Information från Läkemedelsverket nr 6, 2001

ÅRGÅNG 12
F R Å N
NR 6
NOVEMBER
2001
L Ä K E M E D E L S V E R K E T
Dispenser för rabattering av läkemedel mot obesitas och impotens
Nu har ett antal ansökningar om dispens för rabattering av läkemedel mot obesitas och impotens behandlats av Läkemedelsverket och regeringen. På sidan 9 presenteras några patientfall där rabattering
beviljats av regeringen.
Kombinerade p-piller och venös
tromboembolism
En offentlig utredningsrapport från den europeiska
läkemedelsnämnden CPMP konstaterar att tredje
generationens kombinerade p-piller innebär en något större risk för venös tromboembolism jämfört
med andra generationens kombinerade p-piller, vilket bör beaktas vid förskrivning av p-piller till förstagångsanvändare. Utredningen presenteras på sidan 5.
Vem får behandla reumatoid artrit?
Åke Andrén-Sandberg ifrågasätter i ett debattinlägg
Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation för
behandling av reumatoid artrit. Representanter ur
expertgruppen bemöter i ett svarsinlägg kritiken. Se
sidan 12.
Biverkningsnytt
Kolit och lansoprazol
Till de regionala biverkningscentra i Stockholm och
Uppsala har inkommit tre rapporter om kolit som
möjlig biverkan av lansoprazolbehandling. Kolit förefaller vara en ovanlig biverkan av protonpumpshämmare, men så kallade mikroskopiska koliter är sannolikt underrapporterade och utgör en viktig differentialdiagnos vid läkemedelsutlöst diarré. Sidan 22.
Prepulsid (cisaprid) - inskränkt indikation och
skärpt varningstext i produktresumén
Sedan flera år har det varit känt att cisaprid kan förlänga hjärtats repolarisationstid och ge upphov till
livshotande hjärtarytmier. För ett drygt år sedan
startade inom den europeiska läkemedelsmyndigheten en utredning av ändamålsenligheten av cisaprid.
I avvaktan på resultatet av denna utredning genomförs en ändring av den svenska produktresumén, vilket bland annat innebär en inskränkning av indikationen. Sidan 27.
Nya läkemedel
Uprima (apomorfinhydroklorid) är godkänt för oral
behandling av erektil dysfunktion och innebär en ny
farmakologisk princip för detta ändamål.
Jämförande studier saknas, men det kliniska värdet
förefaller vara lägre än av det tidigare godkända orala medlet Viagra. Se sidan 29.
Relpax (eletriptan) är den sjätte godkända triptanen
för akutbehandling av migrän. Det kliniska värdet
förefaller vara väsentligen jämförbart med det hos tidigare godkända triptaner. Se sidan 32.
Zometa (zoledronsyra) är en ny bisfosfonat för behandling av tumörinducerad hyperkalcemi. Effekten
förefaller vara bättre och mer långvarig än av den tidigare godkända bisfosfonaten pamidronat. Se sidan
34.
Zoloft (sertralin) och Seroxat (paroxetin) har samtidigt erhållit den nya indikationen Posttraumatiskt
Stressyndrom (Post Traumatic Stress Disorder,
PTSD). Effekt framkommer framför allt på depressiva symtom. Se sidan 36.
Metformin och risken för mjölksyraacidos
Till följd av nedsatt njurfunktion kan en ackumulation av metformin ske med risk för utveckling av
mjölksyraacidos. För att förhindra denna allvarliga
komplikation vid användning av intravaskulära
röntgenkontrastmedel har nya riktlinjer utarbetats.
Sidan 24.
Läkemedelsverkets hemsida – www.mpa.se
Svensk medicinsk information på Internet – www.smed.org
Innehåll
Observanda
• Vad är ett läkemedel? . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
• Kombinerade p-piller och venös
tromboembolism
Offentlig utredningsrapport från CPMP
(Committe for Proprietary Medical
Products, Europeiska läkemedelsnämnden) . . 5
• Beviljade dispenser från bestämmelserna
om undantag från högkostnadsskyddet
för läkemedel mot obesitas och mot erektil
dysfunktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
• Komplettering till behandlingsrekommendationerna för antiparasitära
medel till häst, hund och katt . . . . . . . . . . . 10
• Skärpning av förskrivningsreglerna för
läkemedel innehållande dextropropoxifen.
