ÅRGÅNG 12 F R Å N NR 6 NOVEMBER 2001 L Ä K E M E D E L S V E R K E T Dispenser för rabattering av läkemedel mot obesitas och impotens Nu har ett antal ansökningar om dispens för rabattering av läkemedel mot obesitas och impotens behandlats av Läkemedelsverket och regeringen. På sidan 9 presenteras några patientfall där rabattering beviljats av regeringen. Kombinerade p-piller och venös tromboembolism En offentlig utredningsrapport från den europeiska läkemedelsnämnden CPMP konstaterar att tredje generationens kombinerade p-piller innebär en något större risk för venös tromboembolism jämfört med andra generationens kombinerade p-piller, vilket bör beaktas vid förskrivning av p-piller till förstagångsanvändare. Utredningen presenteras på sidan 5. Vem får behandla reumatoid artrit? Åke Andrén-Sandberg ifrågasätter i ett debattinlägg Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation för behandling av reumatoid artrit. Representanter ur expertgruppen bemöter i ett svarsinlägg kritiken. Se sidan 12. Biverkningsnytt Kolit och lansoprazol Till de regionala biverkningscentra i Stockholm och Uppsala har inkommit tre rapporter om kolit som möjlig biverkan av lansoprazolbehandling. Kolit förefaller vara en ovanlig biverkan av protonpumpshämmare, men så kallade mikroskopiska koliter är sannolikt underrapporterade och utgör en viktig differentialdiagnos vid läkemedelsutlöst diarré. Sidan 22. Prepulsid (cisaprid) - inskränkt indikation och skärpt varningstext i produktresumén Sedan flera år har det varit känt att cisaprid kan förlänga hjärtats repolarisationstid och ge upphov till livshotande hjärtarytmier. För ett drygt år sedan startade inom den europeiska läkemedelsmyndigheten en utredning av ändamålsenligheten av cisaprid. I avvaktan på resultatet av denna utredning genomförs en ändring av den svenska produktresumén, vilket bland annat innebär en inskränkning av indikationen. Sidan 27. Nya läkemedel Uprima (apomorfinhydroklorid) är godkänt för oral behandling av erektil dysfunktion och innebär en ny farmakologisk princip för detta ändamål. Jämförande studier saknas, men det kliniska värdet förefaller vara lägre än av det tidigare godkända orala medlet Viagra. Se sidan 29. Relpax (eletriptan) är den sjätte godkända triptanen för akutbehandling av migrän. Det kliniska värdet förefaller vara väsentligen jämförbart med det hos tidigare godkända triptaner. Se sidan 32. Zometa (zoledronsyra) är en ny bisfosfonat för behandling av tumörinducerad hyperkalcemi. Effekten förefaller vara bättre och mer långvarig än av den tidigare godkända bisfosfonaten pamidronat. Se sidan 34. Zoloft (sertralin) och Seroxat (paroxetin) har samtidigt erhållit den nya indikationen Posttraumatiskt Stressyndrom (Post Traumatic Stress Disorder, PTSD). Effekt framkommer framför allt på depressiva symtom. Se sidan 36. Metformin och risken för mjölksyraacidos Till följd av nedsatt njurfunktion kan en ackumulation av metformin ske med risk för utveckling av mjölksyraacidos. För att förhindra denna allvarliga komplikation vid användning av intravaskulära röntgenkontrastmedel har nya riktlinjer utarbetats. Sidan 24. Läkemedelsverkets hemsida – www.mpa.se Svensk medicinsk information på Internet – www.smed.org Innehåll Observanda • Vad är ett läkemedel? . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 • Kombinerade p-piller och venös tromboembolism Offentlig utredningsrapport från CPMP (Committe for Proprietary Medical Products, Europeiska läkemedelsnämnden) . . 5 • Beviljade dispenser från bestämmelserna om undantag från högkostnadsskyddet för läkemedel mot obesitas och mot erektil dysfunktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 • Komplettering till behandlingsrekommendationerna för antiparasitära medel till häst, hund och katt . . . . . . . . . . . 10 • Skärpning av förskrivningsreglerna för läkemedel innehållande dextropropoxifen. Nu införs krav på särskild receptblankett . . . 11 • Vem får behandla reumatoid artrit? . . . . . . . 12 • Munsönderfallande tabletter – ett språkligt missgrepp? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 • Läkemedelsinformation till allmänheten . . . 16 Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon: 018-17 46 00 Telefax: 018-54 85 66 Ansvarig utgivare: Gunnar Alvan Information från Socialstyrelsen • Läkemedel i användning – förändringar och tendenser . . . . . . . . . . . 20 Biverkningsnytt • Kolit och lansoprazol . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 • Metformin och risken för mjöksyraacidos . . 24 • Prepulsid (cisaprid) – inskränkt indikation och skärpt varningstext i produkresumén . . . 27 Läkemedelsmonografier • Uprima (apomorfinhydroklorid) . . . . . . . . . 29 • Relpax (eletriptan) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 • Zometa (zoledronsyra) . . . . . . . . . . . . . . . . 34 • Zoloft (sertralin) – Ny indikation PTSD Seroxat (paroxetin) – Ny indikation PTSD . 36 • Ketek (telitromycin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 Översikt över läkemedelsmonografier 2001 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 Biverkningsblanketter • Biverkningsblankett . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 • Vad ska rapporteras? . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 • Biverkningsblankett för djur . . . . . . . . . . . . 55 Redaktion: Brigita Jansson Delslind, Christina Brandt, Björn Beermann Ytterligare exemplar kan rekvireras från Enheten för läkemedelsinformation och -läkemedel i användning ISSN 1101-7104 2 Info från Läkemedelsverket 6:2001 Observanda Vad är ett läkemedel? En självklar fråga kanske. Men hur definieras egentligen ett läkemedel? Läkemedelslagen (1992:859) innehåller de grundläggande bestämmelserna för läkemedelshanteringen i Sverige. Lagen inleds med följande definition: ”Med läkemedel avses i denna lag varor som är avsedda att tillföras människor eller djur i syfte att förebygga, påvisa, lindra eller bota sjukdom eller symtom på sjukdom eller att användas i likartat syfte.” Definitionen innehåller fem grundrekvisit: 1. Varor, det vill säga bruksfärdiga produkter. Råvaror omfattas normalt inte av läkemedelslagstiftningen. 2. Avsikten, det är säljarens avsikt med produkten som avgör om en produkt är ett läkemedel. Lagstiftningen täcker därför in både aktiva produkter och produkter som påstås ha effekt utan att ha det. Syftet med detta, och all läkemedelslagstiftning, är att skydda patienterna genom att kontrollera att de läkemedel som säljs i Sverige är säkra, effektiva och av god kvalitet. En produkt som påstås ha effekt utan att ha det kan givetvis inte bli godkänd som läkemedel. Att en produkt klassificeras som läkemedel är följaktligen inte samma sak som att den är godkänd som läkemedel. Om en produkt är av naturligt ursprung eller syntetiskt framställd har ingen betydelse enligt definitionen. Däremot har det betydelse för vilka läkemedel som kan bli naturläkemedel. 3. Människor eller djur. Djurbegreppet har i praxis främst tolkats som däggdjur och fåglar, men även till exempel matfisk i fiskodlingar har inkluderats. 4. Tillföras. Med detta menar man att läkemedel invärtes eller utvärtes ska påverka, eller påverkas av, kroppen. Genom detta rekvisit utesluts medicintekniska produkter som till exempel kompresser och höftledsimplantat. 5. Användas. Läkemedel ska vara avsedda att användas i vissa specifika syften. Samtliga rekvisit måste vara uppfyllda för att en produkt ska klassificeras som läkemedel. Läkemedelsverket har också möjlighet att i föreskriftsform (jfr. LVFS 2001:2) besluta om att en produktkategori eller substans som definitionsmässigt inte är läkemedel men som ändå står läkemedel nära och bör behandlas som sådana ska omfattas av läkemedelslagstiftningens krav. Denna möjlighet har använts för till exempel p-piller (graviditet är ingen sjukdom) och vissa bantningsmedel men även på substanser som kan medföra hälsorisker och där inte annan lagstiftning bedömts tillämplig (till exempel Info från Läkemedelsverket 6:2001 DHEA, androstendion, GABA). Värt att notera är att de flesta bantningsmedel som förekommer i handeln säljs som kosttillskott, det vill säga livsmedel, och de har alltså inte genomgått någon förhandskontroll hos myndigheter vad gäller effekt, säkerhet och kvalitet. Läkemedelsverket får dagligen förfrågningar från olika håll om en eller annan produkt klassificeras som läkemedel. När vi klassificerar en produkt vägs följande faktorer in: • Innehåll – farmakologiska egenskaper, välkända användningsområden, • vilka påståenden som görs om produkten på förpackning, bilder och annat marknadsföringsmaterial, inklusive sådant som sägs eller antyds i produktnamnet, • beredningsform (kapsel, tablett etc), användningsområde och dosering, samt • om produkten liknar godkända läkemedel. Om det är uppenbart att en produkt har medicinska användningsområden, till exempel genom att den innehåller en välkänd läkemedelssubstans eller medicinalväxt kan den klassificeras som läkemedel även om det inte görs några direkta påståenden om medicinsk effekt. Detta kallas för underförstådd medicinsk avsikt. Ett exempel på detta är vitlök som i tablett eller kapselform klassificeras som läkemedel (naturläkemedel) oavsett vilka påståenden som görs om produkten eftersom det då inte är vitlökens egenskaper som smaksättare som eftersträvas. Naturläkemedel och vissa utvärtes läkemedel (VUM) Naturläkemedel och VUM är läkemedel och de måste i likhet med andra läkemedel vara godkända för att få säljas. De får dock i de allra flesta fall säljas utanför apotek. Vitaminer och mineraler Vitamin- och mineraltillskott kan klassificeras antingen som läkemedel eller som livsmedel (kosttillskott) beroende på syftet med produkten. Är produkten avsedd att komplettera kosten och tillföra det normala behovet av vitaminer och mineraler klassificeras den som livsmedel, är den däremot avsedd att till exemepl förebygga eller behandla bristsymtom klassificeras den som läkemedel. För vitamin- och mineraltillskott är det i princip upp till säljaren att bestämma i vilken kategori produkten ska säljas. Produkter med samma innehåll kan därför komma att klassificeras på olika sätt. Inom EU håller man på att ta fram ett direktiv som ska reglera 3 Observanda kosttillskott. Direktivet kommer att innehålla detaljerade bestämmelser om vitaminer och mineraler. Glukosamin Glukosaminprodukter har sålts som kosttillskott i hälsokostbutiker med mer eller mindre uttalad avsikt att förebygga eller lindra ledbesvär. Ledbesvär är en sammanfattande symtombeskrivning för tecken på akut eller kronisk sjukdom i leder och/eller senor/muskler som värk, stelhet, smärta, ömhet, svullnad. Ett tydligt exempel på ett medicinskt användningsområde. Glukosaminprodukter klassificeras därför som läkemedel. Eftersom glukosaminprodukter inte har några alternativa användningsområden och det får anses välkänt varför produkterna ska användas har det ingen betydelse om det görs några direkta påståenden om medicinsk effekt i marknadsföringen. Eftersom produkterna inte varit godkända för försäljning har de sålts olagligt. Läkemedelsverket har därför beslutat om saluförbud för 16 produkter från och med 1 november 2001. Kolesterolsänkande margariner En aktuell klassificeringsfråga på senare tid är de kolesterolsänkande margariner som dykt upp på marknaden. Dessa är inte godkända som läkemedel utan säljs som livsmedel. Bakgrunden till detta är en EUförordning (258/97/EG) om nya livsmedel. Förordningen innebär att livsmedel eller livsmedelsingredienser som inte konsumerats i någon större utsträckning inom EU tidigare ska säkerhetsgranskas innan de får börja säljas. Det är alltså inte tänkt som ett 4 godkännandeförfarande för ”functional foods”. De kolesterolsänkande margarinerna innehåller ämnen från växter, fytosteroler, som blockerar upptaget av kolesterol i tarmen. Läkemedelsverket ansåg inledningsvis att kolesterolsänkande margariner skulle klassificeras som läkemedel eftersom man tillsatt en farmakologiskt aktiv ingrediens i syfte att åstadkomma en medicinsk effekt. EU-kommissionen godkände dock den 24 juli 2000 en av dessa produkter som ett nytt livsmedel. Beslutet villkorades bland annat med att det tydligt skulle framgå i märkningen att produkten var avsedd för personer som vill sänka kolesterolhalten. I praktiken godkändes en indikation trots att regelverket inte är anpassat för det. Läkemedelsverket har med hänsyn till kommissionens beslut accepterat produkterna som livsmedel och följer den fortsatta utvecklingen på området, bland annat finns det intresse för att tillsätta fytosteroler i flera andra sorters livsmedel. Vilken betydelse detta kommer att få för folkhälsan återstår att se. Sammanfattningsvis kan sägas att det inte alltid är så självklart om en produkt är ett läkemedel eller inte. Flera olika faktorer måste vägas in och bedömningen kan även ändras med tiden. Trots att läkemedelslagstiftningen är harmoniserad inom EU kan klassificeringen av enskilda produkter fortfarande skilja sig åt för att läkemedelsdefinitionen tolkas olika. Helena Calles, Läkemedelsverket Info från Läkemedelsverket 6:2001 Observanda Kombinerade p-piller och venös tromboembolism Offentlig Utredningsrapport från CPMP (Committee for Proprietary Medical Products, Europeiska läkemedelsnämnden) Produkter: Tredje generationens p-piller Desolett, Desolett 28, Trimiron, Trimiron 28, Mercilon, Mercilon 28, Aktiva substanser: etinylöstradiol (minst 20 µg) och desogestrel eller gestoden (monofasiska, två- eller trefasiska) Farmakoterapeutisk klassificering: Könshormoner, antikonceptionella medel. G03A Bakgrundsinformation Kombinerade p-piller är mycket effektiva och ger nästan 100% skydd mot graviditet om de används på ett rätt sätt. Vanliga problem som dysmenorre, premenstruellt syndrom, menorrhagi, järnbristanemi och salpingit är mindre vanligt förekommande hos kvinnor som använder kombinerade p-piller. Därutöver minskar kombinerade p-piller risken för så väl endometrie- som ovarialcancer. Lätta, ofta övergående, biverkningar som illamående, ödem, viktsuppgång och humörförändringar är vanliga. Emellertid är allvarliga biverkningar sällsynta. Cirka 99,95% av kvinnor som använder kombinerade p-piller under ett år upplever inga allvarliga biverkningar. En välkänd och fruktad men sällsynt biverkan är venös tromboembolism (VTE) hjärtinfarkt och stroke. De så kallade tredje generationens kombinerade ppiller som diskuteras i denna rapport är p-piller som innehåller åtminstone 20 µg etinylöstradiol kombinerat med de nya gestagenerna desogestrel eller gestoden. Denna rapport sammanfattar kunskapsläget om VTE relaterat till tredje generationens kombinerade p-piller jämfört med andra generationens kombinerade p-piller som innehåller mindre än 50 µg etinylöstradiol kombinerat med vissa andra gestagener, varav levonorgestrel är den mest använda. Bedömning Risken för utveckling av venös tromboembolism (VTE) Incidensen av VTE hos kvinnor i åldrarna 15-44 år som inte behandlas med kombinerade p-piller är fem till tio per 100 000 kvinnor och år. Vid graviditet beräknas den till 60 fall på 100 000 graviditeter. Man kan förvänta att 20% av de kvinnor som drabbas av VTE utvecklar ett handikappande post-trombotiskt syndrom. Den allvarligaste komplikationen till VTE är lungemboli som inträffar i ungefär 10% Info från Läkemedelsverket 6:2001 av fallen. Risken för att avlida vid VTE är 1-2% (1). All användning av p-piller, oavsett typ, innebär en ökad risk för VTE. Storleken på den absoluta risken är liten. Vid användning av andra generationens kombinerade p-piller beräknas den totala incidensen av VTE vara 20 fall på 100 000 kvinnor och år. Detta innebär två till fyra dödsfall på en miljon kvinnor behandlade ett år med andra generationens p-piller. När tredje generationens kombinerade p-piller jämfördes med andra generationens visade epidemiologiska studier (2-20), särskilt originalstudier (213, 20) (snarare än förnyade analyser av tidigare studier, 14-19), en ökad relativ risk för VTE hos kvinnor som använder tredje generationens kombinerade p-piller. Trots att studierna visade en stor spridning av den relativa risken (0,8-4,2) har man efter noggrann vetenskaplig utredning funnit att kvinnor som använder tredje generationens kombinerade p-piller löper en signifikant ökad risk att få VTE jämfört med kvinnor som använder andra generationens kombinerade p-piller och att enligt den bästa uppskattningen den relativa riskens storlek beräknas ligga mellan 1,5 och 2,0. Detta betyder att den totala incidensen av VTE hos dem som använder tredje generationens kombinerade p-piller kan beräknas till mellan 30 och 40 fall per 100 000 kvinnor som behandlas under ett år. En färsk metaanalys av relevanta epidemiologiska studier visade en signifikant ökad sammantagen relativ risk på 1,7 för tredje jämfört med andra generationens kombinerade p-piller (21). Storleken på skillnaden i relativ risk bör bedömas efter dess inverkan på incidens och mortalitet i absoluta tal. Hos kvinnor som använder tredje generationens kombinerade p-piller tillkommer ytterligare 10-20 fall av VTE per 100 000 behandlade kvinnor och år jämfört med andra generationens kombinerad p-piller. Denna ökning av incidensen av VTE kan innebära ytterligare 20 till 40 fall av handikappande post-trombotiskt syndrom, 10 till 20 fall av lungemboli och ett till fyra dödsfall per miljon kvinnor behandlade under ett år. Denna ökning av incidensen för VTE är högst under det första året som förstagångsanvändare använder kombinerade p-piller oavsett typ. Därför medför den förhöjda relativa risken för användare av tredje generationens kombinerade p-piller att betydelsen av riskskillnaden i absoluta termer – antalet nya fall av VTE – är störst under det 5 Observanda första året förstagångsanvändare använder p-piller. Denna information bör vägas in när kombinerade p-piller ordineras för första gången. Hemostatiska faktorer Hypotesen att det skulle finnas en skillnad i risk mellan p-piller som innehåller levonorgestrel och de som innehåller desogestrel eller gestoden får stöd i studier som visade på en förändring av hemostatiska faktorer. Den tredje generationens kombinerade ppiller inducerar kraftigare påverkan än andra generationens på protrombotiska faktorer som kan ha samband med VTE, däribland nivån för resistens mot aktiverat protein C (APC) (mätt med metod som baseras på endogen trombin produktion (ETP)), protein S och möjligen protrombin fragment (1+2). Risk för akut hjärtinfarkt och stroke Två stora epidemiologiska studier (21,22) ger ej belägg för att tredje generationens kombinerade p-piller ändrar risken för hjärtinfarkt hos unga kvinnor (under 35 år), inte heller att risken skiljer mellan olika kombinerade p-piller. Risken för stroke är förhöjd på ett östrogen-dos-beroende sätt för användare av kombinerade p-piller enligt fem aktuella epidemiologiska rapporter (23-27) och en metaanalys av 16 epidemiologiska studier. Ingen klar skillnad i effekt sågs mellan de olika gestagentyperna i de kombinerade p-pillren. Tolerans Klinisk erfarenhet indikerar att tredje generationen kombinerade p-piller skiljer sig vad gäller tolerans i jämförelse med andra generationen. Emellertid saknas vetenskapliga data som stöder denna kliniska erfarenhet. Det föreligger inte någon prospektiv jämförande studie som dokumenterar relevanta skillnader. Avgränsningar i nuvarande bedömningsrapport Det är viktigt att komma ihåg att skillnaderna mellan olika kombinerade p-piller som noterats i de epidemiologiska studierna nästan uteslutande gäller monofasiska kombinationspreparat. De flesta av dessa studiedata, men inte alla, rör kombinerade p-piller med 30 µg etinylöstradiol i kombination med desogestrel, gestoden eller levonorgestrel. Det ansågs rimligt att extrapolera dessa slutsatser om en skillnad i risk till två- eller trefasiska kombinerade p-piller. För kombinerade p-piller som innehåller desogestrel med 20 µg etinylöstradiol tyder inte befintliga epidemiologiska data på en lägre risk för VTE än för dem som innehåller 30 µg etinylöstradiol. En metaanalys av epidemiologiska studier som redovisade data separat för tredje generationens kombinerade ppiller med innehåll av desogestrel och 20 eller 30 µg etinylöstradiol jämfört med andra generationens 6 kombinerade p-piller visade på liknande storleksordning av den uppskattade risken, det vill säga Odds Ratio på 2,1 respektive 2,2 (29). För närvarande finns det inga epidemiologiska studier som jämför kombinerade p-piller som innehåller gestoden och 20 µg etinylöstradiol med andra generationens kombinerade p-piller. Men eftersom man inte fann någon skillnad i risken för VTE mellan desogestrel och gestoden i studierna avseende preparat med 30 µg etinylöstradiol kan man förvänta sig, genom analogi, att det inte skall vara någon skillnad i risken för VTE för kombinerade p-piller som innehåller gestoden med 20 µg etinylöstradiol jämfört med kombinerade p-piller som innehåller 30 µg etinylöstradiol. Det finns inga data om risken för VTE vad gäller kombinerade p-piller som innehåller desogestrel eller gestoden och mindre än 20 µg etinylöstradiol och eftersom östrogendosen kan vara relevant för risken för VTE kan man inte dra några slutsatser beträffande dessa preparat. På grund av otillräckliga data vad gäller risken för VTE kan man inte dra några bestämda slutsatser för kombinerade p-piller med andra gestagener än desogestrel, gestoden och levonorgestrel. Sammanfattning • • • • Venös tromboembolism (VTE) är en sällsynt biverkan av alla p-piller. Risknivån för denna är låg och nyttan med behandlingen överstiger riskerna för alla tillgängliga kombinerade p-piller. Det finns således inga skäl för en kvinna som använder p-piller av kombinerad typ, oavsett vilket