Bilaga I Vetenskapliga slutsatser och skäl till tillfälligt upphävande av godkännandet för försäljning 1/5 Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av Velactis 1. Inledning Velactis är ett veterinärmedicinskt läkemedel som godkändes i Europeiska unionen (EU) i december 2015 genom det centraliserade förfarandet. Produkten är indicerad för användning i ett skötselprogram för mjölkkobesättningar som hjälpmedel vid abrupt sinläggning genom minskad mjölkproduktion för att minska mjölkläckage vid sinläggning, för att minska risken för nya intramammära infektioner under sinperioden och för att minska obehag. Den aktiva substansen är kabergolin som blockerar frisättningen av prolaktin och därigenom minskar mjölkproduktionen. Velactis saluförs som injektionsvätska, lösning för intramuskulär användning med en rekommenderad dos på 5,6 mg kabergolin (motsvarande 5 ml injektionsvätska, lösning) per djur vilken ges i en enda injektion på sinläggningsdagen, inom 4 timmar efter den sista mjölkningen. Velactis introducerades på EU-marknaden i mars 2016, först i Danmark och Nederländerna. En analys av tillgängliga säkerhetsövervakningsdata som utfördes av CVMP visade på allvarliga risker för djurhälsan efter användning av Velactis på grund av de rapporterade biverkningarnas antal och svårighetsgrad, däribland liggande djur och dödsfall kort efter att produkten infördes på marknaden. Med tanke på att produkten är avsedd för användning till friska dräktiga kor var de rapporterade kliniska tecknen särskilt anmärkningsvärda. Det ansågs därför lämpligt att bedöma om nyttariskförhållandet är fortsatt gynnsamt och om regleringsåtgärder var nödvändiga, och den 16 juni 2016 inledde därför Europeiska kommissionen ett förfarande enligt artikel 45 i förordning (EG) nr 726/2004 i enlighet med detta. De nationella behöriga myndigheterna i Danmark och Nederländerna upphävde tillfälligt produktens användning inom sina områden den 21 respektive 24 juni 2016. Den 21 juni 2016 informerades myndigheten av innehavaren av godkännande för försäljning om att frisläppandet av fler produkter i distributionskedjan hade avbrutits. 2. Diskussion om tillgängliga data Mellan den 16 mars och den 12 juli 2016 rapporterades 198 fall med 319 djur till EudraVigilancesystemet för veterinärmedicinska läkemedel (EVVet). 135 fall (208 drabbade djur) utgjordes av liggande djur. Av dessa dog eller avlivades 57 kor. Ytterligare 14 dödsfall rapporterades hos ej liggande djur. Allvarliga biverkningar rapporterades i 12 medlemsstater i EU, varav de flesta inträffade i Danmark. CVMP övervägde de rapporterade biverkningarna, data från kliniska studier och fältstudier samt litteratur som lämnats in av innehavaren av godkännande för försäljning, däribland information om den möjliga rollen för faktorer som kan bidra till biverkningarna. I dessa ingick exempelvis djurrelaterade faktorer (t.ex. ras, ålder/antal laktationer, mjölkproduktion vid tid för sinläggning, djurens hälsotillstånd, inräknat intramammära infektioner), skötselfaktorer (foder, djurhållning, inhysning/stall osv.), interaktioner med andra läkemedel, kvalitets-/satsrelaterade effekter och/eller geografiska faktorer. Ingen definitiv slutsats kunde dras beträffande det potentiella sambandet mellan dessa faktorer och biverkningarna. Det potentiella sambandet mellan hypokalcemi, liggande djur och dödsfall och produktens användning övervägdes. Emellertid föreföll informationen vara otillräcklig för att dra en definitiv slutsats om denna hypotes och ytterligare undersökningar ansågs nödvändiga för att klargöra den underliggande mekanismen och de potentiella faktorer som kan bidra till biverkningarna. 