Nu införs krav på särskild receptblankett . . . 11
• Vem får behandla reumatoid artrit? . . . . . . . 12
• Munsönderfallande tabletter – ett språkligt
missgrepp? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
• Läkemedelsinformation till allmänheten . . . 16
Information från Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Telefon: 018-17 46 00
Telefax: 018-54 85 66
Ansvarig utgivare:
Gunnar Alvan
Information från Socialstyrelsen
• Läkemedel i användning
– förändringar och tendenser . . . . . . . . . . . 20
Biverkningsnytt
• Kolit och lansoprazol . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
• Metformin och risken för mjöksyraacidos . . 24
• Prepulsid (cisaprid) – inskränkt indikation
och skärpt varningstext i produkresumén . . . 27
Läkemedelsmonografier
• Uprima (apomorfinhydroklorid) . . . . . . . . . 29
• Relpax (eletriptan) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
• Zometa (zoledronsyra) . . . . . . . . . . . . . . . . 34
• Zoloft (sertralin) – Ny indikation PTSD
Seroxat (paroxetin) – Ny indikation PTSD . 36
• Ketek (telitromycin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
Översikt över läkemedelsmonografier
2001 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
Biverkningsblanketter
• Biverkningsblankett . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
• Vad ska rapporteras? . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
• Biverkningsblankett för djur . . . . . . . . . . . . 55
Redaktion:
Brigita Jansson Delslind, Christina Brandt,
Björn Beermann
Ytterligare exemplar kan rekvireras från
Enheten för läkemedelsinformation och
-läkemedel i användning
ISSN 1101-7104
2
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Observanda
Vad är ett läkemedel?
En självklar fråga kanske. Men hur definieras egentligen ett läkemedel? Läkemedelslagen (1992:859) innehåller de grundläggande bestämmelserna för läkemedelshanteringen i Sverige. Lagen inleds med följande definition:
”Med läkemedel avses i denna lag varor som är avsedda
att tillföras människor eller djur i syfte att förebygga,
påvisa, lindra eller bota sjukdom eller symtom på sjukdom eller att användas i likartat syfte.”
Definitionen innehåller fem grundrekvisit:
1. Varor, det vill säga bruksfärdiga produkter.
Råvaror omfattas normalt inte av läkemedelslagstiftningen.
2. Avsikten, det är säljarens avsikt med produkten
som avgör om en produkt är ett läkemedel.
Lagstiftningen täcker därför in både aktiva produkter och produkter som påstås ha effekt utan
att ha det. Syftet med detta, och all läkemedelslagstiftning, är att skydda patienterna genom att
kontrollera att de läkemedel som säljs i Sverige är
säkra, effektiva och av god kvalitet. En produkt
som påstås ha effekt utan att ha det kan givetvis
inte bli godkänd som läkemedel. Att en produkt
klassificeras som läkemedel är följaktligen inte
samma sak som att den är godkänd som läkemedel. Om en produkt är av naturligt ursprung eller syntetiskt framställd har ingen betydelse enligt definitionen. Däremot har det betydelse för
vilka läkemedel som kan bli naturläkemedel.
3. Människor eller djur. Djurbegreppet har i praxis
främst tolkats som däggdjur och fåglar, men
även till exempel matfisk i fiskodlingar har inkluderats.
4. Tillföras. Med detta menar man att läkemedel
invärtes eller utvärtes ska påverka, eller påverkas
av, kroppen. Genom detta rekvisit utesluts medicintekniska produkter som till exempel kompresser och höftledsimplantat.
5. Användas. Läkemedel ska vara avsedda att användas i vissa specifika syften.
Samtliga rekvisit måste vara uppfyllda för att en produkt ska klassificeras som läkemedel.
Läkemedelsverket har också möjlighet att i föreskriftsform (jfr. LVFS 2001:2) besluta om att en produktkategori eller substans som definitionsmässigt
inte är läkemedel men som ändå står läkemedel nära
och bör behandlas som sådana ska omfattas av läkemedelslagstiftningens krav. Denna möjlighet har använts för till exempel p-piller (graviditet är ingen
sjukdom) och vissa bantningsmedel men även på
substanser som kan medföra hälsorisker och där inte
annan lagstiftning bedömts tillämplig (till exempel
Info från Läkemedelsverket 6:2001
DHEA, androstendion, GABA). Värt att notera är
att de flesta bantningsmedel som förekommer i handeln säljs som kosttillskott, det vill säga livsmedel,
och de har alltså inte genomgått någon förhandskontroll hos myndigheter vad gäller effekt, säkerhet
och kvalitet.
Läkemedelsverket får dagligen förfrågningar från
olika håll om en eller annan produkt klassificeras
som läkemedel. När vi klassificerar en produkt vägs
följande faktorer in:
• Innehåll – farmakologiska egenskaper, välkända
användningsområden,
• vilka påståenden som görs om produkten på förpackning, bilder och annat marknadsföringsmaterial, inklusive sådant som sägs eller antyds i
produktnamnet,
• beredningsform (kapsel, tablett etc), användningsområde och dosering, samt
• om produkten liknar godkända läkemedel.