märke hon använder, att upphöra med detta. Efter en noggrann vetenskaplig värdering har man funnit att kvinnor som använder tredje generationens kombinerade p-piller med 30 µg etinylöstradiol har en liten ökad risk för VTE jämfört med kvinnor som använder andra generationens kombinerade p-piller. För tredje generationens kombinerade p-piller med 20 µg etinylöstradiol tyder inte epidemiologiska data på en lägre risk för VTE än för de som innnehåller 30 µg etinylöstradiol. Risken för VTE är störst under det första året en kvinna använder kombinerade p-piller för första gången. Betydelsen av den relativa risken för VTE för den tredje generationens kombinerade p-piller i jämförelse med den andra generationens för antalet tillkommande fall är störst under det första året en kvinna använder kombinerade p-piller första gången. Detta skall vägas in vid förskrivningen av kombinerade p-piller till förstagångsanvändare. Den ökade risk för VTE i samband med kombinerade p-piller är mindre än risken för VTE i samband med graviditet. Info från Läkemedelsverket 6:2001 Observanda Följaktligen rekommenderar CPMP, EUs läkemedelsnämnd, efter att ha övervägt alla möjliga säkerhetsåtgärder att skillnaderna i risk skall avspeglas i de aktuella läkemedlens produktresuméer (SPC) och bipacksedlar (PIL). Informationen skall också spridas till förskrivare av kombinerade p-piller och till kvinnor som behöver rådgivning om preventivmedel. Förslag till ändringar i produktresumén 4.4 Varningar och försiktighetsmått För samtliga kombinerade p-piller utom kombinerade p-piller som specificeras nedan Användning av kombinerade p-piller innebär en ökad risk för venös tromboembolism (VTE) jämfört med icke-användning. Den ökade risken för VTE är störst bland förstagångsanvändare av kombinerade ppiller under det första året. Den ökade risken är emellertid mindre än risken för att drabbas av VTE under graviditet, vilken beräknas vara 60 fall per 100 000 graviditeter. VTE är dödlig i 1-2% av fallen. Det är inte känt hur <läkemedlets namn> påverkar risken för VTE jämfört med andra kombinerade p-piller. För kombinerade p-piller som innehåller 50 µg eller mer etinylöstradiol Användning av kombinerade p-piller innebär en ökad risk för venös tromboembolism (VTE) jämfört med icke-användning. Den ökade risken för VTE är störst bland förstagångsanvändare av kombinerade ppiller under det första året. Den ökade risken är emellertid mindre än risken för att drabbas av VTE under graviditet, vilken beräknas vara 60 fall per 100 000 graviditeter. VTE är dödlig i 1-2% av fallen. <Läkemedlets namn> ger en högre risk för VTE än kombinerade p-piller som innehåller en lägre dos etinylöstradiol. För samtliga kombinerade p-piller som innehåller mindre än 50 µg etinylöstradiol och levonorgestrel Användning av kombinerade p-piller innebär en ökad risk för venös tromboembolism (VTE) jämfört med icke-användning. Den ökade risken för VTE är störst bland förstagångsanvändare av kombinerade ppiller under det första året. Den ökade risken är emellertid mindre än risken för att drabbas av VTE under graviditet, vilken beräknas vara 60 fall per 100 000 graviditeter. VTE är dödlig i 1-2% av fallen. Den absoluta risken (incidensen) för VTE med kombinerade p-piller som innehåller levonorgestrel och 30 µg etinylöstradiol är cirka 20 fall per 100 000 kvinnoår av användning. gestrel eller gestoden (av mono-, två- eller trefastyp) Användning av kombinerade p-piller innebär en ökad risk för venös tromboembolism (VTE) jämfört med icke-användning. Den ökade risken för VTE är störst bland förstagångsanvändare av kombinerade ppiller under det första året. Den ökade risken är emellertid mindre än risken för att drabbas av VTE under graviditet, vilken beräknas vara 60 fall per 100 000 graviditeter. VTE är dödlig i 1-2% av fallen. Ett flertal epidemiologiska studier visar att kvinnor som använder kombinerade p-piller innehållande etinylöstradiol, mestadels med en dos på 30 µg, och en gestagen såsom <namn på progestin> löper ökad risk för VTE jämfört med dem som använder kombinerade p-piller som innehåller mindre än 50 µg etinylöstradiol och gestagenet levonorgestrel. Den relativa risken för VTE har beräknats ligga mellan 1,5 och 2,0 för preparat som innehåller 30 µg etinylöstradiol kombinerat med desogestrel eller gestoden jämfört med dem som innehåller mindre än 50 µg etinylöstradiol och levonorgestrel. För kombinerade p-piller som innehåller levonorgestrel och mindre än 50 µg etinylöstradiol är incidensen för VTE cirka 20 fall per 100 000 kvinnoår av användning. För <läkemedlets namn> är incidensen cirka 30-40 fall per 100 000 kvinnoår av användning, det vill säga ytterligare 10-20 fall per 100 000 kvinnoår av användning. Betydelsen av den relativa risken för tillkommande fall är störst för förstagångsanvändare av kombinerade p-piller under det första året då risken för VTE är störst med alla kombinerade p-piller. Tillägg för preparat som innehåller 20 µg etinylöstradiol: Epidemiologiska data tyder inte på att kombinerade p-piller som innehåller desogestrel eller gestoden och 20 µg etinylöstradiol medför en lägre risk för VTE än de kombinerade p-piller som innehåller 30 µg etinylöstradiol. All denna information skall övervägas vid förskrivning av kombinerade p-piller. Vid rådgivning angående val av antikonceptionsmetod(er) skall hänsyn tas till all ovanstående information. 4.8 Biverkningar För samtliga kombinerade p-piller som innehåller 20 µg eller mer av etinylöstradiol samt desogestrel eller gestoden (av mono-, två- eller trefastyp) Risken för VTE är ökad för alla kvinnor som använder kombinerade p-piller. För information om skillnader i risk mellan kombinerade p-piller se avsnitt 4.4. För samtliga kombinerade p-piller som innehåller 20 µg eller mer av etinylöstradiol samt deso- Info från Läkemedelsverket 6:2001 7 Observanda Referenser 1. Rosendaal FR. Venous thrombosis: a multicausal disease. Lancet 1999;353:1167-73. 2. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. Lancet 1995;346:1582-8. 3. Jick H, Jick SS, Gurewich V, Myers MW, Vasilakis C. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal VTE in women using oral contraceptives with differing progestogen components. Lancet. 1995;346:1589-93. 4. Bloemenkamp KWM, Rosendaal FR, Helmerhorst FM et al. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of etinylöstradiol vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen. Lancet 1995;346:1593-6. 5. Spitzer WO, Lewis MA, Lothar AJ et al. Third generation oral contraceptives and risk of venous thromboembolic disorders: an international case-control study. Br Med J 1996; 312:83-8. 6. Farmer R. Letter to the editor. Lancet 1996;347:259. 7. Farmer RTD, Lawrenson CR et al. Populationbased study of risk of VTE associated with various oral contraceptives (Mediplus UK). Lancet Jan 11 1997;349:83-8. 8. Farmer RDT, Todd JC, Lewis MA, MacRae KD, Williams TJ. The risks of venous thromboembolic disease amongestodene German women using oral contraceptives: a database study. Contraception 1998;57:67-70. 9. Lidegaard O, Edstrom B, Kreiner S. Oral contraceptives and VTE: a case control study. Contraception 1998;57:291-30. 10. Bloemenkamp KWM, Rosendaal FR, Buller HR, Helmerhorst FM, Colly LP, Vandenbroucke JP. Risk of venous thrombosis with use of current low-dose oral contraceptives is not explained by diagnostic suspicion and referral bias. Arch Intern Med. 1999;159:65-70. 11. Herings RMC, Urquhart J, Leufkens HGM. VTE among new users of different oral contraceptives. Lancet 1999;354:127-8. 12. Parkin L, Skegg CG, Wilson M, Herbison GP, Paul C. Oral contraceptives and fatal pulmonary embolism. Lancet 2000;335:2133-4. 13. Jick H, Kaye JA, Vasilakis-Scaramozza C, Jick SS. Risk of VTE among users of third generation oral contraceptives compared with users of oral contraceptives with levonorgestrel before and after 1995: cohort and case-control analysis. BMJ 2000;321:1190-5. 14. Suissa S et al. First-time use of newer oral con- 8 traceptives and the risk of VTE (Transnational). Contraception 1997;56:141-6. 15. Farley TMM, Meirik O, Marmot MG, Chang CL, Poulter NR. Oral contraceptives and risk of VTE: impact of duration of use. Contraception 1998;57:61-5. 16. Lewis MA, MacRae KD, Kuhl-Habich D, Bruppacher R, Heinemann LAJ, Spitzer WO. The differential risk of oral contraceptives: the impact of full exposure history. Human Reproduction 1999;14:1493-9. 17. Todd JC, Lawerenson R, Farmer RDT, Williams TJ, Leydon GM. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: a reanalysis of the Mediplus database. Human Reprod 1999;14(6):1500-5. 18. Suissa S, Spitzer WO, Rainville B, Cusson J, Lewis M, Heinemann L. Recurrent use of newer oral contraceptives and the risk of VTE. Human Reprod 2000;15(4):817-21. 19. Farmer RTD, Lawrenson RA, Todd J-C, Williams TJ, MacRae KD, Tyrer F et al. A comparison of the risks of venous thromboembolic disease in association with different combined oral contraceptives. Br J Clin Pharmacol 2000;49:580-90. 20. Wyeth-Ayerst Research Report, unpublished (signed December 1997). 21. Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: meta-analysis. Br Med J. 2001;323: 131-9. 22. Dunn N, Thorogood M, Faragher B, Caestecker de L, MacDonald TM, McCollum C et al. Oral contraceptives and myocardial infarction: results of the MICA case-control study. Br Med J. 1999;318:1579-84. 23. Lewis MA, Heinemann LA, Spitzer WO, MacRae KD, Bruppacher R. The use of oral contraceptives and the occurrence of acute myocardial infarction in young women: results from the Transnational Study on Oral Contraceptives and the Health of Young Women. Contraception. 1997;56:129-140. 24. Heinemann L et al. Case-control study of oral contraceptives and risk of thromboembolic stroke: results from international study on oral contraceptives and health of young women (transnational). BMJ 6 Dec 1997;315:1502-4. 25. Schwartz SM et al. Use of low-dose oral contraceptives and stroke in young women. Ann Intern Med 1997;127:596-603. 26. Lidegaard O, Kreiner S. Cerebral thrombosis and oral contraceptives: a case-control study. Contraception May 1998;57(5):303-14. Info från Läkemedelsverket 6:2001 Observanda 27. Poulter NR, Chang CL, Farley TMM, Marmot MG, Meirik O. Effect on stroke of different progestagens in low oestrogen dose oral contraceptives. WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Lancet. 1999;354:301-2. 28. Jick SS, Myers MW, Jick H. Risk of idiopathic cerebral haemorrhage in women on oral contraceptives with differing prostagen components. Lancet 1999;354:302-3. 29. Preliminary report on study supported by research contract from Wyeth-Ayerst Research, unpublished (dated 4 December 2000). Beviljade dispenser från bestämmelserna om undantag från högkostnadsskyddet för läkemedel mot obesitas och mot erektil dysfunktion Läkemedelsverket bedömer på regeringens uppdrag ansökningar om rabattering av Xenical och Reductil samt medel mot erektil dysfunktion (ED) vilka numera är undantagna från högkostnadsskyddet. Bedömningen utgår från att dispens skall tillstyrkas för en liten grupp patienter och endast om exceptio- nella skäl föreligger. Nu har ett antal ansökningar om dispens för rabattering behandlats av både Läkemedelsverket och regeringen. Nedan presenteras några patienter för vilka Läkemedelsverket rekommenderat rabattering och dispens också beviljats av regeringen. Medel mot obesitas Kön Body Mass Index, kg/m2 Läkemedel Andra problem förutom obesitas kvinna 37 Reductil Multipel skleros med benpares. Coxartros kvinna 33,2 Reductil Diskbråck, opererad utan smärtlindring. Behandlas med metadon. Tidigare BMI 41,5 kg/m2 kvinna 39,9 Reductil Diskbråck, svår knäartros, kraftigt nedsatt rörelseförmåga man 39 Xenical Dilaterad kardiomyopati med hjärtsvikt och hypertoni. På diet gått ned från BMI 46 kg/m2 kvinna Vikt 129 kg Xenical Levercancer – skall genomgå levertransplantation. Viktnedgång till 100 kg ett krav för operation kvinna 52 Xenical Svår knäartros med nedsatt rörlighet kvinna 41 Xenical Aktiv reumatoid artrit kvinna 62 Reductil - Medel mot ED Läkemedel Problem förutom erektil dysfunktion Viagra Personlighetsstörning av borderlinetyp med relationsproblematik, låg ångesttröskel, tendens till depressivitet och självdestruktivitet. Fungerande behandling med tricykliskt antidepressivum medförde ED. Patienten överväger sluta med läkemedlet för att återfå sexuell funktion. Viagra Svårbehandlad mångårig depression. Fungerande behandling med en SSRI medförde ED. Patienten överväger sluta med SSRI för att återfå sexuell funktion Viagra Svårbehandlat svårt ångestsyndrom. Fungerande behandling med en SSRI medförde ED. Patienten överväger sluta med SSRI för att återfå sexuell funktion Viagra Rehabilitering av patient med tungt heroinmissbruk Info från Läkemedelsverket 6:2001 9 Observanda Av tabellen framgår att patienterna har annan komplicerad sjukdomsbild som påverkas negativt av övervikten, som ej kan behandlas på grund av övervikten eller att övervikten är extrem. Det kan framhållas att så gott som samtliga ansökningar gäller patienter där ED orsakats av annan sjukdom såsom prostatacancer, diabetes, MS eller ryggmärgskador. Som framgår av tabellen har dock rabattering endast beviljats för patienter hos vilka behandlingen av en annan svår sjukdom påverkas av ED. Komplettering till behandlingsrekommendationerna för antiparasitära medel till häst, hund och katt Terapinyckel - Antiparasitära medel till häst, hund och katt (sällskapsdjur) Tabellen nedan är en komplettering till behandlingsrekommendationerna för antiparasitära medel till häst, hund och katt på sidan 72 i Information från Läkemedelsverket, årgång 12, suppl.1, juni 2001. Tabellen upptar de i Sverige godkända preparat som omnämns i rekommendationerna, ej i artiklar av enskilda författare, och innehåller således inga preparat godkända efter 7 oktober 1999 då dessa rekommendationer togs fram. Kombinationspreparat finns ej med i tabellen. Substans Preparat * Användningsområde** för häst, hund och katt enligt FASS vet 01 Febantel Rintal vet. Anthelmintikum mot rundmask hos häst och hund Fenbendazol Axilur vet. Anthelmintikum mot rundmask och bandmask hos häst, hund och katt Fipronil Frontline vet. Insekticid och akaricid mot loppor och fästingar på hund Frontline spot-on vet. Insekticid och akaricid mot loppor på katt och loppor och fästingar på hund Flubendazol Flubenol vet. Anthelmintikum mot rundmask och bandmask hos hund och katt Foxim Sebacil vet. Insekticid och akaricid för hund Imidakloprid Advantage vet. Ektoparasitmedel för utvärtes bruk mot loppor på hund och katt Ivermektin Ivomec vet. Anthelmintikum och insekticid mot nematoder och styngflugelarver hos häst Lufenuron Program vet. Peroral kontroll av loppor hos hund och katt Mebendazol Telmin vet. Anthelmintikum mot rundmask och bandmask hos hund och katt Moxidektin Cydectin vet. Anthelmintikum och insekticid mot nematoder och styngflugelarver hos häst Nitroskanat Lopatol.vet Anthelmintikum mot rundmask och bandmask hos hund Permetrin Exspot vet. Insekticid och akaricid mot fästingar, loppor och löss hos hund Prazikvantel Droncit vet. Anthelmintikum mot bandmask hos hund och katt Pyrantel Banminth vet. Anthelmintikum mot rundmask hos hund och katt och mot rundmask och bandmask hos häst Pyrantel vet. Anthelmintikum mot rundmask och bandmask hos häst Stronghold Marknadsförs för närvarande ej * Olika beredningsformer kan förekomma. ** Kan skilja sig åt beroende på beredningsform Selamektin 10 Info från Läkemedelsverket 6:2001 Observanda Skärpning av förskrivningsreglerna för läkemedel innehållande dextropropoxifen. Nu införs krav på särskild receptblankett. Läkemedelsverket har den 15 maj beslutat om en ändring av bilaga 8 till receptföreskrifterna rörande förskrivning av preparat innehållande dextropropoxifen. (LVFS 1997:10, ändrad genom LVFS 1998:6 och nu aktuella LVFS 2001:10). Ändringen innebär att läkemedel innehållande dextropropoxifen från och med den 15 juni 2001 skall förskrivas på särskild receptblankett. Recepten får itereras. Dextropropoxifen tillhör den grupp av narkotiska analgetika där substansen är narkotikaklassad men där preparat som innehåller en begränsad mängd substans är undantagna från narkotikaklassningen och därigenom tidigare även kravet på förskrivning på särskild receptblankett. I Sverige finns idag följande godkända läkemedel som innehållar dextropropoxifen: Distalgesic, Panoprox (marknadsförs ej för närvarande), Dexofen, Doleron, Doloxene och Paraflex Comp. För recept daterade före den 15 juni gäller tidigare bestämmelser. Recept förordnade mellan 15 juni och 15 september 2001 är giltiga utan de nya kraven under den tid som angivits på dem, dock längst till den 15 september 2002. Utöver skärpning av receptförskrivningsreglerna har Läkemedelsverket även initierat ett arbete för att förtydliga informationen i märkningstexter på förpackningar, produktresuméer samt bipacksedlar vad gäller riskerna vid användning av dextropropoxifen. Det råder ingen tvekan om att detta är en oacceptabelt hög siffra och att det krävs ett väl genomtänkt åtgärdsprogram för att minska riskerna för felanvändning och överdoseringar. Dextropropoxifenets roll som analgetikum har ifrågasatts redan i början på 70-talet när man för första gången uppmärksammade riskerna med potentiering av effekterna vid samtidigt alkoholintag. Rapporter om uttalade interindividuella skillnader, ofördelaktig dos-responskurva med snävt terapeutiskt intervall liksom allvarliga snabbt insättande förgiftningssymtom i samband med överdosering är exempel på frågor som regelbundet diskuterats i fallrapporter, debatt- eller översiktartiklar. Under senare tid har man även uppmärksammat dess komplicerade kinetik med stora interindividuella skillnader samt förekomsten av aktiva metaboliter vilket ytterligare komplicerar bilden i samband med biverkningar och intoxikationer. Läkemedelsverket har mot bakgrund av detta vid flera tillfällen manat till restriktiv och försiktig förskrivning. Problemet har under alla år varit att man ej haft några fullgoda och entydigt fördelaktiga alternativ inom denna grupp av analgetika. Kodein, dextropropoxifen och tramadol samt NSAID-preparat och paracetamol har samtliga både fördelar och nackdelar som måste vägas in vid nytta-riskbedömning vid val av analgetika till den enskilda patienten. Minska förskrivningen av dextropropoxifen Erfarenheterna från Giftinformationscentralen visar att dextropropoxifen och paracetamol intar en särställning när det gäller förgiftningar och överdosering. Studier har visat att dextropropoxifen varit bidragande eller direkt orsak till cirka 150 dödsfall per år. Denna siffra är mycket hög jämfört med övriga läkemedel. Info från Läkemedelsverket 6:2001 11 Observanda Vem får behandla reumatoid artrit? Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer får kritik i ett inlägg från Åke Andrén-Sandberg. Kritiken bemöts nedan av en grupp experter. Åke Andrén-Sandberg har ifrågasatt Läkemedelsverkets uppdaterade behandlingsrekommendation för behandling av reumatoid artrit, vilken publicerades i Information från Läkemedelsverket nr 3, 2001. Särskilt ifrågasätter han en av rekommendationens huvudpunkter, nämligen ”Patient med misstänkt RA bör snarast hänvisas till reumatolog”. Har det allmänmedicinska perspektivet fått vika för specialistintressen? Klarar reumatologerna att ta hand om patienterna och är detta evidensbaserad rådgivning undrar han i ett debattinlägg som publiceras nedan i sin helhet. Ingiäld Hafström, Lars Klareskog, Ola Nived och Annika Hässler bemöter i ett svarsinlägg kritiken. De anser att den svenska rekommendationen är helt i linje med internationella riktlinjer för behandling. Allmänläkarföreträdare såväl nationellt som internationellt är överens med reumatologerna om att den mycket specialiserade läkemedelsbehandling som blir aktuell är så komplicerad att den bör skötas av reumatologspecialist. Antalet färdigutredda patienter med misstänkt RA-diagnos är förhållandevis litet och innebär inte någon stor belastning för reumatologspecialisterna. Åke Andrén-Sandbergs inlägg: I Information från Läkemedelsverket 2001;12 (3): 15-22 ges rekommendationer om behandling av reumatoid artrit. Eftersom det under rubriken ”huvudbudskap” ges ett så anmärkningsvärt råd och eftersom Läkemedelsverket faktiskt är en myndighet, vars rekommendationer rimligen måste följas om man skall följa vetenskap och beprövad erfarenhet, önskar jag att detta råd ytterligare kommenteras av de ansvariga. Kanske kan det i detta sammanhang vara av värde att jag inte är reumatolog – eller distriktsläkare – och att jag således inte har något personligen att vinna eller förlora på rekommendationen, utan önskar se detta ur ett samhällsmedborgarperspektiv. Ett huvudbudskap Den rekommendation jag önskar får kommenterad är ”Patient med misstänkt RA bör snarast hänvisas till reumatolog”. Observera att det således inte står att det är de som har reumatoid artrit som skall 12 skickas till specialist, utan det räcker med att det finns en misstanke. Eftersom man dessutom lagt till ordet ”snarast” innebär det den läkare som först uppmärksammas på patientens ledproblem knappast i det vanliga fallet ens skall utreda patientens tillstånd, utan så fort som möjligt skicka patienten. Det kan påpekas att rekommendationerna är framtagna av elva personer från svenska Läkemedelsverket eller norska Statens legemiddelverk, elva reumatologer, en barnläkare (reumatolog?), en farmakolog och en sjukhusläkare med okänd specialitet men bara två allmänmedicinare: en stockholmare och en norrman från en mindre stad. Det insmyger sig lätt en misstanke om att det allmänmedicinska perspektivet givits litet utrymme i förhållande till specialisternas. Har reumatologerna tid? De informationer jag har via nära anhöriga med reumatoid artrit är att det är långa köer till reumatologerna. Innebär rekommendationen att reumatologerna räknar med att klara av de tillkommande patienterna utan tillskott av nya resurser eller innebär det att man räknar med att få ett resurstillskott? Om rekommendationen skulle användas som ett påtryckningsmedel visavi myndigheter för ökad resurstilldelning borde man valt ett bättre sätt. Eftersom rekommendationen knappast ger utrymme för någon tveksamhet att det i normalfallet är bäst för patienterna att komma till reumatolog för att få sin diagnos fastställd och adekvat behandling påbörjad måste det innebära att reumatikerna skall ha kort väntetid till specialist. Annars blir ju situationen orimlig: endast specialisten skall påbörja den verkliga behandlingen, men i avvaktan på att denne har tid skall endast smärtlindring ges. Är det inte risk för att de långa väntetiderna äter upp vinsten av att få komma till en reumatolog på de premisserna? Vad betyder detta för generalisterna? Om detta nu innebär att allmänläkarna inte längre bör betros uppgiften att ställa diagnosen reumatoid artrit och inleda behandlingen, vad skall de då göra? I förlängningen måste det nämligen starkt ifrågasättas om de kan ställa andra diagnoser av folksjukdomskaraktär: diabetes, astma, hjärtsvikt, cancer etc. Varje specialist (även jag inom mitt snäva specialistområde) har naturligtvis benägenhet att tänka på det sättet, men jag tror att det är förödande för hela vår sjukvårdsorganisation på sikt. Generalisten måste betros vara den medicinska grunden i sjukvårdssystemet, och inte bara en remisskrivare. Info från Läkemedelsverket 6:2001 Observanda Kanske skulle man tänka annorlunda: låt reumatologerna skriva vårdprogram och tala om för allmänläkarna hur de skall ställa diagnosen och hur de skall behandla sjukdomen. I ett sådant vårdprogram kan också tänkas att man skriver in vid vilka typer av terapisvikt som man skall koppla in specialisten. I det läget skulle således allmänläkaren vara patientansvarig och koppla in specialisten som konsult vid behov – inte tvärt om. Man måste också allvarligt ifrågasätta om specialistens kunskap är så värdefull att den uppväger exempelvis glesbygdsreumatikerns långa resor respektive åldrade och svaga personers problem med att resa till och från reumatologerna. Eller gäller rekommendationen endast i tättbebyggda områden? Evidensbaserad rådgivning? Eftersom rekommendationerna hänvisar till en faktaruta om hur man enligt NHS Research and Development kvalitetsgranskar evidens måste vän av ordning också fråga vad rekommendationen jag önskar kommenterad baseras på: systematisk analys av randomiserade studier (rekommendation av grad A) eller expertsynpunkter utan kritiska analyser (grad D). Det borde också vara av intresse att veta om det går sämre i länder där allmänläkarna ställer diagnosen RA själva, inleder behandlingen och remitterar vidare endast vid terapisvikt. Så sker nämligen i de flesta västliga länder i världen idag vad jag vet, och de som rekommenderar att vi skall skilja oss från dessa borde då ha beviskravet på sig att visa att deras synsätt är bättre. Man bör också redogöra för om det är gjort några samhällsekonomiska överväganden av följderna av rekommendationen: Blir det billigare för den enskilde patienten? Kostar det mer eller mindre inom sjukvården? respektive blir de sammanlagda kostnaderna för sjukdomen i samhället mindre om alla med misstänkt reumatoid artrit snarast skickas till specialist? Slutligen en juridisk fråga: Kan jag efter det att Läkemedelsverket givit dessa tydliga rekommendationer handla på annat sätt i ett normalfall? Åke Andrén-Sandberg, Göteborg Expertgruppens svar: Professor Åke Andrén-Sandberg ställer i sin insändare viktiga nyckelfrågor kring den framtida handläggningen av patienter med nyupptäckt reumatoid artrit (RA). Nyheten och kärnfrågan som skribenten mycket riktigt uppfattat är att dagens dokumentation av RA behandling i kontrollerade studier entydigt visar att patienter som snabbt, inom tre till sex Info från Läkemedelsverket 6:2001 månader, får diagnos och behandling med så kallade sjukdomsmodifierande läkemedel har en klart bättre långtidsprognos än de patienter som startas på denna behandling senare (Tsakonas et al 2000, J Rheumatol 623-9, Van der Heijde A et al. 1996 Annals Intern Med, 124, 699-707. Bathon et al 2000, N Engl J Med, 1586-93). Samtidigt har helt ny läkemedelsstrategi tillkommit där potenta läkemedel, cytostatika och biologiska TNF-hämmare, insätts tidigt vid svåra sjukdomsförlopp och då, också enligt kontrollerade studier (Lipsky et al 2000, N Engl J Med 1594, Bathon et al 2000), i stor utsträckning bromsar sjukdomsprogress och i senare uppföljningar även broskskador. Ett exempel på kvantifiering av den skillnad i behandlingsresultat som det är fråga om ges i en nyligen publicerad artikel i N Engl J Med (Bathon et al) där optimal behandling med metotrexat eller TNF-blockad visades ge en årlig progression av röntgenologiskt kvantifierbar leddestruktion av 0,8-1,4 ”poäng” (i det mest internationellt accepterade röntgenologiska bedömningssystemet), att jämföra med en beräknad progression av 9,5 utan behandling med ”sjukdomsmodifierande läkemedel”. I detta sammanhang bör tilläggas att patienter med reumatoid artrit ofta har en snabb utveckling av sin leddestruktion under de första åren av sin sjukdom och att de initiala symtomen ofta också i övrigt är så allvarliga att de utan aktiv behandling kan leda till långtidssjukskrivning i upp till 40% av fallen (Fex et al 1998, J Rheumatol, 42,1854-93). Dessa data talar givetvis starkt för behovet av tidig diagnos och terapi. Vad Åke Andrén-Sandberg har observerat i rekommendationerna från Läkemedelsverket är således att terapirekommendationerna för behandling av RA har ändrats på ett dramatiskt sätt under de allra senaste åren, att detta skett på bas av en solid dokumentation av nya behandlingsstrategier och att detta i sin tur innebär att patienter med RA bör ha en långt bättre möjlighet att undvika långsiktiga handikapp förutsatt att de får tillgång till den nya behandlingen tidigt och systematiskt. Det råder en mycket bred internationell samsyn om vilket värde som dessa medicinska genombrott har för patienter med RA, och de behandlingsrekommendationer som beskrivs från Läkemedelsverket har ett brett internationellt stöd (den intresserade kan bland annat läsa hela den volym om behandling av patienter med tidig RA som publicerats i ”Clinical Rheumatology. Best Practice and Research” (ed Woolf and Emery), Balliére Tindall 2001, där företrädare för klinisk reumatologi i flera europeiska länder och från Nordamerika beskriver liknande behandlingsrekommendationer som det svenska Läkemedelsverket. Så långt torde alltså frågan om den för närvarande optimala behandlingen av patient med RA vara gan- 13 Observanda ska okontroversiell vad gäller vikten av tidiga insatser med ”sjukdomsmodifierande läkemedel” liksom snabb utvärdering och individuell optimering av tillgänglig terapi. Vad Åke Andrén-Sandberg tydligt formulerar är, vad vi kan förstå, dock inte ett ifrågasättande av den dokumentation som vi – delvis på hans egen uppfordran – kort rekapitulerat ovan, utan i stället en fråga om vad denna nya kunskap skall få för sjukvårdsorganisatorisk konsekvens. Vad han ifrågasätter och vill ha ytterligare diskussion om, är Läkemedelsverkets rekommendation om att en följd av de ovan beskrivna behandlingsriktlinjerna blir att ”patienter med misstänkt reumatoid artrit snarast bör hänvisas till reumatolog”. Vi håller med Åke Andrén-Sandberg om att detta är ett sjukvårdspolitiskt mycket viktigt påstående, för vilket det måste finnas goda argument. Arbetsfördelning mellan allmänläkare och reumatolog vid diagnos och behandling av RA Den nu rekommenderade behandlingen är så pass komplex att det inte är rimligt att den enskilde allmänläkaren skall kunna klara detta. Detta gäller hela kedjan av ställningstaganden – från bedömning av om initial behandling med sjukdomsmodifierande behandling alls ska ske (oftast med metotrexat i snabbt stigande dos), till insättande av alternativ behandling med kombinationsterapi och/eller TNFblockad (något som idag sker huvudsakligen med medel givna intervenöst och med risker för biverkningar i samband med infusion). Reumatologer och allmänläkarföreträdare både i Sverige och internationellt har hittills varit eniga om att dessa ställningstagande bör göras av specialist i reumatologi. Lika överens har man, som framgått ovan, varit att det är olämpligt att fördröja behandlingen med ”sjukdomsmodifierande” läkemedel genom att begränsa den initiala terapin till enbart symtominriktad terapi, till exempel med NSAID-preparat. Vad gäller lokala lösningar, till exempel i glesbygd, är vi lika överens om att lokala överenskommelser mellan allmänläkare och reumatolog måste göras, men att huvudansvaret för terapin också i detta fall måste ligga hos reumatologen; vi tror inte att glesbygdspatienten drar sig för enstaka resor till reumatolog med tanke på de terapeutiska vinster som det är fråga om, och som också glesbygdspatienten med RA ofta är mycket välinformerad om. Nästa fråga rör vilka volymer som det kan handla om både vad gäller bedömning och behandling. Samstämmiga bedömningar från såväl svenska som utländska mottagningar för patienter med ”tidig artrit” tyder på att antalet patienter som ges diagnosen RA (incidensen) är cirka 200 per 1 miljon innevånare och år. Om patienter med skäligen misstänkt RA, 14 som vid reumatologspecialistbedömning ej visar sig ha denna diagnos inkluderas, kan talet bli upp till det dubbla. Detta innebär i praktiken inga stora volymer, kanske en till fyra patienter per allmänläkare och år. Dessa nydebuterade patienter tas redan idag omhand inom två veckor till två månader på flertalet reumatologenheter i landet, tyvärr inte på alla. Om diagnosen kan bekräftas startas behandling enligt de nya strategierna direkt och patienterna inlemmas i nationellt uppföljningssystem, Svenska RA registret, för kvalitetsuppföljning. Fortsatt vård sker i samverkan med allmänläkare som i lugnare faser av sjukdomen mycket väl kan fungera som patientens huvudkontakt med sjukvården. Vi vill dock inte se denna rekommendation som ett trendbrott i synen på behovet av samverkan emellan primärvård och specialistvård kring den enskilde patienten med RA. I stället vill vi fortsatt se en samverkan mellan reumatolog och allmänläkare kring den enskilde patienten, men med delvis nytt innehåll, särskilt i början av sjukdomsförloppet. Synen på den här beskrivna arbetsfördelningen mellan reumatolog och allmänläkare har också delats av de allmänläkarföreträdare som deltagit i arbetet med Läkemedelsverkets rekommendationer. Resurser till den reumatologiska specialistvården, eller ”Har reumatologerna tid” ? Frågan är densamma som naturligt uppstår vid varje medicinskt genombrott, och handlar som vanligt om prioriteringar dels inom specialiteten, dels mellan specialiteter, dels inom samhället. Givetvis är frågan om resurser inte Läkemedelsverkets uppgift, dock vore det konstigt om verkets rekommendationer skulle ges en annan utformning än den vetenskapligt motiverade om det visar sig att mycket välgrundade rekommendationer skulle leda till behov av förändrade prioriteringar någonstans i systemet; I själva verket är det ju en av uppgifterna för sjukvårdens administrativt ansvariga att göra omprioriteringar på bas av nya vetenskapligt baserade rekommendationer. Prioriteringar inom reumatologin: Här har de flesta reumatologenheter i landet sedan flera år gjort omprioriteringar så att patienter med nydebuterad RA ges möjlighet till bedömning inom två månader efter symtomdebut. Tyvärr finns fortfarande vissa enheter som haft så stora resursproblem att detta hittills inte varit möjligt. Att ge förutsättningar för sådana prioriteringar i hela landet är enligt vår uppfattning en viktig uppgift för lokala sjukvårdspolitiker och administratörer. Prioriteringar mellan specialiteter: Det är ett välkänt faktum att det är svårt att göra omprioriteringar inom sjukvården på bas av nya medicinska framsteg, samtidigt som alla är överens om att sådana Info från Läkemedelsverket 6:2001 Observanda omprioriteringar måste ske. I detta fall, är det fråga om en sjukdomsgrupp där terapiframstegen under många år varit begränsade, där patienter såväl som hela professionen vant sig vid ett ”långsamt” handläggande – mycket skilt från handläggningen av infektioner eller hjärtproblem. De av oss som dagligen ser både patienterna och de nya behandlingsmöjligheterna, anser att starka skäl finns att nu stärka den reumatologiska specialistvården, på samma sätt som den kardiologiska specialistvården stärktes då nya möjligheter utvecklades för behandlingen av hjärtinfarkter. Frågan om prioriteringar i samhället bör väl inte främst diskuteras i detta forum, men blir på sikt oundvikliga bland annat i detta fall. Detta bör dock ej påverka de aktuella riktlinjernas utformning. Vad rekommenderas i andra länder ? Få diskussioner om medicinsk praxis är i dag nationella, och den diskussion som nu förs, äger rum också i en rad andra länder, och med mycket likartade argument vad gäller tidig specialistbedömning och behandling. De lokala lösningarna blir naturligtvis lite olika, och genomförs med olika tempo, precis som här. Vi vill dock försäkra Åke Andrén-Sandberg och andra om att de riktlinjer som beskrivs både från Läkemedelsverket, och troligen snart från Social- styrelsen, har en bred internationell förankring samtidigt som vi i svensk reumatologi har systematiserat kvalitetsuppföljning och därmed resursutnyttjande på ett unikt sätt i och med de uppföljningssystem som finns både vad gäller patienter med nydebuterad RA och för patienter som behandlas med TNFblockad. Så till slut: Låt oss glädjas över de nya behandlingsmöjligheterna som efter många års väntan finns tillgängliga för patienter med RA, och tillsammans sträva efter att göra dem tillgängliga också i praktisk sjukvård i hela landet. Ingiäld Hafström, verksamhetschef, Reumatologiska kliniken Huddinge Universitetssjukhus Lars Klareskog, professor, Reumatologiska kliniken, Karolinska sjukhuset Ola Nived, verksamhetschef, Reumatologiska kliniken, Lunds Universitetssjukhus Annika Hässler, allmänläkare, Allmänmedicinska enheten, Karolinska sjukhuset Munsönderfallande tabletter – ett språkligt missgrepp? Som sekreterare i Svenska Läkaresällskapets språkkommitté fick jag i början av augusti några frågor från sjukvårdspersonal angående en ny läkemedelsberedning. Efter vad jag förstår handlar det om en tablett som i munnen faller sönder i små korn som löses upp först efter nedsväljning i mag-tarmkanalen. Det är alltså ingen resoriblett. En inklistringsbilaga till Fass presenterade en ny beredning av Alvedon som munsönderfallande tablett 500 mg. Låt mig citera ut ett e-brev: ”Jag har frågat några medarbetare som alla tycker att det låter obehagligt. Man förstår ju vad som menas, men man undrar ändå om detta är rätt svenska. Bör det inte heta ‘I munnen sönderfallande tablett’? Är det organet eller tabletten som faller sönder?” Rent språkligt tror jag faktiskt att en munsönderfallande tablett bör vara biverkningsfri, det vill säga inte förorsaka chock hos vänner av språklig ordning. Termen sönderfaller i ett presens particip av verbet sönderfalla och ett prefix mun, som anger platsen Info från Läkemedelsverket 6:2001 och alltså ersätter i munnen. Även om just detta ord är nytt så har typen åtskilliga tidigare paralleller. Vi känner igen den i sängliggande (= i sängen), vägfarande (= på vägen), stadsgående (bussar) (= i staden), havslevande (laxfiskar) (= i havet) och andra. Viktigt i dessa sammansättningar är att verbet är intransitivt, det vill säga att det inte kan ha objekt. Byter men till ett transitivt verb, till exempel upplösa, blir resultatet munupplösande. Här blir alltså munnen objektet, tablettens verkan sägs vara att upplösa munnen. En sådan tablett bleve nog svårsåld. Summa summarum: rent språkligt är termen oantastlig. ”Man förstår ju vad som menas” sades det i ett brev. Räcker inte detta ganska långt? Hans Nyman, Språkrådgivare vid Svenska Läkaresällskapet 15 Observanda Läkemedelsinformation till allmänheten Vid en internationell konferens i Ghent 7-8 dec presenterade Danielle Bardelay, redaktör för La revue Prescrire och medlem i International Society of Drug Bulletins, ett debattinlägg om marknadsföring av läkemedel till allmänheten. Läs hennes intressanta inlägg nedan! Debatten på sista tiden om möjligheten att kunna ta bort spärren för reklam direkt till konsumenten för receptbelagda läkemedel i Europa har överskuggat det som verkligen är viktigt när det gäller ”information till konsumenten”. Information till ”konsumenterna” eller till ”medborgarna”? Den friska befolkningen eller blivande patienter? Vilken sorts information: om hälsa och en hälsosam livsstil, om hälsoproblem eller bara om läkemedel? Det bästa sättet att hantera många hälsoproblem är att verka för ett hälsosammare leverne, även om några patienter kommer att behöva läkemedel. Livsstilsförändringar gäller inte bara hjärt-kärlsjukdomar, osteoporos eller lungcancer. Kampen mot diabetes, astma och AIDS, till exempel som troligtvis skulle bli de första målen för direktreklam om den skulle godkännas i Europa innefattar också förebyggande åtgärder, screening och livsstilsåtgärder även om läkemedel kan vara särskilt gynnsamma för dessa sjukdomar. Mycket återstår att göra för att förbättra allmän hälsoinformation i Europa. Men eftersom denna workshop fokuserar på läkemedel är frågan: ”Vad är det för information som patienten och den vanliga medborgaren verkligen behöver?” Först och främst jämförande information som ger förutsättningar för ett underbyggt val En välinformerad medborgare, patient eller anhörig - kan förstå läkemedlens exakta plats bland alla behandlingsmöjligheter för ett givet hälsoproblem; - kan fullt ut deltaga, tillsammans med sjukvårdspersonalen, i beslutet om behandling och valet av läkemedelsterapi. Detta val är beroende av balansen mellan de förväntade vinsterna och de möjliga biverkningarna av tillgängliga läkemedel, och även kostnaderna i förhållande till nyttan av läkemedlen; - kan förstå bästa möjliga förhållanden under vilka de valda läkemedlen skall användas; - kan bidra till att upptäcka biverkningar, särskilt för receptbelagda läkemedel som medför större risker än receptfria produkter. 