kan en palliation
erhållas med en targetdos på 40 Gy. Studier av värdet av hyperfraktionerad
strålbehandling pågår och hittills är resultat uppmuntrande.Värdet av att
kombinera strålbehandling med metoclopramid eller analoger undersöks för
närvarande.
Vid begränsad tumörutbredning förbättrar sannolikt radioterapi progno
sen av småcellig cancer.
Vid småcellig lungcancer ges också profylaktisk CNS-bestrålning 30 Gy/
15 fraktioner.
Laserbehandling har tillkommit som behandlingsoption vid palliation
både vid kvävningshotande tumörer, hemoptyser och avstängningspneumo
nier. Neodym-YAG-lasern är speciellt lämplig att koagulera blödande
tumörer. Fotodynamisk behandling med hematoporfyrinderviat, HPD, och
laserljus är ett nytillkommet alternativ till neodym-YAG-lasern.
Andra palliativa ingrepp inkluderar stentning av vena cava superior syn
drom och komprimerade luftvägar samt strålbehandling av metastaslokaler.
Uppföljning: De ﬂesta sjukdomsrecidiv vid lungcancer inträffar de 2–3
åren närmast efter diagnos. Då inga möjligheter ﬁnns till långtidsbot vid
recidiv bör en uppföljning av tidigare behandlade lungcancerpatienter ske
med sunt förnuft.Vid uppföljningsbesök bör ingå anamnes, kliniskt status
och lungröntgen. Endast i förekommande fall behöver andra spe
cialundersökningar göras.
Prognos: Prognosen vid lungcancer är generellt dålig med en total fem
årsöverlevnad på ungefär 5 %. Vid småcellig cancer uppvisar en liten grupp
efter modern behandling långtidsöverlevnad. Med radikal kirurgi, som
endast en liten andel patienter kommer i åtnjutande av, kan man vid T1tumörer uppnå en femårsöverlevnad på drygt 50 %. Lymfkörtelmetastaser
(N1) försämrar prognosen påtagligt till omkring 30 % femårsöverlevnad.
Totalt lever en tredjedel av alla opererade patienter efter 5 år. Den radikala
kirurgin är lättare att åstadkomma hos perifert belägna tumörer och adeno
karcinom förekommer oftare med denna presentationslokal.
© Studentlitteratur
191
Kapitel 21
Tjocktarm och rektum
Incidens: Sjukdomen är för män och kvinnor den näst vanligaste tumör
formen i Nordamerika, Nord- och Västeuropa. I Sverige 1993 drabbades
2 537 fall av koloncancer och 1 869 fall av rektalcancer. Sjukdomen är
ungefär lika vanlig hos män och kvinnor och ovanlig före 40-årsåldern. En
svag ökning i incidensen har noterats.
Orsak: Ärftlighet (familjär adenomatös polypos, andra polypassocierade
syndrom som hereditary non-polyposis kolon cancer, ﬂat adenoma syn
drome), adenomatösa och villösa polyper, kronisk inﬂammatorisk tarm
sjukdom, stillasittande jobb, diet rik i fett och med låg ﬁberhalt. Gallsyre
utsöndring och nedbrytninsprodukter av kolesterol anses spela stor roll.
Skyddande faktorer har beskrivits, bl.a. ett högt kalciumintag, salicylika
bruk, frekventa tarmtömningar och stor fysisk aktivitet. En hög ölkonsum
tion har associerats med rektalcancer i ﬂera studier. Genen för familjär
polypos är belägen på kromosom 5 (5q21–q22) och identiﬁerades 1991. En
annan gen för koloncancer ﬁnns på kromosomarm 18q (DCC gen). Vidare
anses p53-genen på kromosomarm 17p ha betydelse för tumörevolutionen.
Nyligen har 4 gener beskrivits som också kan ha stor betydelse för icke
polyposrelaterad koloncancer. Mutationer i dessa gener leder till genetisk
instabilitet.
Symtomatologi: Ändrade avföringsvanor, blödning, obstruktion (ileus
besvär) och slembildning. Sena symtom: smärta, peritonit och icterus.
Tumörbiologi: Ett hyperplastiskt epitel med eller utan polyper ökar risk
för cancerutveckling.
Den molekylärbiologiska evolutionen mellan ett hyperplastiskt epitel,
polyp, cancer in situ och invasiv cancer har beskrivits av Vogelstein och
medarbetare (se avsnitt om hereditär cancer).
Primärtumör växer oftare runt i tarmens cirkumferens snarare än longitu
dinellt i tarmvägg. Caekum, kolon transversum och sigmoideum ligger
intraperitonealt och är täckta med serosa. Tumörer som debuterar i dessa
lokaler har större benägenhet till peritoneal karcinos medan tumörer i kolon
ascendens, kolon descendens, ﬂexura hepatis och ﬂexura splenica är delar
av tarm med företrädesvis extraperitonealt läge och därför ofta saknar
serosa på bakvägg. Det ﬁnns därför hos tumörer från dessa lokaler en större
tendens till direkt invasion i mjukvävnaden retroperitonealt med invasion
mot njure, uretär och bukspottkörtel. Ändtarmen saknar serosa och tumörer
härifrån växer ofta ut i mjukvävnaden perirektalt. Urinblåsa, prostata och
vagina blir lätt tumörinvolverade. Det övre venplexat i rektum dräneras via
mesenterica inferior till vena porta och levern, medan i nedersta ändtarmen
192
© Studentlitteratur
Något om de tio vanligaste tumörsjukdomarna
venplexa via bäckenvener tömmer sig i vena cava inferior. Detta senare kan
förklara den högre lungmetastasincidensen från distala rektalcancrar. De
nedre bäckenvenerna står också i förbindelse med sakrala plexa ut i kotor
vilket kan förklara den högre incidensen av sakrum och kotmetastaser från
tumörer långt ned i rektum. Adenomatösta polyper över 2 cm i diameter
betraktas som förstadier till cancer och bör tas bort. Slyngning med dia
termi används ofta för att avlägsna polyperna antingen med rektoskop eller
ﬂexibelt koloskop. Canceromvandlingen i villösa adenom är också mycket
hög (i vissa serier upp till 70 %). Dessa avlägsnas genom lokal excision
eller när större adenom föreligger med segmentell resektion.
Mellan 10–25 % av alla patienter har detektabla levermetastaser vid
diagnos. En samtidig annan (synkron) kolorektalcancer hittas hos mellan 2–
8 % av alla nya patienter och hos 12–62 % hittas en samtidig polyp.
Diagnostik: Screening för kolorektal cancer vore sannolikt kostnads
effektiv. Metoder som prövats är detektion av blod i avföring, per rektum
palpation, rektoskopi och ﬂexibel koloskopi och sigmoidoskopi. Det som
rönt störst uppmärksamhet på sistone är ﬂexibel sigmoidoskopi och en upp
läggning med en engångsundersökning vid 55 års ålder i hela populationen
verkar vara kostnadseffektiv. Ännu saknas randomiserade studier för att
visa detta. Två tredjedelar av alla kolorektaltumörer är belägna i rektosig
moideum med mer än en tredjedel i rektum. Detta innebär att 1/3 kan diag
nostiseras med rektalpalapation och nästan 2/3 med rektosigmoideoskopi.
Blod i avföringen verkar ha för låg sensitivitet och för lågt prediktivt värde.
Per rektumpalpation har en roll för de mer distala tumörerna och bör inte
försummas hos individer över 50 år vid kliniska undersökningar. De heredi
tära formerna av kolorektalcancer kräver särskild screening och profylak
tiska ingrepp (se avsnittet om hereditär cancer). Vid utredning av symtoma
tisk sjukdom används blod i avföring, koloskopi, biopsi och makroskopisk
värdering, kolonröntgen (dubbelkontrast), laboratorieanalyser, rektoskopi,
sigmoideoskopi, per rektum palpation, CT-thorax, buk (inkl. lever), bäcken
(NMR), och preoperativ utredning av lungor och hjärta. CEA (karcino
embryonalt antigen) har prognostisk betydelse och bör tas preoperativt.
Stadieindelning: Dukes stadieindelning brukar användas. Duke A mot
svarar en tumör engagerande enbart slemhinna. Inga lymfkörtelmetastaser.
Vid Duke B har tumör penetrerat muskelatur i tarmen. B1 om serosa ej pene
trerad och inga lymfkörtelmetastaser. B2 om serosa penetrerad och inga
lymfkörtelmetastaser. Vid Duke C ﬁnns lymfkörtelmetastaser. Om proxi
mala mesenteriala körtlar involverade C1, om distala mesenteriala körtlar
engagerade C2. I övrigt har tumörens differentieringsgrad, läge (rektal can
cer sämre än annan koloncancer) och de som debuterar med tarmobstruktion
© Studentlitteratur
193
Kapitel 21
sämre prognos. Intravaskulär och intralymfatisk spridning och tarmperfora
tion vid operationstillfällen försämrar också prognosen. Tumörcellsprolife
ration och DNA-index är under utvärdering som prognostikum.
Behandling: Operation är basbehandlingen vid tidig kolorektal cancer.
Höger- eller vänstersidig hemikolektomi med lymfkörtelutrymning kan
utföras i uppemot 90 % av alla fall. Vid ingreppet strävar man att manipulera
tarm så lite som möjligt (s.k. no-touch technique) för att minska risken för
hematogena metastaser. Implantationsmetastaser vid operationen söker man
också förhindra på olika sätt. Vid tumörer distalt belägna utföres abdomino
perineala rektumextirpationer. Främre resektioner utföres av tumörer
belägna i övre rektum. Vid familjär polypos bör man eftersträva total prok
tokolektomi som intial operation. Patienter med ileussymtom (20 %) opere
ras ofta i ett ﬂerseansförfarande med en avlastande temporär stomi. Själva
tarmresektionen utföres sedan i lugnt skede och därefter sker en operativ
Kliniska värdet av nuvarande kombinationsbehandlingar som ﬁnns
tillgängliga vid gastrointestinal cancer
Behandling
Eso- Magfagus säck
Kolon
Rektum
Anal
Pancreas Gall- Lever
vägar
Preoperativ
strålning
+
kemoterapi
+
strålning+kemoterapi +
–
–
–
–
–
–
++
+
++
++
?
++
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Postoperativ
strålning
–
kemoterapi
–
strålning+kemoterapi –
–
–
–
++
-
++
+
++
+
–
+
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Lokalt avancerad sjukdom
strålning
+
kemoterapi
–
strålning+kemoterapi +
–
+
++
–
+
+
+
+
++
++
?
++
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Avancerad sjukdom
strålning
–
kemoterapi
–
strålning+kemoterapi –
–
–
+
–
+
+
+
+
+
+
?
+
–
–
–
–
–
–
–
–
–
++ deﬁnitiv effekt
+ moderat effekt
– ingen effekt, studier av behandlingformen kan pågå
(Efter Falkson et al, 1993.)
194
© Studentlitteratur
Något om de tio vanligaste tumörsjukdomarna
slutning av den temporära stomin. Hos de 20 % av patienterna som har sprid
ning av sin tumör vid diagnos bör en palliativ resektion övervägas för att und
vika ileus senare. Adjuvant behandling av koloncancer Duke C med 5-FU
och levamisol resulterade i en minskad recidivfrekvens särskilt extraabdomi
nellt. Strålbehandling halverar frekvensen av lokalrecidiv vid rektalcancer.
Möjligen uppnås även en förlängd överlevnad. Denna behandling ges vid
extirpabel rektalcancer företrädesvis som preoperativ behandling (25 Gy/
5fraktioner). Vid inextirpabel rektalcancer kan efter preoperativa doser på
40–50 Gy uppemot 50 % av patienterna bli resektabla. Genom att kombinera
strålbehandling med cytostatika (MFL, methotrexat, 5-FU och leukovorin)
studeras om ﬂer tumörer kan göras resektabla. Vid adjuvant behandling av
B2-C rectalcancer resulterade kombinationen av postoperativ strålbehand
ling och 5-FU i två randomiserade studier i en signiﬁkant förbättrad sjuk
domsfri överlevnad. Vid recidiv i bäckenet utgör strålbehandling en mycket
viktig palliativ åtgärd med smärtkontroll initialt i upp till 80–90 % av alla
patienter. Vid inextirpabel rektalcancer och lokalrecidiv kan intraoperativ
strålbehandling komma ifråga och då i höga engångsdoser (20–25 Gy). Vid
levermetastaser kan objektiva remissioner ses med systemisk kemoterapi hos
mellan 25–40 % (5-FU eller 5-FU/leukovorin). Flera randomiserade studier
vid disseminerad sjukdom har nu visat på att kombinationen 5-FU och leu
kovorin ökar responssiffor signiﬁkant. Tillägget av leukovorin ökar cytotox
iciteten av 5-FU genom att leukovorin ökar inhibitionen av tymidylatsynte
tas. Den mesta blodtillförseln i levertumörer tros komma från a. hepatica
medan leverparenkymet får sin blodförsörjning framförallt från v. porta.
Detta har bildat en rational för intraarteriell behandling av levermetastaser.
En högre objektiv responsfrekvens (40–60 %) har också observerats med
intraarteriell kemoterapi, jämfört med 10–20 % vid systemisk terapi. Emel
lertid har ingen ökad överlevnad uppnåtts. Intraarteriell kemoembolisering
av levermetastaser och kombinationer av kemoterapi given systemiskt och
intraarteriellt är också föremål för vetenskapliga studier.
Uppföljning: Många patienter har efter operationen en kolostomi som
kräver särskild träning och uppföljning. Anastomosläckage, rubbningar av
blås- och sexualfunktioner förekommer postoperativt. Både lokalrecidiv
och särskilt enstaka metastaser till t.ex. lever kan vara viktiga att hitta då
operation av patienter med enstaka levermetastaser förlänger överlevnaden
och även kan kurera enstaka patienter. Anastomosrecidiv kan, om det diag
nostiseras tidigt, med framgång reseceras. Blod i avföringen, rektoskopi
och kolonröntgen är viktiga uppföljningsundersökningar under de första
åren för att avslöja ett anastomosrecidiv. Smärta och bäckentumor är de två
vanligaste symtomen på recidiv.
© Studentlitteratur
195
Kapitel 21
Prognos: Femårsöverlevnad Duke A 61-81 %, Duke B 25–64 % och
Duke C 10–50 %. Prognosen har efter kirurgiska ingrepp inte förbättrats
under senaste 30 åren. Lokalrecidiv förekommer i en frekvens på ungefär
10 % med en högre frekvens vid distala rektumcancrar 30–40 %. En korre
lation mellan stadium och risk för lokalrecidiv ﬁnns. En mer omsorgsfull
operationsmetod enl. Held vid rektalcancer prövas nu. Preliminära resultat
antyder en ännu lägre lokalrecidivfrekvens. Randomiserade studier för att
utreda behovet av preoperativ strålterapi efter operation enl. Held pågår.
Vid konventionell rektumoperation föregången av preoperativ strålterapi
antyder nu resultaten en överlevnadsvinst.
Levern utgör första recidivlokal vid kolorektalcancer hos 33 %, lunga
22 %, locoregionalt 21 %, intraabdominellt i 18 % och retroperitonealt i
10 %. Anastomosrecidiv ﬁnns hos 3–5 %. Med reresektion av lokaliserade
recidiv kan man uppnå en medelöverlevnad på 33–60 månader med lång
tidsöverlevnad hos 30–50 %. Siffrorna är dock något svårtolkade då resul
taten ofta bygger på biologiskt starkt selekterade grupper. Utan reresektion
är femårsöverlevnaden ungefär 4 % för kolorektal cancer.
Blåscancer
Incidens: Blåscancer är tre gånger vanligare hos män än hos kvinnor (25/
100 000 mot 8/100 000). En ökning av incidensen pågår.
Orsak: Rökning, yrkesmässig aminexposition, kroniska infektioner
(schistosomiasis), kaffedrickande (framförallt kvinnor) och släkthistoria för
blåscancer.
Symtomatologi: Blödning, trängningar, smärta, recidiverande infek
tioner, obstruktionssymtom. Trötthet och avmagring vid avancerad sjuk
dom.
Tumörbiologi: Den höga incidensen av cancer i blåsan jämfört med res
ten av urinvägarna kan bero på den ständiga kontakt mellan urin och epitel
som här sker. Patienter har en benägenhet för att utveckla multipla tumörer.
Hittills har molekylärbiologiska studier talat för en klonal utveckling i
blåsan istället för en rad nya tumörer och därför bör man misstänka intra
vesikal metastasering eller implantation som orsak till de ﬂesta multipla
tumörer. Den vanligaste histologiska typen av blåscancer är av över
gångsepitel. Skivepitelcancer och adenokarcinom förekommer också.
Tumörer relaterade till schistosomiasisinfektioner är oftast skivepitelcancer.
Adenokarcinom är belägna i blåstak och utvecklas i rester av urachus.
196
© Studentlitteratur
Något om de tio vanligaste tumörsjukdomarna
De vanligaste enstaka cytogenetiska förändringarna i blåstumörer har
utgjorts av en isokromosom 5p, trisomi 7 och monosomi 9. Frekventa för
ändringar på kromosom 1 och 11 har ansetts som sekundära. En korrelation
till tumördifferentieringsgrad och deletioner av kromosomarm 3p och 17p
ﬁnns.
Diagnostik: Urincytologi, uretrocystoskopi, bimanuell palpation under
muskelrelaxation (också före och efter utförd transuretral blåsresektion),
urograﬁ och lungröntgen. Urinodling bör också utföras. Liten tumör extir
peras. Vid palpabel tumör utföres djup biopsi för att undersöka eventuell
muskelinﬁltrativ tumörväxt.
Stadieindelning: TNM-klassiﬁkationen används. TIS – karcinom in situ,
T1 – fritt rörlig tumör som ej kvarstår efter TUR-B och/eller där mikro
skopi visar att tumör ej sträcker sig utom lamina propria. T2 – vid palpation
induration av vägg som är fritt rörlig. Ingen kvarvarande induration efter
TUR-B och/eller det ﬁnns mikroskopisk invasion i ytlig muskulatur. T3 –
vid bimanuell palpation induration eller en nodulär mobil massa som känns
i blåsvägg och som persisterar efter TUR-B och/eller där det ﬁnns mikro
skopisk invasion i djup muskulatur eller extension genom blåsvägg. T4 –
tumör ﬁxerad mot omgivande strukturer och/eller där det ﬁnns mikrosko
piska tecken på sådan inﬁltration. N0 – inga metastaser i regionala körtlar.
N1 – engagemang av en enstaka homolateral regional lymfkörtel. N2 –
engagemang av kontralateral, bilateral eller multipla regionala lymfkörtlar.
N3 – ﬁxerad massa mot bäckenvägg med en fri yta mellan denna massa och
blåstumör. N4 – engagemang av juxtaregional lymfkörtel. M0/M1 – från
varo/närvaro av fjärrmetastaser.
Histologisk gradering utföres i en tregradig skala och denna gradering
har visats ha prognostisk betydelse.
Behandling: Cancer in situ behandlas med TUR. Om det, trots den trans
uretrala resektionen, ﬁnns tumörceller i blåssköljvätska och vid utbredd
cancer in situ ger man installationsbehandling med cytostatika (t.ex. mito
mycin C, doxorubicin) eller BCG. T1-tumör, grad 1–2 behandlas med
TURB-B. T1-tumör grad 3 – om stor tumör göres cystektomi. Multipla
ytliga tumörer behandlas med TUR-B, BCG/mitomycin och i sista hand
cystektomi. T2-tumörer behandlas med cystektomi eller med preoperativ
strålbehandling åtföljd av cystektomi. T3-tumörer behandlas med kombine
rad preoperativ strålbehandling och cystektomi. T4-tumörer behandlas med
induktionskemoterapi (M-VAC = metotrexat, doxorubicin, vinblastin, cisplatinum eller varianter på denna regim) efterföljt av radikal cystektomi
eller strålbehandling. I regel ges 4 cykler M-VAC. Patient med tumör som
uppvisar lymfkörtelmetastasering eller fjärrmetastaser erbjuds, om organ
© Studentlitteratur
197
Kapitel 21
funktion och AT tillåter, M-VAC. Antal cykler bestämmes av tumörsvar och
toxicitet.
I den moderna blåscancerbehandlingen har rekonstruktionen av urinvägar
efter blåscanceroperationen mycket stor betydelse. Om cystektomi ingår
som behandlingsalternativ måste hänsyn tas till om patient tidigare har haft
en tumör i njurbäcken eller uretärer och om tumör eller cancer in situ enga
gerar suprakollikulära delen av prostatiska uretra. Om tumör ej ﬁnnes/fun
nits på ovannämnda lokaler kan, hos män, blåssubstitution övervägas som
rekonstruktiv åtgärd. Annars bör cystouretrektomi rekommenderas som
behandling. Urinavledningen efter cysturetrektomi/cystektomi individuali
seras till antingen bilateral uretero-enterokutaneostomi (kolon eller ileum
konduktor), blåssubstitut eller kontintent urinreservoir (baserad på kolon
eller ileum). Hos yngre individer bör de två senare vara för
stahandsalternativ. Ureterosigmoideostomi med uretärimplantation ad
modum Leadbetter är också en möjlighet om normal analsﬁnktertonus ﬁnns.
Uppföljning: Livslång. Till en början görs cystoskopi var tredje månad
under de första två åren med senare längre intervall.
Prognos: Ytlig blåscancer har en femårsöverlevnad på ungefär 60 %. Vid
tidig blåscancer av högmalign typ ger kombinerad behandling (strålbehand
ling och cystektomi) en femårsöverlevnad på upptill 50 %. Vid T3-tumörer
ger strålbehandling en femårsöverlevnad på 30 % som sjunker till 5–10 %
vid T4-tumörer. Förhoppningen är att kombinationer av cytostatikabehand
ling (t.ex. M-VAC) med operation/strålbehandling på lång sikt kan förbättra
överlevnad vid mer avancerad blåscancer.
Hudcancer
Incidens: I Sverige diagnostiseras ungefär 2 060 fall/år med en incidens på
ungefär 7,5/100 000. Hudcancer är vanligare hos män än hos kvinnor.
Orsak: Kumulativ UV-exponering, utomhusarbete, arsenikexponering
ökar risken. Exponering för tjära, kroniska sår, joniserande strålning, och
papillomvirus samt en känslig hy, ärftliga faktorer och sällsynta DNA-repa
rationssjukdomar, är andra faktorer som uppvisat samband.
Symtomatologi: Sår som ej vill läka på solexponerad yta. Blödning.
Tumörbiologi: Skivepitelcancer. Växer ofta eleverat, vallartad kant med
central ulceration. Ökad hornbildning kan också ses. Lokaliserade framför
allt till kraftigt solbelysta områden (ansikte, öron, hals och handrygg).
Diagnostik: Finnålspunktion och/eller biopsi. Viktigt är att ta material
från tumor och ej i ulceration eller nekros.
198
© Studentlitteratur
Något om de tio vanligaste tumörsjukdomarna
Behandling: Operation och/eller strålbehandling. Förstahandsbehandling
är operation. Tumörens lokalisation och storlek är avgörande för val av
terapi. För stora tumörer med metastasering kan både preoperativ och post
operativ strålbehandling vara aktuell.
Uppföljning: Det ﬁnns en ökad risk för recidiv framför allt de 2–3 första
åren efter primärbehandlingen. Därför bör kontrollerna vara tätare under
denna period och kan sedan glesas ut eller skötas i primärvård senare. En
ökad risk för nya hudtumörer ﬁnns och gör det motiverat att aktivt screena
hudkostymen hos tidigare hudcancerpatienter.
Prognos: Om lymfkörtelmetastaser saknas vid diagnos är prognosen
god, 90 % kuration. Finns lymfkörtelmetastaser försämras överlevnaden till
ungefär 60–70 % femårsöverlevnad.
Maligna lymfom (non-Hodgkinlymfom)
Incidens: Uppvisar näst maligna melanom den största incidensökningen i
Sverige. I västvärlden ﬁnns en ökning av högmaligna lymfom associerade
med AIDS-epidemin (framförallt CNS lymfom). AIDS-epidemin förklarar
dock inte den stora ökningen av non-Hodgkinlymfom. Nya immunhisto
kemiska metoder har medfört att ﬂer odifferentierade tumörer och ”anaplas
tiska cancrar” nu kan kännas igen som lymfom och nya klassiﬁkationssys
tem har gjort att enstakta subgrupper som tidigare tillhört Hodgkins
sjukdom nu klassas som non-Hodgkinlymfom. Inte heller dessa två faktorer
kan förklara den stora ökningen av non-Hodgkinlymfom som iakttagits och
därför måste det allvarligt övervägas att det ﬁnns hittills okända etiologier. I
norra Tyskland har man framförallt noterat att sjukdomsökningen har haft
att göra med gastrointestinala lymfom. Sjukdomen är vanligare hos män än
hos kvinnor, ökar med ålder med en medianålder för insjuknande över 65
år.