Om det är uppenbart att en produkt har medicinska användningsområden, till exempel genom att
den innehåller en välkänd läkemedelssubstans eller
medicinalväxt kan den klassificeras som läkemedel
även om det inte görs några direkta påståenden om
medicinsk effekt. Detta kallas för underförstådd medicinsk avsikt. Ett exempel på detta är vitlök som i
tablett eller kapselform klassificeras som läkemedel
(naturläkemedel) oavsett vilka påståenden som görs
om produkten eftersom det då inte är vitlökens
egenskaper som smaksättare som eftersträvas.
Naturläkemedel och vissa
utvärtes läkemedel (VUM)
Naturläkemedel och VUM är läkemedel och de måste i likhet med andra läkemedel vara godkända för
att få säljas. De får dock i de allra flesta fall säljas
utanför apotek.
Vitaminer och mineraler
Vitamin- och mineraltillskott kan klassificeras antingen som läkemedel eller som livsmedel (kosttillskott) beroende på syftet med produkten. Är produkten avsedd att komplettera kosten och tillföra
det normala behovet av vitaminer och mineraler
klassificeras den som livsmedel, är den däremot avsedd att till exemepl förebygga eller behandla bristsymtom klassificeras den som läkemedel. För vitamin- och mineraltillskott är det i princip upp till
säljaren att bestämma i vilken kategori produkten
ska säljas. Produkter med samma innehåll kan därför
komma att klassificeras på olika sätt. Inom EU håller man på att ta fram ett direktiv som ska reglera
3
Observanda
kosttillskott. Direktivet kommer att innehålla detaljerade bestämmelser om vitaminer och mineraler.
Glukosamin
Glukosaminprodukter har sålts som kosttillskott i
hälsokostbutiker med mer eller mindre uttalad avsikt att förebygga eller lindra ledbesvär. Ledbesvär är
en sammanfattande symtombeskrivning för tecken
på akut eller kronisk sjukdom i leder och/eller senor/muskler som värk, stelhet, smärta, ömhet, svullnad. Ett tydligt exempel på ett medicinskt användningsområde. Glukosaminprodukter klassificeras
därför som läkemedel. Eftersom glukosaminprodukter inte har några alternativa användningsområden
och det får anses välkänt varför produkterna ska användas har det ingen betydelse om det görs några direkta påståenden om medicinsk effekt i marknadsföringen. Eftersom produkterna inte varit godkända
för försäljning har de sålts olagligt. Läkemedelsverket
har därför beslutat om saluförbud för 16 produkter
från och med 1 november 2001.
Kolesterolsänkande margariner
En aktuell klassificeringsfråga på senare tid är de kolesterolsänkande margariner som dykt upp på marknaden. Dessa är inte godkända som läkemedel utan
säljs som livsmedel. Bakgrunden till detta är en EUförordning (258/97/EG) om nya livsmedel. Förordningen innebär att livsmedel eller livsmedelsingredienser som inte konsumerats i någon större utsträckning inom EU tidigare ska säkerhetsgranskas innan
de får börja säljas. Det är alltså inte tänkt som ett
4
godkännandeförfarande för ”functional foods”. De
kolesterolsänkande margarinerna innehåller ämnen
från växter, fytosteroler, som blockerar upptaget av
kolesterol i tarmen. Läkemedelsverket ansåg inledningsvis att kolesterolsänkande margariner skulle
klassificeras som läkemedel eftersom man tillsatt en
farmakologiskt aktiv ingrediens i syfte att åstadkomma en medicinsk effekt. EU-kommissionen godkände dock den 24 juli 2000 en av dessa produkter som
ett nytt livsmedel. Beslutet villkorades bland annat
med att det tydligt skulle framgå i märkningen att
produkten var avsedd för personer som vill sänka kolesterolhalten. I praktiken godkändes en indikation
trots att regelverket inte är anpassat för det.
Läkemedelsverket har med hänsyn till kommissionens beslut accepterat produkterna som livsmedel
och följer den fortsatta utvecklingen på området,
bland annat finns det intresse för att tillsätta fytosteroler i flera andra sorters livsmedel. Vilken betydelse
detta kommer att få för folkhälsan återstår att se.
Sammanfattningsvis kan sägas att det inte alltid är
så självklart om en produkt är ett läkemedel eller inte. Flera olika faktorer måste vägas in och bedömningen kan även ändras med tiden. Trots att läkemedelslagstiftningen är harmoniserad inom EU kan
klassificeringen av enskilda produkter fortfarande
skilja sig åt för att läkemedelsdefinitionen tolkas olika.