16 Om detta skall bli möjligt behöver europeiska medborgare basala kunskaper om hur kroppen fungerar och vad som kan gå snett. Att bli bekanta med begrepp som risk-nytta ratio, epidemiologi, biverkningsövervakning, placeboeffekter etc skulle också vara till hjälp. Denna kunskap kan hämtas i familjen, i skolan och i samhället. När man drabbas av sjukdom behöver man jämförande information om tillgängliga terapeutiska möjligheter: detta innebär inte bara läkemedel, utan även kirurgi, sjukgymnastik, psykoterapi, dietråd etc. Ibland är den bästa åtgärden att inte behandla alls. Pålitlig, jämförande information kan bara ges av källor som inte har direkt finansiell koppling till läkemedelstillverkare eller tillverkare av apparater och metoder. Bara fullständigt oberoende kan garantera meningsfulla jämförelser. När behandling omfattar läkemedel behöver patienten särskild information om deras användning. Den informationen kan ges av den farmaceut som lämnar ut läkemedlet på apoteket eller sköterskan som ger behandlingen eller med hjälp av förpackning och bipacksedel. Patienten behöver också tillförlitlig information under hela behandlingstiden särskilt om möjliga biverkningar. Patienten behöver veta hur och när behandlingen bör avbrytas. Varje aktör har sin speciella roll Fyra aktörer agerar inom området läkemedelsinformation. Kvaliteten på informationen är beroende av balansen mellan dessa fyra aktörers roller. Den förste aktören är patienterna. Dessa medborgare betraktas ofta som konsumenter men behöver inte nödvändigtvis konsumera. De är ingalunda passiva vilket visar sig genom mängden av patientorganisationer och nätverk som har dykt upp världen runt under de senaste decennierna med målsättningen att företräda patienternas intresse och att hålla dem informerade. När det gäller direktreklam till patienter för receptbelagda läkemedel, som jag kommer till om en stund, är utlåtanden från Public Citizen i USA, British Consumers Association i England, Health Action International eller European Bureau of Consumers Associations goda exempel på denna vitalitet (1,2,3,4). Patientföreningar spelar också en viktig roll, även om ett växande antal är direkt beroende av läkemedelsföretag eller till och med startade av dem och alltså inte länge har möjlighet att ge oberoende information om läkemedel. Info från Läkemedelsverket 6:2001 Observanda Den andra gruppen aktörer, anställda inom sjukvården, utgör en naturlig kanal för att sprida information om läkemedel till patienterna på villkor att de är obundna och kunniga. Sjukvårdspersonal och särskilt då husläkare, specialister inom förebyggande sjukvård, farmaceuter och sköterskor som har den närmaste kontakten med patienterna är bäst placerade för att brygga över tomrummet mellan specialiserad teknisk information och hanteringen i vardagen. Efter några decennier av övertro hos en del inom sjukvården på informationen som tillhandahålls av den farmaceutiska industrin har trenden börjat gå åt motsatta hållet. Vitaliteten hos oberoende nätverk för läkemedelsinformation växer med organisationer som International Society of Drug Bulletins och på nationell nivå Therapeutic Initiative i Kanada, Arznei-Telegramm Netzwerk i Tyskland eller la revue Prescrire i Frankrike med flera (5,6,7,8). Denna trend är del av en inriktning mot evidensbaserad medicin och speglar också patienters och andra medborgares önskan att vara aktiva, välinformerade och delaktiga i behandlingen. Lägg märke till att mer än 25% av de tidskrifter som är medlemmar av ISDB har börjat publicera artiklar som inte bara vänder sig till sjukvården utan direkt till patienter. Som exempel kan nämnas Drug and Therapeutics Bulletin och Treatment Notes i Storbritannien och NPOJIP (”håll ögonen på Dina mediciner och rädda livet”) i Japan (9). Den tredje gruppen aktörer som tillhandahåller läkemedelsinformation är sjukvårdshuvudmännen. Denna kategori antas ofta innefatta sjukförsäkringsorganisationer (sjukkassor och privata sjukförsäkringar) även om de ger olika men kompletterande tjänster till patienterna. Genom att de är rikstäckande men även finns tillgängliga på lokal och regional nivå kan dessa organisationer ge stöd åt eller till och med initiera spridning av information om utbildning inom hälsoområdet, förebyggande åtgärder och riskgrupper. Detta under förutsättning att de har den politiska viljan förstås. Detta är också en källa med stor potential för att kunna ge information om läkemedel som kan täcka så skilda områden som användning av vacciner och hur man förebygger biverkningar. I somliga länder ger också sjukvårdshuvudmännen och sjukförsäkringsorganisationerna stöd och tar initiativ till informationskampanjer och oberoende källor till information skapade av patienter eller inom sjukvården. Trots allt är det i deras intresse att göra mesta möjliga för att se till att sjukvårdssystemen fungerar rationellt och samordnat. Den fjärde gruppen är den farmaceutiska industrin som producerar och säljer läkemedel. Direkt eller indirekt utför eller stöder läkemedelsindustrin en Info från Läkemedelsverket 6:2001 stor del av all forskning och utveckling av nya läkemedelssubstanser. Det är synd att oberoende forskningsorganisationer i Europa i stort sett har misslyckats att hantera olösta hälsoproblem och att en mycket liten minoritet av så kallade “nya” läkemedel som läkemedelsindustrin tagit fram verkligen innebär ett framsteg för patienterna (10,11). Detta är dock en annan historia. Läkemedelsindustrins allvarliga och upprepade övertramp I praktiken har läkemedelsbolagen misslyckats med att leva upp till sina plikter att informera genom bipacksedlar och produktresuméer. Genom att totalt sudda ut gränsen mellan information och reklam har de utvecklat mycket effektiva reklaminstrument och metoder som leder bort från de egenskaper deras “varor” har och hur de skall användas. Information till sjukvården har fått ge vika för reklammaterial som överdriver fördelarna och förminskar riskerna med alla tillgängliga medier. Produktresuméns roll har begränsats kraftigt och i en del fall helt gått upp i rök vilket huvuddelen av läkemedelskonsulenternas besök hos läkarna kan vittna om. Spridningen av överdriven eller vilseledande information om fördelarna med läkemedel och utelämnandet av information om biverkningar har med jämna mellanrum påpekats av kontrollmyndigheter och oberoende nätverk som MaLAM i Australien, Prescrires medicinska nätverk i Frankrike, No Free Lunch i USA eller GRAS i Belgien med flera (12,13,14,15). När det gäller information till allmänheten har läkemedelsindustrin gett upp försöken att skapa informativ märkning av förpackningarna och bipacksedlarna och koncentrerar sig snarare på allt mer intensiv reklam i olika media. Från början var reklam förbehållen läkemedel för egenvård men dessa reklamkampanjer sprids nu i en allt större omfattning till receptbelagda läkemedel. Detta gäller särskilt i USA och då speciellt via företagens hemsidor som man också kommer åt i Europa. Dessutom använder sig bolagen redan av alla andra tillgängliga medier och gör intensivt reklam för sina produkter inklusive receptbelagda läkemedel antingen direkt eller genom att använda opinionsbildare. Den första stora kampanjen av detta slag som drabbade Europa gällde sumatriptan i början av 1990-talet. Sedan dess har antalet sådana kampanjer exploderat och gäller nu inte bara produkter som används för att bota fetma eller erektionsrubbningar utan även osteoporos, högt blodtryck eller vissa typer av cancer. Är det inte så att läkemedelsindustrin trots allt informerar patienterna eller driver informationskampanjer om allvarliga hälsoproblem? Inte alls. Det en- 17 Observanda da som industrin är upptagen med i dagens stenhårda ekonomiska konkurrens och genom trycket från sina allsmäktiga aktieägare är att marknadsföra sina produkter på alla tänkbara sätt och det gäller då även receptbelagda läkemedel. Avigsidan av reklam för receptbelagda läkemedel Det finns de som säger att reklam för receptbelagda läkemedel kan ha positiva effekter. Till exempel skulle den hjälpa till att informera patienter som inte är medvetna om att de har ett medicinskt problem. De påstår att dåligt informerade “konsumenter” som desperat söker information om läkemedel skulle uppskatta reklam för receptbelagda läkemedel. Ändå kan man redan se de negativa följderna av reklammissbruk. I USA till exempel där reklam för receptbelagda läkemedel är omfattande och laglig har man haft en mycket stor ökning av förskrivningar (och försäljning) av receptbelagda läkemedel som fått en intensiv reklamuppbackning riktad till allmänheten. Jämfört med 1998 har förskrivningarna ökat med häpnadsväckande 34% under 1999 för de första 25 receptbelagda läkemedel som marknadsförts direkt till allmänheten. Detta skall jämföras med en ökning på bara 5% för alla receptbelagda läkemedel. Under 1999 lade läkemedelsbolagen ut 180 miljoner dollar på direktreklam – 40% mer än under 1998 (16). Direktreklamkampanjer har i USA gällt några medelrisk- och några högriskläkemedel som metformin, palivizumab, tolterodin, troglitazon, bupropion och cyproteron. Andra kampanjer har gjort reklam för mycket dyrbara läkemedel som inte har någon visad fördel framför billigare alternativ med mer välkänd biverkningsprofil (3). Två exempel är flutikazon och den senaste generationen p-piller (3,16,17,18). En liknande situation har utvecklats i Nya Zeeland där direktreklam för receptbelagda läkemedel också är tillåten och detta i sådan utsträckning att myndigheterna där funderar på att backa på sitt beslut och igen förbjuda direktreklam (3). Men varför skulle då Europa vilja skapa lagrum för direktreklam och informationskampanjer om vissa hälsoproblem från läkemedelsindustrin? Kommer den europeiska läkemedelsnämnden EMEA kunna ha kontroll över situationen när man väl har öppnat Pandoras skrin? Myndighetsdirektiv och riktlinjer för riktig hantering inklusive dem som sanktionerats av WHO har sedan länge inte kunnat hindra missriktad läkemedelsreklam till sjukvården (12,19). Det är knappast i folkhälsans intresse att riskera liknande missbruk men denna gång riktade till pati- 18 enter och allmänhet. Och hur kan industrin som just ertappats med att marknadsföra en farlig lipidsänkare bli anförtrodda uppgiften att ge tillförlitlig och balanserad information? Slutligen – hur kan EMEA rimligen förväntas hålla en vattentät kontroll över reklamkampanjer när man redan har en sådan nära relation till den farmaceutiska industrin? Sedan tillkomsten av EMEA har företagen i princip haft friheten att bestämma inte bara över innehållet i sina produktresuméer utan även EMEAs utredningsrapporter (EPAR) medan allmänheten har haft stora svårigheter att snappa upp en gnutta objektiv information (10,20, 21,22,23). Stöd och utveckla oberoende informationskällor Bästa möjliga användning av läkemedel kan uppmuntras i Europa genom att ge medborgarna tillgång till information som produceras oberoende av läkemedelsindustrin. Man kan vidta en rad åtgärder till exempel: - hälsoupplysning i skolorna måste förbättras utan inblandning av läkemedelstillverkarna (24) - befintliga tillförlitliga informationskällor riktade till sjukvården och patienter måste utvecklas genom media, informationscentra, hemsidor, nätverk etc baserat på befintliga lyckade modeller - anställda inom sjukvården måste tränas i att tänka självständigt när det gäller läkemedel och uppmanas att informera sina patienter och det innebär att man måste sätta av tillräcklig tid och tillräckliga åtgärder - anställda inom sjukvården måste tränas i att kommunicera effektivt med patienterna (25) - sjukvårdshuvudmän och sjukkassor måste börja uppmuntra kommunikation av hög kvalitet när det gäller läkemedel och hur man använder dem på ett riktigt sätt med erfarenheten i vissa länder som exempel Förbättra kvaliteten på bipacksedlarna Det första man borde tvinga läkemedelsföretagen att göra är att skriva bipacksedlar som är något mer än obegripliga juridiska paraplyn. Forskning och diskussion krävs för att man skall uppnå att läkemedelsförpackningar blir riktiga förmedlare av koncis, relevant och praktisk information. Kontrollmyndigheter skall kräva att informationen på förpackningarna är testade i förväg så att man kan vara säker på att patienterna förstår den och att den leder till ändamålsenlig användning av läkemedlen. Info från Läkemedelsverket 6:2001 Observanda Denna nödvändiga åtgärd försummas nästan helt och hållet idag trots att konsumentorganisationer och patientföreningar krävt förbättringar. Ett politiskt val Enorma ansträngningar krävs för att bringa reda i allt som omger information om läkemedel så att varje europeisk medborgare får tillförlitlig jämförande information som är anpassad efter hans eller hennes speciella behov. Maktbalansen mellan de olika huvudaktörerna måste korrigeras. Stor politisk vilja måste till för att göra valet mellan två mycket olika alternativ nämligen konstgjort stöd till varje pris för en industrisektor i Europa eller utveckling av ett effektivt sjukvårdssystem i slutanvändarens, det vill säga patientens tjänst. Låt oss hoppas att myndigheterna gör det rätta valet för vi är alla framtida patienter. Danielle Bardelay Europeiska gruppen av ISDB (International Society of Drug Bulletins) Info från Läkemedelsverket 6:2001 19 Information från Socialstyrelsen Läkemedel i användning – förändringar och tendenser Kvartalsrapport 2001:2 Sammanfattning Socialstyrelsen rapporterar kvartalsvis om läkemedelsanvändning i befolkningen. Kostnadsstatistiken fortsätter att visa att det är läkemedel mot höga blodfetter, magsår och depression som kostar mest. Denna rapport kommenterar särskilt läkemedel vid benskörhet. Förskrivningen av dessa läkemedel ökar och kan förväntas fortsätta öka i framtiden eftersom benskörhet med åtföljande frakturer är ett allt ökande folkhälsoproblem. Minskad förskrivning av Xenical och Viagra – fördubblad användning av Norlevo I april togs subventionen bort för läkemedel mot impotens och övervikt. Detta har inneburit att kostnaderna för Viagra och Xenical, var lägre under första halvåret 2001 jämfört med första halvåret 2000. Kostnaderna för Viagra minskade med fem procent (4 miljoner) och för Xenical med 63 procent (98 miljoner). Förskrivningen av Xenical hade dock börjat avta redan innan subventionen togs bort. Norlevo (ett så kallat akut-p-piller) blev receptfritt i april. Detta ledde till att användningen fördubblades mellan mars och april 2001. Behandling av magsår, höga blodfetter och depression ger höga läkemedelskostnader Listan över de mest försålda enskilda läkemedelssubstanserna toppas av omeprazol (Losec) mot magsår och andra magbesvär, simvastatin (Zocord) mot höga blodfetter, samt citalopram (Cipramil) mot depression. Omeprazol kostade landstingen 340 miljoner kronor under första halvåret 2001, vilket var 23 procent (103 miljoner) lägre än under samma period år 2000. De minskade kostnaderna beror på en övergång till billigare läkemedel. Totalt kostade läkemedel mot magsår 548 miljoner de sex första månaderna 2001. På andra plats kommer simvastatin (Zocord) mot höga blodfetter som kostade landstingen 265 miljoner under första halvåret 2001, vilket var 22 procent (47 miljoner) högre jämfört med samma period år 20 2000. Totalt kostade gruppen läkemedel mot höga blodfetter 476 miljoner kronor under första halvåret 2001. Citalopram (Cipramil) mot depression kommer på tredje plats på listan över de mest sålda läkemedelssubstanserna. Kostnaderna för citalopram var under första halvåret 2001 elva procent (20 miljoner) högre än under samma period 2000. Läkemedel mot depression kostade totalt 562 miljoner under första halvåret 2001 vilket var en ökning med 20 procent (90 miljoner) jämfört med motsvarande period år 2000. Ökad förskrivning av läkemedel mot benskörhet Förskrivningen av läkemedel mot benskörhet ökar. Förskrivningen varierar dock mellan olika regioner i landet. Kostnaderna för läkemedel mot benskörhet kan förväntas öka i framtiden eftersom benskörhet med åtföljande frakturer är ett allt ökande folkhälsoproblem. Förebyggande strategier kommer att fortsätta att spela en avgörande roll eftersom dagens läkemedel förefaller ha relativt blygsamma effekter enligt tillgängliga data. Strategier för ökad kvalitet och kostnadseffektivitet i läkemedelsanvändningen Viktiga åtgärder för att möta kostnadsökningarna och samtidigt främja kvaliteten i läkemedelsanvändningen är att förbättra beslutsunderlaget för förskrivare och intensifiera det lokala kvalitetsarbetet. Socialstyrelsen anser att beslutsunderlaget för förskrivare bör stärkas bland annat genom att: • förskrivarna får god tillgång till producentobunden information och fortbildning om läkemedel. • förskrivarna och landstingen erbjuds och använder återföring från Apoteket AB om förskrivningsmönster som underlag för kvalitetsuppföljning och kontinuerlig fortbildning. • nationella modeller som kan tjäna som stöd för prioriteringar mellan olika behandlingsalternativ inom sjukvården utvecklas. Info från Läkemedelsverket 6:2001 Information från Socialstyrelsen Läkemedel i användning – förändringar och tendenser Socialstyrelsen anser att det är av stor vikt att både förskrivare och allmänhet snabbt får information om nya läkemedel och att denna ska vara balanserad och saklig. Tillgängligheten av producentobunden information om läkemedel till allmänheten bör öka. Det är viktigt att belysa och analysera läkemedelsanvändningen ur ett bredare hälso- och sjukvårdsperspektiv och värdera insatser på andra områden i förhållande till läkemedelskostnaderna. Kontaktpersoner: Cecilia Bernsten, 08-555 531 86, e-post [email protected] Pris: 60 kr för utskrift från webbutiken eller Socialstyrelsens kundtjänst, 120 88 Stockholm. Fax 08-779 96 67, e-post [email protected] ange artikelnummer 2001-125-24. Hela rapporten (257 kB), pdf-fil, (193 kB). Läkemedel i användning – förändringar och tendenser Kvartalsrapport 2001:2 Socialstyrelsen 2001, 70 sidor. Info från Läkemedelsverket 6:2001 21 Biverkningsnytt Kolit och lansoprazol Sammanfattning Till de regionala biverkningscentra i Stockholm och Uppsala har inkommit tre rapporter om kolit som möjlig biverkan av lansoprazolbehandling. Kolit förefaller vara en ovanlig biverkan av protonpumpshämmare men så kallade mikroskopiska koliter är sannolikt underrapporterade och utgör en viktig differentialdiagnos vid läkemedelsutlöst diarré. Fallbeskrivningar Fall 1 Den första rapporten beskriver en 85-årig man med bland annat ischemisk hjärtsjukdom, KOL, hypertoni och prostatacancer utan tecken till spridning. Mannen genomgick för tolv år sedan en partiell kolonresektion på grund av tarmblödning. Dessutom hade han nyligen lårbenamputerats på grund av arteriell insufficiens. Patientens aktuella läkemedel inkluderade Trombyl (acetylsalicylsyra) 75 mg, Suscard (nitroglycerin) 2,5 mg, Imdur (isosorbidmononitrat) 30 mg, Emconcor (bisoprolol) 5 mg, Lanacrist (digitoxin) 0,13 mg, Kalium Retard 750 mg, Inj Zoladex (goserelin), Fluscand (flunitrazepam) 1 mg, Alvedon (paracetamol) 500 mg. Han använde även Losec (omeprazol) 20 mg 1x1 mot gastroesofagala refluxbesvär sedan en längre tid. I slutet av juni 2000 ersatte man Losec med Lanzo (lansoprazol) 15 mg. I mitten av juli drabbades patienten av intermittenta diarréer, vilket föranledde sjukhusvård. Eftersom patienten nyligen hade antibiotikabehandlats på grund av infektion i lårbensstumpen gjordes upprepade clostridiumtoxin-tester som dock var negativa. Patienten skrevs ut i slutet av augusti, men redan en vecka senare togs mannen åter in på sjukhus på grund av nedsatt allmäntillstånd, fortsatta diarréer samt feber, kräkningar och intorkning. En pneumoni verifierades som behandlades med antibiotika. Patientens diarréer fortsatte men upprepade avföringsprover var negativa. Gastroskopi och koloskopi visade inga synliga makroskopiska förändringar. Mikroskopisk analys av kolonbiopsi visade dock en slemhinna med ökad rundcellsinfiltration i lamina propria, ökat antal lymfocyter i ytepitelet, liksom ökad bindvävsinlagring under basalmembranet som ställvis var förtjockat. Förändringarna var förenliga med diagnosen kollagen kolit (se nedan). På misstanke om läkemedelsbiverkan sattes Lanzo ut i slutet av oktober 2000. Diarrébesvären lindrades därefter betydligt. På grund av nya refluxbesvär fick dock patienten ånyo behandling med Lanzo en dryg månad senare, vilket dock medförde 22 förnyade diarrébesvär, varför Lanzo ersattes med Losec 20 mg 1x1. Den vidare uppföljningen visade att diarréerna hade upphört helt efter utsättning av Lanzo. Fall 2 Den andra rapporten beskriver en 30-årig kvinna, storrökare, med en tidigare anamnes på svår spänningshuvudvärk som behandlats med Paraflex Comp (klorzoxazon, acetylsalicylsyra, dextropropoxifen), Panodil (paracetamol) samt Treo (acetylsalicylsyra, koffein). Hon sökte läkare på grund av uttalade gastritbesvär under oktober 2000. Vid kontroll av hennes leverstatus påvisades förhöjda transaminaser (ASAT 1,02 ukat/L, ALAT 2,74 ukat/L). Det framkom att hon tagit stora mängder Panodil och Treo utöver sin ordinerade dos av Paraflex Comp. Behandling med Lanzo 30 mg till natten påbörjades dag 1. Kvarstående besvär dagtid krävde dock dosökning till 30 mg 1x2 dag 4. Leverstatus normaliserades inom en månad efter upphört intag av Treo och Panodil. Magbesvären gick i regress och hon avslutade behandlingen med Lanzo redan dag 17 men återupptog istället bruket av Treo varvid besvären med sura uppstötningar återkom inom två dagar. Patienten ordinerades då ånyo (dag 21) Lanzo 30 mg 1x2 med god effekt. Efter ytterligare tre veckors behandling rapporterade patienten tilltagande morgondiarré som blev så kraftig att hon avslutade behandlingen med Lanzo (dag 46). Diarréerna lättade då tillfälligt, men symtom från övre GI återkom snart och patienten ordineras istället Novaluzid 10 ml x 8 (dag 50) fram till gastroskopi (dag 52) som visade en bild som vid kemisk gastrit (PAD). Hon återinsattes av gastroskopisten på Lanzo i samma dos, 60 mg dagligen, men redan efter en vecka blev diarréerna så svåra att hon på eget initiativ satte ut Lanzo för gott. Två veckor senare ordinerade skopisten Zantac (ranitidin) 150 mg till natten för en månads behandling (därefter vid behov) samt Andapsin (sukralfat) 1 g vid behov. Efter utsättandet av Lanzo tilltog diarréerna gradvis under den följande 1,5 månaden med upp till åtta lösa avföringar per dag. På vårdcentralen konstaterades proktit, initialt utan allmänpåverkan eller CRP-stegring, men därefter snabb progress med tenesmer, allmänpåverkan, vätske- och viktförlust fem kg. Man utförde koloskopi och kunde konstatera en makroskopisk bild förenlig med total kolit. Lab visade CRP 72, samt lätt hypokalemi och något sänkt p-albumin. Multipla biopsier togs från distala tunntarmen samt olika delar av Info från Läkemedelsverket 6:2001 Biverkningsnytt Kolit och lansoprazol kolon. I tunntarmsbiopsierna påvisades sparsam granulocytinfiltration i ytepitelet men inga granulom eller jätteceller. I kolonslemhinnan påvisades ökad förekomst av inflammatoriska celler i lamina propria men inte i körtelepitelet. Däremot fann man ett förtjockat, amorft band subepitelialt som visades bestå av kollagen, således förenligt med kollagen kolit (se nedan). Patienten lades in för slutenvård och erhöll total parenteral nutrition under en kortare tid. Behandling påbörjades med steroider och Asacol (mesalazin) varpå hon förbättrades. Kontroll med sigmoideoskopi en vecka senare visade makroskopisk normalbild och steroidnedtrappning inleddes. Efter utskrivning från sjukhuset ordinerades Nexium (esomeprazol) cirka fyra veckor utan att diarréer återkom. Vid avslutandet av två månader lång steroidkur hade patienten inte några tarmbesvär och labstatus var normalt förutom Hb 118g/L. Någon vecka senare återkom dock diarréer av mer lindrig karaktär (frekvens cirka 1-4/dygn). Fall 3 Denna rapport beskriver en 84-årig kvinna med hypertoni och angina pectoris. Aktuella läkemedel var Furix (furosemid), Imdur, Trombyl, Nitromex (nitroglycerin), Verapamil, Artrotec (diklofenak, misoprostol) samt Distalgesic (dextropropoxifen, paracetamol) vid behov. Kvinnan hade tidigare haft gastrointestinala problem, bland annat konstaterades lymfocytär kolit 1997 vilket dock kunde behandlas till symtomfrihet med Questran (kolestyramin). Hon hade dessutom även haft besvär från övre GI och erhöll en eradikeringskur med Losec samt två antibiotikakurer 1996, liksom ytterligare behandlingsomgångar med Losec under 1997-1998. På grund av förnyade besvär från en esofagusdivertikel insattes hon under december 2000 på Lanzo, 30 mg till natten, med god effekt. Under januari 2001 ökade man dosen med ytterligare en tablett, till 30 mg 1x2. Efter drygt två veckor tillstötte frekventa vattniga diarréer trots pågående medicinering med Questran. Lanzo sattes ut och diarréerna avtog inom en vecka. Laboratoriemässigt sågs inget