2/5 Kommittén övervägde de föreslagna åtgärderna av innehavaren av godkännande för försäljning för att minska risken av liggande djur efter användning av produkten genom att lägga in varningar för skötseln av kor, i synnerhet foderintag, som del av ett ”abrupt sinläggningsförfarande”. De understödjande uppgifterna ansågs dock inte tillräckliga för att medge en tydlig slutsats om den möjliga effekten och/eller potentiella interaktionen mellan koständringar (t.ex. restriktiv utfodring) och behandling med Velactis vid sinläggning, till stöd för de föreslagna ändringarna i produktinformationen. Dessutom föreslog innehavaren av godkännande för försäljning att produktinformationen uppdateras till att innefatta liggande djur som en ny biverkning och det potentiella sambandet med hypokalcemi. De föreslagna ändringarna ansågs dock för tidiga eftersom den underliggande mekanismen och potentiella riskfaktorer förknippade med händelserna ännu inte kunde bestämmas. Ytterligare undersökningar för att identifiera den underliggande etiologin till biverkningarna och potentiella bidragande faktorer, däribland hypokalcemi, förknippade med dessa ansågs nödvändiga. Dessa bör innefatta men inte begränsas till undersökning av kalciumstatus vid sen laktation hos kor, till exempel genom att jämföra behandlade och obehandlade kor och kor med och utan restriktiv utfodring, undersökning av förhållanden som kan utlösa kalvningsförlamning/hypokalcemi post partum vid sen laktation och prevalensen av detta tillstånd (med eller utan behandling med kabergolin). Lämplig vetenskaplig motivering ska lämnas in till stöd för förslagen om utfodringskurer vid administrering av Velactis. CVMP beaktade de pågående eller planerade studierna från innehavaren av godkännande för försäljning beträffande säkerhet och effekt av Velactis. Emellertid kunde inga tydliga slutsatser dras vad gäller dessa studier utifrån de tillgängliga uppgifterna. De rapporterade biverkningarnas antal och svårighetsgrad ansågs anmärkningsvärda, särskilt med tanke på den relativt korta tidsrymd som de inträffat inom. Liggande djur anses inte vara en händelse som vanligtvis förknippas med sinläggning hos kor. De utvärderade uppgifterna visade på ett potentiellt samband mellan användningen av Velactis och biverkningar såsom liggande djur, även om den underliggande mekanismen och potentiella riskfaktorer förknippade med händelserna ännu inte kunde bestämmas. De föreslagna riskreducerande åtgärderna och de ytterligare studier som planerats av innehavaren av godkännande för försäljning förefaller för tillfället otillräckliga för att motverka de potentiella riskerna för friska dräktiga kor, och ytterligare undersökningar behövs för att minimera riskerna för sådana biverkningar. 3. Utvärdering av nytta-riskförhållandet Velactis är ett nyligen godkänt veterinärmedicinskt läkemedel som innehåller den aktiva substansen kabergolin. Produkten har visat sig vara effektiv vid användning som hjälpmedel vid skötseln av mjölkkobesättningar på dagen för abrupt sinläggning genom minskad mjölkproduktion för att därigenom minska mjölkläckage vid sinläggning, för att minska risken för nya intramammära infektioner under sinperioden samt för att minska smärta och obehag. Ytterligare fördelar innefattar underlättad skötsel vid sinläggning och minskad incidens av utvecklingen av nya intramammära infektioner, varför det kan förväntas att den kan minska behovet av antimikrobiell behandling. Velactis var känt för att i allmänhet tolereras väl på grundval av bedömningen av ansökan om beviljande av godkännande för försäljning. Inom de första fyra månaderna efter att produkten introducerats på EU-marknaden, mellan den 16 mars och den 12 juli 2016, rapporterades 198 fall med 319 djur. Av dessa utgjordes 135 fall (208 drabbade djur) av liggande kor, varav 57 dog eller avlivades. Ytterligare 14 dödsfall rapporterades hos ej liggande djur. Biverkningar inträffade i 12 medlemsstater i EU, varav de flesta i Danmark. 