Helena Calles,
Läkemedelsverket
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Observanda
Kombinerade p-piller och venös tromboembolism
Offentlig Utredningsrapport från CPMP (Committee for Proprietary
Medical Products, Europeiska läkemedelsnämnden)
Produkter: Tredje generationens p-piller
Desolett, Desolett 28, Trimiron, Trimiron 28,
Mercilon, Mercilon 28,
Aktiva substanser: etinylöstradiol (minst 20 µg) och
desogestrel eller gestoden (monofasiska, två- eller
trefasiska)
Farmakoterapeutisk klassificering:
Könshormoner, antikonceptionella medel. G03A
Bakgrundsinformation
Kombinerade p-piller är mycket effektiva och ger
nästan 100% skydd mot graviditet om de används
på ett rätt sätt. Vanliga problem som dysmenorre,
premenstruellt syndrom, menorrhagi, järnbristanemi och salpingit är mindre vanligt förekommande
hos kvinnor som använder kombinerade p-piller.
Därutöver minskar kombinerade p-piller risken för
så väl endometrie- som ovarialcancer.
Lätta, ofta övergående, biverkningar som illamående, ödem, viktsuppgång och humörförändringar
är vanliga. Emellertid är allvarliga biverkningar sällsynta. Cirka 99,95% av kvinnor som använder kombinerade p-piller under ett år upplever inga allvarliga biverkningar. En välkänd och fruktad men sällsynt biverkan är venös tromboembolism (VTE)
hjärtinfarkt och stroke.
De så kallade tredje generationens kombinerade ppiller som diskuteras i denna rapport är p-piller som
innehåller åtminstone 20 µg etinylöstradiol kombinerat med de nya gestagenerna desogestrel eller gestoden. Denna rapport sammanfattar kunskapsläget
om VTE relaterat till tredje generationens kombinerade p-piller jämfört med andra generationens kombinerade p-piller som innehåller mindre än 50 µg etinylöstradiol kombinerat med vissa andra gestagener,
varav levonorgestrel är den mest använda.
Bedömning
Risken för utveckling av venös tromboembolism
(VTE)
Incidensen av VTE hos kvinnor i åldrarna 15-44 år
som inte behandlas med kombinerade p-piller är
fem till tio per 100 000 kvinnor och år. Vid graviditet beräknas den till 60 fall på 100 000 graviditeter.
Man kan förvänta att 20% av de kvinnor som drabbas av VTE utvecklar ett handikappande post-trombotiskt syndrom. Den allvarligaste komplikationen
till VTE är lungemboli som inträffar i ungefär 10%
Info från Läkemedelsverket 6:2001
av fallen. Risken för att avlida vid VTE är 1-2% (1).
All användning av p-piller, oavsett typ, innebär en
ökad risk för VTE. Storleken på den absoluta risken
är liten. Vid användning av andra generationens
kombinerade p-piller beräknas den totala incidensen
av VTE vara 20 fall på 100 000 kvinnor och år. Detta
innebär två till fyra dödsfall på en miljon kvinnor behandlade ett år med andra generationens p-piller.
När tredje generationens kombinerade p-piller
jämfördes med andra generationens visade epidemiologiska studier (2-20), särskilt originalstudier (213, 20) (snarare än förnyade analyser av tidigare studier, 14-19), en ökad relativ risk för VTE hos kvinnor som använder tredje generationens kombinerade
p-piller. Trots att studierna visade en stor spridning
av den relativa risken (0,8-4,2) har man efter noggrann vetenskaplig utredning funnit att kvinnor som
använder tredje generationens kombinerade p-piller
löper en signifikant ökad risk att få VTE jämfört
med kvinnor som använder andra generationens
kombinerade p-piller och att enligt den bästa uppskattningen den relativa riskens storlek beräknas ligga mellan 1,5 och 2,0. Detta betyder att den totala
incidensen av VTE hos dem som använder tredje generationens kombinerade p-piller kan beräknas till
mellan 30 och 40 fall per 100 000 kvinnor som behandlas under ett år.
En färsk metaanalys av relevanta epidemiologiska
studier visade en signifikant ökad sammantagen relativ risk på 1,7 för tredje jämfört med andra generationens kombinerade p-piller (21).
Storleken på skillnaden i relativ risk bör bedömas
efter dess inverkan på incidens och mortalitet i absoluta tal. Hos kvinnor som använder tredje generationens kombinerade p-piller tillkommer ytterligare
10-20 fall av VTE per 100 000 behandlade kvinnor
och år jämfört med andra generationens kombinerad
p-piller. Denna ökning av incidensen av VTE kan
innebära ytterligare 20 till 40 fall av handikappande
post-trombotiskt syndrom, 10 till 20 fall av lungemboli och ett till fyra dödsfall per miljon kvinnor behandlade under ett år. Denna ökning av incidensen
för VTE är högst under det första året som förstagångsanvändare använder kombinerade p-piller oavsett typ. Därför medför den förhöjda relativa risken
för användare av tredje generationens kombinerade
p-piller att betydelsen av riskskillnaden i absoluta
termer – antalet nya fall av VTE – är störst under det
5
Observanda
första året förstagångsanvändare använder p-piller.
Denna information bör vägas in när kombinerade
p-piller ordineras för första gången.