anmärkningsvärt förutom ett lätt förhöjt kreatininvärde (154 umol/L) och en SR på 18 mm. Patienten behövde dock fortsättningsvis två till tre gånger högre Questran-dos för att kontrollera tarmsymtomen i samma utsträckning som innan lansoprazol-behandlingen. Både faecesodling och f-Hb var negativa. PAD på en biopsi från proktoskopi utförd i mars 2001 visade en kolonslemhinna med mycket diskret inflammatorisk aktivitet. På grund av uttalade besvär relaterade till patientens esofagusdivertikel förskrevs under mars 2001 Losec Mups 20 mg 1x1 med god ef- Info från Läkemedelsverket 6:2001 fekt utan att kolitbesvären tilltog. På grund av oregelbundna tarmvanor (varierande från diarré till förstoppning) koloskoperades patienten i april 2001. Man fann endast diskreta förändringar med utsuddad kärlteckning i kolon och detta tolkades som förenligt med lymfocytär kolit. Diskussion I det svenska biverkningsregistret finns ett stort antal rapporter om olika gastrointestinala biverkningar till behandling med protonpumpshämmare. För de två mest förskrivna preparaten lansoprazol och omeprazol är det totala antalet rapporter 109 respektive 83, och för bägge preparaten dominerar diarré. Inga tidigare fall av kolit har rapporterats, men i WHOs internationella biverkningsregister förekommer 35 kolitrapporter för lansoprazol och 24 rapporter för omeprazol. Läkemedelsutlösta mikroskopiska koliter (kollagen kolit respektive lymfocytär kolit) ger symtom som kronisk, vattnig diarré och buksmärtor (1,2). Incidensen av mikroskopiska koliter anges i olika studier (och olika populationer) vara 0,6-3,1 per 105 invånare (2-5) med ett förhållande kvinnor/män 4,8:1 och 2,7:1 för kollagen- respektive lymfocytär kolit. Insjuknandet sker vanligen mellan 50-60 år (4), men en ökad incidens bland kvinnor i åldersgruppen 70-79 år har även rapporterats (7). I motsats till fynden i Fall 2 ovan, ter sig slemhinnan vanligen makroskopiskt normal vid koloskopi. Diagnosen ställs genom karakteristiska fynd vid mikroskopi av tarmbiopsier, och vid just kollagen kolit finner man ett förtjockat lager (10 µm) av kollagen subepitelialt, samt inflammatoriska celler i lamina propria liksom partiella epitelskador. Det har föreslagits att det förtjockade kollagenlagret försvårar resorption från tarmlumen med vattniga diarréer som följd. Det är oklart hur kollagen kolit uppstår, men immunologiska reaktioner mot agens i tarmlumen har föreslagits. Upp till 40% av patienterna har samtidig autoimmun sjukdom, framför allt reumatoid artrit. Det är känt att olika läkemedel kan inducera mikroskopiska koliter, bland annat NSAID (2). De karaktäristiska histopatologiska fynden vid lymfocytär kolitär epitelskador, samt en ökad mängd lymfocyter med infiltration av både lymfocyter och plasmaceller i lamina propria (3). Förutom en fransk rapport om två fall av lymfocytär kolit vid behandling med lansoprazol (6) saknas litteraturuppgifter om protonpumpshämmare och mikroskopiska koliter. Det är sannolikt att fall av kollagen- respektive lymfocytär kolit med vattniga diarréer som huvudsakligt symtom förblir odiagnostiserade. Förloppet vid dessa tillstånd beskrivs som godartat men med stor risk för kronicitering. Misstänkta preparat bör 23 Biverkningsnytt Kolit och lansoprazol/Metformin och risken för mjölksyraacidos fortsättningsvis undvikas av aktuella patienter. Det är ännu oklart om byte till annan protonpumpshämmare kan rekommenderas, eller om det snarare finns risk för korsreaktivitet. Kerstin Blomgren och Erik Eliasson, Biverkningsenheten, Klinisk Farmakologi, Huddinge Universitetssjukhus Jan Bergman Medicinkliniken, Lindesbergs Lasarett Elin Kvist, Läkemedelsinformationscentralen, Klinisk farmakologi, Huddinge Universitetssjukhus Hans Brandström Hälsovården Gråbo, Visby Memduh Ucar Läkemedelsverket, Uppsala Referenser 1. Tysk, C: Läkemedelsutlöst enterokolit. Viktig differentialdiagnos vidutredning av diarré och tarmblödning. Läkartidningen 2000;97:260610. 2. Bohr, J. A review of collagen colitis. Scand J Gastroenterol 1998;33:2-9. 3. Bohr J, Olesen M, Tysk C, Järnerot G: Collagenous and lymphocytic colitis: A clinical and histopathological review. Can J Gastroenterol 2000;14:943-7. 4. Fernandez-Banares F, Salas A, forne M, Esteve M, Espinos J, Viver JM. Incidens of collagenous and lymfocytic colitis: a 5-yearpopulation-based study. Am J Gastroenterol 1999 Feb;94(2):41823. 5. Raclot G, Quenean PE, Ottignom Y et al. Incidence of collagenous colitis. A retrospective study in the east of France. Gastroenterology 1994;106:A23. 6. Ghilain J.M, Schapira, Maisin J-M, De Maeght S, Piron A, Gerard R et al: Colite lymphocytaire associée à la prise de lansoprazole. Gastroenterol Clin Biol 2000;24:960-2. 7. Bohr J, Tysk C, Eriksson S, Järnerot G. Collagenous colitis in Örebro, Sweden, an epidemiological study 1984-1993. Gut 1995;37: 394-7. Metformin och risken för mjölksyraacidos Nationella riktlinjer vid användning av intravaskulära röntgenkontrastmedel Inledning Läkemedelsverket genomförde i maj 2000 en workshop om behandling av typ 2 diabetes. Rekommendationerna från denna workshop publicerades i Information från Läkemedelsverket nr 7/8:2000, sid 5. Där rekommenderades metformin som förstahandsval till överviktiga patienter och som ett av två förstahandsalternativ till normalviktiga. En ökande användning av metformin sågs redan innan rekommendationerna publicerades. Se figur. 24 Info från Läkemedelsverket 6:2001 Biverkningsnytt Metformin och risken för mjölksyraacidos Nedsatt njurfunktion utgör en kontraindikation för användning av metformin. Till följd av nedsatt njurfunktion kan en ackumulation av metformin ske med risk för utveckling av mjölksyraacidos. Sådana fall finns rapporterade och har tidigare beskrivits, se till exempel Information från LV nr 3:1990. Under den senaste femårsperioden 1996-2000 har fem fall av mjölksyraacidos vid metforminbehandling rapporterats till Läkemedelsverkets biverkningsenhet. I fyra av dessa ledde reaktionen till döden. Samtliga sju patienter hade även andra sjukdomar med njurinsufficiens som följd. I några av de anmälda fallen tycks denna ha varit tillfällig och orsakad av behandling med NSAID-preparat. En annan orsak till tillfällig försämring av njurfunktionen är röntgenundersökning med intravaskulära konstrastmedel. Av denna anledning uppmärksammades denna risk särskilt i rekommendationstexten från expertmötet, se faktaruta sid 11 i nr 7/8:2000. Efter publiceringen av behandlingsrekommendationen har även produktresuméerna avseende metformininnehållande produkter setts över inom EU. Se nedan. Samtidigt har en europeisk arbetsgrupp, European Society of Urogenital Radiology, ESUR, arbetat fram utförligare rekommendationer, vilka har antagits som nationella riktlinjer i Sverige efter översyn av en expertgrupp. Dessa riktlinjer har tidigare presenterats i Läkartidningen nr 16: 2001, Volym 98, sid 1935-6. Som ytterligare en påminnelse om vikten av att problemet uppmärksammas publiceras de utförliga nationella riktlinjerna även här. Nationella riktlinjer 2001-03-16 Riktlinjerna avser diabetespatienter som behandlas med metformin (Glucophage, Metformin Alpharma, M. Biochemie, M. GEA, M. Lipha, M. Meda) och som skall undersökas med jodhaltiga kontrastmedel vid till exempel angiografi, datortomografi (kan även utföras utan kontrastmedel), endovaskulär terapi, flebografi och urografi. Sammanfattning Remitterande läkare har det primära ansvaret för att samtliga punkter i sammanfattningsrutan följes, medan punkterna 1-3 också skall kontrolleras på röntgenavdelningen. 1. S-kreatinin kontrolleras av remitterade läkare före undersökning 2. S-kreatinin <130 umol/L-sätt ut metformin i samband med undersökning Info från Läkemedelsverket 6:2001 3. S-kreatinin >130 umol/L-sätt ut metformin 48 timmar före undersökning 4. Metformin återinsätts tidigast 48 timmar efter undersökning 5. S-kreatinin kontrolleras innan metformin återinsätts Observera! Behandling med metformin är kontraindicerad vid nedsatt njurfunktion och diabetespatienter med nedsatt njurfunktion är en högriskgrupp för kontrastmedelsinducerad njurinsufficiens. I dylika fall måste alternativa metoder övervägas. Om kontrastundersökningen är nödvändig måste patienten vara välhydrerad både före, under och efter undersökningen. Bakgrund Kontrastmedelsinducerad njurinsufficiens kan leda till ackumulation av metformin med den sällsynta men allvarliga komplikationen laktatacidos som följd (>50% mortalitet). För att förhindra denna allvarliga komplikation har i den godkända produktresumén och i FASS-texten införts: "behandling med metformin bör avbrytas två till tre dagar före röntgenundersökningar med jodhaltiga kontrastmedel och återupptas först efter kontroll av njurfunktionen". Baserad på en genomgång av det vetenskapliga underlaget för metformininducerad laktatacidos i samband med jodhaltiga kontrastmedel har bland annat European Society of Urogenital Radiology (ESUR;www.esur.org) utarbetat nya riktlinjer. Dessa tar fasta på att: • Laktatacidos nästan uteslutande inträffar hos patienter med nedsatt njurfunktion redan före tillförseln av kontrastmedel. • Risken för ackumulation av metformin med sekundärutveckling av laktatacidos torde vara ringa om behandlingen avbrytes i samband med röntgenundersökningen. Nya nationella riktlinjer • Remitterande läkare ansvarar för att S-kreatinin mäts hos varje metforminbehandlad patient när en röntgenundersökning, som kräver intravaskulära jodhaltiga kontrastmedel, planeras. • S-kreatininvärdet, uppgift om diabetes och tidpunkt för utsättning av metformin bör anges på röntgenremissen för att inte oklarheter skall uppstå i samband med undersökningen. • Det åligger röntgenavdelningen att kontrollera när patienten avslutade medicineringen. 25 Biverkningsnytt Metformin och risken för mjölksyraacidos A. Serum-kreatinin <130 µmol/L-elektiv/akut undersökning Metformin utsätts undersökningsdagen eller i samband med undersökningen. B. Serum-kreatinin >130 µmol/L - elektiv undersökning Metformin utsätts 48 timmar före undersökningen. C. Serum-kreatinin >130 µmol/L eller uppgift saknas - akut undersökning Väg risk mot nytta av undersökningen med hänsynstagande till bland annat: 1. Andra riskfaktorer för laktatacidos - chock, trauma, hypoxi (kardio-pulmonell insufficiens!), akut metabol dekompensation (sepsis, gangrän, alkoholism), leversvikt etc. 2. Tidpunkt för sista metforminintaget, den aktuella dosen. Skjut om möjligt upp undersökningen (maximal serumkoncentration av metformin efter peroralt intag uppnås efter en till tre timmar; den biologiska halveringstiden är 1,5-4,5 timmar; även vid avsaknad av njurfunktion utsöndras 50% av den absorberade dosen inom sju timmar via gastro-intestinalkanalen). 3. Förekomst av incipient metabol acidos genom mätning av S-laktat och/eller syra-bas-status. Om kontrastmedelsundersökningen anses nödvändig skall följande åtgärder vidtas: 1. Avbryt metforminbehandlingen. 2. Hydrering; >100 ml/timme påbörjas snarast och bör pågå 24 timmar efter undersökningen. 3. Följ njurfunktion samt syra-bas-status eller Slaktat efter undersökningen; pH <7,5 eller S-laktat >5 mmol/L tyder på laktatacidos. 4. Var uppmärksam på laktatacidosinducerade symtom; anorexi, illamående, kräkningar, diarré, buksmärtor, törst, hyperpné, somnolens och letargi. E. Glukoskontroller vid utsättning av metformin Det finns risk för att blodglukos stiger även vid ett par dagars utsättning av metformin. Patienten bör informeras om detta och utföra mera frekventa egenkontroller av blodglukos och vid behov kontakta diabetessköterska eller läkare. Äldre kan behöva hjälp med blodglukoskontrollen. Referenser 1. Westberg G. Sätt ut metformin före kontraströntgen. FASS-varning glömd, två döda. Läkartidningen 1995;92:2520. 2. Berne C, Hietala SO. Laktacidos fruktad biverkning av metforminbehandling. Läkartidningen 1999;96:5598-9. 3. Hermann LS, Melander A. Kombinationsbehandling med insulin och metformin vid typ 2 diabetes. Läkartidningen 1999;96:5616-9. 4. Stefánsson B, Larsson B, Attman PO. Hemodialys hävde svår laktacidos orsakad av metforminbehandling. Läkartidningen 1999;96: 5622-4. 5. Thomsen HS, Morcos SK. ESUR Contrast media Safety Committee. Contrast media and metformin: guidelines to diminish the risk of lactic acidosis in non-insulin-dependent diabetics after administration of contrast media. Eur Radiol 1999;9:738-40. 6. Rasuli P, Hammond I. Metformin and contrast media: Where is the conflict. Can Assoc Radiol J 1998;49:161-6. 7. McCartney MM, Gilbert FJ, Murchison LE, Pearson D, McHardy K, Murray AD. Metformin and contrast media - a dangerous combination. Clin Radiol 1999;54:29-33. 8. Nyman U, Hietala SO. Metformin och intravaskulära jodkontrastmedel: Nya rekommendationer. Svensk Förening för Medicinsk Radiologi Förhandlingar 2000;37:3-11. D. Återinsättning av metformin efter kontrastmedelsundersökning Metformin återinsätts tidigast 48 timmar efter undersökningen och först sedan njurfunktionen (S-kreatinin) kontrollerats och funnen vara normal. Detta är remittentens ansvar. Vid nedsatt njurfunktion bör remitterande läkare ta ställning till om metforminbehandlingen över huvudtaget skall återupptas. 26 Info från Läkemedelsverket 6:2001 Biverkningsnytt Prepulsid (cisaprid) – inskränkt indikation och skärpt varningstext i produktresumén Indikation Ifrågasatt ändamålsenlighet Cisaprid har i Sverige hittills varit godkänt för behandling av förlångsammad ventrikeltömning, tillstånd relaterade till motilitetsstörningar i magtarmkanalen, gastroesofageal refluxsjukdom och underhållsbehandling av esofagit. På senare år har ändamålsenligheten av behandling med cisaprid blivit kraftigt ifrågasatt. I mars 2000 rapporterade Food and Drug Administration (FDA) i USA att cisaprid dragits tillbaka från den amerikanska marknaden. Mellan 1993 och 1999 hade FDA tagit emot och analyserat 341 fall med hjärtpåverkan eller plötslig död (6). I totalt 80 av de 341 fallen hade patienten dött i direkt eller indirekt association med en arytmi. Under sommaren/hösten år 2000 startade inom den europeiska läkemedelsmyndigheten en utredning av ändamålsenligheten av cisaprid genom den centrala artikel 12 proceduren. Om cisaprid efter denna procedur fortsatt bedöms vara ändamålsenlig kommer slutresultatet att bli en gemensam produktinformation i alla EU-länder. Verkningsmekanism Cisaprid stimulerar tarmmotoriken genom en ökad frisättning av acetylkolin (1). Hur denna effekt kommer till stånd är inte helt känt, men det har bland annat visats att cisaprid är en antagonist till 5 HT 3 receptorer och en agonist till 5 HT 4 receptorer (1). Risk för proarytmi Sedan flera år har det varit känt att cisaprid kan förlänga hjärtats repolarisationstid och ge upphov till livshotande hjärtarytmier av typen torsades de pointes (2-5). Effekten är dos- och koncentrationsberoende. Risken för proarytmi har påtalats i tidigare Information från Läkemedelsverket; 1995 (nr 3), 1996 (nr 6) och 1999 (nr 3). Det bör påpekas att risken är starkt kopplad till närvaro av någon känd riskfaktor (se nedan). Ändrad produktresumé i Sverige i avvaktan på avslutad artikel 12 procedur Artikel 12 proceduren för cisaprid pågår fortfarande och kan dra ut på tiden. Därför genomförs i avvaktan på resultatet av artikel 12 proceduren en ändring av den svenska produktresumén som bland annat innebär en inskränkning av indikationen till att endast Typ av påverkan/riskfaktor Exempel Hämmad nedbrytning av cisaprid (via CYP3A4) Behandling med ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, mikonazol, erytromycin, azithromycin, clarithromycin, ritonavir, indinavir, nefazodon samt intag av grapefruktjuice Förlängning av QT intervallet Medfött förlängt QT-intervall, behandling med klass I antiarytmika (kinidin, disopyramid, prokainamid), klass III antiarytmika (amiodaron, sotalol), vissa kinolonantibiotika, till exempel moxifloxacin, tricykliska antidepressiva, tetracykliska antidepressiva, neuroleptika, vissa antihistaminer, till exempel terfenadin Hypokaliemi, hypomagnesemi Behandling med tiaziddiuretika eller loopdiuretika, korrigering av svår hyperglykemi, långvarig diarré, kräkningar, njurinsufficiens Hjärtsjukdom m m Kliniskt signifikant bradykardi, kliniskt signifikant hjärtrytmrubbning i anamnesen (ventrikelarytmi, AV-block grad II-III, sinusnoddysfunktion), hjärtinsufficiens, ischemisk hjärtsjukdom, familjär förekomst av plötslig död, svår lungsjukdom, respiratorisk insufficiens Info från Läkemedelsverket 6:2001 27 Biverkningsnytt Prepulsid (cisaprid) – inskränkt indikation och skärpt varningstext i produktresumén omfatta vuxna patienter med akut och svår exacerbation av demonstrerad kronisk idiopatisk eller diabetisk gastropares som ej tolererat behandling med andra läkemedel samt barn upp till 36 månaders ålder med demonstrerad patologisk gastroesofageal refluxsjukdom (GERD) efter att annan behandling sviktat. Dessa indikationer diskuteras för närvarande inom EU. Det är oklart om cisaprid kommer att finnas kvar på marknaden efter avslutad artikel 12 procedur. En annan viktig ändring i produktresumén är att alla patienter rekommenderas undersökning med EKG och av s-kalium och s-magnesium innan behandling påbörjas samt under pågående behandling. Karin Hedenmalm, Läkemedelsverket 28 Referenser 1. Tack J, Coremans G, Janssens J. A risk-benefit assessment of cisapride in the treatment of gastrointestinal disorders. Drug Saf 1995;12:38492. 2. Wysowski D, Bacsanyi J. Cisapride and fatal arrhythmias. N Engl J Med 1996;335:290-1. 3. Bedford TA, Rowbotham DJ. Cisapride. Drug interactions of clinical significance. Drug Saf 1996;15:167-75. 4. Colin Doig J. Drug-induced cardiac arrhythmias. Incidence, prevention and management. Drug Saf 1997;17:265-7. 5. Darpö B. Allvarliga proarytmier vid cisapridbehandling. Enkla försiktighetsmått reducerar risken. Läkartidningen 1997;94(47):4317-20. 6. Wysowski DK, Corken A, Gallo-Torres H, Talarico L, Rodriguez EM. Postmarketing reports of QT prolongation and ventricular arrhythmia in association with cisapride and Food and Drug Administration regulatory actions. Am J Gastroenterol 2001;96:1698-703. Info från Läkemedelsverket 6:2001 Läkemedelsmonografier Uprima (apomorfinhydroklorid) ATC-kod: N04B C07 Resoribletter, sublinguala 2 och 3 mg Abbott Scandinavia AB SAMMANFATTNING Uprima innehåller som aktiv substans apomorfin. Läkemedlet är godkänt för oral behandling av erektil dysfunktion. Adekvat erektion uppnås i knappt 50% av samlagsförsöken vid rekommenderad dosering. Effekt har ej visats hos diabetiker. Effekt har ej studerats hos patienter med ryggmärgsskada, multipel skleros eller hos patienter som har genomgått prostatektomi eller bäckenoperation. Vanliga biverkningar är illamående och huvudvärk. Godkännandedatum den 28 maj 2001 ( EU-kommissionen via den centrala proceduren). VÄRDERING Uprima (apomorfin) innebär en ny farmakologisk princip för oral behandlig av erektil dysfunktion. Jämförande studier saknas men det kliniska värdet förefaller vara lägre än av det tidigare godkända orala medlet Viagra. VERKSAM BESTÅNDSDEL Uprima (apomorfinhydroklorid). Apomorfin har en asymmetrisk kolatom. (R)-enantiomeren används kliniskt. TERAPEUTISKA INDIKATIONER Uprima är avsett för behandling av män med erektil dysfunktion vilket är en oförmåga att få eller bibehålla en erektion tillräcklig för en tillfredställande sexuell aktivitet. Sexuell stimulering krävs för att Uprima skall verka. Uprima är inte avsedd för kvinnor. DOSERING En resoriblett bör administreras cirka 20 minuter före samlag. Patienten rekommenderas att börja med en dos på 2 mg. Dosen kan ökas vid efterföljande administreringar till 3 mg för att uppnå önskad klinisk effekt. Minst åtta timmar bör ha gått innan nästa intag. Varje patient bör instrueras av en medicinskt sakkunnig om rätt användningsteknik för Uprima. Patienten bör få rådet att dricka en liten mängd vatten innan han tar Uprima för att optimera upplösningen av resoribletten. En resoriblett Uprima Info från Läkemedelsverket 6:2001 ska placeras under tungan. Hos de allra flesta patienter har resoribletten lösts upp helt inom tio minuter. Om det finns kvar en resoriblettrest efter 20 minuter kan den sväljas ned. För att Uprima ska vara effektivt krävs sexuell stimulering. Patienten bör ta initiativ till sexuell aktivitet och övergå till samlag när han känner sig redo. Resoribletten börjar i genomsnitt verka ungefär 18-19 minuter efter det den placerats under tungan. Denna tid varierar mellan olika patienter. KLINIK Bakgrund Under senare år har två olika läkemedelstyper för behandling av erektil dysfunktion godkänts. Den första utgör lokalbehandling med prostaglandinalogen alprostadil, som ges via injektion i penis eller intrauretralt. Detta läkemedel framkallar erektion genom glattmuskelrelaxation och den uppkommer oberoende av sexuell stimulering. Den andra behandlingsprincipen bygger på hämning av enzymet fosfodiesteras-5 och det godkända läkemedlet sildenafil ges oralt. För effekt av detta läkemedel krävs sexuell stimulering. Nu har ett nytt läkemedel, apomorfin, godkänts för behandling av erektil dysfunktion. Apomorfin kan framställas genom syrakatalysering av morfin men kan varken in vivo eller in vitro konverteras tillbaka till morfin. Apomorfin har strukturella likheter med dopamin. Substansen är en potent icke-selektiv dopaminreceptoragonist med huvudsaklig affinitet för D2-receptorer. Medlet har använts många år inom sjukvården för behandling av Parkinsons sjukdom och som ett emetikum. Genom stimulering av D2-receptorer i de paraventrikulära kärnorna i hypotalamus sker dopaminerg signalering via oxytocinerga banor. Detta leder till frisättning av NO, omvandling av GTP till cGMP och avslappning av glattmuskulatur i corpus cavernosus. Detta medför ökat blodflöde till penis och erektion. Centrala dopaminerga antagonister som haloperidol och sulpirid inhi- 29 Läkemedelsmonografier Uprima (apomorfinhydroklorid) berar apomorfininducerad erektion medan domperidon, en perifert verkande antagonist, inte blockerar denna effekt. Detta stöder uppfattningen att apomorfin utövar sina erektila effekt via det centrala nervsystemet. För erektion krävs sexuell stimulering. KLINISK EFFEKT I den kliniska dokumentationen ingick ett stort antal studier, inkluderande totalt över 4 000 patienter. I det kliniska programmet doserades apomorfin sublingualt i doser från 2 mg till 6 mg. Fem pivotala studier ingick, varav tre var cross-over studier och två parallellgruppsstudier. En studie har genomförts på patienter med diabetes mellitus. Behandlingspopulationen utgjordes av män i åldern 18-70 år med erektil dysfunktion av olika grader. Män med instabil eller allvarlig medicinsk eller kirurgisk sjukdom associerade med erektil dysfunktion exkluderades. Patienter med signifikanta organiska sjukdomar så som multipel skleros, ryggmärgsskada, Parkinson sjukdom, radikal prostatektomi, tidigare eller nuvarande penil protes, större penil deformitet, hypogonadism, hypoprolaktemi samt okontrollerad diabetes och hypertoni exkluderades också. Primär endpoint i de pivotala studierna och i de flesta övriga studierna var andelen samlagsförsök med erektioner tillräckligt stela för samlag (bra stånd). Sekundära effektmått var bland annat tid till erektion, varaktighet av erektionen samt andelen patienter hos vilka minst 50% av alla försök ledde till bra stånd (responders). I en dosresponsstudie (1) randomiserades 457 patienter till behandling med en dosnivå apomorfin samt placebo under vardera två veckor. Doserna som prövades var 2, 4 och 6 mg. Den farmaceutiska beredningen som användes var inte identisk med den som användes i de pivotala studierna. 370 patienter fullföljde studien som analyserades enligt intention-totreat. Andelen bra stånd var med placebo cirka 30% medan den var för de tre doserna apomorfin 46%, 52% respektive 60%. I denna första pivotala cross-over studien (2) randomiserades patienten till 2, 4, 5 eller 6 mg apomorfin under en av två behandlingsperioder om fyra veckor vardera och placebo under den andra perioden. 520 patienter randomiserades och 404 patienter fullföljde studien. Alla dosnivåerna av apomorfin var signifikant bättre än placebo. Andelen responders framgår av Figur I. Figur I. Andelen responders (bra stånd >50% av planerade samlag) 30 Den andra pivotala cross-over studien (3) hade samma uppläggning som den första men doserna apomorfin var 2, 4 och 5 mg. 495 patienter inkluderades och 407 fullföljde studien. I den ena parallellgruppsstudien (4) randomiserades 569 patienter till fyra behandlingsarmar; placebo, 5 eller 6 mg apomorfin under åtta veckor eller en regim som bestod av 2, 4, 5 eller 6 mg apomorfin. Under den senare regimen titererades dosen ut under fyra veckor och behandlingen fortsatte med den uppnådda dosen. 444 patienter fullföljde studien. Den sammantagna effekten av de olika doserna apomorfin i dessa tre pivotala studierna framgår av Figur II. Figur II. Andelen bra stånd i de tre pivotala studierna inkluderande placebo, 2, 4, 5 och 6 mg apomorfin. I den tredje pivotala cross-over studien (4) randomiserades 270 män till två behandlingsarmar; en där placebo jämfördes med 3 mg apomorfin och en där 3 mg apomorfin jämfördes med 4 mg apomorfin. I placebogruppen uppnåddes bra stånd vid 32,3% av försöken jämfört med 46,9% i apomorfingruppen. Motsvarande andelar för de två apomorfindoserna i den andra behandlingsarmen var 49,4% respektive 50,2%. Den andra pivotala parallellgruppsstudien (5) var en doseskaleringsstudie, 507 patienter randomiserades till placebo under åtta veckor eller 2 mg apomorfin under två veckor, 3 mg under två veckor och 4 mg under fyra veckor. Bra stånd uppnåddes vid 28% av försöken i placebogruppen motsvarande andel var 32,3%, 37,8% respektive 40,6% i apomorfingruppen med de olika doserna. I en studie (6) inkluderades 218 patienter med kontrollerad typ I eller II diabetes. 170 patienter fullföljde studien. Patienterna randomiserades till tre behandlingsarmar, 4 eller 5 mg apomorfin eller placebo. Effekten framgår av Figur III. I de pivotala studierna uppnådde patienterna, i de fall de uppnådde det, i genomsnitt erektion 23 minuter efter intag av läkemedlet. Det genomsnittliga varaktigheten av erektionen var 12-13 minuter jämfört med tio minuter med placebogruppen. Info från Läkemedelsverket 6:2001 Läkemedelsmonografier Uprima (apomorfinhydroklorid) Figur III. Andelen bra stånd vid planerade samlag hos diabetiker LITTERATUR 1. Dula E et al: Double-Blind, Crossover Comparison of 3 mg Apomorphine SL with Placebo and with 4 mg Apomorphin SL in Male Erectile Dysfunction. Eur Urol 2001;39:558-64. 2. Heaton, IP: Characterizing the benefit of apomorphine SL (Uprima) as an optimised treatment for representative populations with erectile dysfunction. Int J Imp Res 2001;13(supp. 3):35-9. 3. Bukofzer S & Livesey N: Safety and tolerability of apomorphine SL (Uprima). Int J Imp Res 2001;13(supl. 3):40-4. 4-6. Av tillverkaren inlämnad opublicerad dokumentation. SÄKERHET I studierna exponerades 461 patienter för apomorfin under minst sex månader, 127 under minst ett år. Fem och 6 mg apomorfin medförde nästan dubbelt så hög biverkningsfrekvens som 2 och 4 mg. Andelen patienter med illamående vid olika doser apomorfin och placebo var i de tre förstnämnda pivotala studierna 1,6% (2 mg), 21,4% (4 mg), 32,8% (5 mg), 35,3% (6 mg) och placebo 2,5%. Motsvarande frekvensen för kräkningar var 0,8%, 4,3%, 10,2% och 8,6% och 0% för placebo. Därför rekommenderas inte 4, 5 och 6 mg för kliniskt bruk. De vanligaste andra biverkningarna efter intag av 2-3 mg Uprima var huvudvärk (7%) och yrsel (4%). Andra vanliga biverkningar var asteni, hypotension, vasodilatation, somnolens, gäspningar, svettning och smakförändring. I sällsynta fall kan ett vasovagalt syndrom med synkope uppkomma. Försiktighet bör iakttas vid Uprimabehandling av patienter som tar nitrater på grund av sannolikt ökad risk för vasovagala symtom och hypotension. Info från Läkemedelsverket 6:2001 31 Läkemedelsmonografier Relpax (eletriptan) ATC-kod: N02C C0 Tabletter 20 mg, 40 mg Pfizer AB SAMMANFATTNING Relpax innehåller som aktiv substans eletriptan. Medlet är den sjätte triptanen som lanseras för akutbehandling av migrän. I kliniska studier har Relpax visats ha signifikant bättre effekt än placebo avseende primärt effektmått (minskad huvudvärk från svår/måttlig till lätt/ingen huvudvärk två timmar efter tablettintag). 40 mg Relpax gav bättre effekt än 20 mg, medan skillnaden i effekt mellan 40 och 80 mg var liten. I jämförande studier hade 40-80 mg eletriptan lika god eller bättre effekt än 25-100 mg sumatriptan. Liksom för övriga triptaner har klinisk effekt inte visats vid behandling av ungdomar med migrän eller när medlet tas under aurafasen. Biverkningsprofilen är väsentligen densamma som för övriga triptaner medan incidensen bröstsmärtor förfaller vara högre för 80 mg eletriptan än för sumatriptan. Den högre dosen 80 mg ska endast ges till patienter som inte fått tillfredsställande effekt vid två av tre anfall med 40 mg eletriptan. Godkännandedatum den 20 juli 2001 (ömsesidigt erkännande). VÄRDERING Relpax (eletriptan) är den sjätte godkända triptanen för akutbehandling av migrän. Det kliniska värdet förefaller vara väsentligen jämförbart med det hos tidigare godkända triptaner. VERKSAM BESTÅNDSDEL hos vilka det sker en minskning av huvudvärken från svår/måttlig till lätt/ingen huvudvärk två timmar efter tablettintag. Doseffektstudier Två doseffektstudier (1,2) har genomförts. De omfattade 363 respektive 691 evaluerbara vuxna patienter. Patienterna behandlades med placebo alternativt 5-80 mg eletriptan eller 100 mg sumatriptan. Utifrån dessa undersökningar valdes doserna 20, 40 och 80 mg för de kliniska studierna. Den aktiva beståndsdelen eletriptan är strukturellt närbesläktad med substansklassen triptan som används för behandling av migrän. I preparatet föreligger eletriptan som hydrobromidsalt. Lösligheten i vatten är 5,9 mg/ml vid 37°C. Eletriptan har ett asymmetriskt kol och föreligger i preparatet som en ren stereoisomer av R-konfiguration. Placebokontrollerade pivotala studier I en studie (3) jämfördes 40 och 80 mg eletriptan med placebo hos 1 151 evaluerbara patienter i åldern 18-68 år. I den andra pivotala studien (4) jämfördes 20, 40 och 80 mg eletriptan med placebo hos 1 190 evaluerbara patienter i åldern 18-78 år. Eletriptan i dosen 20 mg gav lägre svarsfrekvens än de effektmässigt likartade doserna 40 och 80 mg (Figur I). Figur I. Eletriptan, jämförande studier mot placebo INDIKATIONER Akut behandling av huvudvärksfasen vid en migränattack med eller utan aura. KLINIK Bakgrund Eletriptan är ytterligare en triptan för akutbehandling av migränanfall. Klinisk effekt I de flesta studierna är primärt effektmått andelen patienter 32 Info från Läkemedelsverket 6:2001 Läkemedelsmonografier Relpax (eletriptan) I en tredje studie (5) var det primära syftet att studera effekten av 80 mg eletriptan på nästföljande attack på patienter som inte hade blivit smärtfria efter två timmar vid behandling av ett migränanfall med 40 mg eletriptan. Patienterna randomiserades till 40 mg eletriptan eller placebo för behandling av attack ett. Vid den andra attacken randomiserades patienter till 40 mg eller 80 mg eletriptan eller placebo. 304 patienter som inte hade blivit smärtfria av 40 mg eletriptan vid den första attacken inkluderades i statistiska analysen. Svarsfrekvensen två timmar efter attack två var 60 och 63% för 40 respektive 80 mg eletriptan (ns). Jämförelser med aktiva läkemedel I en studie (6) i vilken ingick 818 evaluerbara vuxna patienter jämfördes 40 och 80 mg eletriptan med 25 och 50 mg sumatriptan och med placebo. Eletriptan 80 mg var signifikant bättre än placebo samt 25 och 50 mg sumatriptan. I en annan studie (7) jämfördes 40 och 80 mg eletriptan med 50 och 100 mg sumatriptan och med placebo. Totalt ingick 773 evaluerbara patienter. Eletriptan 40 och 80 mg hade signifikant bättre effekt än placebo och 50 och 100 mg sumatripatan (Figur II). I en tredje studie (8) där det ingick 605 evaluerbara patienter jämfördes 40 och 80 mg eletriptan med 100 mg sumatriptan och placebo, Andelen responders efter två timmar var signifikant högre för båda doserna eletriptan än placebo och signifikant högre för 80 mg eletriptan än för 100 mg sumatriptan. Effekten av 40 och 80 mg eletriptan har även jämförts med två tabletter Cafergot (2 mg ergotamin och 200 mg koffein) på 732 evaluerbara patienter (8). Man fann signifikant bättre effekt av eletriptan än av Cafergot. Studier på unga och gamla patienter med migrän I en undersökning (10) jämfördes 40 mg eletriptan med placebo hos ungdomar i åldern 12-17 år. 274 evaluerbara patienter ingick. Svarsfrekvensen var 57% efter två timmar i båda behandlingsgrupperna. Kunskapen om effekten av eletriptan hos äldre är mycket begränsad – endast 46 patienter över 65 år behandlades i de kliniska studierna. Sekundära effektmått Sekundära effektmått var associerade symtom som illamående, kräkningar, fotofobi och fonofobi. Eletriptan hade signifikant bättre effekt än placebo. Effekt av en andra dos eletriptan på icke-responders En metaanalys av data från flera av de aktuella studierna visade att en andra dos eletriptan under samma attack inte gav effekt hos patienter hos vilka den första dosen varit ineffektiv. SÄKERHETSVÄRDERING Totalt 5 562 patienter behandlades med eletriptan i studierna varav majoriteten var kvinnor. Det vanligaste biverkningarna var asteni, yrsel, somnolens och illamående, dessa biverkningar var dosberoende. Behandlingsrelaterad bröstsmärta var också dosberoende och föreföll vara vanligare hos patienter behandlade med 80 mg eletriptan än hos de som fått placebo och sumatriptan (Figur III). Hos patienter med nedsatt njurfunktion och hos äldre kan eletriptan i doser överstigande 60 mg ge en uttalad blodtrycksstegring Figur III. Bröstsmärtor vid behandling med eletriptan, sumatriptan och placebo Figur II. Eletriptan, jämförande studier mot placebo och sumatriptan Eletriptan 20 mg 40 mg 80 mg Sumatriptan 25 mg 50 mg 100 mg Placebo 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 Incidens, % Studier om användning under aurafasen I en studie (9) randomiserades 143 patienter till 80 mg eletriptan eller placebo under aurafasen av en migränattack. Resultaten från 77 evaluerbara patienter visade ingen statistisk skillnad för något effektmått. Info från Läkemedelsverket 6:2001 LITTERATUR 1, 3-11. Av tillverkaren inlämnad opublicerad dokumentation. 2. Goadsby et al. Eletriptan in acute migraine: A doubleblind, placebo-controlled comparison to sumatriptan Neurology 2000;54:156-63. 33 Läkemedelsmonografier Zometa (zoledronsyra) ATC-kod: M05 BA 08 4 mg pulver och vätska till infusionsvätska, lösning Novartis Europharm Limited SAMMANFATTNING Zometa innehåller bisfosfonaten zoledronsyra. Godkänd indikation är behandling av tumörinducerad hyperkalcemi. Behandling med zoledronsyra har i kliniska studier jämförts med pamidronat i högsta rekommenderade dos. Normalisering av S-kalcium uppnåddes inom tio dagar hos signifikant högre andel patienter som behandlades med 4-8 mg Zometa (87-88%), än hos de som behandlades med pamidronat (70%). Medeltiden till recidiv var signifikant längre för Zometa än pamidronat, 30-40 dagar respektive 17 dagar. Biverkningar förekommer i likhet med vad som ses med andra bisfosfonater efter parenteral tillförsel. Godkännandedatum den 23 mars 2001 (Centralt godkännande via EU-kommissionen). LÄKEMEDELVERKETS VÄRDERING Zometa (zoledronsyra) är en ny bisfosfonat för behandling av tumörinducerad hyperkalcemi. Effekten förefaller vara bättre och mer långvarig än av den tidigare godkända bisfosfonaten pamidronat. VERKSAM BESTÅNDSDEL SAMT FORMEL Den aktiva beståndsdelen zoledronsyra tillhör substansklassen bisfosfonat. I preparatet föreligger zoledronsyra som monohydrat. Substansen är lättlöslig i vatten (11,3 mg/ml vid 37°C) men den är svårlöslig i organiska lösningar. INDIKATIONER Behandling av tumörinducerad hyperkalcemi (TIH). KLINIK Bakgrund Tumörinducerad hyperkalcemi (TIH) är en nödsituation inom klinisk onkologi på grund av dess ofta svåra symtom. Illamående, kräkningar, anorexi, dehydrering, njursvikt, konfusion, och EKG-abnormiteter utvecklas snabbt med stigande S-kalciumnivåer. TIH förekommer vid många typer av maligniteter med eller utan benmetastaser. Tumörcellerna kan producera humorala faktorer som ökar benresorptionen och några tumörer medför bendestruktion genom lokala osteolytiska mekanismer. Oberoende av mekanism är första behandlingsprincipen vid TIH rehydrering. Moderna bisfosfonater till exempel pamidronat och ibandronat intravenöst är förstahandsmedel vid allvarlig TIH. Av detta skäl är pamidronat en lämplig jämförelsesubstans för utvärdering av den nya bisfosfonaten zoledronsyra. Vid den kliniska utvecklingen av zoledronsyra valdes den högsta rekommenderade enkeldosen av pa- 34 midronat (90 mg) givet som tvåtimmars intravenös infusion som jämförelsebehandling. KLINISK EFFEKT I en liten doseffektstudie (1) fann man att 0,02 och 0,04 mg zoledronsyra/kg givna som infusion under 30 minuter ledde till normokalcemi hos majoriteten av patienterna. Två pivotala studier har genomförts. De inkluderade 149 (2) respektive 138 (2) patienter med TIH (cancer och korrigerat S-kalcium ≥3,00 mmol/L). I båda studierna jämfördes dubbelblint 4 och 8 mg zoledronsyra (intravenös infusion under fem minuter) med 90 mg pamidronat givet som infusion under två timmar. Behandlingsarmarna inkluderade intravenös rehydrering. Om patienterna inte svarade med normokalcemi eller recidiverade kunde de behandlas öppet med 8 mg zoledronsyra. Primärt effektmått var incidensen komplett kliniskt svar, definierat som korrigerat S-kalcium ≤2,70 mmol/L inom tio dagar efter behandlingen. Sekundärt effektmått var tid till recidiv av TIH, duration av komplett kliniskt svar och förändring från utgångsnivån av S-kalcium som i de tre grupperna var 3,4-3,5 mmol/L. Svarsfrekvensen (per protokoll population) inom tio dagar i de två studierna var för 4 mg zoledronsyra 88 och 89%, för 8 mg 83 och 89% och för pamidronat 65 och 74%. Då de två studierna inte var tillräckligt stora för en jämförelse mellan behandlingarna genomfördes en förplanerad sammanläggning av studierna (2). Primär effektvariabel var komplett kliniskt svar i per protokoll populationen som utgjordes av 100% av ITT-populationen för 4 mg zoledronsyra, 100% för 8 mg zoledronsyra och 96% för pamidronat. Det förelåg ingen statistisk signifikant skillnad i svarsfrekvens mellan de två zoledronsyra-grupperna (punktestimat; 95% konfidensintervall 88,4;81,6-95,2 respektive 86,7;79,6-93,7) medan de båda grupperna hade signifikant högre svarsfrekvens än pamidronat-gruppen (69,7;60,6-78,8). Tiden till återfall var för 4 mg zoledronsyra 30 dygn (medi- Info från Läkemedelsverket 6:2001 Läkemedelsmonografier Zometa (zoledronsyra) an), för 8 mg zoledronsyra 40 dygn och för pamidronat 17 dygn (p<0,05). I den sammantagna analysen erhöll totalt 69 patienter upprepad behandling och komplett kliniskt svar uppnåddes hos 52,2% av patienterna varvid patienterna med tidigare visat svar på bisfosfonatbehandling hade högre svarsfrekvens (78,3%) än patienter med initial refraktär TIH (21,7%). LITTERATUR 1. Body JJ, Lortholary A, Romieu G et al. A Dose-finding study of zoledronate in hypercalcemic cancer patients. J Bone Miner Res 1999;14:1557-61. 2. Major P, Lortholary A, Hon J et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: A pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol 2001;19:558-67. SÄKERHETSVÄRDERING Biverkningarna av zoledronsyra var av samma art som de som rapporterats för andra bisfosfonater. Feber förekom hos cirka 11% hos patienterna. Vanliga biverkningar var pancytopeni, förvirring, illamående, trötthet, ledvärk, bradykardi, förhöjd kreatininnivå, smakförändringar och törst. Mindre vanlig biverkan var trombocytopeni och mycket sällsynt var akut njursvikt. Info från Läkemedelsverket 6:2001 35 Läkemedelsmonografier Zoloft (sertralin) – Ny indikation PTSD ATC-kod: N06A B06 Tabletter 50 och 100 mg samt koncentrat till oral lösning 20 mg/ml Pfizer AB Seroxat (paroxetin) – Ny indikation PTSD ATC-kod: N06A B05 Tabletter 20 mg och suspension 20 mg/ml SmithKline Beecham Pharma SAMMANFATTNING Två antidepressiva medel av typen SSRI, Zoloft (sertralin) och Seroxat (paroxetin) har samtidigt erhållit den nya indikationen Posttraumatiskt Stressyndrom (Post Traumatic Stress Disorder, PTSD). De båda preparaten, Zoloft och Seroxat, har visat effekt vid behandling av fall där man konstaterat depressiva inslag i symtombilden. Det är ej klart visat att medlen hjälper även mot övriga inslag i PTSD-syndromet. Godkännandedatum den 17 november 2000 (nationellt godkännande). LÄKEMEDELSVERKETS VÄRDERING Zoloft och Seroxat är de första läkemedlen med indikationen PTSD. Effekt framkommer framför allt på depressiva symtom. KLINIK PTSD är en diagnos som aktualiserades i USA i samband med Vietnamkriget, men som senare återfanns hos personer som utsatts för andra svåra upplevelser, kränkningar eller livshotande situationer. Män som återvände med svåra krigsupplevelser uppvisade ett syndrom som kom att beskrivas i American Psychiatric Associations diagnostiska manualer DSM-III, DSM-III-R och DSM-IV. Syndromet består av: 1) ett återupplevande av de utlösande händelserna (re-experience/intrusion), 2) undvikande av stressande situationer och emotionell apati (avoidance/numbing) och 3) lättväckt ångest (hyper-arousal). Avoidance-delen av syndromet har vissa likheter med depression och arousal-delen innehåller element av ångestsyndrom. De flesta kvinnliga fallen av PTSD har varit utsatta för sexuellt övervåld. Sammanlagt fyra tolvveckors Zoloft-studier (1-4) skiljer sig från tre Seroxat-studier (5-7), speciellt beträffande inslaget av depressiva symtom i de undersökta patientgrupperna. Zoloft prövades på fall med liten komorbiditet, det vill säga patienterna fick inte ha alltför höga depressionsskattningar (man ville undvika fall med egentlig depression; det gällde ju att undersöka om preparatet hade effekt på samtliga delsyndrom, ej enbart det depressiva inslaget). Seroxat, å andra sidan, prövades oavsett komorbiditet och kom då att appliceras på ett avsevärt antal fall (40-45%) med samtidig egentlig depression (Major Depressive Disorder). Seroxat-studierna exkluderade emellertid fall som haft diagnosen depression redan före det utlösande traumat. Urvalkriterierna gynnar Seroxat: det är lättare att påvisa effekt av ett antidepressivum om man inkluderar komorbida fall med egentlig depression. Skillnaden i inklusionskriterier mellan Zoloft och Seroxat kan utgöra orsaken till man sett bättre behandlingsresultat i Seroxat-studierna. Två av de fyra Zoloft-studierna visade ef- 36 fekt, medan två icke gav signifikanta effekter. En närmare analys av de båda framgångsrika studierna avslöjade att den viktiga variabeln återupplevande (re-experience) inte hade givit signifikant utdelning i CAPS-skattningen. Däremot hade items för den depressionsrelaterade undvikande- (avoidance) faktorn givit signifikant bättre resultat än placebo i 83%. När det gäller hyper-arousal visade 50% av items bättre effekt än placebo. Tyvärr gav undersökningen av Vietnamveteraner, för vilka PTSD-diagnostiken ursprungligen inrättats, inga signifikanta effekter. Detta kan bero på börjande kronicitet i dessa fall. Seroxat-studierna uppvisade som väntat bättre resultat, sannolikt på grund av att man hade ett annat patienturval. Effekter var synliga inom alla delområden av PTSD-syndromet (återupplevande, undvikande och lättväckt ångest). I en av studierna sågs dock inga signifikanta effekter på andelen responders enligt CGI-skalan, vilket i denna studie presenterats som primär effektvariabel. Dokumentationen för bägge preparaten visar alltså främst effekter på det depressiva elementet i PTSD-syndromet och bäst resultat vid starkt inslag av depressiv komorbiditet. LITTERATUR 1. Studie 0640:Multicenter, double-blind comparison of sertraline and placebo in the treatment of posttraumatic stress disorder. Davidson J et al. Arch Gen Psychiatry 2001;58:485-92. 