3/5 De utvärderade uppgifterna visar på ett potentiellt samband mellan användningen av Velactis och biverkningar såsom liggande djur, som är påtagligt i vissa medlemsstater i EU. Den underliggande mekanismen och potentiella bidragande faktorer förknippade med händelserna är fortfarande oklara i nuläget. Riskhanteringsåtgärderna som föreslogs av innehavaren av godkännande för försäljning sågs som otillräckliga för att minimera risken för friska dräktiga kor med dessa biverkningar som sågs som allvarliga. Den underliggande mekanismen och potentiella bidragande faktorer förknippade med biverkningarna kan ännu inte bestämmas, varför ytterligare undersökningar behövs. CVMP fann att den potentiella risken för allvarliga oväntade biverkningar – såsom liggande djur som i vissa fall dog – efter administrering av Velactis enligt rekommendationen för friska kor, var oacceptabel samt att riskerna är större än nyttan med produkten. De riskreducerande åtgärder som föreslogs av innehavaren av godkännande för försäljning sågs som otillräckliga eftersom den underliggande mekanismen till de observerade händelserna och de potentiella bidragande faktorerna ännu inte kunde bestämmas och ytterligare undersökningar ansågs nödvändiga. CVMP fann följaktligen att nyttariskförhållandet för produkten under de godkända användningsvillkoren för tillfället anses vara ogynnsamt och rekommenderade därför att godkännandet för försäljning tillfälligt upphävs. På grundval av det utvärderade nytta-riskförhållandet med tanke på den uppskattade produktmängden i distributionskedjan samt svårighetsgrad och frekvens av de observerade biverkningarna, rekommenderade CVMP dessutom, som försiktighetsåtgärd för att förhindra ytterligare exponering och därigenom minimera risken för ytterligare biverkningar, att produkten återkallas på distributionskedjans samtliga nivåer – grossister, försäljare och användare (veterinärer/lantbrukare) – för att säkerställa att produkten tas bort i tid och att ytterligare användning förhindras. Skäl till att godkännandena för försäljning tillfälligt upphävs Skälen är följande: • Allvarliga biverkningar såsom liggande djur och dödsfall som rapporterats efter användning av Velactis verkar visa på ett samband med produktens användning. • Den underliggande mekanismen och potentiella bidragande faktorer förknippade med biverkningarna kan ännu inte bestämmas. • Inga specifika riskhanteringsåtgärder kan rekommenderas för att säkerställa att produkten inte förknippas med en oacceptabel risk för allvarliga biverkningar vid de godkända användningsvillkoren. • CVMP fann att riskerna är större än nyttan med produkten och att nytta-riskförhållandet för Velactis därför är ogynnsamt vid de godkända användningsvillkoren; CVMP rekommenderade därför att godkännandet för försäljning av Velactis tillfälligt upphävs. Med tanke på den uppskattade produktmängden i distributionskedjan och svårighetsgrad och frekvens av de observerade biverkningarna fann CVMP dessutom, som försiktighetsåtgärd för att förhindra ytterligare exponering och därigenom minimera risken för ytterligare biverkningar, att produkten återkallas på distributionskedjans samtliga nivåer – grossister, försäljare och användare (veterinärer/lantbrukare) – för att säkerställa att produkten tas bort i tid så att den inte används. 4/5 Bilaga II Villkor för upphörande av det tillfälliga upphävandet av godkännandet för försäljning Innehavaren av godkännande för försäljning ska uppfylla följande villkor för att förse CVMP med vetenskapliga belägg för att • klargöra den underliggande orsaken till biverkningarna och potentiella bidragande faktorer, som kan innefatta men inte bör begränsas till hypokalcemi, • påvisa att produktens administrering till nötkreatur inte leder till en oacceptabel risk för allvarliga biverkningar, inräknat liggande djur och dödsfall och vid behov föreslå skötselåtgärder för att minska denna risk att tas med i produktinformationen; och att • påvisa ett gynnsamt nytta-riskförhållande för produkten. Det rekommenderas att godkännandet tillfälligt upphävs tills alla villkor får en tillfredsställande lösning genom inlämning av data (via en lämplig ändringsansökan). Ovanstående data ska lämnas in till CVMP för bedömning så snart de finns tillgängliga men inte senare än sex månader före förfallodatum för inlämning av ansökan om förnyat godkännande för försäljning av produkten. 5/5