Hemostatiska faktorer
Hypotesen att det skulle finnas en skillnad i risk
mellan p-piller som innehåller levonorgestrel och de
som innehåller desogestrel eller gestoden får stöd i
studier som visade på en förändring av hemostatiska
faktorer. Den tredje generationens kombinerade ppiller inducerar kraftigare påverkan än andra generationens på protrombotiska faktorer som kan ha samband med VTE, däribland nivån för resistens mot
aktiverat protein C (APC) (mätt med metod som
baseras på endogen trombin produktion (ETP)),
protein S och möjligen protrombin fragment (1+2).
Risk för akut hjärtinfarkt och stroke
Två stora epidemiologiska studier (21,22) ger ej belägg för att tredje generationens kombinerade p-piller ändrar risken för hjärtinfarkt hos unga kvinnor
(under 35 år), inte heller att risken skiljer mellan olika kombinerade p-piller. Risken för stroke är förhöjd
på ett östrogen-dos-beroende sätt för användare av
kombinerade p-piller enligt fem aktuella epidemiologiska rapporter (23-27) och en metaanalys av 16
epidemiologiska studier. Ingen klar skillnad i effekt
sågs mellan de olika gestagentyperna i de kombinerade p-pillren.
Tolerans
Klinisk erfarenhet indikerar att tredje generationen
kombinerade p-piller skiljer sig vad gäller tolerans i
jämförelse med andra generationen. Emellertid saknas vetenskapliga data som stöder denna kliniska erfarenhet. Det föreligger inte någon prospektiv jämförande studie som dokumenterar relevanta skillnader.
Avgränsningar i nuvarande bedömningsrapport
Det är viktigt att komma ihåg att skillnaderna mellan olika kombinerade p-piller som noterats i de epidemiologiska studierna nästan uteslutande gäller
monofasiska kombinationspreparat. De flesta av dessa studiedata, men inte alla, rör kombinerade p-piller med 30 µg etinylöstradiol i kombination med
desogestrel, gestoden eller levonorgestrel. Det ansågs
rimligt att extrapolera dessa slutsatser om en skillnad
i risk till två- eller trefasiska kombinerade p-piller.
För kombinerade p-piller som innehåller desogestrel
med 20 µg etinylöstradiol tyder inte befintliga epidemiologiska data på en lägre risk för VTE än för
dem som innehåller 30 µg etinylöstradiol. En metaanalys av epidemiologiska studier som redovisade
data separat för tredje generationens kombinerade ppiller med innehåll av desogestrel och 20 eller 30 µg
etinylöstradiol jämfört med andra generationens
6
kombinerade p-piller visade på liknande storleksordning av den uppskattade risken, det vill säga Odds
Ratio på 2,1 respektive 2,2 (29). För närvarande
finns det inga epidemiologiska studier som jämför
kombinerade p-piller som innehåller gestoden och
20 µg etinylöstradiol med andra generationens kombinerade p-piller. Men eftersom man inte fann någon skillnad i risken för VTE mellan desogestrel och
gestoden i studierna avseende preparat med 30 µg
etinylöstradiol kan man förvänta sig, genom analogi,
att det inte skall vara någon skillnad i risken för VTE
för kombinerade p-piller som innehåller gestoden
med 20 µg etinylöstradiol jämfört med kombinerade p-piller som innehåller 30 µg etinylöstradiol. Det
finns inga data om risken för VTE vad gäller kombinerade p-piller som innehåller desogestrel eller gestoden och mindre än 20 µg etinylöstradiol och eftersom östrogendosen kan vara relevant för risken för
VTE kan man inte dra några slutsatser beträffande
dessa preparat. På grund av otillräckliga data vad gäller risken för VTE kan man inte dra några bestämda
slutsatser för kombinerade p-piller med andra gestagener än desogestrel, gestoden och levonorgestrel.
Sammanfattning
•
•
•
•
Venös tromboembolism (VTE) är en sällsynt biverkan av alla p-piller. Risknivån för denna är låg
och nyttan med behandlingen överstiger riskerna för alla tillgängliga kombinerade p-piller. Det
finns således inga skäl för en kvinna som använder p-piller av kombinerad typ, oavsett vilket
märke hon använder, att upphöra med detta.
Efter en noggrann vetenskaplig värdering har
man funnit att kvinnor som använder tredje generationens kombinerade p-piller med 30 µg
etinylöstradiol har en liten ökad risk för VTE
jämfört med kvinnor som använder andra generationens kombinerade p-piller. För tredje generationens kombinerade p-piller med 20 µg etinylöstradiol tyder inte epidemiologiska data på
en lägre risk för VTE än för de som innnehåller
30 µg etinylöstradiol.