2. Studie 0671:Efficacy and safety of sertraline treatment of posttraumatic stress disorder. Brady K et al. JAMA 2000;283:1837-44. 3-4 Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation. 5-7 Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation. Info från Läkemedelsverket 6:2001 Läkemedelsmonografier Ketek (telitromycin) ATC-kod: J01F Tabletter Aventis Pharma Inc. SAMMANFATTNING Telitromycin tillhör en ny semisyntetisk undergrupp till makrolider (ketolider), med liknande antibakteriellt spektrum som makrolider. Det är dock verksamt mot erytromycinresistenta pneumokocker, vilket visats både in vitro och i kliniska studier. Liksom för makrolider är H. influenzae klassificerad som intermediärt känslig. Detta ska beaktas vid behandling av sådana infektioner. Erytromycinresistenta grupp A streptokocker är oftast också resistenta mot telitromycin. I fyra kliniska studier hade telitromycin god effekt vid behandling av lätt till måttligt svår samhällsförvärvad pneumoni orsakad av de vanligaste luftvägspatogenerna inkluderande de atypiska bakterierna Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae och Legionella pneumophila. Effekt har även visats vid behandling av akut exacerbation av kronisk bronkit liksom vid akut purulent sinuit. Vid akut tonsillofaryngit orsakad av grupp A streptokocker var effekten av telitromycin lika bra som den av klaritromycin, medan eradikeringen av erytromycinresistenta grupp A streptokocker var ofullständig, vilket visade sig i en jämförande studie med pcV. Biverkningarna av telitromycin liknar de för makroliderna. Mag-tarmbiverkningar är något vanligare för telitromycin än för klaritromycin. Eftersom telitromycin är en hämmare av CYP3A4 och in vitro 2D6, och liksom klaritromycin dessutom har en viss påverkan på QTc längden, bör man vara extra observant vid samtidig medicinering med andra läkemedel (se 4.3, 4.4 och 4.5 i produktresuméen). Effekten på QTc var liten i kliniska studier (medelvärde cirka 1 millisekund). Torsade de Pointes eller andra allvarliga ventrikulära arytmier har ej rapporterats. Godkännandedatum den 9 juli 2001 (centralt godkännande). LÄKEMEDELSVERKETS VÄRDERING För bakteriella luftvägsinfektioner i allmänhet bedöms inte telitromycin tillföra något väsentligt nytt till terapiarsenalen. Telitromycin bedöms dock kunna vara ett värdefullt tillskott för behandling av luftvägsinfektioner orsakade av penicillin- och erytromycinresistenta pneumokocker, men erfarenheten är ännu begränsad. VERKSAM BESTÅNDSDEL OCH FORMEL KETEK (telitromycin) Den aktiva beståndsdelen i Ketek filmdragerad tablett är telitromycin. Telitromycin är en halvsyntetisk substans, syntetiserad från erytromycin som i sin tur framställs genom fermentering av Streptomyces erythraeus. Telitromycin är optiskt aktiv. Fyra olika kristallformer av telitromycin har identifierats, varav endast en av dessa (den vattenfria formen) används i formuleringen. Tabletten består av vanligt använda hjälpämnen och tillverkas med konventionell teknik. INDIKATIONER Ketek är indicerat till patienter ≥ 18 år vid följande sjukdomstillstånd: - mild till måttligt svår samhällsförvärvad pneumoni - akut exacerbation av kronisk bronkit - akut sinuit - akut tonsillofaryngit orsakad av grupp A streptokocker som ett alternativ när betalaktamantibiotika inte är lämpliga. Info från Läkemedelsverket 6:2001 37 Läkemedelsmonografier Ketek (telitromycin) Till barn mellan 12 och 18 år vid: - akut tonsillofaryngit orsakad av grupp A streptokocker som ett alternativ när betalaktamantibiotika inte är lämpliga. DOSERING Till vuxna: - mild till måttligt svår samhällsförvärvad pneumoni – 800 mg x 1 i sju till tio dagar - akut exacerbation av kronisk bronkit – 800 mg x 1 i fem dagar - akut sinuit – 800 mg x 1 i fem dagar - akut tonsillofaryngit orsakad av grupp A streptokocker som ett alternativ när betalaktamantibiotika inte är lämpliga. – 800 mg x 1 i fem dagar. Samma dosering gäller för barn mellan 12-18 år. KLINIK Telitromycin är en semisyntetisk makrolid som syntetiserats från erytromycin. Den tillhör en ny grupp – ketolider – som i stort liknar makroliderna, men en sockermolekyl har bytts ut mot en ketongrupp vilket ger telitromycin en något annorlunda in vitro antibakteriell aktivitet jämfört med makroliderna (se nedan farmakodynamik). BAKGRUND Även om de flesta luftvägsinfektioner har virusgenes, är bakteriella luftvägsinfektioner som kräver antibiotika vanliga. De vanligaste bakterierna som orsakar dessa infektioner är Streptokockus pneumoniae (pneumokocker), Haemophilus influenzae, Streptokockus pyogenes (grupp A streptokocker), Moraxella catarrhalis, samt de atypiska bakterierna Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia penumoniae och Legionella pneumophila. Betalaktamantibiotika, framför allt penicillin är hörnstenen i behandlingen av bakteriella luftvägsinfektioner (då man kan utesluta atypiska bakterier). Penicillinresistens hos pneumokocker är ett växande problem i stora delar av framför allt centrala och södra Europa. Dessa bakterier är också ofta resistenta mot andra antibiotika såsom makrolider och tetracyklin. I Sverige är detta inte något stort problem, här ligger andelen penicillin- respektive erytromycinresistenta pneumokocker runt 2-3% (med viss variation i olika landsändar) (1). Grupp A streptokocker har ännu inte utvecklat resistens mot penicillin. Grupp A streptokocker som är resistenta mot makrolider förekommer (oftast endemiskt), men är i Sverige heller inte något stort problem. I områden såsom central och sydeuropa där penicillinresistenta pneumokocker och makrolidresistenta grupp A streptokocker är vanliga, finns däremot ett behov av alternativa antibiotika. KLINISK EFFEKT Akut samhällsförvärvad pneumoni Fyra studier har genomförts vid samhällsförvärvad pneumoni (2-5). En av studierna var öppen, icke jämförande (3 000), övriga var randomiserade, jämförande dubbelblinda. Telitromycindosen var 800 mg en gång dagligen, jämförelseantibiotika var amoxicillin 1 g tre gånger dagligen, klaritromycin 500 mg två gånger dagligen och trovafloxacin 200 mg en gång dagligen. Behandlingstiden var tio dagar. Totalt behandlades 1 340, huvudsakligen polikliniska patienter med pneumoni av varierande klinisk svårighetsgrad. I de fyra studierna kunde 50 penicillin- och/eller erytromycinresistenta S. pneumoniae stammar isoleras och alla var känsliga för telitromycin. Flera H. influenzae och M. catarrhalis isolat var resistenta mot telitromycin. Hos 108 patienter var genesen atypiska bakterier. De kliniska resultaten sammanfattas i Tabell I. Tabell I. Studie 3000 Studie 3001 Klinisk effekt telithro telithro amoxi telithro clarithro telithro trovafloxa postterapi 183/197 (92,9%) 141/149 (94,6%) 137/152 (90,15) 143/162 (88,3%) 138/156 (88,5%) 82/90 (91,1%) 91/96 (94,8%) 95% CI 3 veckor postterapi 95% CI 38 Studie 3006 (-2,1;11,1) 165/182 (90,7%) 115/125 (92,0%) (-1,7;15,1) Studie 3009 (-7,9;7,5) 116/136 (85,3%) 129/150 (86,0%) (-7,4;10,2) (-12.,1;4,8) 121/143 (84,6%) 68/77 (88,3%) 79/84 (94,0%) (-15,8;4,3) Info från Läkemedelsverket 6:2001 Läkemedelsmonografier Ketek (telitromycin) Studie 3009 fick avbrytas på grund av toxiska problem med trovafloxacin som i samband med detta togs från marknaden. Den för tidigt avslutade studien och begränsade inklusion av patienter kan förklara de vida konfidensintervallen i studien. Sammanfattningsvis bedöms resultaten visa jämbördig effekt av telithromycin och jämförelsepreparat vid samhällsförvärvad pneumoni. Den kliniska utläkningsfrekvensen med telithromycin vid infektion orsakad av penicillin- och eller erythromycinresistent S. pneumoniae var likvärdig med den i totalmaterialet, men det bör betonas att erfarenheten ännu är begränsad till ett litet antal fall. Akut exacerbation av kronisk bronkit Två randomiserade, dubbelblinda studier (3003 och 3007) har utförts (6-7). I studie 3003 jämfördes telitromycin 800 mg en gång dagligen i fem dagar med amoxicillin/clavulansyra (500/125) tre gånger dagligen i tio dagar och i studie 3007 jämfördes telitromycin 800 mg en gång dagligen i fem dagar med cefuroxim axetil 500 mg två gånger dagligen i tio dagar. Resultaten sammanfattas i Tabell II. Klinisk effekt mot och eradikering av H. influenzae var något lägre hos patienter som behandlades med telitromycin, jämfört med kontrollantibiotika, (telithromycin 68% respektive 60%, jämförelseantibiotika 77% respektive 88%) Akut sinuit Två randomiserade, dubbelblinda studier på patienter med konstaterad akut sinuit av förmodat bakteriell genes (8-9) studerade effekten av telitromycin 800 mg en gång dagligen i fem dagar jämförts med telitromycin 800 mg en gång dagligen i tio dagar eller med amoxicillin/clavulansyra (500/125), tre gånger dagligen i tio dagar. Resultaten sammanfattas i Tabell III. I studie 3002 gjordes aspiration från alla bihålor, vilket kan förbättra utläkningen. Andra faktorer såsom skillnader i studiepopulationer etc kan också vara en förklaring till skillnaden i utläkningsfrekvens. Tabell II. 3003 3007 telithro 5-dagar AMC 10-dagar telithro 5-dagar CXM 10-dagar Postterapi 99/115 (86,1%) 92/112 (82,1%) 165/185 (89,2%) 164/190 (86,3%) 95% CI (-6,4;14,3) Tre veckor postterapi 82/105 (78,1%) 95% CI (-9,2;15,4) Klinisk effekt (-4,3;10,0) 81/108 (75,0%) 143/173 (82,7%) 146/180 (81,1%) (-7,1;10,1) Tabell III. 3002 3005 telithro 5-dagar telithro 10-dagar telithro 5-dagar telithro 10-dagar AMC 10-dagar Postterapi 112/123 (91,1%) 121/133 (91,0%) 113/149 (75,8%) 109/147 (74,1%) 103/138 (74,6%) 95% CI (-7,7;7,9) (-9,5;11,9)a (-11,3;10,4)b -- tre veckor postterapi 96/108 (88,9%) 98/139 (70,5%) 97/140 (69,3%) 93/131 (71,0%) 95% CI (-9,3;8,7) (-12,1;11,1)a (-13,3;9,9)b Klinisk effekt 107/120 (89,2%) a= parvis jämförelse mellan 5 dagars telitromycin och amoxicillin/clavulansyra behandling b= parvis jämförelse mellan 10 dagars telitromycin och amoxicillin/clavulansyra behandling Info från Läkemedelsverket 6:2001 39 Läkemedelsmonografier Ketek (telitromycin) Akut tonsillofaryngit Effekten av telitromycin 800 mg en gång dagligen i fem dagar vid akut tonsillofaryngit orsakad av grupp A streptokocker jämfördes i två randomiserade dubbelblinda studier med den av fenoxymetylpenicillin (pcV) 500 mg tre gånger dagligen och klaritromycin 250 mg två gånger dagligen, båda i tio dagar (10-11). Resultaten sammanfattas i följande tabell IV. I studie 3004 uppfylldes inte det primära kriteriet för likvärdig effekt med pcV (bakteriologisk effekt postterapi), beroende på försämrad eradikering med telithromycin av makrolidresistenta grupp A streptokocker (ermB och mefA). Telitromycin 800 mg en gång dagligen i fem dagar bedöms dock vara lika effektivt som klaritromycin 250 mg två gånger dagligen i tio dagar. Tabell IV. 3004 3008 telitromycin pcV telitromycin klaritromycin Postterapi 109/115 (94,8%) 112/119 (94,1%) 139/150 (92,7%) 123/135 (91,1%) 95% CI (-6,1;7,4) tre veckor postterapi 100/108 (92,6%) 95% CI (-5,8;10,9) Klinisk effekt (-5,5;8,6) 100/111 (90,1%) 120/134 (89,6%) 103/118 (87,3%) (-6,5;11,0) Bakteriologisk effekt Postterapi per patient (god effekt) 97/115 (84,3%) 106/119 (89,1%) 137/150 (91,3%) 119/135 (88,1%) 95% CI (-14,3;4,8) per patogen (eradikerade) 98/115 (85,2%) 106/119 (89,1%) 137/150 (91,3%) 120/135 (88,9%) per patient (god effekt) 89/108 (82,4%) 94/111 (84,7%) 112/136 (82,4%) 98/120 (81,7%) 95% CI (-13,0;8,5) per patogen (eradikerade) 93/108 (86,1%) (-4,6;11,0) tre veckor postterapi 40 (-9,5;10,9) 96/111 (86,5%) 115/136 (84,6%) 99/120 (82,5%) Info från Läkemedelsverket 6:2001 Läkemedelsmonografier Ketek (telitromycin) FARMAKODYNAMIK OCH FARMAKOKINETIK Telitromycins antibakteriella spektrum liknar det för makroliderna. Telitromycin saknar, till skillnad mot makroliderna och azithromycin, förmågan att under experimentella förhållanden inducera resistens för erytromycin hos pneumokocker, S. aureus, och grupp A streptokocker. Emellertid visar in vitro data att erytromycinresistenta grupp A streptokocker (ermB, mef A) också är resistenta mot telitromycin och telitromycin är därför inget alternativ vid behandling av erytromycinresistenta grupp A streptokocker. De rekommenderade brytpunkterna som skiljer känsliga bakterier från resistenta är: Känslig (S) ≤0,5 mg/L, resistent (R) >2 mg/L. FARMAKOKINETIK Telitromycin absorberas snabbt efter oral administrering. Maximal plasmakoncentration uppnås inom en till tre timmar efter dosering. Ketek kan intas med eller utan föda. Genomsnittliga maximala plasmakoncentrationer och dalvärden vid steady-state hos patienter var 2,9±1,6 mg/L (0,02-7,6 mg/L) och 0,2±0,2 mg/L (0,010-1,29 mg/L), vid den terapeutiska dosen av doser på 800 mg en gång dagligen. In vitro proteinbindningen är cirka 60-70%. Telitromycin har en omfattande distribution i kroppen. Distributionsvolymen är 2,9 L/kg. Detta ger signifikant högre telitromycinkoncentrationer i de flesta målvävnader än i plasma. Efter oral administrering elimineras två tredjedelar av dosen som metaboliter och en tredjedel i oförändrad form. Det huvudsakliga CYP450-enzymet involverat i metabolismen av telitromycin är CYP3A4. Telitromycin är en hämmare av CYP3A4 och CYP2D6. Nivån av hämningen med olika CYP3A4-substrat är svår att förutsäga. Därför ska Ketek inte användas under behandling med läkemedel som är CYP3A4substrat såvida inte plasmakoncentrationer av CYP3A4-substratet, effekt eller biverkningar noga kan följas. Alternativt ska behandlingen med CYP3A4-substrat avbrytas under behandling med Ketek. Försiktighet ska iakttas under samtidig administrering av CYP2D6-substrat för vilka dosen titreras individuellt. Telitromycin uppvisar måttligt icke-linjär farmakokinetik. Totalt clearance är cirka 58 L/timme. Telitromycin har en huvudsaklig halveringstid på två till tre timmar. Hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) ska dosen halveras. Ketek ska användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion. SÄKERHETSVÄRDERING I det kliniska prövningsprogrammet har cirka 2 500 patienter behandlats med telitromycin. Biverkningsmönstret liknar det för makroliderna, det vill säga de vanligaste biverkningarna drabbar magtarmkanalen (diarré, illamående/kräkningar, buksmärtor) och nervsystemet (huvudvärk). Magtarmbiverkningarna var något vanligare för telitromycin än för klaritromycin, men det var inte fler patienter i telitromycingrup- Info från Läkemedelsverket 6:2001 perna som avbröt behandlingen och de allvarliga biverkningarna var lika vanliga (3,1 vs. 2,0 och 5,8 vs. 3,1%). Makrolidantibiotika kan via motilin inducera kontraktioner i magtarmkanalen vilka kan upplevas som smärtsamma. Affiniteten till motolinreceptorerna var dock lägre för telitromycin än för klaritromycin (12). Följande Tabell visar de vanligaste biverkningarna i jämförelse med klaritromycin i två av studierna: Tabell VI. Antal patienter (%) telitromycin (n=450) klaritromycin (n=450) antal patienter med biverkningar 184 (40,9) 122 (27,1) Gastrointestinala 138 (30,7) 69 (15,3) 54 (12,0) 45 (10,0) CNS Luftvägar Allmänna 9 3 (0,7) 13 (2,9) 8 (1,8) Hud 8 (1,8) 5 (1,1) Blod 6 (1,3) 2 (0,4) Urogenital 18 (4,0) 15 (3,3) Cirkulation 3 (0,7) 4 (0,9) Muskuloskeletala 1 (0,2) 1 (0,2) Metabola 2 (0,4) 2 (0,4) 24 (5,3) 25 (5,6) Övriga Telitromycin påverkade tarmfloran genom selektiv reduktion av bakterier på samma sätt och i samma utsträckning som klaritromycin (13). Det var inte fler patienter som avbröt sin behandling på grund av diarréer än i klaritromycingruppen. En patient som behandlades med telitromycin utvecklade diarréer som misstänktes bero på Clostridium difficile. En biverkan som inte bedömdes som allvarlig, men där osäkerhet råder om orsakssamband är övergående suddig syn som observerades hos 0,6% av patienterna som behandlades med telitromycin jämfört med 0,06% i jämförelsegrupperna. Totalantalet allvarliga biverkningar var 59 (2,4%) hos patienter som behandlades med telitromycin jämfört med 40 (2,5%) bland jämförelsegrupperna. Tre svåra leverbiverkningar observerades hos patienter behandlade med telitromycin och en i jämförelsegrupperna (klaritromycin). I prekliniska studier såg man inga avgörande skillnader mellan telitromycin, roxithromycin och klaritromycin vad gäller 41 Läkemedelsmonografier Ketek (telitromycin) levertoxicitet (14). Andelen patienter med leverpåverkan i form av transaminasstegring till >3 gånger över normalvärdet var i kliniska studier jämförbar mellan telitromycin och klaritromycin. Telitromycin bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion. Det finns idag inget som talar för att telitromycin skulle ge fler leverbiverkningar än övriga makrolider. Dessa biverkningar kommer dock följas extra noggrant av företaget. I likhet med vissa makrolider orsakade telitromycin en förlängning av QTc hos hundar och av aktionspotentialen in vitro (Purkinjeceller). I kliniska studier visade telitromycin en genomsnittlig QTc-förlängning av 1 ms. QTc-förlängning >30 ms sågs i samma frekvens som med klaritromycin. Torsades de Pointes (TdP) eller andra allvarliga ventrikulära arytmier har ej beskrivits. Telitromycin är kontraindicerat hos patienter med medfött långt QT-syndrom eller då långt QT-syndrom finns i släkten (om ej exkluderat av EKG) och för patienter med förvärvad QT-förlängning. Det skall ej heller användas tillsammans med andra läkemedel som kan ge QT-förlängning såsom cisaprid, pimozid, astemizol och terfenadin. 42 Samtidig användning med mjöldrygealkaloider (till exempel ergotamin och dihydroergotamin) kan leda till allvarlig vasokonstriktion och är kontraindicerad. Telitromycin är en hämmare av CYP3A4 och ska endast användas under speciella omständigheter vid behandling med andra läkemedel som metaboliseras av CYP3A4. Av denna anledning ska simvastatin, atorvastatin och lovastatin inte användas samtidigt som telitromycin. Plasmanivåerna av cyklosporin, takrolimus och sirolimus bör följas under och efter avslutad behandling och dosen ändras i lämplig grad. Det finns även andra interaktioner dokumenterade och information om detta finns infört i produktresuméen. Sammanfattningsvis finns idag inget som tyder på att telitromycin skulle ha mer allvarliga biverkningar än klaritromycin. LITTERATUR 1. Smittskyddsinstitutet: www.smittskyddsinstitutet.se 2–12. Data on file. Info från Läkemedelsverket 6:2001 Översikt över läkemedelsmonografier 2001 LÄKEMEDEL SUBSTANS INDIKATION VÄRDERING Actos Publ i nr 2001:5 Pioglitazon hydroklorid Endast för oral kombinationsbehandling av typ 2 diabetes mellitus hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll trots behandling med maximal tolererad dos vid oral monoterapi av antingen metformin eller en sulfonureid: - i kombination med metformin endast till överviktiga patienter - i kombination med en sulfonureid endast till patienter som är intoleranta mot metformin eller för vilka metformin är kontraindicerat. Pioglitazon är det andra godkända orala antidiabetesmedlet ur glitazongruppen. Det är endast indicerat som kombinationsbehandling av speciella grupper av patienter med typ 2 diabetes. Pioglitazons kliniska värde är för närvarande oklart. Långsiktiga fördelar med pioglitazonterapi har ej visats. Aerius Publ i nr 2001:5 Desloratadin Aerius är avsett för lindring av symtom i samband med säsongsbunden allergisk rinit. Aerius är ytterligare ett antihistamin godkänt för behandling av säsongsbunden allergisk rinit. Det kliniska värdet förefaller vara jämförbart med tidigare godkända alternativ, dock saknas jämförande studier. APO-go PEN Publ i nr 2001:4 Apomorfin hydroklorid Plötsligt insättande off-symtom i sent skede av Parkinsonbehandling. Apomorfininjektioner kan snabbt upphäva sådana plötsligt insättande off-symtom, som ibland ses i ett sent skede av levodopabehandlad avancerad Parkinson. Fördelen med injektionsbehandling i dessa fall är den snabbt insättande effekten. Någon kumulation behöver ej heller befaras, då apomorfin har en verkningsduration ej överstigande en timme. En nackdel ligger i risken för emetisk effekt, som nödvändiggör kombinationsbehandling med det i Sverige endast på licens tillgängliga medlet domperidon. Cilest Publ i nr 2001:2 Norgestimate och etinylöstradiol Antikonception Cilest är ett kombinerat p-piller som inte har visats ha kliniska fördelar i jämförelse med äldre p-piller som exempelvis Follimin. Info från Läkemedelsverket 6:2001 43 Översikt över läkemedelsmonografier 2001 LÄKEMEDEL SUBSTANS INDIKATION VÄRDERING diTeBooster Publ i nr 2001:3 Difteri-stelkrampsvaccin Avsett för boostervaccination till barn ≥5 år gamla och vuxna som tidigare primovaccinerats med minst tre doser av difteri- och stelkrampsvaccin. DiTeBooster är ett alternativ till tidigare godkänt DT-vaccin och kan användas för boostervaccination efter tidigare utförd primärvaccination. Eloxatin Publ i nr 2001:2 Oxaliplatin Första linjens behandling av metastaserande colorektalcancer i kombination med 5fluorouracil och leukovorin. Kombination med oxaliplatin och 5-FU/LV medför en viss förbättring vid behandling av metastatisk colorektalcancer. Trots en fördubblad responsfrekvens ses emellertid bara en måttligt förlängd progressionsfri överlevnad (två till tre månader). Behandlingen är behäftad med en ökad frekvens av biverkningar. Gadovist Publ i nr 2001:3 Gadobutol Kontrastförstärkning vid kranial och spinal magnetisk resonanstomografi (MRT). Gadovist bedöms inte tillföra något nytt i den diagnostiska arsenalen. Gemzar Publ i nr 2001:3 Gemcitabine/cisplatin Lokalt avancerad eller metastaserad blåscancer. Lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer. Lokalt avancerat eller metastaserande adenokarcinom i pankreas. Kombinationen gemcitabine/cisplatin utgör, vid behandling av lokalt avancerad eller metastatisk blåscancer, ett alternativ till etablerad behandling i form av MVAC. En gynnsam biverkningsprofil samt mindre utnyttjande av medicinska resurser talar till den nya kombinationens fördel. 44 Info från Läkemedelsverket 6:2001 Översikt över läkemedelsmonografier 2001 LÄKEMEDEL SUBSTANS INDIKATION VÄRDERING Herceptin Publ i nr 2001:1 Trastuzumab Trastuzumab är indicerad vid behandling av kvinnor med metastatisk bröstcancer vars tumör överuttrycker HER2 i grad 3+ påvisat med immunhistokemisk teknik: 1. Som monoterapi för de patienter som erhållit minst två typer av kemoterapi för metastaserad sjukdom. Tidigare behandlingar måste ha inkluderat åtminstone ett antracyklin- och ett taxanpreparat såvida inte sådana behandlingar är olämpliga för dessa patienter. Hormonreceptorpositiva patienter måste också ha sviktat på hormonterapi, såvida inte sådan behandling är olämplig för dessa patienter. 2. I kombination med paclitaxel för behandling av de patienter som inte fått kemoterapi mot metastaserad sjukdom och för vilka ett antracyklinpreparat ej bedömes lämpligt. Herceptin är ett intressant nytt läkemedel vid behandling av bröstcancer och vars betydelse är under utvärdering. Keppra Publ i nr 2001:1 Levetiracetam Keppra är indicerat som tilläggsbehandling vid partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos patienter med epilepsi. Levetiracetam utgör ett nytt alternativ vid tilläggsbehandlig av partiella epileptiska anfall. I förhållande till flera andra antiepileptika är farmakokinetiken okomplicerad och biverkningsprofilen förefaller vara gynnsam. Effekt i förhållande till andra antiepileptika med add-on indikation kan ej värderas då jämförande studier saknas. Klexane Publ i nr 2001:4 Enoxaparinnatrium “Profylax till patienter med kraftigt ökad risk för venös tromboembolism och som är tillfälligt immobiliserade på grund av akut sjukdomstillstånd som till exempel hjärtinsufficiens, andningsinsufficiens, allvarlig infektion”. Klexane är det första läkemedlet som är godkänt för profylax av venös tromboembolism vid akuta internmedicinska sjukdomar. Effekt på symtomatisk tromboembolism eller mortalitet har ej visats. Panretin Publ i nr 2001:5 Som lokal behandling av Kaposi sarkom Panretin gel är indicerad för behandling av kutana lesioner hos patienter med AIDS-relaterat Kaposis sarkom (KS) när: • Lesionerna inte är ulcererade eller lymfödematösa • Behandling av visceral KS inte erfordras • Lesionerna inte svarar på systemisk antiretroviral terapi • Strålbehandling eller kemoterapi är olämpligt Panretin utgör ett alternativ till lokal strålbehandling av kutan KS. Några jämförande studier med strålbehandling finns inte men troligen är strålbehandlig effektivare. Behandling med Panretin är därför indicerad först när lokal strålbehandling bedömes olämplig. Info från Läkemedelsverket 6:2001 45 Översikt över läkemedelsmonografier 2001 LÄKEMEDEL SUBSTANS INDIKATION VÄRDERING Pramace - Triatec Publ i nr 2001:2 Ramipril ”Etablerad aterosklerotisk kärlsjukdom (med eller utan typ 2 diabetes): prevention av hjärtinfarkt, stroke eller kardiovaskulär död”. Ramipril bedömes vara ett värdefullt tillägg till övrig konventionell behandling för sekundär profylax till patienter med etablerad aterosklerotisk kärlsjukdom. Prevenar Publ i nr 2001:4 Konjugerat pneumokocksackarid vaccin, injektionsvätska, suspension Wyeth Lederle Vaccin Prevenar är indicerat för aktiv immunisering av spädbarn och små barn från två månaders ålder till två års ålder, mot invasiv sjukdom (såsom bakteriemi, sepsis, meningit, bakteriemisk pneumoni) orsakade av Streptococcus pneumoniae, serotyperna 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F och 23F. Användningen av Prevenar ska bedömas på basis av officiella rekommendationer där hänsyn tas till variationen i förekomst av serotyper och sjukdomens betydelse i olika geografiska områden (se sektion 5.2 i produktresumén). Vaccinet ges som intramuskulär injektion i en dos av 0,5 ml. Till barn under sex månader ges tre doser, den första vanligen vid två månaders ålder och med ett intervall om minst en månad mellan efterföljande doser. En boosterdos rekommenderas under det andra levnadsåret. Till äldre ovaccinerade barn i åldern sju till elva månader rekommenderas två doser med ett intervall om minst en månad och med en tredje dos under det andra levnadsåret. För barn i åldern 12-23 månader rekommenderas två doser med ett intervall om minst två månader mellan doserna. Behovet av eventuell boosterdos efter dessa vaccinationsprogram har ej fastställts. Prevenar är det första pneumokockvaccinet avsett för aktiv immunisering av barn <2 år mot invasiv sjukdom orsakad av de sju vaccinspecifika serotyperna. Skyddseffekten mot invasiv pneumokocksjukdom är mycket god i områden där de sju pneumokockserotyperna är dominerande. Vaccineffekten mot pneumoni och otit är begränsad. I Sverige har vaccinet en mycket låg täckning och Prevenar rekommenderas i vårt land till barn yngre än två år med särskilt hög risk för allvarlig pneumokocksjukdom. Framtida 9- och 11-valenta vaccinerna kommer att vara bättre anpassade till den svenska serotypsepidemiologin. Pro-Dafalgan Publ i nr 2001:1 Propacetamol Kortidsbehandling av medelsvår smärta och/eller feber hos patienter där annan administreringsväg är olämplig. Pro-Dafalgan möjliggör intravenös tillförsel av paracetamol. Dokumentation vad avser effekt och säkerhet vid upprepade doser saknas varför indikationen inskränkts till att endast omfatta kortvarig behandling i fall där oral eller rektal administrering är olämplig. Fördel framför oral eller rektal administrering har ej visats. Risken för överkänslighetsreaktion bör beaktas. 46 Info från Läkemedelsverket 6:2001 Översikt över läkemedelsmonografier 2001 LÄKEMEDEL SUBSTANS INDIKATION VÄRDERING Reductil Publ i nr 2001:3 Sibutraminhydroklorid Godkända indikationer Reductil är indicerat som tillägg till ett viktbehandlingsprogram för: - patienter med nutritionell obesitas med body mass index (BMI) på 30 kg/m2 eller högre - patienter med nutritionell övervikt med BMI på 27 kg/m2 eller högre om andra överviktsrelaterade riskfaktorer såsom typ 2 diabetes eller dyslipidemi föreligger. Reductil (sibutramin) innebär en ny farmakologisk princip för behandling av obesitas. Jämförande studier saknas, men viktreduktionen förefaller vara åtminstone jämförbar med den av orlistat. Potentiellt gynnsamma effekter på blodfetter och blodsockerkontroll har visats. Däremot medför sibutramin risk för blodtrycks- och pulsstegring, vilket kan ha negativa effekter på kardiovaskulär sjuklighet i målgruppen. Ytterligare studier krävs för att slutligt belysa det kliniska värdet av Reductil i behandlingen av obesitas. Observera Reductil bör endast förskrivas till patienter som inte har svarat tillfredsställande på adekvat utformat viktminskningsprogram utan farmakologisk behandling, det vill säga patienter som har svårt att uppnå eller att bibehålla en viktminskning på 5% eller mer under tre månader. Behandling med Reductil bör endast ges som del av ett kombinerat viktbehandlingsprogram under tillsyn av läkare med erfarenhet av obesitasbehandling. Ett adekvat utformat behandlingsprogram mot obesitas bör inkludera såväl kost- och livsstilsförändringar som ökad fysisk aktivitet. Detta integrerade synsätt är en förutsättning för bestående förändring av matvanor och livsstil, vilket är grundläggande för att bibehålla minskad vikt efter att behandlingen med Reductil har avslutats. Patienten bör informeras om att ändra sin livsstil under behandling med Reductil för att möjliggöra att vikten bibehålls när behandlingen upphör. Även efter avslutad behandling med Reductil bör patienten följas upp. Se i övrigt produktresumén. Simdax Publ i nr 2001:3 Levosimendan Info från Läkemedelsverket 6:2001 Hjärtsvikt med nedsatt vävnadsperfusion. Effekt har visats vid försämrad kronisk hjärtsvikt och vid nytillkommen hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt. Simdax bör endast användas som tilläggsbehandling då konventionell behandling med till exempel diuretika, ACE-hämmare och digitalis inte är tillräcklig. Simdax bedöms vara ett värdefullt tillskott för tillfällig behandling av hjärtsvikt. 47 Översikt över läkemedelsmonografier 2001 LÄKEMEDEL SUBSTANS INDIKATION VÄRDERING Synercid Publ i nr 2001:2 Quinupristin/dalfopristin Synercid är indicerat för behandling av följande tre infektioner, då de är orsakade av grampositiva mikroorganismer känsliga för Synercid och när intravenös behandling är lämplig. - nosokomial pneumoni - hud- och mjukdelsinfektioner - kliniskt relevanta infektioner orsakade av vankomycinresistenta E. Faecium Synercid bör användas i kombination med ett/flera preparat aktiva mot gramnegativa mikroorganismer om en blandinfektion är konstaterad eller misstänks. Synercid skall endast användas då det dokumenterats att inga andra antibakteriella medel aktiva mot de infektionsorsakande mikroorganismerna finns och då inget annat preparat som lämpar sig för behandling av den enskilda patientens infektion finns. Officiella riktlinjer för ändamålsenlig användning av antibakteriella preparat bör beaktas. Synercid är ett mycket värdefullt tillskott för behandling av infektioner orsakade av vankomycinresistenta Enterococcus faecium. Synercid skall endast användas på infektioner som inte går att behandla med andra antibiotika. TOBI Publ i nr 2001:1 Tobramycin Pseudomonas aeruginosa Cyklisk långtidsbehandling av kronisk lunginfektion orsakad av Pseudomonas aeruginosa hos patienter från sex år med cystisk fibros (CF). TOBI är ett intressant nytillskott till behandlingsarsenalen vid cystisk fibros. Det behövs dock långtidsstudier för att visa om de positiva effekterna är bestående eller om resistensutveckling leder till problem. Totelle Sekvens Publ i nr 2001:3 Östradiol/Trimegeston Substitutionsbehandling av östrogenbristsymtom och osteoporosprofylax till postmenopausala kvinnor med kvarvarande livmoder. Totelle Sekvens är ett konventionellt preparat för östrogensubstitution postmenopausalt som inte har visats tillföra något nytt till terapiområdet. Vaniqa Publ i nr 2001:4 Eflornitin Kraftig hårväxt i ansiktet hos kvinnor. Förbättring av tillståndet kan ses inom fyra till åtta veckor efter behandlingens början. Fortsatt behandling kan ge ytterligare förbättring och är nödvändig för att bibehålla effekten. Vaniqa skall ses som ett komplement till övriga hårborttagningsmetoder såsom rakning och plockning. Noteras ska att effekt och säkerhet endast är dokumenterad för behandling av kraftig behåring i ansiktet. Yasmin Publ i nr 2001:2 Drospirenon/etinylöstradiol Antikonception Yasmin tillför inget nytt till den kontraceptiva arsenalen. 48 Info från Läkemedelsverket 6:2001 Översikt över läkemedelsmonografier 2001 LÄKEMEDEL SUBSTANS INDIKATION VÄRDERING Zeffix Publ i nr 2001:4 Lamivudin (enligt produktresumé) Behandling av kronisk hepatit B infektion hos vuxna patienter med sviktande (dekompenserad) eller kompenserad leverfunktion. Diagnosen hepatit B bör säkerställas genom påvisande av viral replikation och histologiska tecken på aktiv leverinflammation och/eller fibros. Denna indikation baseras på analyser av serologiska och histologiska utvärderingsvariabler huvudsakligen från studier av HbeAg-positiva patienter med kompenserad leverfunktion som behandlats under två år. Zeffix är också indicerat för behandling av vuxna hepatit B infekterade patienter med sviktande (dekompenserad) leverfunktion. Lamivudin är ett värdefullt tillskott för behandling av kronisk hepatit B infektion, framför allt för patienter med sviktande leverfunktion och för patienter med höga virusnivåer där andra terapialternativ idag saknas. För dekompenserade patienter med HBV-cirrhos och aktiv virusreplikation har godkännandet av lamivudin medfört en policyförändring i och med att levertransplantation nu bedöms ändamålsenlig även i denna patientgrupp. Lamivudin har en hämmande (virostatisk) effekt på HBV och osäkerhet råder om optimal behandlingstid och varaktigheten av terapisvaret. En betydande nackdel med lamivudin är dess induktion av resistenta HBV-varianter, vilkas kliniska konsekvenser på lång sikt är otillräckligt belysta. Zeldox kapslar - Zeldox intramuskulär beredningsform Publ i nr 2001:2 Kapslar - ziprasidon Intramuskulär beredningsform - ziprasidonmesylat Kapslar: Zeldox har effekt vid schizofreni och vid underhållsbehandling för att bibehålla den kliniska förbättringen genom fortsatt behandling. Intramuskulär beredning: Akut behandling av agiterade psykotiska patienter under maximalt tre på varandra följande dagar. Ziprasidon är ett nytt antipsykosmedel som förefaller kunna vara av värde för patienter med en symtombild dominerad av primära negativa symtom. En nackdel med medlet är dess effekt på hjärtats repolariseringsfas med potentiell risk för kammararytmier. Info från Läkemedelsverket 6:2001 49 50 Info från Läkemedelsverket 6:2001 Datum UPPGIFT OM BIVERKNING Läkemedel • Naturläkemedel • Kosmetika/Hygienprodukter Läkarens/tandläkarens namnteckning Patient (efternamn, förnamn, födelseår, -mån, -dag, -nr) Läkarens/tandläkarens namn (stämpel, maskinskrivet el textat) Adress Telefon Man Kvinna Biverkningens diagnos och datum då den uppträdde Grundsjukdom Se baksidan för rapporteringsregler Förlopp (eller kopia av epikris inkl labdata) FÖLJDER AV BIVERKAN: Okänt Ännu ej tillfrisknat Livshotande reaktion Tillfrisknat utan men Patienten avled Återställd med funktionsnedsättning Dödsorsak: BIVERKAN HAR MEDFÖRT: Sjukhusvistelse Förlängd sjukhusvistelse Intensivvård Sjukskrivning Inget av ovanstående Datum: Upphörde reaktionen vid utsättning Ja Okänt Nej Ej utsatt Misstänkt läkemedel/preparat Återkom reaktionen vid återinsättning Ja Okänt Nej Läkemedelsform/likn. Form Styrka Tidigare läkemedelsreaktioner: Ej återinsatt Dosering Behandlingens varaktighet Fr o m Tom Tillstånd som indicerat behandlingen om annat än grundsjukdom .................................................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................................................... Övriga läkemedel/preparat Inga andra läkemedel/preparat ................................................................................................................................................................................................................. ................................................................................................................................................................................................................. ................................................................................................................................................................................................................. LV 601 – 94.10 ................................................................................................................................................................................................................. Blanketten insändes till: Regionalt Centrum eller Läkemedelsverket (adresser se baksidan) Info från Läkemedelsverket 6:2001 .......st. blanketter rekvireras till ovanstående adress. 51 Vad skall rapporteras? • Nya läkemedel (se förteckning i FASS kapitel om biverkningar eller Information från Läkemedelsverket) Alla misstänkta biverkningar förutom de som återfinns som “vanliga” i FASS-texten • För samtliga läkemedel skall rapporteras: • Dödsfall • Livshotande reaktioner • Biverkningar som leder till permanent skada eller långvarig funktionsnedsättning • Biverkningar som leder till sjukhusvård • Nya oväntade biverkningar och interaktioner • Biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgrad Däremot behöver banala biverkningar av äldre läkemedel inte rapporteras. – – Som biverkningar räknas vad gäller rapporteringskrav enligt EU:s regler även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel. Samma rapporteringsregler gäller biverkningar av naturläkemedel och läkemedel använda till djur. För kosmetika/hygienprodukter är det önskvärt att nya eller allvarliga biverkningar rapporteras. Rapportera redan vid misstanke om biverkning. Hur rapporterar man? enklast genom att: – blanketthuvudet på blanketten ifylles – biverkningens art (diagnos) ifylles – kopia medsändes på epikris/slutanteckning eller relevanta daganteckningar + annan relevant information, ex. laboratorielistor Vart skickas blanketten? Norra regionen Stockholmsregionen Syd Stockholmsregionen Norr Län BD, AC, Y och Z. Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Norrl. Universitetssjukhus 901 85 UMEÅ Tel 090-785 39 08 Fax 090-12 04 30 Län: AB och I. Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Huddinge Sjukhus 141 86 HUDDINGE Tel 08-585 811 80 Fax 08-585 811 85 Län: AB och I Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Karolinska Sjukhuset 171 76 STOCKHOLM Tel 08-33 59 92 Fax 08-517 715 33 [email protected] [email protected] [email protected] Uppsala/Örebro region Västra regionen Östra regionen Södra regionen Län: C, D, T, U, W och X Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Akademiska Sjukhuset 751 85 UPPSALA Tel 018-611 29 29 Fax 018-611 42 01 Län: N (Norra), O, P, R, S Biverkningsenheten Avd för klin. farmakologi Sahlgrenska Sjukhuset 413 45 GÖTEBORG Tel 031-342 27 20 Fax 031-82 67 23 Län: E, F och H Biverkningsenheten Avd. för klin farmakologi Universitetssjukhuset 581 85 LINKÖPING Tel 013-22 44 20 Fax 013-10 41 95 Län: G, L, M, K o. N (Södra) Biverkningsenheten Farmakologiska kliniken Universitetssjukhuset 221 85 LUND Tel 046-17 53 38 Fax 046-211 19 87 [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] Produkter som betraktas som kosmetika/hygienprodukter Ansiktsmake-up Bad- och duschprodukter Brun-utan-sol-produkter Handdesinfektionsmedel Hårborttagningsprodukter Hårvårdsprodukter Hudkrämer och hudrengöringsmedel Massagekrämer Munvårdsprodukter 52 Nagelprodukter Parfymprodukter Puder Rakprodukter Rengöringsmedel för yrkesmässig användning (ej ytrengöring) Skyddskrämer (barriärkrämer) Solskyddsprodukter Transpirationsmedel Info från Läkemedelsverket 6:2001 Info från Läkemedelsverket 6:2001 53 54 Info från Läkemedelsverket 6:2001 Info från Läkemedelsverket 6:2001 55 Posttidning B LÄKEMEDELSVERKET BOX 26 751 03 UPPSALA Rapportering av läkemedelsbiverkningar hos människa Läkemedel för vilka alla misstänkta biverkningar skall rapporteras som inte står upptagna som ”vanliga” i FASS Godkända 1999 Preparat Aggrastat Aromasin ATG-Fresenius Avelox Bifril Celebra Diane Eloxatin Hyalgan Implanon Integrilin Livial Natrilix Retard Optinate Pariet Relenza Zofenil Zon (gel) Vioxx Godkända 2001 Substans Tirofiban Exemestan Antitymocytimmunoglobin Noxifloxacin Zofenopril Celecoxib Cyproteron/östrogen Oxaliplatin Hyaluronsyra Etonogestrel Eptifibatid Tibolon Indapamid Risedronat Rabeprazor Zanamivir Zofenopril Ketoprofen Rofecoxib Godkända 2000 Preparat Actos Addigrip Agenerase Avandia Azopt Batrevac 99 Cilest Datscan Dixemel Fraxodi Gadovist Hepacare Ibaflin Keppra Lantus/Optisulin Migea Rapid Nexium Orgalutran Panretin Peglntron Photofrin Pro-Dafalgan Reminyl Renagel Revia Simdax Synercid Tantom verde P Totelle Sekvens/ /Ondeva (vit) Tradil Venofer Visudyne Voluven Yasmin Zaditen Zyban 56 Substans Pioglitazon Vaccin mot influensa Amprenavir Rosiglitazon Brinzolamid Vaccin mot influensa Norgestimat + etinylöstradiol Ioflupan (I123) Icodextrin Nadroparin Gadobutrol Vaccin mot hepatit B Ibafloxacin Levetiracetam Insulinglargin Tolfenamsyra Esomeprazol Ganirelix Alitretinoin Peginterferon alfa-2b Porfimernatrium Propacetamol Galantamin Sevelamer Naltrexon Levosimendan Kinupristin + dalfopristin Benzydamin Trimegeston + östradiol Dexibuprofen Järnsackaros Verteporfin Hydroxyetylstärkelse Drospirenon + etinylöstradiol Ketotifen Bupropion/ambfebutamon Preparat Aerius Almogran APO-go PEN Fasturtec Kaletra Prandin Prevenar Rapamune Reductil Resovist Riamet Smecta Sonovue Starlix Tenecteplase Ubit Vaniqa Substans Desloratadin Almotriptan Apomorfin Rasburikas Ritonavir + lopinavir Repaglinid Vaccin mot pneumokocker Rapamycin Sibutramin Ferukarbotran Artemether + lumefantrin Smektit Svavelhexafluorid SF6 Nateglinid Tenekteplas 13C-urea Eflornitin Övriga Preparat Evista Opidol Oxycontin/Oxynorm Plavix Rebif Sifrol Singulair Tavanic Tramadol/Nobligan/ Tiparol/Tradolan Viagra Xenical Zeldox Substans Raloxifen Hydromorfon Oxykodon Klopidogrel Interferon beta-1a Pramipexol Montelukast Levofloxacin Tramadol Sildenafil Orlistat Ziprasidon OBS! Alla preparat maknadsförs inte i Sverige Hur rapporterar man? Rapportering till Läkemedelsverket bör ske på särskild blankett LV 601. Enklast kan rapportering ske genom att blanketthuvudet på LV 601 ifylles biverkningens art (diagnos) ifylles kopia medsändes på epikris + annan relevant information Adresskällor: LV:s adressregister samt Läkemedelsstatistik AB. HAR DU ÄNDRAT ADRESS? Är adressen fel ber vi dig klippa ur etiketten med den gamla adressen och skicka den tillsammans med Din nya adress till Läkemedelsverket, Informationsskriften, Box 26, 751 03 Uppsala Info från Läkemedelsverket 6:2001