Orsak: Virus (t.ex. HTLV1, EB-virus), immundefektsjukdomar (för
värvade eller medfödda som agammaglobulinemier, autoimmuna sjuk
domar, aidspatienter, organtransplanterade individer), ärftlighet, yrkesfakto
rer (t.ex. lösningsmedelsexponering, arsenikexponering, andra kemikalier).
Ett eventuellt samband med herbicidexponering (dioxinkontaminerade
fenoxysyror) har livligt diskuterats. Joniserande strålning. I Sydsverige har
vi i preliminära studier noterat ett samband med tidigare blodtransfusioner.
Debutlokal vid diagnos verkar vara relaterad till olika riskfaktorer så att lym
fom som uppträder hos immundefekta företrädesvis har en lokalisation till
CNS, lymfom hos lösningsmedelsexponerade debuterar nära luftvägar, her
© Studentlitteratur
199
Kapitel 21
bicidexponerade har oftare hud- och slemhinneassocierade lymfom, coelia
kiassocierade lymfom debuterar oftare tarmnära, strålassocierade lymfom
debuterar i eller nära strålningslokal etc. Ett samband mellan cytogenetiska
tumörkaryotyper och riskfaktorer ﬁnns (t.ex. Burkittlymfom och 8,14 trans
lokation i tumören och lösningsmedelsassocierade lymfom och 14q+).
Symtomatologi: Svullen(-na) lymfkörtel(-lar), förstorad lever och/eller
mjälte. Allmänsymtom i form av feber, viktminskning och svettningar.
Klåda (vanligare vid Hodgkins sjukdom). Anemi. Trombocytopeni. Sym
tom från enskilda tumörengagerade organ (ofta vid extranodala lymfom).
Tumörbiologi: De ﬂesta lymfom hos vuxna patienter utgörs av B-cells
deriverade maligniteter. T-celler utgör ursprung för en mindre del (vanligast
hos barn) och ännu sällsyntare är äkta histiocytära lymfom. Tumören
avspeglar delvis fysiologi hos den normala ursprungslymfocyten. Således
ﬁnns det lymfom som har sin huvudpresentation och distribution till slem
hinnor och mag-tarmkanal s.k. MALT (= mucosa associated lymphatic
tissue) lymfom. Andra lymfom debuterar i tyreoidea eller orbita. Hos barn
ﬁnns ofta T-cellsderiverade mediastinala lymfom. Burkittlymfom engagerar
ofta lymfoid vävnad i mun/nära mandibel och i ovarium. Det har redan
påpekats att hos immunsupprimerade uppträder lymfom oftare i centrala
nervsystemet. Vid coeliaki debuterar lymfomet tarmnära. Vissa hudlymfom
(t.ex. Sezarys syndrom) uppstår från en T-cell i huden.
Diagnostik: Ett ﬂertal histopatologiska klassiﬁkationer har använts vid
non-Hodgkinlymfom. Två av de mest använda utgör Kiel-klassiﬁkationen
och Lukes-Collins-klassiﬁkation. Ett försök att sammanfoga olika klassiﬁ
kationer har gjorts i den s.k. Working formulation of lymphoma och nu
senast i REAL-klassiﬁkationen. I Sverige används REAL-klassiﬁkationen.
Diagnosen lymfom sätts ofta via cytologi, däremot kräver själva klassiﬁka
tionen att tumörvävnad undersöks omsorgsfullt med optimala metoder
(lymfkörtel omhändertas på ett atraumatiskt sätt och sänds oﬁxerad till pato
logavdelning för specialundersökningar). Non-Hodgkinlymfomen delas in i
högmaligna och lågmaligna lymfom. De lågmaligna lymfomen debuterar
oftast med spridd sjukdom. Benmärgsengagemang är vanligt. Trots initialt
gott terapisvar är sjukdomen kronisk och leder till döden ofta efter 5–10 år.
En del lågmaligna övergår i ett terapiresist högmalignt lymfom. De hög
maligna lymfomen är till en tredjedel lokaliserade och då ofta med extrano
dal växt (växt utanför egentliga lymfkörtlar). Tumören växer snabbt och
obehandlad leder sjukdomen ofta till död inom ett år. Hos denna grupp av
patienter kan intensiv behandling leda till kuration. En speciell form av lym
fom utgör lymfoblastlymfomen som ofta debuterar hos unga individer (15–
35 år) med snabbt växande tumör i mediastinum eller buk. Här kan sjuk200
© Studentlitteratur
Något om de tio vanligaste tumörsjukdomarna
domen leda till död inom några dagar/veckor om den lämnas obehandlad.
Det är därför mycket viktigt med ett snabbt omhändertagande och insättande
av terapi.
I standardutredningen ingår anamnes, blodstatus, leverstatus, elektro
lyter, SR, elfores, S-LD, tymidinkinas, serologi för toxoplasmos, CMV och
HIV, ÖNH-status, undersökningar av lymfkörtlar, buk (inkl. lever och
mjälte) och yttre genitalia. Röntgen lungor, CT-thorax (framförallt Hodg
kins sjukdom) och buk och bäcken. Ultraljud kan vara ett komplement till
CT. Förr gjordes lymfograﬁer i stor omfattning men dessa har nu ersatts av
CT- och ultraljudsundersökningar. I vissa situationer görs MR.
Vid utredningen inkluderas också gastroskopi vid tonsillymfom, öron
näsa-hals-skopi vid ventrikellymfom och likvorundersökning vid ben
märgsengagemang och CNS-nära engagemang av högmalignt lymfom.
Stadieindelning: Ann Arbor-klassiﬁkationen används för att deﬁniera
tumörutbredning. Stadium I – engagemang av en lymfkörtelstation. Sta
dium II – engagemang av två lymfkörtelstationer på samma sida av dia
fragma. Stadium III – engagemang på båda sidor av diafragma. Stadium IV
– diffust extranodalt engagemang. Frånvaro/närvaro av B-symtom (feber,
nattsvettningar och viktnedgång) beskrivs med bokstäverna A/B.
Behandling: Lågmaligna lymfom: Patienter med lågmaligna lymfom och
stadium I erhåller strålbehandling i kurativt syfte. Vid spridd sjukdom kan
man antingen välja att behandla med en/ett mild(-t) cytostatikakombination
(cytostatikum) utan större biverkningar eller iakttaga en avvaktande attityd
och endast behandla när symtom som cytopenier, obstruktioner av vitala
organ, infektioner, trycksymtom, och B-symtom uppstår. Exempel på cyto
statika som använts vid lågmaligna lymfom är sterecyt (kombination leu
keran och steroid), 2-CdA (nukleosidanalog) eller cyklofosfamid. Strål
behandling används också som lindrande behandling t.ex. mot stora lymfom.
Högmaligna lymfom: Vid lokaliserade högmaligna lymfom (stadium I
och IE) ges strålbehandling i kurativt syfte. Behandlingen omfattar engage
rad lokal med närmast angränsande station till 44 Gy. Cytostatikabehand
ling ges till stadium II-IV. Standardregimen är CHOP (Cyklofosfamid,
doxorubicin, vincristin och deltison) i åtta cykler var tredje vecka. En alter
nativ cytostatikakombination som prövats är MACOP-B. Hos yngre patien
ter som svarar på ny kemoterapi är autolog benmärgstransplantation ett nytt
intressant behandlingsalternativ. För yngre patienter, där sedvanlig cyto
statikaterapi (t.ex. CHOP) ej botar, förstärker man nu med högdos
behandling med stamcellsskörd.
Lymfoblastlymfom: Behandlingen följer i princip riktlinjer för barn
lymfom av respektive immunlogisk fenotyp med intratekal profylax.
© Studentlitteratur
201
Kapitel 21
Uppföljning: De ﬂesta recidiv av högmaligna lymfom sker inom de för
sta 1–2 åren och eftersom det ﬁnns en chans att bota denna typ av lymfom
syftar uppföljningen till att framförallt hitta tidiga recidiv hos dessa patien
ter. Hos patienter med de lågmaligna lymfomen har uppföljningen mer
inriktning på att hitta mer funktionshotande tumörväxt som uretärobstruk
tion, trycksymtom, hämningar av blodbildning och infektioner.
Prognos: Lågmaligna lymfom har en lång medianöverlevnad, men är i
spridd form ej kurabla. Av högmaligna lymfom kureras mellan 1/3–1/2.
Goda möjligheter till kuration föreligger också vid lymfoblastlymfom om
patienterna utreds och behandlas snabbt. Prognostiska faktorer vid lymfom
inkluderar bl.a. andelen tumörceller i proliferation (mitoser, labelling index,
S-fas i DNA-histogram, Ki-67, Ki-S1) och histologisk typ (högmalign/
lågmalign/lymfoblast).
Magcancer
Incidens: Länder som Japan, Island och f.d. Sovjetunionen har hög före
komst av sjukdomen. I Sverige har de norra delarna av landet en högre inci
dens. Magsäckscancer, som i början av seklet utgjorde den vanligaste can
cerformen i Sverige, har minskat kraftigt i incidens. Den är dock, för båda
könen, världens vanligaste elakartade tumör. Cardiacancer är en lokalisa
tion i magsäcken där man, under de senaste åren, både ute i världen och i
Sverige noterat en ökning i incidens och där etiologin sannolikt skiljer sig
från resten av magsäcken.
Orsak: Hög ﬁskkonsumtion där ﬁsk beretts på ett mer ålderdomligt sätt
(saltats, gravats), nitrosaminer, blodgrupp A, atroﬁsk gastrit (B12-brist),
magsäcksoperationer (Billroth II-operationer). Ett högt A- och C-vitamin
intag kan verka skyddande. Möjligen ytterligare skyddseffekter av intag av
gröna grönsaker. Rökningens roll osäker. En överrepresentation ﬁnns hos
lägre inkomstgrupper. Heliobacter pyloriinfektioner har associerats som en
bidragande faktor till karcinogenesen och slemhinneskadan.
Symtomatologi: De ﬂesta patienter har små okarakteristiska epigastrala
besvär. Rapningar, hicka, fyllnadskänsla och lätt illamående. Hos 5–10 %
förekommer ulcussymtom. Ytterligare 10 % har allmänsymtom med vikt
nedgång, trötthet, blodbrist och svaghet. Obstruktionssymtom och blöd
ningar är relativt ovanliga.
Tumörbiologi: Histopatologiskt urskiljs en högt differentierad ”intestinal
typ”, en odifferentierad ”diffus” eller ”gastrisk typ” och en blandtyp. Den
202
© Studentlitteratur
Något om de tio vanligaste tumörsjukdomarna
intestinala formen av cancer har minskat i antal gentemot den gastriska typen
och detta anses bero på att den dietrelaterade intestinala formen minskar i
förekomst. Män har relativt sett mer intestinal cancer och kvinnor mer diffus
cancer. Den intestinala förekommer dessutom i något högre ålder.
Stumpcancer uppträder efter magsäcksoperationer (framförallt BII-ope
rationer) efter 10–15 år. Initialt är cancerförekomsten lägre men ökar sedan
med ungefär 30 % vart femte år från år 10 och framåt efter operationen.
Kronisk atroﬁ, gallreﬂux, ändrad bakterieﬂora och ökad endogen nitros
aminbildning anses orsaka cancern. Ett stort antal patienter med
screeningupptäckta magcancrar har framgångsrikt opererats vid uppfölj
ning av tidigare magsäcksopererade.
Diagnostik: Klinisk undersökning (palpation av buk, per rektum och
lymfkörtelstationer inkluderande Virschoffs körtel). Ibland Fe-brist, anemi
och blod i avföring. Gastroskopi med biopsier, lungröngten, CT-buk (före
operation).
Stadieindelning: TNM-systemet används. Early gastric cancer är
endoskopiupptäckt mycket tidig magcancer lokaliserad till mucosa eller
submucosa (en polypös, plan och ulcererad form särskiljs).
Behandling: Vid tumör i magens övre två tredjedelar görs total gastrek
tomi och vid cardiacancer tas också den nedre delen av esofagus. För can
cer i den distala tredjedelen av magen kan ibland göras subtotal gastrek
tomi. En esofagojejunostomi med en Roux-en-Y-slynga är vanlig.
Lymfkörtelutrymning sker oftast av de närmast belägna körtelstationerna.
Palliativ kirurgi med bl.a. Witzelﬁstlar och gastroenteroanastomoser är van
liga. Endoskopiska dilatationer kan ibland ge god lindring.
Uppföljning: Förutom screening för sjukdomsrecidiv behöver patien
terna, precis som andra ventrikelopererade, övervakas ur nutritionssyn
punkt. Substitution av Fe och vitaminerna B12 och folsyra. Det ﬁnns också
ett dåligt upptag av A- och E-vitamin och fett.
Prognos: Totalt lever drygt 20 % fem år. Femårsöverlevnaden har
förbättrats till ungefär 40 % (30 % hos individer med körtelmetastaser
annars 50 % hos N0) hos resecerade mot tidigare 15 %. Den intestinala
cancern har en relativt bättre prognos än den diffusa inﬁltrativa.
Aneuploida tumörer har sämre prognos. Närvaro av lymfocyter korrele
rar till en bättre prognos.
Njurcancer
Incidens: Män har en högre förekomst av njurcancer än kvinnor 16/100 000
mot 9/100 000.
© Studentlitteratur
203
Kapitel 21
Orsak: Etiologin till adenokarcinom i njuren är dåligt känd. Ett ärftligt
samband kan ﬁnnas. För Wilms tumör ﬁnns en klonad suppressorgen på
kromosomarm 11p13. Von Hippel-Lindaus syndrom har associerats med en
gen på kromosomarm 3p. Denna gen har nyligen klonats. Patienter med
Von Hippel-Lindaus syndrom löper en större risk att utveckla njurcancer.
Strukturella rearrangemang av den korta armen på kromosom 3 med brott
punkter lokaliserade till 3p11–21 är också den vanligaste kromosomför
ändringen som konsistent har observerats vid njurcancer. En familj med
anhopning av njurcancer har också uppvisat en konstitutionell balanserad
translokation mellan kromosom 3 och 8 hos alla familjemedlemmar som
utvecklat njurcancer. En gen, FHIT, har nyligen klonats som ansvarig för
sambandet. Njurcancer uppvisar ofta deletioner av 17p (p53). Vid njur
bäckencancer ﬁnns ett samband med högt intag av fenacetinhaltiga anal
getika. Rökning kan vara en riskfaktor. Thorotrastexponering liksom yrkes
exponering av asbest och kadmium är associerade med en ökad risk.
Patienter med end-stage renal disease som utvecklar cystisk njursjukdom
under dialysbehandling har en hög risk att utveckla njurcancer.
Symtomatologi: Blödning i urinvägar, smärta i njurregion och palpabel
tumor. En vanlig metastaslokal är proximala överarmsskelettet. Andra mer
vanliga metastaslokaler är lungor och CNS. En hög sänkningsreaktion,
feber och anemi är andra kliniska fynd. Någon gång ser man polycytemi
associerad med ökad erytropoetinproduktion.
Tumörbiologi: Adenokarcinom utgör 90 % av alla njurtumörer, njur
bäckentumörer 8 % och Wilms tumör 2 %.
Diagnostik: Urograﬁ, nefroangiograﬁ, CT, MR, ﬁnnålspunktion och ope
rativ biopsi.
Stadieindelning: TNM-klassiﬁkationen har inte fått någon större praktisk
betydelse. Större roll spelar utredning av tumörens malignitetsgrad.
Behandling: Standardbehandlingen är operation (perifasciell nefrektomi
samt regional lymfkörtelexstirpation). En roll för preoperativ strålbehand
ling har diskuterats för lågt differentierade tumörer men har inte fått gene
rellt genomslag i landet. Postoperativ strålbehandling har getts till patienter
där den operativa radikaliteten varit tveksam eller ofullständig eller där
lymfkörtelmetastaser påträffats. Ocklusionsbehandling genom att injicera
material i a. renalis vid inexstirpabla tumörer har praktiserats.
Vid generella metastaser har viss effekt uppnåtts hos 15–20 % av patien
terna med hormonbehandling (framförallt progesteron). Remissioner har
dock varit korta och kvinnor har haft mer glädje av denna behandling än
män. Immunologiska metoder har också används vid njurcancerbehandling
(interferon och interleukiner). Ingen av behandlingarna kan sägas vara
204
© Studentlitteratur
Något om de tio vanligaste tumörsjukdomarna
etablerade men hos subgrupper av patienter har tumörsvar noterats. Interleukin-2 ger tumörsvar hos 15–20 % av patienter med metastaserande njur
cancer oavsett om behandlingen kombineras med LAK-celler (lymfo
kinaktiverade lymfocyter) eller interferon-A. Studier som använder
tumörinﬁltrerande lymfocyter (TIL-celler) i kombination med IL-2 pågår.
Solitära metastaser (t.ex. till skelett eller lunga) som dyker upp med ett
långt recidivfritt intervall kan det löna sig att särskilt aktivt behandla (fram
förallt med operation och/eller strålbehandling).
Uppföljning: Individualiseras.
Prognos: Femårsöverlevnaden vid högt differentierade tumörer är 90 %
att jämföras med 10–20 % hos lågt differentierade.
Malignt melanom
Incidens och folkhälsobetydelse: Melanom är den tumörsjukdom som ökar
mest i incidens. Risken är nu uppe i 1/90 för att få melanom någon gång i
livet (I Queensland, Australien har har den vita befolkningen en risk på 1/30).
Dödligheten har endast ökat obetydligt i relation till incidensen. Män upp
visar ﬂer melanom på bål medan kvinnor uppvisar ﬂer melanom på extremi
teter. Medianåldern för insjuknande är ungefär 55 år för både män och kvin
nor (melanom inom huvud-halsområdet har medianåldern 65 år).
Orsak: En rad fynd talar för att excessiv exponering för UV-ljus (solljus
eller artiﬁcellt UV-ljus i sollampor och solarier) av oskyddad hud kan öka ris
ken för melanom. Vissa konstitutionella faktorer såsom rödhårighet, blond
hårfärg, lättbränd hud, antal nevi samt kongenitala och dysplastiska nevi,
ökar denna risk påtagligt. Värdet av solskyddsmedel är oklart. Indirekta anta
ganden talar för att tidig UV-exponering kan vara särskilt farlig. För mela
nom i ansiktet hos äldre individer, s.k. lentigo maligna, spelar den kumula
tiva UV-exponeringen sannolikt större roll än ”akuta brännskador”. En
ärftlig komponent ﬁnns och i det s.k. dysplastiska nevussyndromet föreligger
sannolikt en monogen nedärvning. Molekylärbiologiska studier av familjer
med melanom har associerat sjukdomsrisken till kromosom 1 och 9. Två
gener, p16 och CDK4, har associerats med hereditärt melanom. Ibland före
kommer pankreascancer också i dessa familjer.
Symtomatologi: Ett födelsemärke som ändrar karaktär (ökar i storlek,
ändrar färg, ulcererar etc.) bör föranleda misstanke om melanom.
Tumörbiologi: Tumör utgår från melanocyter (pigmentceller). Hos vissa
patienter ﬁnns en nevuskomponent nära tumör vilket gör att man kan tro att
tumör utgått från melanocyt i beﬁntligt nevi. Troligtvis utgår många fram
© Studentlitteratur
205
Kapitel 21
förallt superﬁciellt spridda melanom från beﬁntliga s.k. dysplastiska nevi.
Vanliga födelsemärken nybildas i huden upp till 20–30-årsåldern. Dys
plastiska nevi nybildas även senare i livet, är större än vanliga nevi och har
ofta ojämn pigmentering och ojämn gräns. Uppträder oftare på bål. Tumör
kan ha olika växtsätt såsom superﬁciellt, nodulärt eller ulcererande. Ibland
kan primärtumör uppvisa regressionsfenomen eller t.o.m. helt ha spontan
regredierat. Man tror att detta ligger bakom att några procent av alla mela
nom debuterar som metastaser utan känd primärtumör. Melanom har stor
benägenhet att utveckla resistens för tumörbehandlingen genom mekanis
mer som t.ex. att öka DNA-reparationsmekanismer. Enzymet O6-metylguanin-DNA metyltransferas kan utgöra en sådan resistensfaktor. Melanomcel
ler innehåller dessutom stora mängder glutation och glutationtransferaser
som kan skydda cellernas DNA för cytostatika av alkylerartyp.
Diagnostik: Ett PAD-utlåtande över malignt melanom bör ta fasta på his
togenetisk typ av melanom, invasionsnivå enligt Clark, tumörtjocklek enligt
Breslow, förekomst av ulceration, mitosfrekvens/10HPF(1mm2), lymfocyt
svar, regressionsfenomen, invasion i blod och lymfkärl, radikalitet och före
komst av nevuskomponent.
Stadieindelning: Stadium I – primärtumör och ev. satellit inom 5 cms
radie. Stadium II – engagemang av regional lymfkörtel och/eller hudmetas
tas (mellanliggande). Stadium III – spridd sjukdom med metastas bortom
de regionala lymfkörtlarna. Invasionsnivåer enligt Clark; I epidermis,
II papillära dermis, III gränsen papillära-retikulära dermis, IV retikulära
dermis och V subcutana fettväven. Genom att mäta djupast förekommande
tumörceller till granularcellslagret i epidermis anges tumörtjockleken i mil
limeter. Lokalisation på kroppen kan också ha betydelse för sjukdomsprog
nos.
Behandling: Kirurgi är basbehandling vid lokaliserade melanom.
Avlägsnande av nevi skall alltid ske med excisionsbiopsi som tillåter histo
patologisk undersökning. Koagulationsbehandlingar av födelsemärken är ej
lege artis då risk ﬁnns att man koagulerat ett melanom. Vid melanom ≤ 0,8
mm är en marginal vid den kirurgiska excisionen på 1–2 cm tillräcklig. Vid
melanom 0,8 mm–≤ 2,0 mm har genomförts en prospektiv studie i landet
för att utreda excisionsmarginalens roll (2 eller 5 cm). Då studien inte visat
på någon skillnad i överlevnad anses 2 cm nu vara tillräcklig marginal. En
likartad studie görs nu för melanom >2,0 mm för att utreda om 2 eller 5 cms
marignal är optimalt. Elektiva lymfkörtelutrymningar påverkar ej överlev
naden varför man i dagsläget ej rekommenderar sådana. Vid manifest regio
nal lymfkörtelmetastas rekommenderas kirurgisk lymfkörtelutrymning.
Adjuvant cytostatikabehandling har ej visat säkerställd effekt på överlevna206
© Studentlitteratur
Något om de tio vanligaste tumörsjukdomarna
den. Vid avancerad metastaserad sjukdom kan kortvariga remissioner upp
nås hos upp till 20 % av patienterna med cytostatika som DTIC, cisplatin,
vindesin och melfalan. Kvinnor svarar något lättare än män. Generellt är det
lättare att uppnå remissioner om metastaser är belägna i hud, lymfkörtlar
och lungor jämfört med lever, skelett och hjärna.
Studier pågår nu med kombinationer av cytostatika för att ytterligare för
söka höja remissionsfrekvensen.
Perfusioner intraarteriellt av en metastastyngd extremitet med cytostatika
kan ge värdefulla lokala remissioner.
Kortvariga remissioner kan också ses vid behandling med interferon av
framförallt subcutana melanom. Försök med speciﬁk immunisering har
gjorts utan att säkra överlevnadsvinster uppnåtts. Behandling med inter
leukin II och LAK-celler har i selekterade mindre serier gett remissioner
hos 15–20 % av patienterna. Intressanta försök pågår nu med monoklonala
antikroppar med reaktivitet riktad mot antigen i melanomcell.
Radioterapi har en begränsad roll vid maligna melanom. In vitro-studier
talar för att höga fraktionsdoser bör ges (5Gy och mer). 60–80 % av patien
ter med melanommetastaser behandlade med höga engångsfraktioner 1–2/
ggr vecka uppvisar objektiv regress av tumör.
Uppföljning: Exempel på uppföljning: Patient med Clark I (melanoma in
situ) ingen formaliserad efterkontroll vanlig. Informeras om att söka vid
nya symtom. Vid melanom < 0,8 mm kontroll 4 ggr/år de första tre åren.
Därefter ingen uppföljning. Informeras om att söka vid nya symtom.Vid
melanom ≥ 0,8 mm kontroll 4 ggr/år de första tre åren, därefter 2 ggr/år de
efterföljande 2 åren och sedan eventuellt 1 gång/år tills 10 år gått. Informe
ras om att söka vid nya symtom.Vid varje klinisk kontroll inspekteras hud
kostym och palperas operationsområdet och regionala lymfkörtlar. Röntgen
och laboratorieundersökningar bara om symtom påkallar detta.
Familjer med dysplastiskt nevussyndrom följs upp enligt speciella rikt
linjer.
Prognos: Totalöverlevnaden är efter 5 år ungefär 60–70 % (kvinnor
något högre än män). Inga generaliserade melanom botas. Femårsöverlev
naden i relation till Clark-nivå är ungefär nivå II 95 %, nivå III 82 %, nivå
IV 72 % och nivå V 40 % och i relation till invasionsdjup 0–0,9 mm 95 %,
1–1,9 mm 85 %, 2–2,9 mm 72 %, 3–3,9 mm 67 %, ≥4 mm 42 %. Andra
prognostiska faktorer inkluderar cellproliferation, tumörlokal (bål sämre än
extremitet), tumörulceration, lymfocytsvar (frånvaro medför sämre prog
nos) och kärlinväxt.
© Studentlitteratur
207
Kapitel 21
Bröstcancer
Incidens: Kvinnans vanligaste tumörsjukdom. Ungefär 1/9 kommer under
sin levnad att utveckla bröstcancer. Medianåldern för insjuknande är 64 år.
Bröstcancerincidensen ökar framförallt i åldersgruppen 50–70 år beroende
på screeningverksamhet. En ökning sker också i yngre åldrar. Bröstcancer
är något vanligare i vänster bröst och i den yttre laterala kvadranten.
Orsak: Kvinnor som är nullipara, har en sen första graviditet, har en tidig
menarche och en sen menopaus har en ökad bröstcancerrisk. Gemensam
nämnare kan vara antalet menstruationscykler som en kvinna går igenom
och att en cyklisk hormonstimulering av både östrogen och progesteron ser
ut att öka risken för bröstcancer. Vidare har kvinnor som ätit p-piller en
längre tid i unga år, eller som fått östrogen perimenopausalt, en ökad risk för
sjukdomen. Strålbehandling i unga år mot brösten ökar också sjukdoms
risken. Ungefär var tionde bröstcancerpatient uppvisar dessutom ett starkt
ärftligt samband för sjukdomen. Ibland kan detta samband innebära att
familjen uppvisar en dominant ärftlighet för bröst- eller ovarialcancer. I
sådana familjer med kvinnor som insjuknar i tidig ålder särskilt i bröstcancer
och äggstockscancer har den ärftliga benägenheten kopplats till en gen på
den långa armen av kromosom 17. Denna gen (BRCA1) är nu klonad och
mutationsscreening av genen är möjlig. En annan gen, BRCA2, som anses
svara för ungefär 1/3 av hereditärt insjuknande i tidig ålder i bröstcancer, har
nyligen lokaliserats till 13q 12–13 och också klonats. Familjer kopplade till
BRCA2 har som delfenom uppvisat manlig bröstcancer och prostatacancer
och mindre ofta äggstockscancer hos disponerade individer. Bröstcancer
förekommer också som delkomponent i följande hereditära syndrom: LiFraumenis syndrom (tillsammans med sarkom, hjärntumörer, leukemi och
binjuretumörer), Cowdens sjukdom (tillsammans med tricholemmom i
ansiktet, papillomatos av läppar och munslemhinna, akrala keratoser, gast
rointestinala polyper och uterusleiomyom) och Muirs syndrom (basal cells
karcinom, benigna och maligna gastrointestinala tumörer). Kvinnor med
benign bröstsjukdom och som speciellt har atypiska hyperplasier och en
släkthistoria med bröstcancer löper stor risk att utveckla bröstcancer.
Vissa andra faktorer diskuteras ur risksynpunkt. Till dessa hör alkohol
intag, motionsidrott, och kostfaktorer som fettintag och mjölkintag.
Bröstcancer kan förebyggas genom profylaktiska operationer eller
genom kemoprevention. Genom att operativt avlägsna bröstet reducerar
man kraftigt risken för bröstcancer men eliminerar den inte helt. Subkutana
mastektomier är ett sämre alternativ då vävnad lämnas bakom bröstvårta, i
kanter och uppåt axill. Även vid en profylaktisk mastektomi kan vävnad bli
208
© Studentlitteratur
Något om de tio vanligaste tumörsjukdomarna
kvarlämnad i kanter och uppemot axill. Ooforektomi halverar sannolikt ris
ken att få bröstcancer. Kemoprevention med antiöstrogen, t.ex. i form av
tamoxifen, reducerar bröstcancerincidensen med 40 % i det kontralaterala
bröstet efter en bröstcanceroperation. Stora kemopreventionsstudier av
högriskpatienter med tamoxifen pågår nu i USA, England och Italien.
Adjuvant kemoterapi (givet t.ex. som CMF) halverar också bröstcancerinci
densen i kontralaterala bröstet.
Symtomatologi: Många kvinnor med bröstcancer är nu mammograﬁskt
upptäckta genom den organiserade bröstcancerscreeningen. Det vanligaste
tumörstadiet vid sjukdomspresentation är nu stadium I. Andelen kvinnor
som kommer med mycket stora tumörer har inte ändrat sig utan utgör unge
fär 3–5 %. Däremot har en förskjutning skett från stadium II–III till stadium
I. Symtomatiska tecken på bröstcancer inkluderar bl.a. knuta i bröstet,
indragning av hud, eksem på bröstvårta, smärta från bröst, svullnad i arm
håla, peau de orange i huden och ulceration.
Tumörbiologi: Bröstcancerspridning sker ej preferentiellt tumör-lymf
körtel-ut i kropp. Att tumör diagnostiseras i lymfkörtel mäter istället en
tumörbörda vid den givna tidpunkten och även den lilla tumören kan ha en
benägenhet att sprida sig. Bröstcancerceller har en förkärlek att metastasera
till lungor, lever, binjurar, hud, äggstockar och skelett. Vissa onkogener är
oftare ampliﬁerade vid bröstcancer som c-myc, her2-neu och int-2. På kro
mosom 1, 16, 17 och 22 antas viktiga suppressorgener vara belägna.
Diagnostik: Randomiserade studier har visat att screening med mammo
graﬁ kan reducera dödligheten i bröstcancer för kvinnor över 50 år. Vinster
med mammograﬁ för kvinnor under 50 år är osäkra.
Vid undersökning av misstänkt tumor (ej palpabel) brukar i samband
med mammograﬁ s.k. indikering vid hålplatta utföras för ﬁnnålspunktion.
Lokaliseringen av tumörvävnad kan förbättras genom injektion av färg
ämne och bruk av nålar. Postoperativ röntgen av opererad vävnad rekom
menderas för att öka säkerheten att mammograﬁskt synlig tumör bortopere
rats. Vid palpabel tumör görs efter mammograﬁ ﬁnnålspunktion mot
misstänkt palpfynd/tumorområde. Vid trippeldiagnostik uppnås en hög
diagnostisk säkerhet. Kirurgiska exstirpationer och biopsier är viktiga vid
utredning. Nya metoder för bröstdiagnostik som NMR, ultraljud och laser
undersökning är under utveckling. Tumörmarkörer som Ca 15–3 kan vid
uppföljning vara av värde men mer sällan vid diagnossättandet i sig. Flera
system för att klassiﬁcera brösttumörer histopatologiskt ﬁnns. De stora
grupperna enligt WHO-indelningen är duktal cancer, lobulär cancer, medul
lär cancer, kolloid cancer, comedocancer och papillär cancer. Linells klassi
ﬁkation är en annan ofta använd klassiﬁkation.
© Studentlitteratur
209
Kapitel 21
Stadieindelning: T0 inga tecken till primärtumör, Tis karcinoma in situ,
T1 ≤ 20 mm, T2 >20 mm-≤50 mm, T3 >50mm, T4 om överväxt i hud eller
bröstkorgsvägg. N0 inga regionala lymfkörtelmetastaser, N1 ipsilateralt rör
liga axillmetastaser, N2 ipsilateralt ﬁxerade axillmetastaser och N3 ipsi
lateralt mammariainterna metastaser. M0 inga fjärrmetastaser. M1 fjärr
metastaser (inkluderar även metastaser i fossa supraclavicularis).
Stadium 0
Stadium I
Stadium II
Stadium III
Stadium IV
T
N
M
Tis
T1
T0
T1
T2
T2
T3
T3
T0–4
T0–4
T4
T0–4
N0
N0
N1
N1
N0
N1
N0
N1
N2
N3
alla N
N0–3
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
Behandling: Bröstcancer behandlas kirurgiskt, hormonellt, med cytostatika
och med högdos cytostatika med autolog benmärgstransplantation. Andra
terapimodaliteter på experimentell bas inkluderar behandling med inter
feron och monoklonala antikroppar. En genomgående trend i kirurgin är att
allt mindre primära operationer (mer konservativa operationer) har utförts
utan att patientöverlevnaden har komprometterats. Strålbehandlingen har
till uppgift att reducera antalet lokalrecidiv men påverkar inte alls eller mar
ginellt totalöverlevnaden i sjukdomen. Överlevnadsvinster har påvisats med
adjuvant cytostatika (premenopausala kvinnor), adjuvant hormonterapi
(antiöstrogen-postmenopausala kvinnor) och adjuvant ooforektomi. Frek
vensen av symtomgivande skelettmetastaser kan påverkas genom terapi
med bifosfonater (ej säkert överlevnadsvinst visad). Strålbehandling mot
skelettmetastaser minskar/upphäver smärta hos 70 % av patienterna under 6
månader. Den terapeutiska vinsten av högdos cytostatiska med autolog ben
märgstransplantation hos högriskpatienter (patienter med mer än 10
lymfkörtelmetastaser) är ännu ej visad men är föremål för studier.
Stadium I opereras antingen med ablatio och axillutrymning (då ingen
efterbehandling med strålterapi) eller med bröstbevarande kirurgi (segmen210
© Studentlitteratur
Något om de tio vanligaste tumörsjukdomarna
tresektion med axillutrymning åtföljt av strålterapi mot bröstparenkymet).
Vid stadium II görs ablatio mammae med axillutrymning åföljt av adjuvant
kemoterapi (CMF) eller hormonterapi (antiöstrogen). Vid tumörer upp till
3 cm kan man även överväga segmentresektion. Stadium III behandlas som
ovan. Neoadjuvant kemoterapi kan vara aktuell. Postoperativ strålterapi.
Vid stadium IV kan kemoterapi övervägas som första terapi. Lokala åtgär
der kan övervägas (strålterapi och/eller operation). CMF eller lågdos epiru
bicin eller adriamycin är vanliga cytostatikaval. Bröstcancer utan
lymfkörtelmetastaser (N0) består av en stor grupp patienter med god prog
nos och en mindre grupp patienter som senare utvecklar fjärrmetastaser.
Med hjälp av tumörstorlek, progesteronreceptor och procentuella andelen
celler i S-fas (uppskattat oftast från ﬂödescytogram) kan man med ett prog
nostiskt index deﬁniera en högrisk grupp för sjukdomsrecidiv bland de
körtelnegativa patienterna. En randomiserad studie pågår nu i landet för
utröna om adjuvant kemoterapi till denna grupp förbättrar prognosen.
Nuclear grading enligt Nottinghamskalan kan vara ett viktigt alternativt
prognostiskt instrument.
Recidiv av tumörsjukdomen behandlas enligt följande grova riktlinjer. Ett
lokalrecidiv (uppträder hos omkring 4 % av tidigare strålbehandlade patien
ter och hos 25–30 % av icke-strålbehandlade patienter) kan behandlas med
reexcision, ev. ny strålbehandling med eller utan hypertermi. Om det tidi
gare ej givits strålbehandling ges denna efter recidivoperationen eller som
tillägg till annan behandling om operation ej kan utföras. Det kan vara
aktuellt att ge tilläggsbehandling med cytostatika eller genom en hormonell
manipulation (t.ex. antiöstrogen, progestin, LHRH-analog, kastration).
Fjärrspridning av sjukdomen behandlas hos äldre kvinna ofta med endo
krinterapi (antiöstrogen eller med progestiner om sjukdom recidiverat på
antiöstrogen). Sannolikheten för att patientens tumör skall svara på endo
krinbehandling ökar med längden av det recidivfria intervallet, om tumör är
högt differentierad, om primärtumör har hög hormonreceptorhalt och låg
cellproliferation, om tumör tidigare svarat på endokrinterapi och om individ
är äldre än 50 år vid diagnos (postmenopausal). En tumör med låg differen
tiering, snabb tillväxt och låga hormonreceptorer hos en ung kvinna lämpar
sig bättre för kemoterapi. Vanliga kemoterapikombinationer är FEC (farmo
rubicin, cyklofosfamid och 5-ﬂuorouracil) och CMF (sendoxan, metotrexat
och 5-FU). Ett alternativ till kombinationsbehandling är veckovis behand
ling med adriamycin eller farmorubicin.
Uppföljning: Efter primärbehandlingen för bröstcancer inkluderar upp
följningen kliniska kontroller (viktigt är att utesluta lokalrecidiv, ny tumör i
andra bröstet eller fjärrspridning), mammograﬁ årligen av icke-abladerade
© Studentlitteratur
211
Kapitel 21
bröst, och vid behov lungröntgen. Lungröntgen görs dessutom efter strål
terapin för att utesluta pneumonit (svår strålreaktion). Skelettscintigram hos
asymtomatiska patienter är inte av värde och har därför under senaste åren
slopats i rutinuppföljningen och förbehålls individer med symtom. Blod
prover av leverfunktion tas regelbundet. Ca 15–3 är en tumörmarkör som
visat sig ha en viss roll särskilt vid bröstcancer och studier pågår för att
deﬁniera dess deﬁnitiva roll.
Prognos: Vid stadium I är femårsöverlevnaden ungefär 90 %, vid sta
dium II 77 %, vid stadium III 50 % och vid stadium IV 15–20 %.
Patienter med bröstcancer fortsätter att avlida i bröstcancer även 25–30
år efter primärdiagnosen, vilket har fått vissa pessimistiska forskare att yttra
att man aldrig kan bota bröstcancer. I en internationell översikt har Early
Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group genom metaanalys av bröst
cancerstudier visat att användning av kombinationscytostatika signiﬁkant
reducerade både risken för recidiv i bröstcancer och död hos premenopau
sala kvinnor (t.ex. 37 % reduktion i årliga oddsen att få ett recidiv). Två års
behandling med tamoxifen reducerar med 30 % den årliga oddsen att få ett
recidiv postmenopausalt, med 27 % den årliga oddsen att få ett recidiv pre
menopausalt. Motsvararnde överlevnadsvinst var 20 %. Kombination av
tamoxifen och cytostatikabehandling gav inget ytterligare i behandlings
värde.
Speciella former av bröstcancer
Gravida och unga kvinnor
Bröstcancer hos unga kvinnor (kvinnor yngre än 35 år vid diagnos) har en
sämre prognos än hos andra kvinnor med bröstcancer. Speciellt dålig prog
nos har bröstcancer som diagnostiseras under en graviditet.
Män
Bröstcancer kan uppträda hos män (1/100 fall är män). Sjukdomen har
ungefär samma prognos som hos kvinnor. På grund av männens mindre
bröst debuterar cancersjukdomen ofta med ett högre tumörstadium än hos
kvinnor. Trots detta är totalöverlevnaden likartad mellan män och kvinnor.
Detta innebär att TNM-klassiﬁkationen inte har samma prognostiska inne
börd som hos kvinnor, särskilt för hud- och bröstkorgsﬁxation av tumören.
Männens brösttumörer uppvisar dessutom två biologiska skillnader mot
212
© Studentlitteratur
Något om de tio vanligaste tumörsjukdomarna
kvinnors; dels saknas lobulära cancrar och dels är andelen hormonreceptor
rika tumörer större än hos kvinnor. Behandlingen bedrivs likartat. Endo
krina manipulationer inkluderar bruk av antiöstrogener, LHRH-analoger
och ablativa ingrepp av testis.
Tjocktarmscancer (se tjocktarm och rektum, s. 192)
Livmodercancer
Incidens: Incidensen har de senaste 10–20 åren ökat något. Medianålder
vid insjuknande ligger nära 65 år.
Orsak: Tillförsel av östrogen utan progesterontillägg perimenopausalt
ökar risken för endometriecancer. Vidare löper kvinnor som är överviktiga,
har högt blodtryck och som har diabetes en högre risk för livmodercancer.
Här tror man att en ökad endogen syntes av östrogen ifrån fettväv kan ha
etiologiskt betydelse. Progesteron har en hämmande effekt på endometriet
och teorin har framförts att endometrierisken är kopplad till ”unopposed
estrogen excess”. Östrogen med cykliskt tillägg av progesteron minskar ris
ken för uteruscancer. Behandling med partiella antagonister/agonister för
östrogen som tamoxifen ökar risken för endometriecancer. Detta tros bero
på att tamoxifen verkar på uterusslemhinnan som ett östrogen medan den i
vissa andra vävnader fungerar som ett antiöstrogen. En liten del av liv
modercancer kan ha samband med germlinemutationer i mismatch-repair
gener ansvariga för hereditär icke polyposrelaterad koloncancer. En livs
tidsrisk på över 40 % för endometriecancer har beskrivits för anlagsbärarna
i dessa familjer.
Symtomatologi: Det vanligaste symtomet är en postmenopausal blöd
ning.
Tumörbiologi: I 70 % av alla fall är tumör lokaliserad till uterus och högt
och medelhögt differentierade tumörer dominerar. Spridning sker sent till
iliakala och paraaortala lymfkörtelstationer. Hematogen spridning kan ske
till lungor och, mer ovanligt, till skelett. Till prognostiska faktorer hör inﬁl
trationsdjup i myometrium, differentieringsgrad, histologi och DNA-ploidi.
Diagnostik: Varken en vanlig klinisk undersökning eller cytologprov från
vagina eller cervix brukar vanligtvis avslöja livmodertumören. Fraktionerad
skrapning är standardmetod för att erhålla patologiskt material. Med endo
metrieaspiration etc. har också nyare cytologiska hjälmedel tillkommit
© Studentlitteratur
213
Kapitel 21
vilka höjt den cytologiska undersökningens träffsäkerhet. Ultraljud med
mätning av livmoderväggens tjocklek är ett viktigt diagnostikum.
Stadieindelning: Stadium I – karcinom begränsad till corpus. Stadium II
– karcinom som involverar cervix men som inte sträcker sig utanför liv
moder. Stadium III – karcinom utanför livmoder men ej utanför bäcken;
kan involvera vagina. Stadium IV – karcinom som involverar slemhinna i
ändtarm eller blåsa och/eller sträcker sig utanför bäckenet.
Behandling: Tidig uteruscancer kan behandlas med antingen operation
eller strålbehandling eller en kombination av båda (uterusexstirpation följd
av bestrålning av vaginalslemhinna) beroende på den lokala terapitraditio
nen. De senaste åren har patienter med tidig uteruscancer börjat stratiﬁeras i
prognostiska faktorer med avseende på högrisk respektive lågrisk för sjuk
domsrecidiv. Lågriskpatienterna har då enbart genomgått operation medan
högriskfall erhållit kombinerad behandling eller deltagit i randomiserade
studier. Ibland behandlas även lymfkörtelstationer i bäckenet med strål
terapi. I mer avancerade tumörstadier kombineras kirurgi och strålbehand
ling med progesterontillförsel eller kemoterapi. Intrakavitär brachyterapi
med radium, cesium eller iridium är en effektiv strålbehandlingsform vid
uteruscancer. Vaginal brachyterapibehandling kan ges i anslutning till de
intrauterina behandlingarna. Extern strålterapi ges i 20 fraktioner/40 Gy.
Vid recidiv och vid avancerat kliniskt stadium kan progesteron- eller anti
östrogenterapi vara aktuell företrädesvis styrt av receptorstatus. Cytostati
kabehandling kan komma ifråga inom ramen för randomiserade studier
både hos högriskpatient med tidig uteruscancer och vid avancerad tumör
sjukdom. Till de mest använda preparaten hör farmorubicin och cisplatin.
Uppföljning: Klinisk undersökning och vid behov palpation i narkos,
CT-buk och lungröntgen.
Prognos: Efter fem år lever ungefär 75 % av patienterna. Om sjukdomen
är lokaliserad till endometriet är prognosen mycket god med en femårsö
verlevnad på 90–95 %.
Lungcancer
(se s. 189)
Äggstockscancer
Incidens: Ovarialcancer är den tredje vanligaste tumören bland kvinnor.
Medianåldern vid insjuknande varierar mellan 60–64 år beroende på stude
rat material. Från 1970 och framåt ses en svag minskning av incidensen i
landet. Nordeuropa är ett högriskområde för ovarialcancer.
214
© Studentlitteratur
Något om de tio vanligaste tumörsjukdomarna
Orsak: Antalet ovulationer har, i epidemiologiska studier, utpekats som
en trolig riskfaktor. Mikrotraumat till äggstockens epitel vid varje ovulation
anses öka dess celldelningen och en ökad celldelning är associerad med en
ökad risk för cancer. Faktorer som hämmar antalet ovulationer, såsom t.ex.
bruk av p-piller, verkar delvis skyddande mot ovarialcancer. Profylaktisk
ooforektomi reducerar också risken för ovarialcancer och bör allvarligt
övervägas tillsammans med hormonsubstitution vid rutinbukingrepp hos
kvinnor som är 45 år och äldre. Ett ärftligt samband mellan bröst- och ova
rialcancer har nyligen påvisats vid familjestudier och en gen BRCA1 belä
gen på kromosomarm 17q har klonats. Denna gen anses svara för tumörsin
sjuknandet i 90 % av alla hereditära bröst- och ovarialcancerfamiljer och
för 40 % av tidigt debuterande hereditär bröstcancer med monogen nedärv
ning. Ovarialcancer är dessutom överrepresenterad hos mutationsbärare för
mismatch repair generna, p 53 och BRCA2.
Symtomatologi: Symtom ofta sent. Ofta okarakteristiska diffusa buk
symtom. Ett av de vanligare sena symtomen är ett ökat bukomfång som kan
orsakas av antingen ascites eller en stor lokal tumor.
Tumörbiologi: C:a 80–90 % av tumörerna utgår från ovariernas ytepitel.
Dessa tumörer indelas i serösa, mucinösa, endometroida, klarcelliga och
odifferentierade karcinom. Tumörerna saknar motsvarighet hos testikel
tumörerna och är resistentare mot kemoterapi vilket förklarar att ovarial
cancer, trots modern kemoterapi, har betydligt sämre prognos än testikel
cancer. En mindre andel tumörer uppstår från stromaceller i ovariet (10 %).
Den vanligaste tumören av detta slag är granulosa-tekacells-tumör. Från
germinalepitelet utgår tumörer som dermoidcystor, dysgerminom och
endodermala sinustumörer.
Diagnostik: Preoperativt utföres palpation i narkos, lungröntgen, abrasio,
ultraljudsundersökning och tumörmarkörer (t.ex. Ca-125).
Populationsbaserad screening med ultraljud med färgdoppler (vaginalt)
och Ca-125 undersöks i en randomiserad internationell studie.
Stadieindelning: FIGO-systemet används för stadieindelning. Stadium I
– tumörväxt begränsad till ovarierna, Stadium II – tumörväxt involverande
ett eller båda ovarierna med utbredning utanför desamma i lilla bäckenet,
Stadium III – tumör engagerande det ena eller båda ovarierna med intra
peritoneala metastaser utanför lilla bäckenet eller positiva retroperitoneala
lymfkörtlar. Tumör begränsad till lilla bäckenet med histologiskt bekräftad
metastas till tunntam eller oment, Stadium IV – tumörväxt engagerande ett
eller båda ovarierna med fjärrmetastaser. Differentieringsgraden av tumö
ren har också betydelse för prognos och behandling.
© Studentlitteratur
215
Kapitel 21
Behandling: Primärbehandlingen är kirurgisk. Principen vid ovarial
canceroperationen är att så mycket tumör som möjligt avlägsnas. För att
undvika felaktigt tilldelat lågt stadium av tumören vid operationen palperas
buken inklusive leverns ovansida och pleurakupolen. Bukhålan sköljes
rutinmässigt för cytologi, resektion av omentum majus infracoliska del vil
ken är predilektionsställe för metastasering, och provexcisioner av perito
neum utföres. Kirurgi kan även komma ifråga senare i form av borttagande
av kvarvarande tumörmassor efter den primära operationen eller efter reci
div (tumörreducerande kirurgi), exploration av buken görs ofta i samband
med kemoterapistudier för att utröna behandlingseffekt (s.k. second look
operation) och palliativa ingrepp.
Cytostatikabehandlingen, som tidigare gått ut på att använda melfalan
som ”single”-behandling, har under 1980-talet utvecklats så att kombina
tionsbehandling baserad på cisplatin blivit standardbehandling. En analog
till cisplatin, carboplatin (paraplatin) har allt mer ersatt cisplatin under
senare år pga. av mindre oto-, nefro- och neurotoxicitet. Vid dosberäk
ningen av carboplatin använder man iohexol plasmaclearance. Femårsöver
levnaden vid avancerad ovarialcancer (stadium III–IV) har höjts från 10 %
med ”single”-behandling till 25 % med kombinationsbehandling. Strålbe
handling ges ibland i palliativt syfte.