Risken för VTE är störst under det första året en
kvinna använder kombinerade p-piller för första
gången. Betydelsen av den relativa risken för
VTE för den tredje generationens kombinerade
p-piller i jämförelse med den andra generationens för antalet tillkommande fall är störst under det första året en kvinna använder kombinerade p-piller första gången. Detta skall vägas in
vid förskrivningen av kombinerade p-piller till
förstagångsanvändare.
Den ökade risk för VTE i samband med kombinerade p-piller är mindre än risken för VTE i
samband med graviditet.
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Observanda
Följaktligen rekommenderar CPMP, EUs läkemedelsnämnd, efter att ha övervägt alla möjliga säkerhetsåtgärder att skillnaderna i risk skall avspeglas i de
aktuella läkemedlens produktresuméer (SPC) och bipacksedlar (PIL). Informationen skall också spridas
till förskrivare av kombinerade p-piller och till kvinnor som behöver rådgivning om preventivmedel.
Förslag till ändringar i produktresumén
4.4 Varningar och försiktighetsmått
För samtliga kombinerade p-piller utom kombinerade p-piller som specificeras nedan
Användning av kombinerade p-piller innebär en
ökad risk för venös tromboembolism (VTE) jämfört
med icke-användning. Den ökade risken för VTE är
störst bland förstagångsanvändare av kombinerade ppiller under det första året. Den ökade risken är emellertid mindre än risken för att drabbas av VTE under
graviditet, vilken beräknas vara 60 fall per 100 000
graviditeter. VTE är dödlig i 1-2% av fallen.
Det är inte känt hur <läkemedlets namn> påverkar risken för VTE jämfört med andra kombinerade
p-piller.
För kombinerade p-piller som innehåller 50 µg
eller mer etinylöstradiol
Användning av kombinerade p-piller innebär en
ökad risk för venös tromboembolism (VTE) jämfört
med icke-användning. Den ökade risken för VTE är
störst bland förstagångsanvändare av kombinerade ppiller under det första året. Den ökade risken är emellertid mindre än risken för att drabbas av VTE under
graviditet, vilken beräknas vara 60 fall per 100 000
graviditeter. VTE är dödlig i 1-2% av fallen.
<Läkemedlets namn> ger en högre risk för VTE
än kombinerade p-piller som innehåller en lägre dos
etinylöstradiol.
För samtliga kombinerade p-piller som innehåller mindre än 50 µg etinylöstradiol och levonorgestrel
Användning av kombinerade p-piller innebär en
ökad risk för venös tromboembolism (VTE) jämfört
med icke-användning. Den ökade risken för VTE är
störst bland förstagångsanvändare av kombinerade ppiller under det första året. Den ökade risken är emellertid mindre än risken för att drabbas av VTE under
graviditet, vilken beräknas vara 60 fall per 100 000
graviditeter. VTE är dödlig i 1-2% av fallen.
Den absoluta risken (incidensen) för VTE med
kombinerade p-piller som innehåller levonorgestrel
och 30 µg etinylöstradiol är cirka 20 fall per 100 000
kvinnoår av användning.
gestrel eller gestoden (av mono-, två- eller trefastyp)
Användning av kombinerade p-piller innebär en
ökad risk för venös tromboembolism (VTE) jämfört
med icke-användning. Den ökade risken för VTE är
störst bland förstagångsanvändare av kombinerade ppiller under det första året. Den ökade risken är emellertid mindre än risken för att drabbas av VTE under
graviditet, vilken beräknas vara 60 fall per 100 000
graviditeter. VTE är dödlig i 1-2% av fallen.
Ett flertal epidemiologiska studier visar att kvinnor som använder kombinerade p-piller innehållande etinylöstradiol, mestadels med en dos på 30 µg,
och en gestagen såsom <namn på progestin> löper
ökad risk för VTE jämfört med dem som använder
kombinerade p-piller som innehåller mindre än 50
µg etinylöstradiol och gestagenet levonorgestrel.
Den relativa risken för VTE har beräknats ligga
mellan 1,5 och 2,0 för preparat som innehåller 30
µg etinylöstradiol kombinerat med desogestrel eller
gestoden jämfört med dem som innehåller mindre
än 50 µg etinylöstradiol och levonorgestrel. För
kombinerade p-piller som innehåller levonorgestrel
och mindre än 50 µg etinylöstradiol är incidensen
för VTE cirka 20 fall per 100 000 kvinnoår av användning. För <läkemedlets namn> är incidensen
cirka 30-40 fall per 100 000 kvinnoår av användning, det vill säga ytterligare 10-20 fall per 100 000
kvinnoår av användning. Betydelsen av den relativa
risken för tillkommande fall är störst för förstagångsanvändare av kombinerade p-piller under det
första året då risken för VTE är störst med alla kombinerade p-piller.
Tillägg för preparat som innehåller 20 µg etinylöstradiol: Epidemiologiska data tyder inte på att kombinerade p-piller som innehåller desogestrel eller gestoden och 20 µg etinylöstradiol medför en lägre risk
för VTE än de kombinerade p-piller som innehåller
30 µg etinylöstradiol.
All denna information skall övervägas vid förskrivning av kombinerade p-piller. Vid rådgivning
angående val av antikonceptionsmetod(er) skall hänsyn tas till all ovanstående information.
4.8 Biverkningar
För samtliga kombinerade p-piller som innehåller 20 µg eller mer av etinylöstradiol samt desogestrel eller gestoden (av mono-, två- eller trefastyp)
Risken för VTE är ökad för alla kvinnor som använder
kombinerade p-piller. För information om skillnader i
risk mellan kombinerade p-piller se avsnitt 4.4.
För samtliga kombinerade p-piller som innehåller 20 µg eller mer av etinylöstradiol samt deso-
Info från Läkemedelsverket 6:2001
7
Observanda
Referenser
1. Rosendaal FR. Venous thrombosis: a multicausal
disease. Lancet 1999;353:1167-73.
2. World Health Organization Collaborative Study of
Cardiovascular Disease and Steroid Hormone
Contraception. Effect of different progestagens in
low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. Lancet 1995;346:1582-8.
3. Jick H, Jick SS, Gurewich V, Myers MW,
Vasilakis C. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal VTE in women using oral contraceptives with differing progestogen components. Lancet. 1995;346:1589-93.
4. Bloemenkamp KWM, Rosendaal FR, Helmerhorst FM et al. Enhancement by factor V Leiden
mutation of risk of etinylöstradiol vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen. Lancet
1995;346:1593-6.
5. Spitzer WO, Lewis MA, Lothar AJ et al. Third
generation oral contraceptives and risk of venous
thromboembolic disorders: an international case-control study. Br Med J 1996; 312:83-8.
6. Farmer R. Letter to the editor. Lancet 1996;347:259.
7. Farmer RTD, Lawrenson CR et al. Populationbased study of risk of VTE associated with various oral contraceptives (Mediplus UK). Lancet
Jan 11 1997;349:83-8.
8. Farmer RDT, Todd JC, Lewis MA, MacRae KD,
Williams TJ. The risks of venous thromboembolic disease amongestodene German women
using oral contraceptives: a database study.
Contraception 1998;57:67-70.
9. Lidegaard O, Edstrom B, Kreiner S. Oral contraceptives and VTE: a case control study.
Contraception 1998;57:291-30.
10. Bloemenkamp KWM, Rosendaal FR, Buller
HR, Helmerhorst FM, Colly LP, Vandenbroucke JP. Risk of venous thrombosis with use
of current low-dose oral contraceptives is not explained by diagnostic suspicion and referral bias.
Arch Intern Med. 1999;159:65-70.
11. Herings RMC, Urquhart J, Leufkens HGM.
VTE among new users of different oral contraceptives. Lancet 1999;354:127-8.
12. Parkin L, Skegg CG, Wilson M, Herbison GP,
Paul C. Oral contraceptives and fatal pulmonary embolism. Lancet 2000;335:2133-4.
13. Jick H, Kaye JA, Vasilakis-Scaramozza C, Jick
SS. Risk of VTE among users of third generation oral contraceptives compared with users of
oral contraceptives with levonorgestrel before
and after 1995: cohort and case-control analysis.
BMJ 2000;321:1190-5.
14. Suissa S et al. First-time use of newer oral con-
8
traceptives and the risk of VTE (Transnational).
Contraception 1997;56:141-6.
15. Farley TMM, Meirik O, Marmot MG, Chang
CL, Poulter NR. Oral contraceptives and risk of
VTE: impact of duration of use. Contraception
1998;57:61-5.
16. Lewis MA, MacRae KD, Kuhl-Habich D,
Bruppacher R, Heinemann LAJ, Spitzer WO.
The differential risk of oral contraceptives: the
impact of full exposure history. Human Reproduction 1999;14:1493-9.
17. Todd JC, Lawerenson R, Farmer RDT, Williams
TJ, Leydon GM. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: a reanalysis of the Mediplus database. Human Reprod
1999;14(6):1500-5.
18. Suissa S, Spitzer WO, Rainville B, Cusson J,
Lewis M, Heinemann L. Recurrent use of newer
oral contraceptives and the risk of VTE. Human
Reprod 2000;15(4):817-21.
19. Farmer RTD, Lawrenson RA, Todd J-C,
Williams TJ, MacRae KD, Tyrer F et al. A comparison of the risks of venous thromboembolic
disease in association with different combined
oral contraceptives. Br J Clin Pharmacol
2000;49:580-90.
20. Wyeth-Ayerst Research Report, unpublished
(signed December 1997).
21. Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral contraceptives and risk of venous
thrombosis: meta-analysis. Br Med J. 2001;323:
131-9.
22. Dunn N, Thorogood M, Faragher B, Caestecker
de L, MacDonald TM, McCollum C et al. Oral
contraceptives and myocardial infarction: results
of the MICA case-control study. Br Med J.
1999;318:1579-84.
23. Lewis MA, Heinemann LA, Spitzer WO,
MacRae KD, Bruppacher R. The use of oral contraceptives and the occurrence of acute myocardial infarction in young women: results from the
Transnational Study on Oral Contraceptives and
the Health of Young Women. Contraception.
1997;56:129-140.
24. Heinemann L et al. Case-control study of oral
contraceptives and risk of thromboembolic stroke: results from international study on oral contraceptives and health of young women (transnational). BMJ 6 Dec 1997;315:1502-4.
25. Schwartz SM et al. Use of low-dose oral contraceptives and stroke in young women. Ann
Intern Med 1997;127:596-603.
26. Lidegaard O, Kreiner S. Cerebral thrombosis
and oral contraceptives: a case-control study.
Contraception May 1998;57(5):303-14.
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Observanda
27. Poulter NR, Chang CL, Farley TMM, Marmot
MG, Meirik O. Effect on stroke of different progestagens in low oestrogen dose oral contraceptives. WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Lancet. 1999;354:301-2.
28. Jick SS, Myers MW, Jick H. Risk of idiopathic
cerebral haemorrhage in women on oral contraceptives with differing prostagen components.
Lancet 1999;354:302-3.
29. Preliminary report on study supported by research contract from Wyeth-Ayerst Research, unpublished (dated 4 December 2000).
Beviljade dispenser från bestämmelserna om undantag från högkostnadsskyddet för läkemedel
mot obesitas och mot erektil dysfunktion
Läkemedelsverket bedömer på regeringens uppdrag
ansökningar om rabattering av Xenical och Reductil
samt medel mot erektil dysfunktion (ED) vilka numera är undantagna från högkostnadsskyddet.
Bedömningen utgår från att dispens skall tillstyrkas
för en liten grupp patienter och endast om exceptio-
nella skäl föreligger. Nu har ett antal ansökningar
om dispens för rabattering behandlats av både
Läkemedelsverket och regeringen. Nedan presenteras några patienter för vilka Läkemedelsverket rekommenderat rabattering och dispens också beviljats
av regeringen.
Medel mot obesitas
Kön
Body Mass Index,
kg/m2
Läkemedel
Andra problem förutom obesitas
kvinna
37
Reductil
Multipel skleros med benpares. Coxartros
kvinna
33,2
Reductil
Diskbråck, opererad utan smärtlindring. Behandlas med metadon.
Tidigare BMI 41,5 kg/m2
kvinna
39,9
Reductil
Diskbråck, svår knäartros, kraftigt nedsatt rörelseförmåga
man
39
Xenical
Dilaterad kardiomyopati med hjärtsvikt och hypertoni. På diet gått ned från
BMI 46 kg/m2
kvinna
Vikt 129 kg
Xenical
Levercancer – skall genomgå levertransplantation. Viktnedgång till 100 kg
ett krav för operation
kvinna
52
Xenical
Svår knäartros med nedsatt rörlighet
kvinna
41
Xenical
Aktiv reumatoid artrit
kvinna
62
Reductil
-
Medel mot ED
Läkemedel
Problem förutom erektil dysfunktion
Viagra
Personlighetsstörning av borderlinetyp med relationsproblematik, låg ångesttröskel, tendens till
depressivitet och självdestruktivitet. Fungerande behandling med tricykliskt antidepressivum medförde
ED. Patienten överväger sluta med läkemedlet för att återfå sexuell funktion.
Viagra
Svårbehandlad mångårig depression. Fungerande behandling med en SSRI medförde ED. Patienten
överväger sluta med SSRI för att återfå sexuell funktion
Viagra
Svårbehandlat svårt ångestsyndrom. Fungerande behandling med en SSRI medförde ED. Patienten
överväger sluta med SSRI för att återfå sexuell funktion
Viagra
Rehabilitering av patient med tungt heroinmissbruk
Info från Läkemedelsverket 6:2001
9
Observanda
Av tabellen framgår att patienterna har annan
komplicerad sjukdomsbild som påverkas negativt av
övervikten, som ej kan behandlas på grund av övervikten eller att övervikten är extrem.
Det kan framhållas att så gott som samtliga ansökningar gäller patienter där ED orsakats av annan
sjukdom såsom prostatacancer, diabetes, MS eller
ryggmärgskador. Som framgår av tabellen har dock
rabattering endast beviljats för patienter hos vilka
behandlingen av en annan svår sjukdom påverkas av
ED.
Komplettering till behandlingsrekommendationerna
för antiparasitära medel till häst, hund och katt
Terapinyckel - