Tentamen i Farmakologi Fristående kurs 10p, VT04 2004-06-03 kl. 9.00-13.30 Max = 90 p, VG = 72 p, G = 54 p 1. 2. 3. 4. Fråga: Biologisk tillgänglighet: a) Definiera begreppet. b) Hur kan den biologiska tillgängligheten för ett visst läkemedel beräknas vid peroral administrering? c) Vilka faktorer påverkar den biologiska tillgängligheten vid peroral administrering? d) Varför kan den variera mellan olika läkemedel och för samma läkemedel givet till olika individer? (7p) Svar: a) Andel av given dos som når systemcirkulationen i oförändrad form b) Arean under kurvan vid p.o. admin. dividerat med arean under kurvan i. v. admin. c) Absorbtion och ev l:a passagemetabolism d) Olika läkemedel: varierande fettlöslighet, laddning, molekylstorlek. Olika individer: varierande födointag, galltillgång, sjukdomar i GI-kanalen, lminteraktioner. Fråga: Ett läkemedel som elimineras enligt l:a ordningens kinetik har halveringstiden T½ = 16h vid plasmakoncentrationen är 64 µmol/l. Vad är T½ när plasmakoncentrationen är 8 µmol/l? (lp) Svar: 16h Fråga: Naturläkemedlet Johannesört har i många studier visat sig interagera med flera kända läkemedel, bl. a. p-piller, Waran, ciklosporin och anti-HIV-läkemedel. Interaktionen sker genom att intag av Johannesört leder till enzyminduktion. a) Vad menas med enzyminduktion? b) På vilket sätt kan effekten av ovanstående läkemedel förväntas påverkas av intag av Johannesört? (2p) Svar: a) Uppreglering (ökad produktion) av metaboliserande enzymer b) Minskad effekt av lm. Fråga: Vilket samband råder mellan antalet spare receptors i en vävnad och den maximala effekt som: a) En partiell agonist kan utöva? b) En ren agonist kan utöva? (2p) Svar: a) Ju fler receptorer desto större maximalt svar (upp till Emax). b) Antalet spare receptorer har ingen betydelse. 1 5. Fråga: Rita dos-effektkurvan för agonisten A i närvaro av en fix koncentration av en kompetitiv antagonist! (lp). Svar: 6. Fråga: Vad händer med antalet beta-receptorer på t. ex. lymfocyter vid kronisk behandling med a) propranolol b)isoprenalin? (lp) Svar: 7. Återupptag, enzymatisk nedbrytning, bort diffusion Fråga: Varför inducerar dopaminagonister illamående på människa? (lp) Svar: 10. Transport av kolin (hastighetsbegränsande) acetyl-CoA + kolin = acetylkolin, aktionspotential aktiverar vgCa-kanaler som krävs för frisättning. Acetylkolinesteras i synapsklyftan eliminerar. - muskarin-agonister, pilokarpin-glaukom - muskarin-antagonister, pirenzepin-ulcus, ipratropiumbromid bronkkonstriktion, benztropin-neuroleptikainducerad parkinsonism, scopolamin-åksjuka - nikotin-agonister, suxametonium-muskelrelaxantia (depolariserande blockad) vid anestesi, nikotin- rökavvänjning - nikotin-antagonister, tubocurarin-muskelrelaxantia - acetylkolinesterashämmare, tacrine-Alzheimer, neostigmin-myastenia gravis, fysostigmin-glaukom Fråga: Ange två principiellt skilda sätt för inaktivering av en neurotransmittor efter det att den frisatts. (lp) Svar: 9. a) ökar b) minskar i antal Fråga: Redogör för kolinerg synaptisk transmission. Ange tre exempel på olika typer av farmaka som påverkar kolinerg transmission och ange verkningsmekanism,ett användningsområde och ett preparatexempel för respektive typ av medel. (6p) Svar: 8. Högerförskjuten. Stimulering av dopaminreceptorer i area postrema (kemotriggerzonen, kräkcentrum). Fråga: Det finns läkemedel med samma verkningsmekanism som kan användas både vid sömnbesvär och oro. Beskriv verkningsmekanismen samt namnge läkemedelsgruppen de tillhör (2p) Svar: Bensodiazepiner binder in till GABA-A-receptorer på ett site skilt från GABA-sitet och verkar genom att förstärka bildningen av endogent GABA. Detta får till följd att GABA-A-receptorns kloridkanal är mer öppen än om bara GABA är närvarande. 2 11. Fråga: Ange bland nedanstående alternativ, relevant behandling av Parkinsons sjukdom och dess troliga verkningsmekanismer! Motivera varför de övriga drogerna ej används vid sjukdomen. (8p) Dopamin L-dopa Tryptofan Haloperidol Entakapon Bromokriptin Moklobemid Tyrosin Svar: Relevant behandling plus trolig verkningsmekanism: L-dopa ökar mängden dopamin i hjärnan. Entakapon är en COMT -hämmare och förhindrar nedbrytningen av L-dopa perifert. Till viss del kan även entakapon förhindra nedbrytningen av dopamin i hjärnan. Bromokriptin är en dopaminreceptor-agonist. Dessa droger används inte vid Parkinsons sjukdom: Dopamin - passerar ej blod-hjärn-barriären. Tryptofan bildar så småningom serotonin, inte dopamin. Haloperidol är en dopaminantagonist som används vid schizofreni. Moklobemid - MAO-A-hämmare, det är MAO-B som reglerar dopamin-nedbrytningen. Tyrosin - ligger innan det hastighetsbegränsade steget i dopaminsyntesen. 12. Fråga: Vilket är förstahandsmedlet för behandling av bipolär depression (manodepressiv sjukdom)? (lp) Svar: 13. Fråga: Ange två akuta extrapyramidala biverkningar av neuroleptika. (lp) . Svar: 14. Litium Akut dystoni, parkinsonism, akatisi. (Två av dessa). Fråga: Man har funnit att många beroendeframkallande medel interagerar med ett specifikt neurotransmittorsystem i hjärnan. a) Vilket? a) Ge exempel på två beroendeframkallande medel och beskriv genom vilken mekanism som transmittorsystemet i fråga påverkas. (3p) Svar: a) Mesolimbiska (mesolimbokortikala) dopaminsystemet. b) Amfetamin (frisätter icke-vesikulärt dopamin), kokain (återupptagshämning), nikotin (aktivering av DA celler via ACh- och NMDA-receptorer), opoider (opoidreceptorer disinhiberar DA celler) m.fl. 3 15. Fråga: Naltrexon (Revia ®) är ett nyligen registrerat läkemedel för. behandling av alkoholberoende. Vilken är dess verkningsmekamism? (lp) Svar: 16. Fråga: Varför bör ej lokalanestetika injiceras i inflammerad vävnad? (lp) Svar: 17. För att perorala antidiabetika skall ha effekt krävs att patienten har en endogen insulinproduktion. Fråga: Det är framför allt två effekter av p-piller av kombinations typ som anses ge den antikonceptionella effekten. Vilka? (2p) Svar: 22. Orlistat, hämmar fettabsorbation > odirigerat i avföringen, steatore Sibutramin. aptitnedsättande effekt, inhiberar 5-HT/noradrenalinupptag i den del av hypothalamus som reglerar matintag. Fråga: Varför kan en ung diabetiker med s.k. typ I diabetes ej behandlas med perorala antidiabetika? (lp) Svar: 21. Levern. Fråga: Nämn två olika sätt för farmakologisk behandling av obesitas och ge exempel på farmaka. (2p) Svar: 20. Andningsdepression, dysfori, gallstensbesvär, histaminfrisättning, är dosrelaterat, kan upphävas genom att ge en antagonist; naloxon. Fråga: På vilket organ kan halotan ha toxiska effekter (ej överdos)? (lp) Svar: 19. Blir laddad och diffunderar dåligt fram till nerven. Bedövningen tar dåligt. Fråga: Vilka är de viktigaste biverkningarna som man ser vid behandling med opioidanalgetika och hur kan de motverkas? (2p) Svar: 18. Oselektiv opiatreceptor-antagonist, dvs blockerar u-, k-och o-receptorer Hämmad follikeltillväxt. Utebliven ägglossning. Fråga: Varför får man en omedelbar sänkning av blodtrycket om man ger loopdiuretika intravenöst? (lp) Svar: De dilaterar venösa kapacitanskärl. 4 23. Fråga: Nämn ett lämpligt trombocythämmande läkemedel som förebyggande behandling till en patient som har grav kärlkramp och även har stora problem med upprepade magsår. (lp) Svar: 24. Fråga: En grupp av lipidsänkare verkar genom att aktivera enzymet lipoproteinlipas varefter serumhalten av triglycerider och LDL sänks medan HDL ökar, vilken grupp av lipidsänkare avses? (lp) Svar: 25. ADP-rec antagonist, dipyradimol. ASA ej så lämpligt p.g.a. magsåren. Fibrater Fråga: Vilken grupp av lipidsänkare har en bra effekt trots att de inte absorberas från tarmen? (lp). Svar: 26. Fråga: Svar: Gallsyrabindare. Redogör för fyra principiellt viktiga grupper av läkemedel som används för behandling av hypertoni. Ange för respektive grupp av läkemedel verkningsmekanismer, eventuella undergrupper av läkemedel samt preparatexempel i varje grupp. (8p) Beta-blockerare Verkningsmekanism: negativ krono-,inotropi med sänkt hjärtminutvolym (idag mest accepterad teori för blodtryckssänkning). Reducerat sympatikusutflöde har föreslagits. Ändrad baroreceptorkänslighet likaså. Biverkningar: trötthet, perifer kyla, bradykardi, mardrömmar, impotens, GIbiverkningar. Kontraindikationer: kronisk obstruktiv lungsjukdom, obehandlad hjärtsvikt, perifer arteriell insufficiens (ex. claudicatio), AV-block II-III. Undvik komb. med verapamil (och diltiazem vid retledningsrubbning-risk för AV -block!). Insulinkänningar (d.v.s. sympatikuspåslag) maskeras av beta-blockarbehandling, varför man tidigare inte rekommenderade denna behandling till diabetiker. (Numera anser man dock att fördelarna med beh, kardiovaskulärt skydd, överväger i denna patientgrupp, särskilt om ischemisk hjärtsjukdom föreligger.) Tiaziddiuretika Verkningsmekanism: Ökad Na + och vätskeutsöndring med sänkt CO, kan ev. förklara antihypertensiv effekt. Minskat Na+ och Ca2+ intracellulärt i glatt muskulatur leder till relaxation av denna, vasodilatation och blodtryckssänkning efter längre tids behandling. Biverkningar: elektrolytrubbningar, urat ökar, försämrad glukostolerans (diab typ II). Ej vid svår lever/njursvikt. Kalciumflödeshämmare: Verkningsmekanism: dilaterar ffa resistenskärl pga minskat kalciuminflöde över cellmembranet vilket ger relaxation av glatt muskel och blodtrycksänkning, negativ inotropi, kronotropi, (verapamil, diltiazem) vilket bidrar till blodtrycksänkning. Biverkningar: Ankelsvullnad. Verapamil ger ofta obstipation (30%) ffa hos äldre 5 med nedsatt tarmfunktion. Kontraindikation: Ej verapamil till bradyarytmier, AV-block II-III. obehandlad hjärtsvikt. ACE-hämmare: Verkningsmekanism: hämmar bildning av angiotensin II från angiotensin I. Då angiotensin II är potent vasokonstriktor fås blodtrycksreduktion. (Man anser att påverkan på extracellulär vätskevolym är av mindre betydelse för ACE-hämmares antihypertensiva effekter). Dessutom ökade bradykininnivåer (bryts normalt ner av ACE) som medierar vasodilatation. Angiotensin II:s potentierande effekt på sympatikusfunktion bortfaller. Biverkningar: rethosta. Kontraindikationer: Ej vid bilat njurartärstenos, stenoserande aortavitium, gravida. Försiktighet vid insättning och speciellt vid hypovolemi, hyponatremi, (obsdiuretika!) samt njurinsufficiens (Angiotensin II kontraherar fysiologiskt vas eff i glomeruli i njuren förr att upprätthålla filtrationstryck, varför hämning ger risk för förvärrad njursvikt), kaliumsubstitution/kaliumsparare utsättes p.g.a. risk för hyperkalemi. Angiotensin-II-receptor-blockare (AT1-reccptorantagonister), t.ex. losartan. Verkningsmekanism: effekt som ovan för ACE undantaget bradykininpåverkan. Biverkningar: yrsel, ortostatism Kontraindikation: leverinsufficiens samt som för ACE-hämmare. 27. Fråga: Nitroglycerin ges sublingualt. Ange två anledningar till detta. Hur kan tolerans utveckling undvikas? (lp) Svar: 28. Fråga: Ge två exempel på läkemedel som ökar kontraktionskraften i hjärtat (inotropi). (2p) Svar: 29. 1. digitalisglykosider 2. dopamin 3. dobutamin 4. fosfodiesteras-hämmare Fråga: ACE-hämmare har en känd och specifik biverkan som ej finns hos AT1-receptorblockerare. Vilken biverkan är det? Förklara varför inte denna biverkan uppträder vid behandling med AT1-blockerare! (2p) Svar: 30. För att få snabb effekt (inom 1-2 min.). För att undvika första passagemetabolism i levern. Nitratfritt intervall. Rethosta. Beror på att ACE-hämmare också hämmar nedbrytning av bradykinin. AT1-receptor-blockerare däremot påverkar ej bradykininnivåerna. Fråga: Levosimendan (Simdax ®) är ett nyregistrerat läkemedel vid svår hjärtsvikt. Vilken verknings mekanism har det? (lp) Svar: kalciumsensitiserare 6 31. Fråga: Redogör för farmakologisk behandling av virusinducerad nästäppa, segt slem i nedre luftvägarna och rethosta. Ange verkningsmekanismer samt preparatexempel. (8p) Svar: 32. Fråga: Ange två prostaglandin-relaterade biverkningar av NSAID vid graviditet/förlossning (avseende moder eller barn)? (2p) Svar: 33. Astma, magsår, medicinering av antikoagulantia Fråga: Varför skall ej barn med virussjukdom behandlas med acetylsalicylsyra? (1 poäng). Svar: 36. Hämmar frisättning av histamin från mastceller. Fråga: Vilka kontraindikationer finns tor acetylsalicylsyra? (lp) Svar: 35. 1. Fördröjt eller uteblivet förlossningsarbete 2. Post-partum blödningar 3. Intrauterin stängning av ductus arteriosus (2 av, ovanstående) Fråga: Dinatriumkromoglikat (Lomudal ®) är ett medel som kan användas vid allergisk rino-konjuktivit. Ange verkningsmekanismen! (lp) Svar: 34. Akut ÖLI: nästäppa adrenorecptormekanismer (alfal och alfa2) i näsans kärlbädd spec. .. kapacitanskärl alfa receptorstimulerare t.ex.. oxymetazolin, xylometazolin, fenylefrin - avsvällning Kronisk bronkit, cystisk fibros: segt slem minska slemviskositet och lösa upp segt slem: guaifenesin, bromhexin, acetylcystein Rethosta hostreflexer - vagal bronkospasm Centralt: hostdämpande - kodein - opiateffekter, GI-effekter (gallblåsa) noskapin icke narkotiskt Perifert: hostdämpande - terbutalin, salbutamol, via bronkdilatation samt öka mukociliär transport, biverkan: hjärtklappning - skelettmuskeltremor Efedrin alfa, beta stim. frisätter NA, alfa-slemhinneavsvällning, beta-bronkdilatation hjärtklappning - CNS aktivering (sömnproblem, doping) Reye' s syndrom Fråga: Vilka farmakokinetiska egenskaper gör sulfasalazin (Salazopyrin ®) speciellt lämplig för behandling av ulcerös kolit? (lp) Svar: Sulfasalazin spjälkas i kolon (av bakterier) till 5-aminosalicylsyra (aktiv beståndsdel) och sulfapyridin. 5-amininosalicylsyra absorberas inte i kolon utan kan verka lokalt. 7 37. Fråga: Svar: 38. Verkningsmekanism inverkan på cellväggsyntes Selektivitet humanceller avsaknad av cellvägg kloamfenikol inverkan på proteinsyntes(50S) humanceller 40S och 60S tetracyklin inverkan på proteinsyntes(50S) humanceller 40S och 60S trimetoprimsulfa inverkan på folsyrabakt. impermeabla för metabolismen individens folsyra aminoglykosider inverkan på proteinsyntes (30S) humanceller 40S och 60S kinoloner inverkan på DNA replikationen hämmar specifikt DNA-gyras nystatin förändrad cellpermeabilitet, binder endast till K-kanaler, lys fungalt membran metronidazol okänd, prod. av radikaler okänd mebendazol mikrotubulär funktion mer potent på mask (250-400 ggr) acyklovir inhiberar viralt inducerat ej på humant DNA polymeras DNA-polymeras Risk för inlagring i tandemalj och i benväv hos barn. Fråga: Ange ett lämpligt alternativ till penicillin vid penicillinallergi? (lp) Svar: 41. Preparat penicillin Fråga: Varför skall man ej ge tetracyklinpreparat till gravida kvinnor eller till barn som är yngre än 8 år. (lp) Svar: 40. 5-HT1d Fråga: Redogör för minst tre olika verkningsmekanismer genom vilka medel mot infektioner kan utöva sina effekter. Ange också minst en preparatgrupp för respektive verkningsmekanism och förklara också varför preparat inom respektive grupp har selektiv effekt på mikroorganismer och ej påverkar värdorganismen. (6p) Svar: 29. Via vilken receptor (inkl. subtyp) utövar sumatriptan (Imigram ®) sin effekt vid migrän? (lp) Erytromycin. Fråga: En stor del av doxorubicins cytostatiska effekt beror på hämning av ett enzym. Vilket? (lp) Svar: Topoisomeras II (DNA gyras) 8