Uppföljning: Inbegriper kliniska undersökningar, palpation i narkos och
vid behov ultraljud, CT-buk och lungröntgen. Vid uppföljningen kan tumör
markören Ca-125 också vara av värde. Familjer med hereditär bröst/
ovarialcancer behöver följas upp och behandlas på ett speciellt sätt (se
avsnitt om hereditär cancer).
Prognos: Femårsöverlevnaden är för alla patienter ungefär 40 %. Yngre
patienter (<45 år) har en bättre överlevnad med en femårsöverlevnad på
ungefär 70 %. För stadium I är femårsöverlevnaden 80 % och för stadium
III–IV högst 25–30 %. I studier prövas nu om adjuvant behandling med car
boplatin förbättrar sjukdomsprognosen vid stadium I (medelhögt diff. och
lågt diff. tumör). Stadium II-IV erhåller carboplatin och cyklofosfamid i 6–
8 kurer beroende på remissionstatus. I forskningsprogram studeras betydel
sen av DNA-mätningar och onkogenanalyser. Vidare studeras borderline
ovarialtumörer i relation till prognostiska faktorer.
Taxol har registrerats vid recidiv av ovarialcaner och utreds f.n. som pri
mär kemoterapi i kombination med bl.a. cisplatin.
216
© Studentlitteratur
Något om de tio vanligaste tumörsjukdomarna
Ändtarmscancer
Hudcancer
(se tjocktarm och rektum hos män, s. 192)
(se s. 198)
Malignt lymfom
(se s. 199)
Malignt melanom
(se s. 205)
Nervsystemets tumörer
Incidens: I Sverige inträffar ungefär 1 200–1 300 nya tumörer i nervsyste
met per år. Hälften av dessa tumörer är gliom. En svag ökning pågår i inci
densen. Hos barn utgör hjärntumörer 1/4 av alla maligna tumörer.
Orsak: Etiologin till hjärntumörer är dåligt känd. Hjärntumörer förekom
mer som delkomponent i vissa hereditära tumörsjukdomssyndrom (t.ex. LiFraumenis syndrom, von Hippel-Lindaus syndrom). Bland mer miljö
betingade faktorer har diskuterats skalltrauma, exponering för joniserande
strålning, exponering för kemikalier (kemister ökad risk) och exponering
för elektromagnetiska fält.
Symtomatologi: Är beroende av tumörens lokalisation. Förlamningar,
känselnedsättningar, epilepsianfall och talsvårigheter är vanliga som debut
symtom. Symtom på högt intrakraniellt tryck inkluderar huvudvärk, illa
mående och kräkningar (särskilt projektillika morgonkräkningar). Senare
synpåverkan och påverkan på vakenhetsgrad, andning och cirkulation.
Tumörbiologi: Lymfogen eller hematogen spridning utanför CNS, från
primära tumörer i CNS, är mycket sällsynt. Spridning av tumörceller kan
dock ske via likvorrummet. Nervvävnad kan ej regenerera varför även
benigna tumörer, pga av deras lokalisation, ibland ej kan opereras. Supra
tentoriella tumörer förekommer oftare hos vuxna jämfört med infraten
toriella (tumörer i bakre skallgrop). Av de primärt intraspinala tumörerna
utgörs de ﬂesta av neurinom, meningeom och gliom. I perifera nervsyste
met förekommer maligna schwannom och neuroblastom.
Diagnostik: Kliniskt status, kraniell datortomograﬁ (CT) eller magnet
resonansundersökning (MR) av CNS. MR har mycket stor betydelse vid
© Studentlitteratur
217
Kapitel 21
diagnostik av förändringar i bakre skallgrop eller i spinalkanal. Stereo
taktiska biopsier för diagnos kan vara aktuella.
Gliom indelas histopatologiskt i astrocytom grad I–III och glioblastoma
multiforme.
Behandling:
Gliom
Före operationen kan det vara aktuellt med tryckavlastande åtgärder såsom
insättande av högdos steroider etc. Observera risker med lumbalpunktion
hos patienter med tumör i temporallob eller i bakre skallgrop (risk för
inklämning). Operation är primärbehandling av de ﬂesta hjärntumörer. Så
extensiv resektion som möjligt eftersträvas även om det ofta är omöjligt att
få större marginaler. Operationsmikroskop utnyttjas ofta för att förﬁna dis
sektion mellan normalvävnad och tumör. Postoperativt hos yngre patienter
ges ofta strålbehandling mot CNS (t.ex. 58 Gy mot opererad sida och 50 Gy
mot kontralateral sida). Vid ependymom och medulloblastom behandlas
hela CNS och spinalkanalen eftersom dessa tumörer har stor benägenhet att
sprida sig i likvorrum.
Värdet av cytostatikabehandling är osäkert. CCNU (Lucostine) är ett ofta
använt cytostatika till gliompatienter.
Meningeom
Kan ofta opereras radikalt. Vid recidivbenägenhet kan strålbehandling bli
aktuell.
Hos patienter, och anhöriga till patienter, med hjärntumörer är det av utom
ordentlig betydelse att ha en psykosocial stödorganisation uppbyggd. Sjuk
domen är ofta mycket svår. Komplikationer till sjukdomen och behand
lingen kan vara svåra. Familjen kan ställas inför svåra sociala och
ekonomiska problem.
Uppföljning: Vid uppföljningen kontrolleras neurologstatus, ibland CT
eller MR. Speciell uppmärksamhet riktat på symtom på intrakraniellt tryck.
Kontroller sker ungefär var tredje månad hos patienter med de malignare
formerna av hjärntumörer och 1–2 ggr. per år hos patienter med de mer
godartade tumörerna. Patienter medicinerar med antiepileptika.
Prognos: Överlevnaden har förbättrats något för de mer benigna for
merna av hjärntumörer (oligodendrogliom och astrocytom) medan de
218
© Studentlitteratur
Något om de tio vanligaste tumörsjukdomarna
malignare formerna av hjärntumör har oförändrad dålig prognos. För astro
cytom grad I är överlevnaden ﬂera år, för grad II är femårsöverlevnaden 20–
30 %, för grad III och IV är överlevnaden utan strålbehandling ungefär 6
månader och efter strålbehandling förlängs sannolikt överlevnaden till 10–
12 månader. Yngre patienter verkar ha störst nytta av denna behandling. Vid
radiosensibla tumörer som medulloblastom och ependymom har femårsö
verlevnaden stigit till över 50 %.
© Studentlitteratur
219
22 Vissa mera sällsynta
tumörsjukdomar där betydande
behandlingsframsteg ﬁnns
Testistumörer
Testistumörer klassiﬁceras histopatologiskt i seminom och i icke-seminom.
Överlevnaden i sjukdomen har dramatiskt förbättrats från 20 % på 1960-talet
till över 90 % på 1990-talet. Medelinsjuknandeålder är tio år tidigare för
icke-seminom än för seminom (25 versus 35 år). Testiscancerincidensen ökar
kraftigt i hela den industrialiserade världen. Livstidsrisken är ungefär 1 på
500. Kaukasier har en högre risk att få testiscancer än färgade. Speciellt hög
incidens har Danmark, västra Sverige och kustnära sydliga delar av Norge.
Orsaken till testistumörer är endast delvis känd. Släktfaktorer är viktiga
även om en nära anhörig med testikelcancer endast förekommer i 3–5 % av
alla insjuknade fall. Nyligen har stöd erhållits för att en vanligt
förkommande recessiv gen kan vara en viktig sjukdomsorsak. Sjuk
domspenetransen skulle dock vara så låg som mellan 45–50 %. En tidigare
icke-nedvandrad testikel (ungefär 10 % av alla testiscancerpatienter),
hydrocele eller mediala ljumskbråck är också riskfaktorer. En hypotes är att
faktorer hos modern under graviditeten är av betydelse för att skapa en
abnorm hormonmiljö hos fostret tidigt i livet (t.ex. obesitas hos modern,
kraftig viktuppgång, östrogenterapi). Risken för testiscancer är ökad både i
den icke nedvandrade testikeln och i den nedvandrade testikeln. Det är kon
troversiellt om en operation (orkidopexi) av en icke-nedvandrad testikel
tidigt i barndomen påverkar risken för testiscancer. Den kraftiga ökningen
av cancerincidensen kan göra att det kan ﬁnnas ytterligare, okända faktorer,
som kan ha betydelse för cancerinsjuknandet.
Seminom och icke seminom förekommer i ungefär samma frekvens.
Gulesäckstumörer, en typ av non-seminom, är den vanligaste testistumören
hos barn. Hos vuxna förekommer den oftast i kombination med andra
tumörformer och är då ansvarig för produktion av AFP (alfa-fetoprotein).
AFP produceras inte i rena seminom. Syncytiotrofoblastelement i seminom
och non-seminom är ansvariga för produktionen av ß-HCG (humant cho
rion-gonadotropin). Fem till tio procent av seminomen har förhöjda ß-HCG
medan AFP och/eller ß-HCG produceras i 85 % av non-seminom.
220
© Studentlitteratur
Vissa mera sällsynta tumörsjukdomar där betydande behandlingsframsteg finns
Halveringstiden för en tumörmarkör är viktig för bedömningen av
behandlingseffekt. Halveringstiden för AFP är 5–7 dagar och för ß-HCG
24–36 timmar.
Ett speciﬁkt cytogenetiskt fynd vid testiscancer, nämligen en isokromo
som för den korta armen på kromosom 12, i(12p), förekommer i 90 % av
hittills undersökta tumörer hos både seminom- och icke-seminompatienter.
I övrigt har tumörerna triploida eller tetraploida kromosomtal.
Det vanligaste symtomet vid testiscancer är en ensidig testissvullnad
eller förhårdnad. Smärta förekommer som debutsymtom endast hos 10 %. I
sällsynta fall kan infertilitet vara orsak till att man hittar tumören. Gyne
komasti hittas vid diagnos hos 5 % av patienterna. I omkring 10 % är det
metastaser som är debutsymtom (halstumor, andningsbesvär, gastrointesti
nala symtom eller ryggsymtom).
Vid utredningen av testisresistens görs ultraljud. Testistumörmarkörer tas
före en eventuell operation. Ablatio testis görs för att fastställa diagnos (his
topatologiskt) och utgör dessutom en viktig del i behandlingen. Operatio
nen görs med radikal inguinal orkiektomi med tidig avbindning av sädes
ledare, blod- och lymfkärl. Differentialdiagnoser till testiscancer inkluderar
testistorsioner, epidymiditer, orkiter, hydrocele, bråck, hematom, och sper
matocele. CT-buk och lungröntgen ingår i utredningen. Ibland kompletteras
lungröntgen med CT-thorax. Hos ungefär 25 % av patienterna med retro
peritonela lymfkörtelmetastaser syns metastaser ej på CT (dokumenterade
senare vid retroperitoneal lymfkörtelutrymning). Syns däremot förstorad
lymfkörtel med CT-buk har detta högt positivt prediktivt värde. Retro
peritoneal lymfkörtelutrymning kvarstår därför som den basundersökning
som bäst kan skilja stadium I och II av testiscancer åt.
Stadieindelning (enl. Royal Marsden): Vid stadium I ﬁnns inga metasta
ser. Stadium II har lymfkörtelmetastaser abdominellt. Vid stadium III ﬁnns
lymfkörtelmetastaser supradiafragmalt och vid stadium IV ﬁnns extralym
fatisk metastasering (oftast lungor).
Behandling av seminom. Ablatio testis är primärbehandling. Adjuvant
strålbehandling ges mot ipsilaterala iliakala lymfkörtlar och paraaortalt till
30 Gy på 17 fraktioner vid kliniskt stadium I.
Vid små lymfkörtelmetastaser retroperitonealt (stadium IIA/B) ges strål
behandling mot samma fält till 40 Gy.
Vid stadium II–IV ges 4 cykler kemoterapi, BEP (bleomycin, etoposid
och cisplatin).
Uppföljningen inriktar sig på att hitta tidiga recidiv eftersom recidiv
behandling också kan leda till bot. Recidiv är sällsynta och om de uppstår
diagnostiseras de ﬂesta inom de första 3 åren. Hjälp har man av att följa
© Studentlitteratur
221
Kapitel 22
tumörmarkörena ß-HCG, PLAP och S-LD om dessa var förhöjda från bör
jan.
Prognosen vid seminom är mycket god med femårsöverlevnad för stadium
I på 95–100 %, för stadium II på 90 % och för stadium III–IV på 70–80 %.
Behandling av non-seminomatös cancer. Patienter, där metastaser ej
påvisats (= CS I): efter orkiektomi indelas patienterna i riskgrupper som
baseras på förekomst av tumörväxt i kärl och om preoperativt AFP är för
höjt. Lågriskgruppen behandlas med expektans och intensiv uppföljning
(kliniska kontroller, röntgen lungor, CT-buk och testismarkörer). Hos inter
mediär riskgrupp görs unilateral lymfkörtelutrymning. Om denna inte visar
på metastaser följes patienten med täta kontroller enl. ovan. Finns metasta
ser mikroskopiskt ges cytostatika (BEP i tre cykler). Högriskgruppen
erhåller direkt 3 cykler BEP. Patienter med kliniskt stadium II–IV ges 4
cykler BEP åtföljt av retroperitoneal lymfkörtelutrymning. Om inga metas
taser påvisas följer intensiv uppföljning. Skulle metastaser påvisas ges
ytterligare kemoterapi i några cykler. Om patient progredierar på standard
kemoterapi kan ytterligare bestående remissioner erhållas med ifosfamid,
vinblastin och cisplatin (VIP) hos enstaka patienter. Man prövar nu om
högdosbehandling med stamcellsskörd kan förbättra prognosen för patien
ter som får återfall efter BEP-behandling.
Prognosen för patienter med icke-seminom är god. Stadium I har en fem
årsöverlevnad på 95–100 %, stadium II 85–95 %, stadium III 85 % och sta
dium IV 70 %.
Seneffekter efter BEP-behandling inkluderar bl.a. infertilitet i 50 % av
fallen, Raynauds fenomen och pneumonit. Risken för terapiinducerade
sekundärtumörer är hittills låg. Den retroperitoneala lymf
körtelutrymningen kan leda till skador på autonoma nerver och åtföljande
retrograd ejakulation och infertilitet.
Hodgkins sjukdom
Sjukdomen deﬁnierades 1832 av Thomas Hodgkin. Till skillnad från nonHodgkins sjukdom uppträder Hodgkins sjukdom nästan uteslutande i lymf
körtlar efter en mer eller mindre deﬁnerad spridningsmodell. Man har haft
svårt att karakterisera/deﬁniera tumörcellen vid sjukdomen. Det har i
omgångar också ansetts att sjukdomen representerar en okontrollerad
benign immunproliferation. För närvarande tror de ﬂesta att sjukdomen
representerar en verklig tumörssjukdom men att sjukdomen är heterogen.
Ibland är en T-cellsderiverad lymfocyt tumörcell och ibland en annan typ av
222
© Studentlitteratur
Vissa mera sällsynta tumörsjukdomar där betydande behandlingsframsteg finns
lymfocyt. De maligna cellerna tros utgöra en minoritet av celler i tumören
vid Hodgkins sjukdom vilket har ökat svårigheterna i tumörcellens karakte
risering. De celler som lockas till tumören av lymfokiner, är en blandning
av normala celler (lymfocyter, eosinoﬁla leukocyter, plasmaceller etc.). Ett
annat dilemma är att den histopatologiska deﬁnitionen av sjukdomen san
nolikt har ändrats genom att vissa subgrupper som tidigare kallades Hodg
kins sjukdom nu, med immunfenotypning, överförts till non-Hodgkinlym
fom (t.ex. Lennert lymfom, malign histiocytos). Sjukdomen har sedan en
tid minskat i incidens medan non-Hodgkinlymfom istället ökat. Patologer
har också, både sinsemellan och mellan olika tidsperioder, haft stora svårig
heter att standardisera diagnossättandet. Exempelvis omklassades diagno
sen på ungefär hälften av fallen som tidigare kallats Hodgkins sjukdom i ett
material från norra Sverige från 1970-talet.
Sjukdomen indelas histologiskt i fyra undergrupper; lymfocytär predomi
nans (lymfocytic predominance), nodulär skleros (nodular sclerosis), blan
dad typ (mixed cellularity) och lymfocytär utarmning (lymfocytic depletion).
Sjukdomen har en bimodal åldersfördelning med en topp vid 20 års ålder
(f.a kvinnor med nodulär skleros) och igen ökad incidens efter 40-årsåldern. I mindre industrialiserade utvecklingsländer drabbas ﬂer barn än
ungdomar av tumören (ﬂer har också blandad typ).
Utredningen och stadieindelningen följer i princip samma riktlinjer som
vid non-Hodgkinlymfom (se non-Hodgkinlymfom). Vissa skillnader förelig
ger dock. Tidigare gjordes laparatomi i ”staging”-syfte hos unga patienter då
non-invasiva utredningen hittills gett vid handen att patienten hade ett tumör
stadium I–II och strålbehandling kunde bli aktuell. Vid denna laparatomi
gjordes splenektomi och bl.a. provexisioner från lever och retroperitoneala
lymfkörtlar. I mycket hög utsträckning har man upphört med detta ingrepp.
Vissa andra speciella utredningar/åtgärder sker också hos en Hodgkin
patient; serologi mot toxoplasmos undersöks, vaccination med pneumovax
görs för reducera risk för sepsis hos splenektomerad (denna vaccination bör
ske så tidigt som möjligt efter diagnos) och spermaanalys med infrysning av
sperma sker före ev. cytostatikabehandling. Vidare bör tandstatus noga gås
igenom och åtgärdas i samråd med behandlande onkolog då dåliga karierade
tänder kraftigt kan försämras efter strålbehandling som inkluderar munhåla.
Värdering av allmänsymtom (s.k. B-symtom, se avsnitt om nonHodgkins sjukdom) är också viktigare vid Hodgkin än non-Hodgkins sjuk
dom då det direkt har prognostisk betydelse och har terapeutisk implika
tion. (Observera att klåda till skillnad från nattsvettingar, feber och viktned
gång ej räknas till B-symtom.)
© Studentlitteratur
223
Kapitel 22
Högt tumörstadium, B-symtom, lymfocytär utarmning, hög ålder, utta
lad immundefekt, hög SR, anemi och leukopeni är relaterat till en dålig
prognos.
Vid stadium I–II ges ofta strålbehandling, vilken botar huvuddelen av
alla dessa patienter. Är sjukdomen belägen ovan diafragma inkluderas alla
körtelstationser ovan diafragma, s.k. mantelbestrålning, och om sjukdomen
är belägen nedom diafragma (ganska sällsynt) ges s.k. omvänt Y.
Patienter med stadium III–IV behandlas med cytostatika. Den nu van
ligaste kombinationen inkluderar alternerande behandlingar mellan MOPP
(mustin, onkovin, prokarbazin och prednison) och ABV (adriamycin, bleo
mycin, velbe). Behandlingen ges under 6–8 månader med 2 cykler efter att
remission uppnåtts.
Kombinerad behandling med cytostatika och strålning kan vara aktuell
om patienten har stor tumör (= bulky disease). Ofta läggs denna behandling
upp så att 2–4 cykler av cytostatika ges före strålbehandlingen. Behand
lingen medför då att mindre volym behöver strålbehandlas.
Exempelvis behöver, vid stor mediastinal tumör, ett mindre lungfält
bestrålas om tumör förkrympts med cytostatika.
Om tumörsjukdomen återkommer efter att kemoterapi givits eller under
behandlingen ﬁnns små möjligheter till kuration. En ny experimentell
behandling vid recidiv efter tidigare kemoterapi är högdoserad/intesivt
given cytostatika åtföljt av stamcellsstöd.
Denna behandling ges till yngre patienter (< 50 år) och förhoppningar
ﬁnns att ﬂer kan botas. Recidiven inträffar vanligtvis inom 3 år från diagno
sen och kuration är möjlig även i recidivsituation varför uppföljningen efter
primärbehandlingen bör ta fasta på detta. Uppföljningen inkluderar kliniska
kontroller, SR, blodstatus, lungröntgen. Det är viktigt att man är observant
på vissa faktorer vid uppföljningen av patientgruppen då infektioner av
ﬂera skäl lätt kan uppträda. Dels ﬁnns en speciell benägenhet att drabbas av
bältros–vattkoppor (varicellae zoster) där en sjukdomsassocierad immunde
fekt (av den cellmedierade immuniteten) och behandling av sjukdomen kan
spela roll. Behandlingen av denna infektion hos Hodgkinpatienten har att
göra med om individen tidigare haft vattkoppor/zoster. Är detta inte fallet
bör kontakt tas med infektionsklinik om möjligheter att ge immunglobulin.
Har primärinfektion skett tidigare och individen utvecklat symtom på virus
sjukdomen ska behandling med acyclovir omedelbart insättas. Det har tidi
gare påpekats att vaccination med pneumovax bör genomföras tidigt efter
diagnos. Splenektomerade, särskilt om detta sker i barndomen, har en ökad
risk att få och att avlida i grampositiv sepsis. Även vid banala övre luft
vägsinfektioner bör behandling med antibiotika (med penicillin) inledas
224
© Studentlitteratur
Vissa mera sällsynta tumörsjukdomar där betydande behandlingsframsteg finns
omedelbart hos en splenektomerad patient. Patienter som är splenektome
rade har ofta bland sina tillhörigheter ett kort som informerar på olika språk
att de är splenektomerade.Vid utlandsresor bör en splenektomerad patient i
sitt bagage medföra antibiotika.
En benägenhet ﬁnns för opportunistiska infektioner som t.ex. pneumo
cystis carinii, och svampinfektioner (koccidiodomykos, kryptokockus).
Strålbehandling mot halsen medför att sköldkörtelhormonproduktionen
förr eller senare kan bli låg. Genom att följa TSH och omedelbart sub
stituera patienten med levaxin vid TSH-stegring söker man höja allmän
beﬁnnandet och undvika negativ påverkan på blodfetter och möjlig TSH
stimulerad tyreoideacancerkarcinogenes. Strålbehandling mot ljumskar
(inom ett omvänt Y) kan temporärt/permanent störa spermieproduktion
medan mindre effekter ﬁnns på hormonproduktionen av testosteron. Hos
kvinnor kan gonaddoser över 6 Gy åstadkomma infertilitet. Cytostatika
behandling kan bestående påverka både spermiefunktion och testosteron
produktion och framkalla menopaus hos kvinnan. Effekterna visar både ett
åldersberoende, könsberoende och terapiberoende. Forskning har de
senaste åren varit inriktad på att hitta mindre toxiska, optimala regimer
inkluderade regimer som är mindre gonadskadande.
Hos patienter som tidigare behandlats för Hodgkins sjukdom bör man
vara observant på eventuella kardiopulmonella symtom (särskilt hos dem
som erhållit strålbehandling mot hjärta/perikard eller behandling med kar
diotoxiska cytostatika som Adriamycin). Både konstriktiv perikardit och
prematur kardioskleros är möjliga sequelae till terapin. Det kan vara viktigt
att ha andra riskfaktorer för hjärtkärlsjukdomar som rökning, hypertoni och
blodfetter under kontroll vid uppföljningen.
Både strålbehandlingen (mantelbestrålningen) och cytostatikabehand
lingen (framförallt Bleomycin) kan skada lungparenkymet med åtföljande
möjlighet av recidiverande pneumonier, pneumoniter, kronisk bronkit och
lunginsufﬁciens. Prevention av rökning kan även för denna komplikation
vara viktig.
En påtaglig risk för sekundärtumörer ﬁnns. Risken är störst för tungt
behandlade patienter och när kombinationer av behandlingar använts. Ris
ken för akut leukemi har uppskattats till mellan 2–10 % och relaterad till
exponering för alkylerare (t.ex. Mustin). Riskökningen ses redan efter ett
halvår men minskar snabbt efter 5 år. Leukemin är terapiresistent och har
karakteristiska cytogenetiska förändringar. Solida tumörer har längre
latenstid och dyker framförallt upp efter 10 år. Den sammanlagda risken för
solida tumörer är ännu ej känd eftersom patientgruppen behöver följas
under en hel generation.
© Studentlitteratur
225
Kapitel 22
Vid lokaliserad sjukdom kan mellan 80–90 % av alla fall med Hodgkins
sjukdom nu botas. Även vid spridd sjukdom kan 60–70 % av fallen botas.
Trofoblastsjukdom
Hos patienter med mola hydatidosa (benign tumör från placentas cellager)
utvecklas mellan 3–10 % till trofoblastsjukdom. Tumören producerar
humant koriongonadotropin (hCG). Symtomen är starkt varierande men en
oregelbunden blödning efter en abort, fullgången graviditet eller mola bör
leda till att hCG analyseras. Ett annat kännetecken som kan utnyttjas diag
nostiskt är att tumören utbildar arteriovenösa shuntar och kärltumörer i ute
rus. Tumören har en god prognos om den behandlas med cytostatika.
Patient med metastaser kan också botas varför det är viktigt att dessa
patienter behandlas centraliserat vid högspecialiserade centra som besitter
tillräcklig kunskap och har tillräckligt patientunderlag.
Cytostatika som använts inkluderar metotrexat, daktinomycin, vinkristin,
doxorubicin eller cyklofosfamid och etoposid.
Analcancer
Årligen diagnostiseras i Sverige ungefär 60 fall av tumörer lokaliserade till
analkanal eller perianalt. Histopatologiskt förekommer två typer varav en är
av skivepiteltyp och en basalcellscancerlik (kloakogen). Medianåldern vid
insjuknande är 65–70 år. Tumören är 4–5 ggr. vanligare hos kvinnor än
män. Etiologin till sjukdomen är föga känd men hos en liten grupp av
patienter ﬁnns ett samband med tidigare herpes och papillomvirusinfektio
ner. En överrepresentation ﬁnns hos homosexuella män och hos HIV-smit
tade. Tumören uppträder ofta tillsammans med ﬁstlar, ﬁssurer och hemor
rojder. Debutsymtomet är ofta diffus obehagskänsla och klåda. Smärta och
tenesmer förekommer hos de mer avancerade fallen. Ulceration och blöd
ning uppträder sent. Inkontinens kan i enstaka fall uppträda. Kuration kan
uppnås med antingen kirurgi eller strålterapi eller en kombination av meto
derna. I enstaka fall kan man, vid små ytliga tumörer, enbart nöja sig med
lokal excision. Annars är den vanligaste kirurgiska metoden rektumamputa
tion. Vid enbart kirurgi har man en hög frekvens av lokalrecidiv (30–70 %).
Tumören är relativt strålkänslig och kan botas med doser av 50–70 Gy.
Cytostatika kan potentiera effekt av strålning. Strålterapi med cytostatika
(bleomycin) har också gett goda resultat i något mer avancerade fall.
226
© Studentlitteratur
Vissa mera sällsynta tumörsjukdomar där betydande behandlingsframsteg finns
Behandlingen kan efterföljas av radikal kirurgi i fall där tumör ej helt för
svinner. Kombinationsbehandlingen strålning och bleomycin har fördelen
att den kan bevara sﬁnkterfunktionen lättare än när kirurgi sker. Femårs
överlevnaden är ca 40 %.
Livmoderhalscancer
Patienter med livmoderhalscancer debuterar vid en medianålder strax över
50 år. Incidensen av sjukdomen är i minskande. Högre incidens ﬁnns i stor
städer och i utvecklingsländer.
Kvinnor med ﬂer sexuella partners och ﬂer barn har en högre risk, men
även det antal partners maken har spelar roll. Risken för cervixcancer är
högre hos kvinnor som gifter sig med en man som tidigare varit gift med en
kvinna som haft cervixcancer. Mycket talar för att infektioner med papil
lomavirus (HPV) spelar etiologisk roll. Speciellt HPV (typerna 16 och 18)
har associerats med invasiv cervixcancer. Cofaktorer vid cancerutveck
lingen verkar cigarettrökning och bruk av hormoner (t.ex. p-piller) vara.
I tidiga stadier är sjukdomen symtomfri eller ger symtom i form av ﬂyt
ningar. I avancerade former symtom från exofytisk växt, endofytisk växt
eller blödning.
Diagnostiken inkluderar klinisk undersökning med cervixcytologi, kol
poskopi med riktade px-och cervixskrap, eventuellt operativt borttagande
av kon. Invasiv cancer utreds med palpation i narkos, cystoskopi, lung
röntgen, CT-buk och bäcken och med kontrast för att visualisera urinvägar
(alt. urograﬁ).
Följande är ett exempel på en WHO-klassiﬁkation som används för att
klassiﬁcera cervixcytologi: Normal, Atypisk, Dysplasi (mild, moderat och
svår), Carcinoma in situ, Invasiv skivepitelcancer-Invasivt adenokarcinom.
TNM-klassiﬁkationen eller FIGO-klassiﬁkationen används annars för att
stadieindela tumörväxten.
Tidig cervixcancer (cancer in situ, stadium 0, tidig invasiv cancer sta
dium IA1 och IA2) behandlas vanligtvis med kirurgi. En alternativ behand
ling är intrakavitär strålbehandling. Stadium IB och IIA kan behandlas
effektivt med antingen kirurgi eller en kombination av intrakavitär brachy
terapi och extern strålbehandling. Optimal behandling bör individualiseras.
Stadium IIB-IVA behandlas med kombinerad intrakavitär och extern strål
behandling. Patienter med stadium IVB kombinationsbehandlas ofta med
kemoterapi och strålning.
© Studentlitteratur
227
Kapitel 22
Långtidskomplikationer till strålbehandlingen (uppträder hos ungefär 5–
15 % av alla behandlade) inkluderar bl.a. proktiter, cystiter, vaginal stenos
och ﬁstlar.
Risken för sjukdomsrecidiv är störst inom de första tre åren. Femårsöver
levnaden är för stadium I ungefär 90 %, stadium IIA 80 %, stadium IIB
60 %, stadium III 45 % och för stadium IV 15–30 %. Till prognostiska fak
torer räknas tumörstadium, lymfkörtelmetastasernas antal, och histologi
(adenokarcinom eller skivepitelcancer). DNA-mängd och S-fas är omtvis
tade prognosfaktorer. Högriskpatienter för recidiv bland stadium IB och IIA
försöker man nu identiﬁera i vetenskapliga studier för att hos en lågrisk
grupp kunna minska terapin och eventuellt intensiﬁera adjuvant terapi i
högriskgruppen. Neoadjuvanta studier pågår. Patienter med sjukdomsreci
div och avancerad sjukdom bör bli föremål för randomiserade studier med
nya terapiformer.
Leukemi
Kan indelas i myeloiska och lymfatiska leukemier som kan vara antingen
akuta eller kroniska.
Akut myeloisk leukemi (AML) är vanligare hos vuxna och hos män
medan akut lymfatisk leukemi (ALL) framförallt drabbar barn. Etiologin till
akuta leukemier inkluderar genetiska faktorer, hereditära syndrom (Downs
syndrom, Fanconis anemi, Blooms syndrom, Klinefelters syndrom, trisomi
D, ataxia telangiectasia, Wiskott-Aldrich syndrom, kongenital agranulocy
tos), joniserande strålning, kemiska exponeringar (bensen, andra
lösningsmedel, alkylerande mediciner) och virusexponeringar (t.ex. HTLV1). Vissa tillstånd som myeloproliferativa sjukdomar, aplastisk anemi, parox
ysmal nokturn hemoglobinuri, kronisk myeloisk leukemi och polycytemi
kan ha blastkris i sitt senare naturalförlopp. Myelodysplastiska syndrom kan
föregå framförallt AML. De senaste åren har den molekylära bakgrunden vid
leukemier klarnat. Karakteristiska cytogenetiska klonala abberationer
kännetecknar olika leukemier såsom exempelvis t(1;19)(q23,p13) vid ALL,
t(8;21)(q22;q22) vid AML, t(15;17)(q22;q11) vid akut promyelocytleukemi,
inv(16)(p13q22) vid akut myelomonocytleukemi, t(9;22)(q34;q11) vid kro
nisk myeloisk leukemi, +12 vid kronisk B-cells leukemi, inv(14)(q11q32)
vid kronisk T-cells lymfatisk leukemi och del(5q) vid myelodysplasi.
FAB klassiﬁkationen används vid AML (M1-M7). Diagnos och klassi
ﬁkation baseras både på rutinmorfologi av benmärg och blod samt cyto
genetik.
228
© Studentlitteratur
Vissa mera sällsynta tumörsjukdomar där betydande behandlingsframsteg finns
Vid behandling av patienterna söker man understödja blodfunktioner så
att anemi, trombocytopeni och infektioner kan undvikas. Behandlingen av
AML inkluderar kemoterapi (t.ex. daunorubicin, cytarabin, doxorubicin,
VP-16, mitoxantron, tioguanin, merkaptopurin, azacytidin) både som
induktionsterapi och konsolideringsterapi. Mellan 60–80 % går i remission
vid AML, men efter två år kvarstår bara 20–40 % i remission. Överlevnads
siffror hoppas man förbättra genom intensiﬁerad terapi efter att patient gått
i remission antingen med högdos kemoterapi med autolog benmärgstrans
plantation eller med allogen benmärgstransplantation vid första remissio
nen. Vid ALL ges också CNS-profylax. Vinkaalkaloider tillsammans med
steroider har en viktig roll i kemoterapin. Doxorubicin och asparaginas
ﬁnns ofta också med i behandlingsprotokollen. Benmärgstransplantation
kan komma i fråga framförallt till barn i andra remission eller senare (för
indikationer och mer om benmärgstransplantationer se särskilt kapitel). Hos
barn går 80–90 % med ALL i remission och 50 % överlever 5 år. Hos vuxna
med ALL är dessa siffror mycket lägre.
Vid kronisk myeloisk leukemi ses en kraftig förhöjning av vita blod
kroppar med alla mognadsstadier, lågt alkaliskt fosfatas i leukocyter,
närvaro av Philadelphia-kromosom (translokation mellan kromosom 9 och
22) i blod eller benmärg, hypercellulär benmärg med myeloid hyperplasi
och med ≤5 % blaster och splenomegali. Trötthet och ospeciﬁka symtom
(som buksmärta, ömhet över sternum) brukar dominera. Trombocytopeni
(med blödningar) förekommer bland en minoritet av patienterna. Behand
lingen består av cytostatika (myleran eller hydrea). Interferon har visat sig
ha en viss effekt, framförallt tidigt i sjukdomsförloppet. Hos yngre patienter
har benmärgstransplantationer gett hoppingivande resultat med 50–70 %
som kan uppnå komplett remission i 3–5 år.
Kronisk lymfatisk leukemi ses hos äldre individer och är vanligare hos
män. Etiologin är dåligt känd. Leukemin tycks ej vara associerad med joni
serande strålning. En viss familjär tendens har noterats. Kriterier på diagnos
inkluderar varaktig lymfocytos (≥15000/µL) i det perifera blodet och ben
märgen >40 % av mogna lymfocyter som inte kan härledas till infektioner
eller annat, mogna B-lymfocyter i blod, lymfadenopati, splenomegali,
anemi och trombocytopeni.
Patienten kan sakna symtom tidigt i sjukdomsförloppet. Anemi och blöd
ningar kan dyka upp senare. Immunfunktionsrubbningar (hypogamma
globulinemi) är vanliga. Vid behandlingskrävande generella symtom ges
cytostatika (t.ex. klorambucil eller sterecyt) och, vid lokaliserade symtom,
strålbehandling. Splenektomi kan ibland vara indicerat liksom immun
globulintillförsel. Sjukdomen har ett kroniskt förlopp.
© Studentlitteratur
229
23 Andra tumörsjukdomar med
speciella behandlingar
Tyreoideacancer
Huvudgrupperna av tyreoideacancer består av follikulär, papillär, och med
ullär cancer samt den storcelliga anaplastiska cancern. De småcelliga
tyreoideacancrarna har vid eftergranskning till stor del befunnits vara lym
fom. Tyreoideacancer är vanligare hos kvinnor än hos män. Riskfaktorer för
tyreoideacancer inkluderar exponering för joniserande strålning (särskilt
den papillära formen), jodintag, jodbrist, TSH-stimulering, genetiska fakto
rer och reproduktiva (hormonassocierade faktorer). Tyreoideacancer före
kommer ofta ockult (5–35 % av fallen). Det vanligaste debutsymtomet är
en palpabel knuta. På ett teknetiumscintigram framträder ofta knutan helt
utan isotopupptag (s.k. kall knuta). En kall knuta i sig själv med palpabel
resistens utgöres i 20 % av cancer. Cytologi (ﬁnnål) är en värdefull under
sökning före en eventuell operation (svårigheter kan ﬁnnas att differentiera
benigna adenom från högt differentierad follikulär tyreoideacancer med
cytologi, ofta svarar cytologen då follikulär resistens och detta bör då leda
till operation av knutan för diagnos). Preoperativt tas en lungröntgen.
Basbehandlingen vid tyreoideacancer är operation. Vid medullär tyreoi
deacancer utföres total tyreoidektomi medan, vid follikulär och papillär,
total lobektomi utföres på den afﬁcerade och subtotal lobektomi på den
icke-afﬁcerade sidan. Vid papillär ockult cancer och papillär radikalt ope
rerad intrathyoidal tumör ges ingen tilläggsbehandling förutom endokrin
suppression. Hos patient med extrakapsulär växt eller med tveksam radika
litet eller låg differentieringsgrad eller DNA-aneuploidi kan reoperation
vara aktuell tillsammans med radiojodbehandling och endokrin suppres
sion. Om papillär makroskopisk tumör ﬁnns kvar efter operation kan reope
ration vara aktuell samt radiojodbehandling, extern strålterapi och endokrin
suppression. Hos icke resektabel patient kan radiojodbehandling, extern
strålterapi och endokrin suppression vara aktuell. Patienter med follikulära
tyreoideacancrar handläggs på ett likartat sätt. Här slås eventuell kvar
varande tyreoideavävnad ut med radiojod även hos radikalt opererade
230
© Studentlitteratur
Andra tumörsjukdomar med speciella behandlingar
patienter som inte har kvar tyreoideavävnad på scintigram. Medullär
tyreoideacancer behandlas med operation och extern strålterapi (om kirur
gisk radikalitet tveksam eller makroskopisk tumör kvar). Den externa strål
terapin ges när det ﬁnns kvarvarande makroskopisk tumör eller vid icke
resektabel cancer. Observera att patienten kan vara del i familjärt syndrom,
MEN II (se ärftlig cancer).
Anaplastisk tyreoideacancer behandlas med superfraktionerad strålterapi
med cytostatika (adriamycin).
Postoperativt undersöks S-Ca, tyreoglobulin och TSH suppression av
levaxin. CT av halsen görs för den postoperativa strålbehandlingen. Hel
kroppsjodscintigram utföres efter att hela tyreoidea bortopererats eller
utsläckts med radiojod för att hitta eventuella jodupptagande fjärrmetasta
ser (observera att levaxin utsättes temporärt inför denna undersökning).
Jodupptagande metastaser kan med fördel behandlas med radiojod.
Tyreoglobulin har störst värde vid uppföljningen om inte tyreoideaväv
nad ﬁnns kvar. Calcitonin är en värdefull markör vid medullär tyreoidea
cancer.
Polycytemi
Vid polycytemi föreligger en ökad produktion av röda blodkroppar och
trombocyter och mer måttlig ökning av granulocyter. Cirkulatoriska sym
tom uppträder exempelvis i form av hudrodnad, trombosembolier, trötthet,
huvudvärk och yrselkänsla samt TIA-attacker. Obehandlat är tillståndet all
varligt. Behandlingen består av venaesectio, 32P-behandling eller cyto
statika. Medan venaesectio påverkar antalet röda blodkroppar påverkar det
ej trombocytnivån. 32P behandling kan ur leukemiriskhänseende vara att
föredra före cytostatikabehandling då trombocytnivån behöver sänkas.
Ungefär 10 % av fallen utvecklar leukemi i en senare sjukdomsfas.
Tumörer i öron-näsa-halsregion
Tobak och alkohol är vanliga etiologiska faktorer till tumörsjukdomar i
öron-näsa-halsområdet. Yrkesfaktorer kan spela roll, exempelvis ﬁnns vid
adenokarcinom i bihålor ett samband med exponering för trädamm.
Epstein-Barrvirusinfektioner har ansetts ha etiologisk betydelse för epi
farynxcancer. Illapassande, skavande proteser kan predisponera till cancer i
munhålan. Tobakstuggande och snusning kan öka risken för oral cancer.
© Studentlitteratur
231
Kapitel 23
Brist på A-vitamin kan möjligen vara en kofaktor vid karcinogenesen i
skivepitel.
Heshet är ett vanligt symtom vid larynxcancer. Andra vanliga symtom
vid tumörsjukdom i denna region är en palpabel knuta, smärta, blödning,
protes som inte längre passar, ensidig otit eller otosalpingit. En knuta på
halsen i form av lymfkörtelmetastas är debutsymtom hos 25 % av patien
terna. Kontralateral lymfkörtelspridning är ej ovanlig. Fjärrmetastaser bru
kar ses sent i förloppet och då med metastaser till lunga, lever och skelett.
Den överväldigande majoriteten av tumörfall utgörs av skivepitelcancer.
Utredningen sker med indirekt skopi av ÖNH-regionen, palpation av lymf
körtelstationer, biopsier för PAD. Direktskopi med palpation i narkos utförs
också av de ﬂesta patienterna. Röntgen av lungor, CT, MR eller ultraljud
ingår ofta i utredningen.
Behandlingen kan inkludera strålbehandling, kirurgi och cytostatika
behandling och är ofta ett teamwork mellan onkologer, ÖNH-kirurger, oral
kirurger, plastikkirurger, patologer, röntgenologer, dietister och kuratorer.
Ofta inleds behandlingen med strålterapi åtföljt av kirurgi och eventuellt
postoperativ strålbehandling. Hos patienter med avancerade tumörer men
med ett, efter omständigheterna relativt gott allmäntillstånd, kan det vara
aktuellt med att ge cytostatika först (ofta i form av cisplatin och 5-FU),
åtföljt av operation och/eller strålterapi. Vid strålterapin krävs ofta rafﬁne
rade 3-dimensionella dosplaner, individuell ﬁxationsanordning och simule
ring av terapi. Generellt strävar man efter att ge 50 Gy till mikroskopisk
sjukdom, 60–70 Gy till små tumörer och c:a 70 Gy till större tumörer, givet
med 2 Gys fraktioner. Möjligen kan ett bättre behandlingsresultat uppnås
med hyperfraktionerad behandling (ﬂer fraktioner per dag och dessa med
lägre dos). Implantationsbehandling med radioaktiva iridiumnålar kan vara
värdefullt komplement vid sjukdom i läppar, tunga, munbotten och tonsill.
Bäst effekt synes också uppnås om hela behandling ges i en serie utan
uppehåll. På grund av biverkningar behöver dock ofta pauser läggas in i
behandlingen. Bieffekter uppträder som akut strålreaktion i slemhinna i
mun och svalg, med svampinfektioner, sväljningproblem och nutritionsproblem. Den akuta strålreaktionen varar 2–4 veckor efter strålterapins slut.
Patientens tillstånd kan delvis underlättas genom extra nutrition (t.ex. clini
feedsond, TPN), antisvampmedel, analgetika, svalgbedövning och konst
gjord saliv. Bortfallet av saliv och medföljande kariesproblem och bortfall
av smak är bekymmersamt för patienten.
Vid lokaliserad läppcancer uppnås bot i 90 % och vid lokaliserad mun
hålecancer uppnås bot i 70–80 %. Vid mer avancerad munhålecancer varie
rar botsiffror mellan 10–50 %. Både epifarynx och orofarynx är mindre
232
© Studentlitteratur
Andra tumörsjukdomar med speciella behandlingar
tillgängliga för kirurgi. Vid epifarynxcancer uppnås bot av mellan 30–50 %
av patienterna (enstaka tidiga cancrar utan metastaser 80 %) med strålterapi
ibland föregånget av kemoterapi och med senare halslymfkörtelutrymning.
Orofarynxcancer har en ungefärlig överlevnad på fem år i 30–50 % av fal
len. Sämre överlevnad för tungbas, tonsill och bakre svalgvägg. Behand
lingsresultaten vid hypofarynxcancer är dåliga med endast 20–30 % lång
tidsöverlevande. Larynxcancer har ofta en utmärkt prognos sannolikt på
grund av att sjukdomen ger symtom tidigt (vid glottistumör stadium I och II
uppnås bot i mellan 80–90 % av fallen). Behandlingen vid mycket ytliga
glottiska tumörer kan bestå av laserkirurgi och vid något större tumörer
joniserande strålning till 64 Gy. Vid kvarvarande tumör efter strålterapi vid
glottisk tumör i stadium II utföres laryngektomi. Strålterapi är basbehand
ling både vid supraglottiska och subglottiska tumörer. Vid resttumör eller
recidiv göres laryngektomi.
Vid cancer i näskavitet och bihålor ges preoperativ strålterapi 50 Gy och
därefter maxillektomi med protetisk rekonstruktion varvid långtidsbot upp
nås i 50 % av fallen. Om tumör inoperabel ges strålterapi till 64–70 Gy. Då
lymfkörtelmetastaser är ovanliga bestrålas bara primärtumörområde. Efter
strålbehandling kan ett begränsat kirurgiskt ingrepp vara aktuellt. Progno
sen är dock tämligen dålig men god palliation kan uppnås.
Pankreascancer
Drygt 1 300 insjuknar per år. Etiologin är väsentligen okänd även om sjuk
domen har ansetts vanligare hos rökare. Ett ärftligt anlag på kromosom 9,
p16, kan i vissa familjer disponera till sjukdom, då ofta med risk för även
malignt melanom. Vidare uppträder pankreascancer i familjer med BRCA1och BRCA2-mutationer. Tumören har en mycket dålig prognos. Diagnosen
sker ofta mycket sent vid en tidpunkt när radikal kirurgi ej är möjlig.
Smärta, avmagring och ikterus är vanliga symtom. De operativa ingreppen,
som bara kan erbjudas 10–20 % av patienterna, har inkluderat pankreatico
duodenal resektion med bevarande av svansen av bukspottkörteln (Whipp
les ingrepp) eller radikal total pankreaticoduodenektomi. Enstaka patienter
med periampullär sjukdomslokalisation har kunnat radikalopereras med
längre överlevnad. Varken cytostatikabehandling eller konventionell strål
behandling har haft någon plats som värdefull terapi. Vissa förhoppningar
har nu knutits till intraoperativ strålbehandling som tillägg till ett operativt
förfarande. Femårsöverlevnaden har tidigare varit 1–5 %.
© Studentlitteratur
233
Kapitel 23
Mjukdelssarkom
Drygt 300 nya fall med mjukdelsarkom diagnostiseras årligen. Sjukdomen
blir vanligare med stigande ålder. Hos barn förekommer ett fåtal fall, mest
som rabdomyosarkom. Sarkom består av en heterogen grupp av olika sjuk
domar där malignt ﬁbröst histiocytom (ca 35 %), liposarkom, leiomyo
sarkom, synovialt sarkom och neuroﬁbrosarkom är de vanligaste tumör
typerna. En ärftlig benägenhet för tumörsjukdom kan ﬁnnas i vissa familjer
med sarkom (se kapitel om ärftlighet och cancer). Ett sådant syndrom är LiFraumenis syndrom (indexfallet har sarkom före 45-årsåldern associerat
med sarkom, bröstcancer, binjurebarkstumör, leukemi och hjärntumörer
hos förstagradssläkting före 45-årsåldern och cancersjukdom hos en annan
släkting före 45-årsåldern eller sarkom oavsett åldern). Strålbehandling kan
öka risken för sarkom efter en längre latenstid. Bland andra miljöfaktorer
som diskuterats är herbicidexponering (dioxinförorenade fenoxysyror) och
exponering för klorfenoler. I extremiteter med ödem kan angiosarkom
utvecklas. Kaposis sarkom ﬁnns i ökad frekvens särskilt hos homosexuella
HIV-infekterade och även andra HIV-smittade personer och hos äldre män.
Sarkom hos djur har ofta en viral etiologi, t.ex. Rous sarkomvirus hos höns.
Sarkomen debuterar ofta som en tumor i en extremitet. Diagnosen skall
misstänkas särskilt hos alla ytliga mjukdelstumörer över 5 cm och hos alla
djupa mjukdelstumörer. I den preoperativa utredningen ingår MR, CT, och
skelettscintigram samt, ibland, angiograﬁ. I ﬂertalet fall kan diagnosen sät
tas på ﬁnnålspunktion. Det är viktigt att man vid operationen medtar even
tuell stick eller biopsikanal. Efter en preoperativ lungröntgen opereras
patienten helst med ett radikalt kirurgiskt ingrepp som myektomi, muskel
loge-exstirpation och vid excision. Vid operationen söker man använda
naturliga barriärer såsom fascior som tumörgränser. En marginell excision
är ej radikal och behöver oftast åtföljas av postoperativ strålbehandling.
Amputation, som tidigare var vanligt, behöver nu göras i mindre än 10 % av
fallen. Lokalrecidivfrekvensen är efter en marginell excision ungefär 70 %
och efter radikala kirurgiska ingrepp omkring 10 %. Strålbehandling redu
cerar påtagligt risken för lokalrecidiv. Behandling och prognos är mer bero
ende av kärlinväxt, malignitetsgrad, tumörstorlek, tumörnekros, aneuploidi
och om patienten är man. Metastasering sker oftast genom hematogen
spridning till lungor, lever och skelett. Responssiffror på 30 % vid endrogs
behandling (Doxorubicin) och 50 % vid kombinationsbehandlingar (Doxo
rubicin, cyklofosfamid, vinkristin, actinomycin-D och DTIC) har uppnåtts.
Ifosfamid och VP-16 är en kombination som nyttjas vid metastatisk sjuk
dom som en fas II undersökning. Adjuvant cytostatikabehandling vid hög234
© Studentlitteratur
Andra tumörsjukdomar med speciella behandlingar
gradiga mjukdelsarkom med adriamycin har ej förbättrat prognosen. Nu
planeras på nordisk bas adjuvant behandling av patientgrupper med dålig
prognos med kombinationscytostatika (t.ex. ifosfamid och VP-16). De
ﬂesta recidiven diagnostiseras inom 3 år. Kontroller är då mer intensiva de
första tre åren, vanligtvis var 3:e månad. Patienter med dåliga prognostiska
tecken har en låg femårsöverlevnad medan patienter med goda prognostiska
tecken har en femårsöverlevnad på 80 %.
Skelettsarkom
Till skelettsarkom räknas osteosarkom, kondrosarkom, Ewing sarkom,
chordom och jättecellstumörer. Både Ewing sarkom och osteosarkom är
vanligast i 10–20-årsåldern. Osteosarkom är vanligast i metafyserna av dis
tala femur, proximala tibia, proximala humerus och proximala femur. Kon
drosarkom har sin vanligaste lokalisation till bäcken och proximala femur
medan Ewing sarkom oftare förekommer i proximala femur eller i bäcken
ben.
Radikal borttagning av tumör är inte tillräcklig för bot då subklinisk
spridning kan ha skett vid högmaligna tumörer som osteosarkom och
Ewing sarkom. Systembehandling i form av cytostatika (neoadjuvant
kemoterapi) brukar därför inledas före lokalbehandlingen. Vid osteosarkom
har femårsöverlevanden förbättrats från 20 % till 60 % med modern extre
mitetsbevarande kirurgi och cytostatikabehandling innehållande högdos
metotrexat, adriamycin, cisplatin, ifosfamid och VP-16.
Kondrosarkom har ofta ett långsamt förlopp men det ﬁnns sarkom som
kan ha ett hastigt förlopp med snabb metastasering. Kirurgi är basbehand
ling och femårsöverlevnaden är 50 %.
Vid Ewing sarkom ges en kombination av preoperativ kemoterapi,
kirurgi, strålbehandling och kemoterapi. Behandlingen har förbättrat prog
nosen från en femårsöverlevnad på 10 % till över 50 %. Cytostatika som
använts inkluderar ifosfamid, doxorubicin, vinkristin och cisplatin.
Myelom
Tumörsjukdom som utgår från en immunglobulinproducerande B-lymfo
cyt. Drabbar oftast äldre män och kvinnor. Orsaken till myelom är okänd
men i djurmodeller spelar genetiska faktorer i kombination med kronisk sti
mulering av immunsystemet roll. Vid symtom brukar skelettsmärtor eller
© Studentlitteratur
235
Kapitel 23
låga blodvärden vara vanliga. Ibland hittas sjukdomen accidentellt genom
en hög sänka eller en M-komponent i serum. Plasmacellerna inﬁltrerar både
benmärg (åstadkommer anemi, trombocytopeni och leukopei) och skelett
(åstadkommer urkalkning med frakturrisk). De diagnostisk kriterierna
inkluderar; >10 % plasmaceller i benmärg, M-komponent i serum och/eller
monoklonala lätta kedjor i urin associerade med en sänkning av normala
halten serum immunglobuliner, röntgenologiska tecken på osteolytiska pro
cesser eller generell osteoporos. Anemi, hyperkalcemi och nedsatt njur
funktion är vanligt. Terapin går ut på att reducera antalet plasmaceller och
palliera patienten på bästa sätt. Sjukdomen har ofta ett långdraget förlopp.
Den generella behandlingen inkluderar cytostatika (t.ex. melfalan, sen
doxan, doxorubicin, vincaalkaloider, kortison) och strålterapi (vid lokalise
rade smärtsymtom, patologiska frakturer och medullakompressioner efter
laminektomier).
236
© Studentlitteratur
24 Något om de vanligaste tumörerna
och deras orsaker, tumörbiologi,
symtomatologi, diagnostik,
behandling, uppföljning och prognos
hos barn
Ungefär 1 av 650 barn drabbas av en elakartad tumörsjukdom före 15 års
ålder. Totalt uppskattas >50–60 % av alla barnfall att bli botade. Detta med
för att vid år 2000 ungefär 1/1 000 unga vuxna har behandlats för barncancer och överlevt sjukdomen. Klart är att de långtidsöverlevande barnen
fortsätter att uppvisa en högre total sjuklighet som resultat av deras behand
ling som ofta inkluderat kemoterapi och strålbehandling. Fortsatt uppfölj
ning av dessa långtidsöverlevande barn/unga vuxna är av stor vikt både
forskningsmässigt och kliniskt (se nedan).
Åldern vid diagnos spelar stor roll ur ﬂera aspekter. Först varierar tumör
typer med presentationsålder (t.ex. förekommer neuroblastom och retino
blastom mest i tidig barndom medan lymfom och bentumörer debuterar
senare). Histologiskt identiska tumörer kan ha olika prognos i olika ålders
intervall (t.ex. neuroblastom).
Pojkar är generellt överrepresenterade bland barntumörer (teratom
undantaget). Både skillnader mellan etniska grupper och geograﬁska loka
ler ﬁnns när det gäller barntumörer. Färgade har ungefär 20 % lägre före
komst av barntumörer medan Burkittlymfom och levertumörer har klara
geograﬁska samband. Studier har associerat prenatala händelser (som olika
exponeringar hos moder, fader och foster) till risken för barntumörer.
Sådan faktorer är rökning hos modern, prenatala infektioner och expone
ring för joniserande strålning i form av röntgenundersökningar under fos
terlivet. Resultaten från dessa studier är fortfarande både omdiskuterade
och svårtolkade. Det ﬁnns ett behov av ﬂer och bättre designade studier för
att studera dessa hypoteser. Ett starkt ärftligt inslag ﬁnns bland barntumö
rer. Detta gäller exempelvis tumörer som retinoblastom, Wilms tumör och
vissa sarkom. Risken för barntumörer hos barn som saknar ett genetiskt
syndrom men som har ett annat syskon med barntumör dubbleras till unge
fär 1/300. Den molekylära bakgrunden till det starka hereditära inﬂytandet
vid dessa tumörer har också börjat karakteriseras, t.ex. kromosomband
© Studentlitteratur
237
Kapitel 24
De vanligaste barntumörerna
Leukemi
ALL
Hjärntumörer
Medulloblastom
Opticusgliom
Kraniofaryngeom
Lymfom
Hodgkins sjukdom
Non-Hodgkins sjukdom
Histiocytosis X
Letterer-Sive
Hand-Schüller-Christians sjukdom
Eosinoﬁlt granulom
Neuroblastom
Wilms tumör
Bentumörer
Osteogent sarkom
Ewings sarkom
Mjukdelssarkom
Rabdomyosarkom
Retinoblastom
13q14 (läget för en recessiv retinoblastomgen), 11p13 (vissa av Wilms
tumörer) och 17p (Li-Fraumenis syndrom med sarkom hos barn och muta
tioner i p53 genen).
Leukemier svarar för en tredjedel av alla tumörfall. Den klart domine
rande leukemiformen är akut lymfatisk leukemi (ALL) som själv svarar för
drygt 25 % av alla fall med tumör. Initiala symtom kan inkludera feber,
trötthet och blekhet. Sjukdomsdebuten kan både vara smygande eller mer
akut (blödningar och sepsis). Diagnosen baseras på benmärgsundersökning.
För närvarande kan 70–80 % av alla barn med ALL utan dåliga prognos
tiska faktorer förväntas bli långtidsöverlevande. Till dåliga prognostiska
faktorer hör ett högt antal vita blodkroppar, massiv organförstoring, patient
under 1 år och över 10 år och CNS-engagemang vid diagnos. Exempel på
andra faktorer som är associerade med en sämre prognos är mediastinal
238
© Studentlitteratur
Något om de vanligaste tumörerna och deras orsaker …
tumör, trombocytnivå, FAB-klassiﬁkation, hur snabbt remission uppnåtts,
tumörkromosomstatus och kön (pojkar). I patientutredningen ingår även
immunofenotypning, cytogenetisk analys, molekylär genotypning och bio
kemiska prover. Kombinerad behandling ges med cytostatika. Nuvarande
behandling inkluderar induktionsbehandling, CNS-profylax, konsolide
rande behandling och underhållsbehandling. Allogen benmärgstransplanta
tion kan ha en roll vid sjukdomsrelaps och producerar långtidsöverlevande,
15–30 %, beroende på när i sjukdomsförloppet transplantationen görs.
Non-Hodgkinlymfom debuterar oftare något senare i barnaåren än leuke
mier. Tumören uppträder oftast som lymfoblastlymfom eller odifferentie
rade lymfom (t.ex. Burkittlymfom). Sjukdomen uppträder oftare extra
nodalt och med diffust växtsätt än lymfom hos vuxna. Lymfom i tarmar och
främre mediastinum är vanliga. Hos barn utgör också B-cellslymfom en
mindre andel än hos vuxna (60 % mot 80 %). Genetiska faktorer spelar san
nolikt stor roll. Immundefektsyndrom som svår kombinerad immundefekt,
Wiskott-Aldrich-syndrom eller Ataxia Telangiectasia kan sällsynt vara pre
disponerande sjukdom. Epstein-Barr-virusinfektioner verkar vara relaterade
till patogenesen vid många av lymfomen som debuterar hos immundefekta.
Immunsuppressiv terapi, organtransplantation och malariainfektion är
andra faktorer som kan öka risken för lymfom.
Utredningen inkluderar bl.a. fullständigt blodstatus, lungröntgen, ben
märgsbiopsi-aspiration, lumbalpunktion och cytocentrifugering för analys
av celler, leverfunktionstest, njurfunktionstest, thorax och buk CT.
Behandlingen inkluderar cytostatika med intratekal terapi, strålterapi
(dock begränsad roll vid lymfom hos barn). På grund av att kombinations
cytostatikabehandling varit framgångsrik vid barnlymfom har hittills ben
märgstransplantationer endast rönt begränsad entusiasm. Nittio procent av
patienter med begränsad sjukdom och 60–80 % av patienter med extensiv
sjukdom botas. De allra ﬂesta recidiv diagnostiseras inom 2 år.
Omkring 10–15 % av alla Hodgkinfall uppträder hos barn. Cytostatika
behandling har dominerat behandlingen ännu mer än hos vuxna, framförallt
på grund av att strålningen medfört tillväxtproblem hos barnen. Tioårsöver
levnaden är nu ofta över 90 % i olika material.
Histiocytosis X utgör en grupp av kliniskt divergerande syndrom som
histopatologiskt gemensamt karakteriseras av granulomformation med
inﬁltration och proliferation av histiocyter. En del histiocytoser kan vara
benigna icke neoplastiska proliferationer medan andra kan vara sant
neoplastiska. Eosinoﬁlt granulom (lokaliserat, beningt förlopp), HandSchüller-Christians sjukdom (kroniskt förlopp) och Letterer-Siwe (fulmi
nant förlopp) är tre former av histiocytos i stigande allvarlighetsgrad. Vid
© Studentlitteratur
239
Kapitel 24
den neoplastiska histiocytosen har cytostatikabehandling, steroidbehand
ling och radioterapi förbättrat prognosen. Till den svåraste formen räknas
också malign histiocytos och akut monocytleukemi (klass III histiocytoser)
med en mortalitet på över 70 % trots cytostatikabehandling.
Medianåldern för insjuknande i neuroblastom är två år. Vanligaste pre
sentationslokalen är abdominellt både hos barn yngre än ett år och hos äldre
barn. Cytogenetiskt karakteriseras tumören av partiell monosomi av
kromosomarm 1p och abnormiteter på kromosom 17. Den vanligaste
ampliﬁerade genen är MYCN (kromosom 2). Neuroblastom är biologiskt
unika genom att de har kapacitet att spontant differentiera (till ganglion
celler) och regrediera hos småbarn. Liksom andra tumörer med neurallist
ursprung utsöndras katekolaminmetaboliter (VMA, vanillin-mandelsyra
och HVMA, homovanillinsyra används som tumörmarkörer). Behand
lingen inkluderar, för lokaliserade fall, operation och strålterapi medan
kemoterapi är central för metastaserade och icke resektabla fall. Totalt botas
ungefär 30 % av alla patienter. De ﬂesta patienter med neuroblastom tillhör
”hög-riskkategori” med en överlevnad kring 15 %. Lågrisk- och interme
diärriskpatienter uppnår en överlevnad på mellan 60–90 %.
Wilms tumör uppträder hos 1/10 000 barn. Tumören kan uppträda både
unilateralt (medianålder vid diagnos 39 månader) och bilateralt (median
ålder 26 månader). Mikroskopiskt uppvisar tumören omoget njurparenkym
med mesenkymal och epiteliala cellpartier. En rad kongenitala anomalier
kan vara associerade såsom aniridi, hemihypertroﬁ, missbildningar av geni
talia etc. En nyligen klonad gen, lokaliserad till kromosomband 11p13
anses vara orsak till en del sjukdomsfall, men sannolikt ﬁnns också ﬂera
andra gener av betydelse för Wilms tumör. Det vanligaste presentationsättet
är ont i magen eller palpabel tumör i buken. I ungefär 15 % av fallen före
kommer metastaser vid diagnos och då framförallt till lunga. Man bör und
vika att traumatisera tumör (spridningsrisk!). Efter att diagnos satts inleds
ofta behandlingen med kemoterapi. Kemoterapi som ofta inkluderar vin
kristin och aktinomycin-D används för alla sjukdomsstadier. Behandlingen
inkluderar kirurgi (så radikal som möjlig). Postoperativ radioterapi ges till
stadium III och IV patienter och till patienter med ogynnsam histologi.
Omkring 90 % av alla patienter med Wilms tumör är botbara med modern
terapi. Empiriska risker för den hereditära risken för avkomman till en
patient med Wilms tumör ﬁnns väl karakteriserad (se appendix).
Medulloblastom. De ﬂesta barn insjuknar innan 10-årsåldern. Den
typiska lokalisationen är i cerebellum, framförallt i medellinjen eller i pos
teriora vermis. Den metastaserande potentialen är hög och redan vid diag
nos uppvisar 30 % spinal spridning. Metastaser utanför CNS är mindre van240
© Studentlitteratur
Något om de vanligaste tumörerna och deras orsaker …
liga. Operation med så extensiv resektion av tumör som möjligt.
Postoperativ kraniospinal strålbehandling med 55 Gy mot bakre skallgrop
samt 35 Gy mot övriga delen av subaraknoidalrummet ges. Total sjukdoms
fri överlevnad är efter 5 år ungefär 50 %. Utbredningen av tumören deﬁnie
rar prognos. Vidare har patienter under 4 år sämre prognos.
Optikusgliom. Nästan alla uppträder före 20 års ålder (de ﬂesta har debu
terat före 10 års ålder). Hos några fall ﬁnns en familjär koppling till neuroﬁ
bromatos. Histologisk diagnos eftersträvas (25 % involverar n. opticus,
73 % chiasma och 3 % synbanor). Symtomen är framförallt synstörningar
och skelning. Om tumör är unilateralt belägen framför synnervskorsning
göres resektion av tumör och synnerv. Vid central lokalisation och tumör
som påverkar synnerv kan inte radikal resektion utföras. Så extensiv opera
tion som möjligt utföres, därefter ges strålbehandling 50 Gy på 28 fraktio
ner (1,8 Gy/fraktion) mot tumör med 2 cms marginal. Ungefär 60 % av
både opererade och strålbehandlade barn överlever. Bättre prognos har setts
för patienter med bara n. opticusutbredning och för patienter med tumör
som bara involverar främre chiasma.
Kraniopharyngeom ﬁnns nästan enbart hos barn. De uppstår från celler
som är kvarstående öar efter Rathke’s ﬁcka vid övergången mellan den
infundibulära stjälken och hypofysen. Tumörerna är ofta större än 3 cm
innan de ger symtom och är ofta cystiska. Röntgenologiskt ser man för
kalkningar. Komprimerar ofta chiasma eller hypofys med resulterande sym
tom på hormonell dysfunktion eller synproblem. Behandlingen sker med
kraniotomi och tumörresektion. Hos barn och ungdomar under 18 år ges
ingen strålbehandling postoperativt. Regelbundna kontroller med CT, MR
och neurooftalmologiska undersökningar. Recidiverande tumörer behand
las med radioterapi 50 Gy på 28 fraktioner med 2 cms marginal. (Hos
vuxna ges postoperativ strålbehandling 54 Gy på 30 fraktioner.) Överlevna
den visar att även för inkomplett resecerade patienter med postoperativ
strålbehandling kan en 62–84 % tioårsöverlevnad uppnås.
Av retinoblastom (som utgör en viktig modell för barntumörer) beräknas
10 % vara hereditära på basis av familjehistorien. Bland patienter med bila
terala retinoblastom verkar 100 % vara hereditära. Även bland de unilate
rala och, enligt familjeanamnes, ”sporadiska” fallen ﬁnns ungefär 10–12 %
med hereditära retinoblastom. Totalt beräknas ungefär 40 % av alla retino
blastom ha en hereditär bakgrund (av dessa har 75 % bilaterala tumörer och
25 % unilaterala). Det föreligger en hög risk för sekundärtumörer hos tidi
gare behandlade patienter och då särskilt hos dem med hereditära retino
blastom (8 % sekundärtumörer 18 år efter diagnos). Behandlingen sker med
kirurgi, strålbehandling, fotokoagulation, kryoterapi och kemoterapi. Målet
© Studentlitteratur
241
Kapitel 24
Ärftlig risk för avkomman till patient med retinoblastom eller Wilms
tumör att utveckla samma sjukdom
Familjestatus
Retinoblastom
affekterad avkomma med
affekterad fader eller syskon
oaffekterad avkomma, förälder
och syskon eller 2 syskon affek
terade
affekterad avkomma, ingen
annan i familj
oaffekterad avkomma, ett barn
affekterat
oaffekterad avkomma, förälder
affekterad
oaffekterad avkomma, syskon
affekterad
Wilms sjukdom
förälder affekterad
förälder och annan affekterad
släkting
två affekterade barn, ej hos
förälder
syskon affekterat
Risk (%) om affekterad har
Unilateral
Bilateral
sjukdom
sjukdom
40
6,6
6
1.6
40
6,7
40
8
6,7
<1
10
30
30
10
1
10
(Efter Harper.)
med behandlingen är att bevara åtminstone synen på ett öga och bota barnet. Med modern behandling uppnås sjukdomskontroll i 80 % av sjukdoms
fallen, även om patienter med tämligen avancerade retinoblastom inklude
ras. Kemoterapins roll är fortfarande dåligt deﬁnierad vid retinoblastom.
Genen för sjukdomen har nu klonats och är belägen vid kromosomband
13q14. Prober kan numera användas för att prediktera sjukdomsrisk. Sjuk
domen har en nedsatt penetrans då enbart 80 % av dem som är genbärare
utvecklar sjukdomen. Empiriska risker för den hereditära risken för avkom
man till en patient med retinoblastom ﬁnns väl karakteriserade (se appen
dix).
242
© Studentlitteratur
Något om de vanligaste tumörerna och deras orsaker …
Osteogena sarkom förekommer oftast hos tonåringar eller tidigt vuxna
med predilektionsställe de långa rörbenens metafyser. Smärta och palpabel
tumör är initiala symtom. Distala femur och proximala tibia är presenta
tionslokal för 50 % av tumörerna. Högdos cytostatikabehandling med
metotrexat och leukovorin åtföljt av kirurgi har förbättrat överlevnaden.
Lungorna är den vanligaste metastaslokalen.
Ewing sarkom uppträder oftast i bäckenregion eller proximala femur.
Revben kan också vara engagerade med en stor extraskeletal komponent.
Över 90 % av patienterna dog tidigare med enbart lokalbehandling. Genom
preoperativ kemoterapi, kirurgi, eventuell strålbehandling samt postopera
tiv kemoterapi har prognosen kraftigt förbättrats.
Mjukdelssarkom domineras bland barn av rabdomyosarkom. Hos barn
dominerar den embryonala formen med lokalisation framförallt till huvud–
halsregion eller urogenitalia. Efter initial kemoterapi (ofta inkluderande
vinkristin, actinomycin-D, cyklofosfamid, doxorubicin) och kirurgi med
eller utan radioterapi har en 70 % recidivfri överlevnad uppnåtts.
Tillväxten kan störas av strålbehandling dels om denna ges lokalt mot ett
skelettområde och dels om centrala nervsystemet bestrålas med tillväxt
hormonbrist som följd.
Strålbehandling mot halsen kan exempelvis vid Hodgkins sjukdom
senare leda till sänkt tyreoideafunktion. Störd sköldkörtelfunktion kan även
uppstå efter kranialbestrålning.
Hjärtskador kan uppträda efter strålbehandling mot mediastinum och
som inkluderar hjärtsäck och delar av eller hela hjärtat. En tidigarelagd
koronarskleros har diskuterats då efterundersökningar av Hodgkinpatienter
uppvisad en hög både symtomatisk och asymtomatisk frekvens av hjärt
problem hos tidigare behandlade patienter. Antracyklinbehandling är poten
tiellt hjärttoxiskt särskilt om den drivits över rekommenderade maxdoser
(t.ex. för vuxen rekommenderad adriamycindos 550 mg/m2 kroppsyta om
hjärta ej samtidigt bestrålats). Även andra cytostatika, som exempelvis
kombinationen platinol och 5-ﬂuorouracil, kan ha en hjärttoxisk effekt.
Vincaalkaloider har en neurotoxisk effekt. Tidiga symtom på toxiska
effekter kan ses från långa perifera nerver (som bortfall av akillesreﬂexer
och störningar av den autonoma innervationen av tarmar). Mindre vanligt är
direkta pareser av nedre extremiteter t.ex. som utveckling av droppfot.
Behandling med cytostatikat cisplatinum kan ge upphov till skador på
hörsel och njure särskilt om behandling ej skett med erforderlig hydrering
och hänsyn till dosnivåer.
© Studentlitteratur
243
Kapitel 24
Det germinativa epitelet i gonader är i alla åldrar känsligt för skador orsa
kade av cytostatika och joniserande strålning. Utbredningen och kon
sekvenserna av exponeringen är dock olika i olika åldrar och mellan könen.
Generellt är testiklarna mer känsliga än äggstockarna. Män i pubertet och i
vuxen ålder löper stor risk att bli infertila av vissa cytostatikaregimer.
Tidigare strålbehandling och hormoner/tillväxt hos barn
GH*
KönsThyroidea
hormon
Kranial bestrålning
++
+
+
Kraniospinal bestrålning ++
+
+
”Total body irradiation”
+
+
+
Skelett
utveckling
–
++
+
* GH = tillväxthormon
Stråldosens betydelse för tillväxthormon och tyreoideafunktionen
Kranial bestrålning (Gy)
–24
25–45
46–55
% med
tillväxthormonbrist
20–30
50
80–100
% med abnorm
tyreoideafunktion
2
40
46
Sena sequele till tumörbehandling i tidig ålder
Endokrina
Tillväxt
Gonadfunktion
Tyreoideafunktion
Andra bristtillstånd
Njurskador
Hjärtskador
Neurologiska skador
Syn
Hörsel
Infektionsbenägenhet
Sekundära tumörer
Genetisk skada hos avkomma
Missbildning
Tumörsjukdom
244
© Studentlitteratur
Något om de vanligaste tumörerna och deras orsaker …
Mindre känsliga är de hormonproducerande cellerna i gonaderna, men även
här kan man se framförallt kompenserade testosteronbrister (t.ex. förhöjda
LH-nivåer med testosteron inom normalvärdesgräns). Övergående hormon
rubbningar efter att cytostatikabehandlingen avslutas är vanliga (t.ex. gyne
komasti första 1–2 månaderna, vilket implicerar ett relativt östrogenöver
skott i förhållande till testosteron). Efter vissa tumörbehandlingar kan man
se förhöjda testosteronnivåer och höga LH och FSH nivåer, vilket skulle
kunna tala för att även hormonreceptordelen kan störas av cytostatikabe
handlingar. Hos kvinnor är den gonadskadande effekten och risken för tidig
menopaus åldersbetingad. Ju närmare en kvinna beﬁnner sig åldern för
naturlig menopaus desto känsligare är kvinnan för behandlingen.
Risken för sekundärtumörer hos behandlade barn varierar från 3–12 %
inom 20 år från behandlingstillfället (detta motsvarar en tiofaldig ökning
jämfört med bakgrundsbefolkningen). Exponering för joniserande strålning
och alkylerande cytostatika är de huvudsakliga terapiriskfaktorerna. Dess
utom måste det påpekas att barn som haft en tumör på grund av en hereditär
risk, i sig själv kan ha en ökad risk för en ny tumör. Medeltiden för att
utveckla en terapiorsakad leukemi var 4,5 år, 5 år för ett non-Hodgkinlym
fom och 12 år för en solid tumör efter behandling för Hodgkins sjukdom
hos barn. De ﬂesta sekundära solida tumörer (ben och mjukdelssarkom,
tyreoideacancer, bröstcancer och hudtumörer) är relaterade till given strål
behandling. Typen av cytostatika som givits spelar roll för risken att
utveckla leukemi. Ju längre terapi med alkylerare som givits desto större är
också risken. Cytostatika i form av MOPP (mustin, onkovin, prokarbazin
och prednisolon) verkar vara mer leukemogen än ABVD (adriamycin, bleo
mycin, vinblastin, deltison). Sista året har en mycket hög risk för bröst
cancer beskrivits hos ﬂickor som ﬁck strålbehandling för Hodgkins sjuk
dom under puberteten. En livstidsrisk på mellan 50–75 % har beskrivits.
Avkomman till patienter som behandlats med cytostatika uppvisar inte ﬂer
missbildningar än förväntat om behandlingen givits före konceptionen.
Enstaka missbildade barn har beskrivits hos kvinnor som erhållit kemoterapi
under första trimestern. Graviditeter inom ett år från avslutad kemoterapi kan
leda till att en ökad frekvens av lågviktiga barn föds och detta tros snarare
bero på att cytostatikabehandlingen hämmar uterusfunktionen än på en kvar
stående effekt av kemoterapin hos barnet själv. Möjligheterna av en ökning
av recessiva mutationer hos avkomman till en tidigare cytostatikabehandlad
patient som blir synliga först ﬂera generationer i framtiden har diskuterats.
Medan djurförsök kan ge ett visst stöd för att en sådan risk kan ﬁnnas, ﬁnns
det ännu ej några forskningsdata från människan som stödjer detta.
© Studentlitteratur
245
25 Aspekter på okänd primärtumör
Adenokarcinom svarar för omkring 40–60 % av alla tumörer där pri
märtumören initialt är okänd. De vanligaste lokalisationerna för metastaser
där primärtumören är okänd är halslymfkörtlar, lever och ben. När en skiv
epitelcancermetastas uppträder på halsen utan att primärtumör är känd visar
det sig vid en uppföljning att naso- och hypofarynx är de vanligaste
ursprungslokalerna. En submentalt belägen metastas, en metastas belägen
under hakan, talar för primärtumör i mungolv, läppar eller främre del av
tunga, en submaxillär metastas kan ha sitt ursprung i trigonum retromolare
eller mellan tunga och gom. En metastas till jugulodigastriska körtlar talar
för primärtumör i epifarynx, tungbas, tonsill, nasofarynx eller larynx. En
metastas mitt på halsen talar för primärtumör i epifarynx, orofarynx, tung
bas eller larynx. Metastas långt ned på halsen kan ha tyreoidea, epifarynx
eller nasofarynx som ursprung. Supraklavikulära körtlar pekar mot lunga,
tyreoidea, GI-kanal eller urogenitalsfär.
En hjärnmetastas eller benmärgsinﬁltration utan känd primär har ofta
lunga som primärtumörursprung. Hos en kvinna som debuterar med en
axillmetastas hittas tumören ofta i samma sidas bröst. I 2 % av melanom
fallen hittas ingen primärtumör och hypotesen är att primärtumören i dessa
fall kan ha spontanregredierat.
En rad tumörmarkörer kan vara stöd vid ett diagnostiskt övervägande.
Hos anaplastiska eller lågt differentierade tumörer kan ibland tumörmarkö
rer eller cytogenetik bidra till diagnos. En del av dessa tumörer utgör lågt
differentierade lymfom och det kan vara terapeutiskt viktigt att särskilja
dessa. Hos andra generaliserade eller lokalt avancerade odifferentierade
eller anaplastiska tumörer (lågt differentierat karcinom eller lågt differen
tierade adenokarcinom med okänd primärtumör) kan man ibland åtmins
tone temporärt ha god nytta av kemoterapi. Vanliga kombinationer har då
inkluderat cisplatinum och/eller doxorubicin. Kompletta och partiella
remissioner kan ses i upp till 50 % av fallen i olika patientmaterial och det
har hävdats att mellan 5–10 % av patientgruppen är potentiellt kurabla.
246
© Studentlitteratur
Aspekter på okänd primärtumör
Behandlingen av en skivepitelcancermetastas på halsen med okänd pri
märtumör får ofta uppläggningen av konventionell radioterapi mot metas
tasområde inkluderande möjliga ockulta primärtumörområden. För N1–N3sjukdom kombineras ofta strålbehandling med operation (”radical neck dis
section”). Om metastas är stor och ﬁxerad kan initial behandling med cytos
tatika övervägas (ofta inkluderande cisplatin och 5-ﬂuorouracil). Vid perito
neal karcinomatos kan det ibland vara svårt att avgöra
primärtumörursprung. Ofta rör det sig om metastasering från ovarium,
mag-tarmkanal eller bröst.
Både morfologi och tumörmarkörer kan vara ospeciﬁka och klinikern får
ibland inleda terapi utan säker primärtumördiagnos. Terapi har oftast följt
riktlinjer för avancerad ovarialcancer och bäst resultat har uppnåtts med
systemisk eller intraperitoneal cisplatinbaserad kemoterapi. Kirurgisk redu
cering av tumörmassor (”debulking operationer”) kan vara aktuella. Kon
troll av ascites kan även inkludera drän, buktappningar och infusion av
radionuklider.
Bland neuroendokrina tumörer hos vuxna (se s. 249) ﬁnns undergrupper
som kan svara på kombinationskemoterapi (cisplatin och etoposid inne
hållande regimer).
Patienter med förhöjda B-HCG eller AFP och med kliniska tecken som
kan tala för ett extragonadalt teratom bör behandlas med kemoterapi effek
tivt för teratom, även om den histopatologiska diagnosen inte är diagnos
tisk.
En primär tumörs ursprung kan säkrare fastställas med histopatologiska
specialundersökningar, cytogenetik, elektronmikroskopi och molekylärbio
logiska undersökningar.
Specialfärgningar
keratin, melanin, leukocytantigen, T- och B-cells
antigen, markör för neuroendokrin vävnad,
tumörmarkörer.
Cytogenetik
a) benign versus malign epiteliell tumör i njure,
tyreoidea, spottkörtel och äggstock
b) benign versus malign mesenkymal tumör i
fett- och muskelvävnad
c) typ av ben- och mjukdelstumör
d) diagnos av odifferentierad småcellig tumör.
Molekylärbiologi
somatiska mutationer i tumör.
Elektronmikroskop
sarkom, melanom, småcelliga tumörer.
© Studentlitteratur
247
Kapitel 25
Tumör från okänt origo
En patient som debuterar med metastaserande sjukdom utan att primär
tumören är känd behöver utredas på ett speciellt sätt. Vilka ursprungstumö
rer är behandlingsbara och botbara? Nedan följer exempel på viktigare
origo som behöver uteslutas.
Tumörtyp
Kommentar
Testistumör
Även botbar som spridd sjukdom. Cytologi.
Histopatologi med tumörmarkörer.
Även botbar som fjärrspridd sjukdom. Cytologi.
Histopatologi med immunologisk fenotypning.
Cytogenetik.
Om endast regional spridning möjlighet till bot.
Cytologi.
Histopatologi. Spridd sjukdom kan pallieras om
cancer radiojodupptagande.
Kan pallieras. Cytologi. Histopatologi.
Prostataspeciﬁkt alkaliskt fosfatas.
Om endast regional spridning möjlighet till bot.
Cytologi. Histopatologi. Immunologisk färgning.
Hormonreceptorer.
Långtidsöverlevande ﬁnns hos barn.
Histopatologi. Katekolaminer och dess
metaboliter.
Även botbar som fjärrspridd sjukdom.
Benmärgsprov, blodanalys. Cytogenetik.
Om ensam metastas långvarig palliation möjlig.
Cytogenetik
Cytologi. Immunologi och cytogenetik.
Om endast regional spridning möjlighet till bot.
Cytologi och/eller histopatologi.
Immunodiagnostik.
Om ensam metastas långvarig palliation möjlig.
Cytologi. Histopatologi. Melaninpigment.
Även botbar som fjärrspridd sjukdom. Cytologi.
Histopatologi. Neuronspeciﬁkt enolas.
Lymfom
Tyreoideacancer
Prostatacancer
Bröstcancer
Neuroblastom
Leukemi
Sarkom
Histopatologi
ÖNH-tumör
Melanom
Småcellig lungcancer
248
© Studentlitteratur
Aspekter på okänd primärtumör
Neuroendokrina tumörer hos vuxna
– småcellig lungcancer
– extrapulmonellt småcelligt karcinom
– karcinoider
– ö-cellstumör i pancreas
– medullär tyreoideacancer
– paragangliom
– merkelcelltumör
– atypisk karcinoid (lunga)
– perifert neuroepitheliom
– neuroblastom hos vuxen
Cytogenetiska fynd som är karaktäristiska i vissa småcelliga tumö
rer av rundcelltyp
Neuroblastom
del(1p), hsr, dmin
Extraskelettala kondrosarkom
t(9;22)(q22;q12)
Ewings sarkom
t(11;12)(q24;q12)
Rabdomyosarkom
t(2;13)(q35;q14)
t(1;13)(p36;q14)
Desmoplastisk småcellig rundcellstumör
t(11;22)(p13;q12)
Non-Hodgkin-lymfom
olika speciﬁka aberrationer
© Studentlitteratur
249
26 Genterapi och tumörsjukdomar
Ett framtidsområde inom medicinen innefattar naturligtvis möjligheterna av
att kunna manipulera gener genom att antingen ersätta en defekt gen eller
introducera en normal gen till celler som saknar genen i fråga. Onkologin är
här inget undantag.
Överföring av genetiskt material kan ske på många sätt, varav det vanli
gaste innefattar användning av retrovirala vektorer. De retrovirala vekto
rerna konstrueras genom att gag-, pol- och env-gener tas bort (dessa gener
kodar för produktion av virala proteiner) och ersätts av genen av intresse.
Saknar vektorn gag-, pol- och env-generna kan vektorn ej föröka sig själv,
men den kan produceras i särskilda paketerande cellinjer som själva inne
håller gag-, pol- och env-sekvenser. Dessa cellinjer saknar dock psi-genen
som är nödvänding för att sätta ihop viruset. Vektor-DNA (med genen av
intresse) och som innehåller psi-genen introduceras till den paketerande
cellinjen. Cellinjen producerar därefter retrovirala vektorpartiklar som
innehåller företrädesvis genen av intresse.
Genen kan därefter överföras genom att den vektorproducerande cellin
jen samkultiveras med målceller eller genom att inkubera målceller i
medium från vektorproducerande cellinjer.
Vissa nackdelar med retrovirala vektorer ﬁnns. För det första ﬁnns
begränsningar i storlek av det överförbara genetiska materialet, vilket med
för att man inte kan överföra humana gener som är större än 10 kilobaser.
Det andra problemet är att retrovirus bara kan infektera celler i delning.
Vilande celler, vilka ju utgör huvuddelen av kroppens celler, kan ej nås. Det
tredje problemet med retrovirala vektorer är att de snabbt förstörs i serum.
Alternativ till retrovirus är under utveckling. Bland de mer hoppingivande
metoderna återﬁnns användandet av adenovirus, adenoassocierade virus och
herpes simplex virus. De två förstnämnda grupperna uppvisar en
vävnadstropism för epiteliala ytor som ibland kan vara värdefull. Tropism
till respiratoriskt epitel har bl.a. utnyttjats vid cystisk ﬁbros. Herpes simples
virus är stora och kan bära en enorm mängd humant DNA. Både adenoasso
cierade virus och herpes simplex kan infektera vilande celler.
250
© Studentlitteratur
Genterapi och tumörsjukdomar
Metoder att ersätta ytprotein hos virus med antikroppsfragment för att
påverka dess tropism är under utveckling.
Ett annat sätt att överföra DNA är att naket DNA injiceras. Genöver
föring har åstadkommits genom injektion av DNA på detta sätt i muskel.
För att ytterligare styra överföringen kan DNA kopplas till exempelvis en
receptor som cellen uttrycker (DNA-ligand komplex). Andra sätt som
utvecklats för att överföra genetiskt material är komplex mellan lipider,
liposomer och DNA-plasmider. Genöverföring har också åstadkommits
med guldpartiklar klädda med DNA som bombarderat en cell. Attenuerade
bakteriestammar, innehållande en viktig gen, kan också användas för att nå
retikuloendoteliala systemet och inducera ett immunsvar.
Genterapi har redan använts för att undersöka tumörinﬁltrerande lymfo
cyters (TIL) vävnadsdistribution vid melanom. Vidare har TNF (tumour
necrosis factor) tillförts TIL i terapeutiska försök. Genterapi har också
använts för att ersätta kongenitala immundefekter (t.ex. adenosin deaminas
defekt). Teoretiskt skulle genterapi kunna ges för att ersätta förluster av
suppressorgener. Problemet här är att alla tumörceller måste nås av genen.
Ett annat område som prövas är att styra cytotoxisk terapi selektivt till
tumörceller, genom att man med vektorer introducerar enzym som kon
verterar cytostatika till aktiva former mer selektivt i tumörceller (enzymet
självt aktiveras av gensekvenser som bara ﬁnns i tumörcell).
Anticancervaccin är en annan forskningslinje som rönt ökat intresse i och
med upptäckten att humana tumörceller har minskad mängd MHC (major
histocompatibility) klass I molekyler. Hos tumörceller som transfekteras
med MHC I gener i djurmodeller förhindras metastasering och remissioner
uppstår i metastaser vid etablerad sjukdom.
Ett annat område för genterapi kan vara bruk av antisense oligodeoxynu
kleotider komplementära till speciﬁka DNA- eller RNA-sekvenser av t.ex.
onkogener. Bundna till sitt mål inhiberar dessa molekyler selektivt trans
lationen av dessa gener. I cellkulturer har Burkittlymfomväxt inhiberats
genom att antisense oligodeoxynukleotid riktats mot den abnorma c-myc
genen. Ett problem hittills med antisense oligodeoxynukleotider är deras
relativa instabilitet. Detta håller man på att försöka lösa med kemisk modi
ﬁkation.
Om det vid solida tumörsjukdomar med tumörspeciﬁka translokationer
visar sig vara vanligt med fusionsgener kan dessa geners mRNA eller pro
tein bli ett mycket viktigt mål för tumörterapi, eftersom dessa fusionsgener
är primära förändringar och genprodukterna tumörspeciﬁka.
I framtiden kan man därför räkna med ett stort antal möjligheter att över
föra genetiskt material som terapi. Möjligheten att utnyttja tumörspeciﬁka
© Studentlitteratur
251
Kapitel 26
promotorer, joniserande strålning eller ett läkemedel för att aktivera gen
selektivt i tumörvävnaden öppnar oanade möjligheter inför framtiden. Det
vi hittills sett är bara början på en mycket spännande era inom humanmedi
cinen.
Mutation/genterapi
Olika nivåer för genetisk intervention/terapi
Före konception
avstå från reproduktion
selektivt val av livspartner
Embryonalt
provtagning av chorion villi/fetala celler i amnionvätska, mutations
analys med möjlighet till abort
målstyrd genkorrektion (targeted gene replacement)
Barndom-vuxet liv
Tumör
vektoröverföring av gen
antisense-terapi
antigen-terapi
terapi med läkemedel som affekterar tumörinitierande/promotions
gener
Normal vävnad
autolog (allogen-) transplantation av vävnad som genetiskt förändrats
t.ex. targeted gene replacement i lymfocyter (t.ex. TIL celler)
läkemedel som påverkar initierande gener eller promotionsgener i en
vävnad som annars verkar som prekursorer för tumörutveckling
(kemoprevention)
Förutsättningar för genterapi hos människa
1.
2.
3.
4.
5.
Genen är isolerad
Relativt lätt att förﬂytta/introducera genen
Genen bör uttryckas en längre tid
Transplantationsprocedur bör ﬁnnas för människa
En korrektion av sjukdomsfenotyp bör ske efter transplantation
252
© Studentlitteratur
Genterapi och tumörsjukdomar
Kriterier på sjukdom speciellt lämplig för genterapi
1. Obehandlad är sjukdomen dödlig
2. Sjukdomen är ovanlig
3. Konventionell behandling är dålig eller saknas
4. Sjukdomsgen är isolerad och är helst en liten gen med ett fåtal till en
enda variant av sjukdomsmutation
5. Sjukdomsgenen har en okomplicerad reglering
6. Genprodukten (proteinet) fungerar över ett stort koncentrationsintervall
7. Överproduktion av proteinet är inte farligt
8. Endast celler med normal gen överlever
9. Målcell kan lätt isoleras och vävnad kan lätt manipuleras (t.ex. ben
märg)
10. Tillförd gen uttrycks under lång tid i cell
Genterapi – begränsningar
typ av gen
typ av drabbad vävnad
vävnad prolifererar eller i vila
typ av sjukdom
behöver alla celler rekonstitueras
räcker partiell rekonstitution
räcker det med att ett litet fåtal celler får gen
vektor
typ av vektor [virus (AAV, retrovirus, adenovirus), plasmid, liposom]
vävnadstropism
vektorns egen genmassa
immunogenicitet
transfektionens resultat
behov av cytostatikastimulering
behov av tillväxtfaktorer (Il-3, Il-1, SCF)
antal injektioner av celler som transfekterats
andel celler med ny gen (vanligen 0.5–3 %)
Sjukdomar där direkt genterapi spåtts en stor framtida roll
hematologiska sjukdomar
immunologiska sjukdomar
maligna sjukdomar
© Studentlitteratur
253
Kapitel 26
Exempel på användning av genterapi och hematopoetiska stamceller
1. Som markör för tillförd benmärgs- eller perifer stamcell
2. För att modulera funktion av immunologiska celler t.ex. genom att till
föra gen som ökar immunsvar hos immunocyt
3. För att generera tumörvaccin från tumörceller isolerade från benmärg
t.ex. genom genterapi öka immunogenicitet av tumörcell
4. För korrektion av enstaka gendefekter (single gene defects)
5. För att modiﬁera drogkänslighet hos stamceller t.ex. öka resistens mot
cytostatika
254
© Studentlitteratur
27 Utmaningar inför 2000-talet
Incidensen av vissa tumörsjukdomar som melanom, non-Hodgkinlymfom,
och testiscancer ökar. Rent allmänt uppskattar man att cancerincidensen
kommer att öka mellan 1990 och 2010 med drygt 20 %. Inför de närmaste
åren blir det en viktig uppgift att försöka identiﬁera orsaken till denna
ökning och om möjligt eliminera eventuella miljöfaktorer som kan vara
ansvariga.
För melanom vet man att intermittent UV-exponering som leder till
brännskador hos disponerade individer spelar roll. Det är ännu oklart om en
förtunning av ozonlagret bidrar till den ökade risken.Vissa andra faktorers
betydelse för melanomsjukdomen, såsom bruk av solskyddsmedel och
olika typer av solariebruk, är också oklara. En del talar för att ytterligare
riskfaktorer vid sidan om UV-ljus och konstitution återstår att upptäcka om
man skall kunna förklara den kraftiga sjukdomsutvecklingen.
Orsaken till ökningen av non-Hodgkinlymfom är okänd. Eftersom HIV är
associerat med lymfomsjukdom har det föreslagits att HIV-epidemin skulle
vara orsak. Detta kan dock inte stämma då en mycket liten andel av alla lym
fompatienter är HIV-positiva. Fortsatta studier för att deﬁniera möjliga risk
faktorer bör ha en hög prioritet. Nyligen upptäcktes att patienter som fått
blodtransfusioner har en ökad risk för lymfom 5–15 år efter exponeringen,
ett fynd som möjligen kan ha betydelse. Möjligheten att nya, icke-deﬁnie
rade virus skulle kunna vara förklaringen till detta samband måste utredas.
Testiscancer ökar. Den högsta incidensen i världen ﬁnns på Själland med
en hög incidens i kustbandet längs västra Sverige och Norge. Även en
ökning av antalet barn födda med kryptorkism (en riskfaktor för testiscancer) har noterats. En hypotes har gjort gällande att hormonförändringar
hos modern (t.ex. östrogenöverskott) påverkar fostret och senare ger ökad
risk för testiscancer. Således är det en angelägen uppgift att klarlägga dessa
samband för att ﬁnna en effektiv prevention för sjukdomen.
Orsaken till ökningen av lungcancer hos kvinnor är till största delen
känd. Effektiv antirökpropaganda behöver nå ut till kvinnor/ﬂickor särskilt i
årskurs 7–9 i skolan. Det är i denna ålder som ﬂickor börjar röka mer än
© Studentlitteratur
255
Kapitel 27
män. Detta scenario kommer att ha till följd att efter år 2000 kommer ﬂer
kvinnor än män att få lungcancer och möjligen även andra rök
ningsrelaterade tumörer. Redan får ﬂer kvinnor än män lungcancer innan
55-årsålder.
I övrigt kommer forskningen kring orsaker till cancersjukdomarna att
vara inriktad på att ﬁnna samband mellan kostfaktorer och maligna tumörer.
Denna forskning kommer att vara oerhört svår på grund av att kosten varie
rat så mycket i olika åldrar och att det ﬁnns så många komponenter.
Extremgrupper som för speciella dieter eller individer som migrerar mellan
olika kulturer kan möjligen ge oss viss kunskap.
Ett säkert hormonellt preventivmedel för kvinnor utvecklat både för att
förhindra bröstcancer och gynekologisk cancer kommer snart att ﬁnnas och
ersätta nuvarande hormonmediciner.
Fysiskt aktivitet (t.ex. motionsidrott eller tävlingsidrott i tidig ålder) har
redan nu visats ha en tumörförebyggande effekt och propaganda för detta
blir viktig att underhålla i framtiden.
Kemoprevention, t.ex. med A-vitamin eller dess derivat till riskgrupper
för rökningsrelaterade tumörsjukdomar, kanske blir viktig även om nyligen
publicerade resultat lett till en viss besvikelse inom detta område. Ett annat
område med stor potential verkar vara förebyggandet av kolorektalcancer
med antiinﬂammatoriska medel som t.ex. acetylsalicylika hos
högriskindivider. Likaså kan riktad kemoprevention till patientgrupper med
hög risk för hormonberoende tumörsjukdom bli etablerad.
Ett riskgruppstänkande, då man mer tänker på individens–familjens spe
ciella risker för tumörsjukdom och annan sjukdom, kommer att bli viktigare
än ett tänkande som utgår mer diffust ifrån hela befolkningens risker. Detta
kommer att sporras av den moderna kartläggningen av olika gener vid de
olika tumörsjukdomarna. Effekten av detta blir att screeningverksamhet
kommer att individ/familjeanpassas och riskgrupper kommer att ”screenas”
snarare än hela befolkningen. Sjukvårdsekonomiskt kommer man att spara
stora pengar på denna individorienterade screening där screening av både
tumörsjukdom och andra sjukdomar ofta skulle kunna kombineras och
skräddarsys mot familjens sjukdomsrisk. Kanske kommer vi att få speciella
screeningcentra som erbjuder detta.
Screeningmetoder riktade till hela befolkningen ﬁnns hittills i praktiskt
bruk bara för kvinnor (bröstundersökning för kvinnor över 50 år och liv
moderhalsundersökning hos kvinnor från 25 års ålder). Metoder att
”screena” kvinnor under 50 år för bröstcancer och män och kvinnor för
kolorektalcancer vid 50–60 års ålder är under utarbetande. Ovarial- och
256
© Studentlitteratur
Utmaningar inför 2000-talet
prostatacancer är två andra sjukdomar där studier med tidigdiagnostik
pågår men där cost-beneﬁt ej säkert visats.
En ökad användning av profylaktiska operationer för individer med here
ditär högrisk för maligna tumörer kommer att ske. Förhoppningsvis kom
mer läkemedel/genterapi senare som gör att man kan undvika stympande
operationer av högriskindivider. Uppföljning av livskvalité och tumör
preventiva effekter är mycket angeläget i högriskfamiljerna.
Forskningen om orsaker kring cancer kommer alltmer att gå ifrån stora
ytliga registerstudier och i stället kommer man att få se mer epidemiolo
giska studier som sammankopplar riskfaktorstudier med tumörbiologiska
fynd och molekylärbiologi. Detta kommer att ge en djupare förståelse för
hypoteser som studeras. Det är också troligt att man kommer att identiﬁera
ﬂer tumörmutationer som direkt kan knytas till ett speciellt etiologiskt
agens. Sammankopplingen mellan genetisk konstitution och risk för miljö
påverkan kommer också att bli bättre utrett (området ekogenetik blir forsk
ningsmässigt mer etablerat).
En ökad strävan att mäta en tumörs funktionella aggressivitet snarare än
att få en episodisk ögonblicksbild över utseendet av tumören, kommer att
ställa stora krav på morfologer att ge tumörbeskrivningar en mer funktio
nell/fysiologisk bild (”det blir viktigare att mäta vad en tumör gör än hur
den ser ut”).
Nya diagnostiska metoder, som t.ex. PET (positron emissions tomograﬁ)
och funktionell MR-diagnostik, kommer att bli etablerade sätt att studera
tumörförlopp ur ett mer fysiologisk betraktelsesätt.
Användning av monoklonala antikroppar kommer att öka både i diag
nostik och terapi. Det står dock redan klart att denna nya teknologi kommer
att brottas med likartade problem som andra diagnostik- och terapimodali
teter redan stött på t.ex. tumörheterogenitet och tumörprogression. För varje
patient behövs sannolikt ett batteri med antikroppar, som mer eller mindre
blir individanpassat.
Olika möjligheter till genterapi väntar runt hörnet och förhoppningarna
är stora på att man skall kunna ﬁnna terapeutiska genombrott speciellt vid
ﬂera av våra vanliga tumörsjukdomar, som vi dåligt kan behandla vid
regional- eller fjärrspridning. Fundamentalt är då hur det egentligen för
håller sig mellan olika tumörsjukdomar och mellan olika patienter med
samma sjukdom. Är det så att ett fåtal basala genförändringar styr can
ceromvandlingen i olika tumörer eller mellan olika patienter, då ﬁnns det
hopp om att man kan hitta ny värdefull terapi genom att utforska dessa
gemensamma genmekanismer. Är det istället så att ett stort antal olika
slumpartade förändringar var och en för sig kan orsaka kaos i det genetiska
© Studentlitteratur
257
Kapitel 27
materialet med död för cellen eller tumöromvandling som resultat och att
det i princip kvittar vilken förändring som inträffar, då ﬁnns anledning till
stor pessimism angående möjligheterna att ﬁnna generella terapier för
maligna tumörer.
Vid behandling kommer man att starkare skilja på den behandling som är
lokalrecidivförebyggande och den som är metastasförebyggande.
Ökad användning av neoadjuvant cytostatikabehandling kan till viss grad
förutspås. Däremot kommer introduktion av nya cytostatika att vara begrän
sad. Det kommer att bli viktigare att för olika sjukdomar utreda om behand
lingsresultaten påverkas mer av dosintensitet än total duration av behandling.
Nya fraktioneringsmönster vid strålbehandling är under utveckling. Man
kan förutspå en ökad användning av hyperfraktionerad strålterapi. Patienten
kommer att få en intensivare primärbehandling med mer akutreaktioner
men med sannolikt mindre seneffekter och bättre behandlingsresultat. Om
ekonomin tillåter kommer patienter att behandlas med ﬂera fraktioner strål
behandling per dag inkluderande helger. Man kommer också att kunna
skräddarsy dosfördelning på ett bättre sätt och genom tredimensionell dos
planering optimera strålfält. Med moderna diagnostiska metoder kommer
en bättre avgränsning mellan tumör och normalvävnad till stånd. Använd
ning av nya strålmodaliteter, som t.ex. protonterapi kommer att öka.
Olika sätt att optimera kemoterapi och strålterapi genom kombinerad
behandling, med hypertermi eller med ”sensitizers”, kommer att utvecklas.
Nya terapimodaliteter som laserljus med hematoporfyrinderivat kommer
ännu mer att utvecklas, även om dess användning framförallt kommer till
pass vid ytliga tunna tumörer.
Det är möjligt att vårt mål med terapin i många fall borde vara att
etablera en balans mellan värd och tumör och att alltså se tumörsjukdomen
mer som en kronisk sjukdom än en sjukdom som måste utrotas. Utveck
lingen med tumördifferentierande terapi har kanske ännu inte gett det man
hoppats på, men genombrott kan kanske komma.
Organisationen av cancersjukvården kommer att ses över. En utveckling
mot högspecialiserade cancersjukhus är trolig. En multidisciplinär samver
kan mellan olika specialister organvis i både klinik och forskning är trolig.
Prevalensen av tumörsjuka kommer att öka. Det har uppskattats att bort
emot 350 000 individer i befolkningen 2010 kommer att ha drabbats av en
malign tumörsjukdom. Botade barn som kommer in i vuxenålder liksom
vuxna som någon gång haft en tumörsjukdom kommer att vara talrika. I vår
medicinska utövning bör vi bibehålla en skärpt uppmärksamhet på sen
effekter av behandlingen. Viktigt är då att inte bara tänka på kroppsliga
komplikationer utan även på potentiella psykosociala bekymmer.
258
© Studentlitteratur
Utmaningar inför 2000-talet
Vår patient kommer att bli allt mer konsumentmedveten och mer ifråga
sätta doktorns auktoritet. Det kommer att bli vanligt att patienten söker ﬂera
doktorer för att få höra mer än en åsikt innan patienten tar beslut. Fram
tidens patient kommer också att söka information via kompletterande vägar
som Internet och således ibland vara mer påläst än doktorn själv om de
senaste medicinska nyheterna. Användning av alternativa behandlingar och
naturmedel kommer att fortgå i oförminskad grad. Oerhört viktigt i denna
marknadsorienterade sjukvård är att man bevarar vårdprogram och strävar
att utveckla terapin med hjälp av populationsbaserade randomiserade stu
dier i en sjukvårdsregion. En ohämmad användning av cytostatika och
andra behandlingar bland doktorer, som skulle kunna styras av andra motiv
än vetenskap och beprövad erfarenhet, blir mycket kostsam för huvudmän
nen och patienten. Rikstäckande och nordiska/internationella vårdprogram
vid mer sällsynta tumörsjukdomar är av stor vikt för att upprätthålla en hög
vetenskaplig kompetens. Det är också viktigt att vetenskapligt dåligt doku
menterade behandlingsmetoder ställs i rampljuset och under en omfattande
vetenskaplig granskning innan politiker och administratörer ger ekonomiskt
stöd (det senaste exemplet på en dåligt dokumenterad behandlingsform är
elektricitetsbehandling av cancersjukdomar). Likaså kan man säga att om
forskningen skulle visa att t.ex. elektricitetsbehandlingen av tumörsjukdo
mar har en plats, då har forskare också en plikt att på ett ansvarsfullt sätt
meddela detta till allmänheten.
Det europeiska samarbetet och EU-anslutningen är ett faktum och en
ökad samverkan över gränserna kan också väntas med länderna i Öst
europa. Sjukvård och forskning kommer att utvecklas snabbt och
förhoppningsvis kommer länderna kring Östersjön att återfå en ledande roll
inom medicinen. De nordiska länderna måste strida för personnumrens
bevarande inom medicinen inför den EU-lagstiftning som diskuteras. Per
sonnumren är vitala för att identiﬁera individer inom sjukvårdsapparaten
och vid epidemiologisk forskning är personnumret nästan oersättligt.
© Studentlitteratur
259
Appendix 1
Referenslitteratur tumörsjukdomar, några exempel
Medicinska tidskrifter – allmänna
Norden
Läkartidningen
Norsk Tidskrift for Laeger
Ugeskrift for Laeger
Nordisk Medicin
Europa
The Lancet
British Medical Journal
International Journal of Epidemiology
Journal of Chronic Disease
USA, övrigt
The New England Journal of Medicine
Science
Nature
American Journal of Epidemiology
Medicinska tidskrifter – tumörsjukdomar
Norden
Acta Oncologica
Europa
European Journal of Cancer
British Journal of Cancer
International Journal of Cancer
Cancer Causes and Control
The Cancer Journal
Anticancer Research
Neoplasma
260
© Studentlitteratur
Appendix 1
Annals of Oncology
Genes, Chromosomes and Cancer
Seminars in Oncology
Surgical Oncology
Radiotherapy and Oncology
USA, övriga länder
Journal of the National Cancer Institute
Cancer
Cancer Research
Journal of Clinical Oncology
Cancer Detection and Prevention
Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention
International Journal of Preventive Oncology
International Journal of Radiation, Oncology, Biology and Physics
Journal of Cancer Education
Cancer Genetics and Cytogenetics
Oncogene
Gann
Specialtidskrifter
The Breast
Breast Diseases
Breast Cancer Research and Treatment
Melanoma Research
Leukemia Research
Hematological Oncology
The Blood
European Journal of Heamatology
American Journal of Pathology
American Journal of Surgical Pathology
Acta Pathologica Microbiologica Scandinavica
Acta Dermatologica
British Journal of Dermatology
Acta Obstetrica Gynecologica
American Journal of Obstetrics and Gynecology
British Journal of Obstetrics and Gynecology
Acta Obstetrica Gynecologica Scandinavica
Surgery, Obstetrics and Gynecology
Nature Medicine
Nature Genetics
© Studentlitteratur
261
Appendix 1
Böcker
Cancer, Principles of Oncology and Practice, de Vita et al
Surgical Oncology, Veronesi et al
Medical Oncology, Bonnadona et al
Cancer and Aging, Nordenskjöld et al
Cancer Cytogenetics, Heim and Mitelman
Tumörsjukdomar, Romanus et al
Cancer Incidence of Sweden, 1992
Cytostatikamanual i Sydsverige. 1993. Regionala tumörregistret,
Lund
Referensbanker
Medline
Cancerlit
Current Contents
Excerpta Medica
Index Medicus
Cancergram
Vårdprogram
Avhandlingar
262
© Studentlitteratur
Appendix 2
Formler för strålbehandling och biologiska stråleffekter
Strandqvists diagram
Log D i relation till Log T
D = kT 0.22
Cohens formel
D = kT 0.33
NSD = nominell standard dos
D = konst * N0.22 * T0.11 för hudtolerans
D = konst * N0.20.22 * T0.112 för behandling 5 dagar i veckan
CRE (cumulative radiation effect)
D = konstant * N0.24 * T 0.11, CRE = konstant, D = totaldos, N = antal fraktioner,
T = total behandlingstid, d = fraktionsdos
CRE = D * N–0.24 * T–0.11
Obs! stämmer vid rimliga doser. Vid extremt höga eller låga doser stämmer
modell ej.
TDF (time dose factor) matematisk omskrivning av NSD eller CRE.
a/ß
linjär kvadratisk modell
–lnS = N(ad + ßd2) eller –lnS = D(a + ßD)
Antar att viss vävnadseffekt (E) motsvarar en viss utarmningsnivå för en
kritisk targetcell population (S) E = –lnS
E/a = -lnS/a = D/a(a + ßD/a)
BED = biologisk effektiv dos, BED = D(1 + d/a/ß),
a/ß kan bestämmas empiriskt från cellöverlevnadskurvor, svårare att
bestämma a och ß i sig själv. Hög a/ß = 10 kännetecknar tidigt reagerande vävnad medan sent reagerande
vävnad har en låg a/ß = 2–3.
© Studentlitteratur
263
Appendix 3
Handläggningen av vissa vanligare hereditära cancerformer
Diagnostik och uppföljning av hereditär cancer
Cancerform
Bröstcancer
Screeningmetod
Intervall
Särskilda kommentarer
mammograﬁ
1 gång/år
ultraljud*
MR*
klin. undersökning
egen undersökning
Ca 15-3
1 gång/år
1 gång/år
1 gång/år
varje månad
2 gånger/år
profylaktisk opera
tion efter 35 års
ålder
start 25 år eller 5 år innan första
diagnosår i familj
”
”
”
utbild. på egen palpation
vid start av screening försöks
verksamhet
övervägas
eller efter fullbordad reproduk
tion (lobulär cancer, atypiska
hyperplasier stärker indikation)
Ovarialcancer, bröst-ovarialcancer
bröst som ovan
klinisk undersökning
ultraljud ovarier
(färg-doppler-u-ljud)*
Ca 125
profylaktisk operation
1 gång/år
start 25-årsåldern eller 5 år innan
första sjukdomsfall inträffat
1 gång/år
start 25-årsåldern eller 5 år innan
första sjukdomsfall inträffat
start 25-årsåldern eller 5 år innan
första sjukdomsfall inträffat
efter 35-årsåldern eller efter full
bordad reproduktion
2 gånger/år
(ovarium)
hormonell substitution
(kombinerad östrogen/
progestin om uterus
kvar)
* På forskningsbasis.
264
© Studentlitteratur
Appendix 3
Cancerform
Screeningmetod
Intervall
Särskilda kommentarer
Tjocktarmscancer
Familjär polypos (Gardner och FAP)
proktosigmoidoskopi (alla första gradssläktingar)
varje år
start 10–12-årsåldern
vart tredje år efter 40-årsåldern
gastroskopi/
start vid polyposdiagnos
duodenoskopi
profylaktisk
vid diagnos av FAP
colektomi
Hereditär icke polyposrelaterad koloncancer
F-Hb
vartannat år
coloskopi
profylaktisk colektomi
ultraljud av utrerusslem
hinna
curretage
start 25-årsåldern/5 år innan
yngsta diagnosålder
vartannat år/ start 25-årsåldern/5 år innan
yngsta diagnosålder
årligen
polypektomier med histopato
logisk undersökning
kan övervägas i vissa situationer
abnorm blödning efter 45-års-
åldern
kan övervägas om kvinna
om kvinna >45 år om släktträd
uppvisar endometriecancer
vid abnorm blödning och miss
tanke på livmodercancer
profylaktisk hyster
ektomi
hysterektomi
Annan familjär koloncancer
klin. undersökning
F-Hb
proktosigmoidoskopi
coloskopi
vart 3–5 år
vart 3–5 år
vart 3–5 år
vart 5 år
start 35–40 års ålder
start 35–40 års ålder
start 35–40 års ålder
start 40–50 års ålder
Melanom (särskilt dyspl. nevus syndromet)
klin. undersökning
2–4 gånger/år start 20–25 års ålder
tidiga operationer
© Studentlitteratur
265
Appendix 3
Cancerform
MEN II
Screeningmetod
Intervall
Särskilda kommentarer
Efter att gen för sjukdomsrisken nu karakteriserats (klonats)
prediktiv testning vid 7–12 års
direkt gentest
ålder
(kromosom 10)
om stigande S-kalcitonin:
årlig
pentagastrintest
operation
(S-kalcitonin)
genbärare
profylaktisk tyreoidea
ektomi
postoperativ
årlig
pentagastrintest
(S-kalcitonin)
genbärare
årlig
urin katekolaminer
om stigande katekolaminer
CT binjurar
om stigande katekolaminer,
operation av binjure
pos. CT, MIBG-scintigram
Substitution efter operation
levaxin, dygratyl-etalpha
tyreoidea
cortal/cortone, ﬂorinef
binjure
Li-Fraumenis syndrom (handläggning stort etiskt dilemma pga. av olika tumörsjukdomar
där endast bröstcancer har etablerad tidigdiagnostik och att sjukdom i barnaålder förekom
mer)
Cancerform
Screeningmetod
Intervall
Särskilda kommentarer
Li-Fraumenis
syndrom
klin. undersökning
markörgenstudie
mammograﬁ
ev. MR (bröst)
ev. ultraljud (bröst)
ev. CT, MR (CNS)
profylaktisk operation
(subcutan mastektomi)
årligen
20 års ålder
15–25 års ålder
25 års ålder
25 års ålder
25 års ålder
25 års ålder
efter 35 års ålder övervägas
266
årligen
årligen
årligen
årligen
© Studentlitteratur
Appendix 4
Exempel på genetiska evolutionsvägar vid några
tumörformer
Kolon
APC, MCC (5q21)
mutation, deletion
MSH2 mutation (2p21)
MLH1 mutation (3p21)
PMS1 mutation (2q)
PMS2 mutation (7p)
Hjärna
p53 mutation
Bröst
BRCA1 mutation
BRCA2 mutation
KRAS, (12p13)
mutation, codon 12, 13
DCC, (18q21.3)
deletion
p53, (17p13.1)
mutation, deletion
8p22-p21.3, deletion
1p35, deletion
14q, deletion
etc
13q, 17p, 22q förlust
9p förlust
ERBB2 ampliﬁkation
cyklin D ampliﬁkation
myc ampliﬁkation
p53 expression
deletion 1p, 3p etc
E-cadherinmutation
cethepsin
urokinas
p53 mutation
ATM mutation
Prostatacancer
förlust av kromosom 8
mutation av BRCA1/BRCA2
eller närliggande gen
(mutation i androgenreceptor
kromosom 10 förlust
EGFR ampliﬁkation
16q förlust
10p förlust
10q förlust
(p53, RB1 involverade)
(PSA uttryck i stimulerat,
gen ﬁnnspå 19q13)
Tyreoideacancer
RET, TRK rearrangemang
p53 mutation (papillär cancer)
NRAS, KRAS, HRAS mutation
p53 mutation (follikulär cancer)
RET mutation
MEN2 syndrom (inkl. bl.a. medullär tyroideacancer
Lunga (småcellig lungcancer)
3p förlust
RB1 mutation
P53 mutation/17p förlust
myc ampliﬁering
Skivepitelcancer (öron-näsa-halstumör)
p53 mutation
cyklin D1 (PRAD 1)
förlust av 3p
HPV 16/18 inf.
11q13 aplikon
EGFR överexpression
EBV inf.
myc ampliﬁkation
RAC mutation
Skivepitelcancer (hud)
p53 mutation i >90 % av fall
Skivepitelcancer (cervix)
p53 mutation
förlust av 3p, 9q, 10q, 17p
HPV 16/18 inf.
p53 och RB1 inaktivering
Melanom
mutation i p16 (9p21) gen
förlust av kromosom 1p, 7, 11
mutation i gen för CDK4
mutation i suppressorgen 1p36
© Studentlitteratur
267
Sakregister
absorberad dos 147
adenokarcinom 27
adenom 27
aktivitet 147
akut lymfatisk leukemi (ALL) 228, 238
akut myeloisk leukemi (AML) 228
alkohol 39
allogen transplantation 163
analcancer 226
anaplasi 12
anemi 180
apoptos 14, 24
arbetsskadeförsäkring 54
ascites 173
ataxia telangiectasia 26, 72
atypi 93
autolog transplantation 163
avflödeshinder i urinväg 167
bröstcancer 208
– gravida och unga kvinnor 212
– män 212
Burkitts lymfom 68
bakre svalgvägg 233
barntumör 237
Bcl-2 25
befolkningsvariationer i enzymer 56
benmärgstransplantation 163
bentumör 238
Bequerel 140
bispecifik antikropp 159
blodförgiftning 169
blåscancer 196
blödning 175
BRCA1 70
BRCA2 72
diagnosmeddelande 94
DNA-flödescytometri 115
dominant ärvd genetisk predisposition för tumör 62
dosekvivalent 147
dubbleringstid 15
dysplasi 12
dödsorsak 108
© Studentlitteratur
cancer in situ 12, 93
cancerincidens 103
– tidstrender 105
cancerklassificering 88
cell
– cykel 20
– cykeltid 15
– proliferation 11
chordom 235
c-myc 25
cyklin 26
– beroende kinaser 26
cytogenetik 115
cytostatika 129
effektiv dosekvivalent 147
elektromagnetisk
– fält 52
– strålning 139
eosinofilt granulom 238
269
epidemiologiska studier 57
epifarynx 232
erytropoetin 178
etisk grundprincip 97
Ewings sarkom 235
fall–kontrollstudie 58
femårsöverlevnad 111
FHIT 79
flerstegsprocess 19
formler för strålbehandling och biologiska stråleffekter 263
fraktioneringsmönster 142
– hyperfraktionerad 142
– hyperfraktionerad/accelererad 142
– hypofraktionerad 142
G-CSF 178, 179
genterapi 250
Gm-CSF 178, 179
Gompertzka tillväxtkurvan 15
Gray 140
hamartom 27
handläggningen av vissa vanligare hereditära cancerformer 264
Hand-Schüller-Christians sjukdom 238
hereditär icke polyposrelaterad koloncancer (HNPCC) 73
hereditär kolonpolypos (HPCC) 73
high LET-strålning 144
hinder i mag-tarmkanal – perforation 168
histiocytosis X 238
hjärntumör 238
Hodgkins sjukdom 222, 238
hormonbehandling 154
– antiandrogen 154
– antiöstrogen 154
– aromatashämmare 154
– LHRH-analoger 154
hudcancer 198
hyperkalcemi 168
270
hyperplasi 12
hypertrofi 12
hyperurikemi 169
hypofarynxcancer 233
I-131 149
illamående 181
immunologisk behandling 156
indelning av cytostatika 136
infektion
– behandling 169
– cancerrisk 48
initiering 17
interferon 158
interleukin-2 158
intrakraniell tryckstegring 170
invasiv växt 11
jodblockad 149
jättecellstumör 235
karcinogenes 17
Karnofsky skala 91
kirurgi 124
Knudsons tvåstegshypotes 61
kollektiv effektiv dosekvivalent 147
komplett remission 93
kondrosarkom 235
kontaktinhibition 20
kost 41
kraniofaryngeom 238
krisreaktion 94
– fas 183
kriterier för en orsaksfaktor 57
kronisk lymfatisk leukemi 228
kronisk myeloisk leukemi 68, 228
larynxcancer 232
lead time bias 119
leiomyosarkom 234
length time bias 119
letterer-Sive 238
leukemi 228, 238
leukoplaki 32
© Studentlitteratur
life table 91
liposarkom 234
livmodercancer 213
livmoderhalscancer 227
low LET-strålning 144
lungcancer 189
lymfom 238
lymfödem 142
läppcancer 232
magcancer 202
malignt fibröst histiocytom 234
malignt lymfom 199
malignt melanom 78, 205
medullakompression 171
medulloblastom 238
medullär tumör 27
metaplasi 12
metastas 11, 20
–kirurgi 126
–lokal 32
mismatch repair-gen 23
mitoser
– atypiska 12
mjukdelssarkom 234, 238
monoklonal
– antikropp 158
– tillväxt 12
– tumör 17
multifaktoriell tumörutveckling 19
multivariat överlevnadsanalys 115
mutation 17
myelom 235
negativt prediktivt värde 119
nekros 25
neoplasi 12
nervsystemets tumörer 217
– gliom 218
– meningeom 218
neuroblastom 238
neuroendokrin tumör 249
neurofibrosarkom 234
neutropeni 177
© Studentlitteratur
njurcancer 203
non-Hodgkinlymfom 199, 238
nur77 25
okänd primärtumör 246
onkogen 23
operationsberättelse 127
opticusgliom 238
orofarynx 232
osteogent sarkom 235, 238
P-32 152
p53 25, 35, 69
palliativt kirurgiskt ingrepp 126
pankreascancer 233
papillom 27
papillärt kystom 27
paraneoplastiskt syndrom 14
partiell remission 93
partikelstrålning 139
patologisk fraktur 170
perikardvätska 173
pleuravätska 174
pneumonit 142
polycytemi 231
polyklonal tumör 17
polyp 27
positivt prediktivt värde 119
prediktiv faktor 112
prevalens 103
profylaktisk operation 127
prognostisk faktor 112
progressiv sjukdom 94
promotion 17
prostatacancer 187
proto-onkogen 33
rabdomyosarkom 238
radiobiologisk term 147
radiojodbehandling 148
radionuklid 141
radiosensitizer 145
radioterapi
– extern 139
271
– intern 139
– interstitiell 139
– intrakavitär 139
referenslitteratur 260
rehabilitering 183
rektum 192
relativ överlevnad 110
remissionsbegrepp 93
reproduktion 45
resektionsmarginal 126
resistensmekanism vid cytostatikabehandling 135
retinoblastom 63, 238
retroviral vektor 250
riskfaktor/orsaksfaktor 34
rökning 35
sarkom 27
screening 119
seminom 220
sensitivitet 119
Sievert 140
sjukdomsfri överlevnad 91
sjukdomsspecifik dödlighet 107
skelettmetastas 170
skelettsarkom 235
skirrös tumör 27
skivepitelkarcinom 27
smärtbehandling 180
SNOMED-koden 89
solexponering 51
specificitet 119
stadieindelning 88
stamcellsstöd 163
stationär sjukdom 93
strålbehandling 139
strålningsolycka 145
suppressorgen 23
synovialt sarkom 234
targetområde 143
testistumör 220
tillväxtfaktor 177
272
tillväxtfraktion 15
tillväxtmekanismer
– autokrina 21
– endokrina 21
– parakrina 21
tjocktarmscancer 67, 73, 192
TNM-systemet 90
tonsill 233
totaldödlighet 107
trakea- eller bronkobstruktion/
kompression 166
trofoblastsjukdom 226
trombocytopeni 177
trombopoetin 179
tumör 267
– heterogenitet 12
– i öron-näsa-halsregion 231
– markör 91
– nekrosfaktor 178
– progression 16
– vaccin 159
tungbas 233
tyreoideacancer 230
uppföljning 185
vena cava superior syndrom 166
virusinfektion 48
Wilms tumör 238
yrkesrelaterad cancer 53
åldersspecifik
– dödlighet 107
– incidens 103
åldersstandardiserad
– dödlighet 107
– incidens 103
äggstockscancer 214
överlevnad 91
överlevnadsfaktor (survival factor) 26
© Studentlitteratur

Document

Related documents

Products

Support

Document

Related documents

Add this document to collection(s)

Add this document to saved

Suggest us how to improve StudyLib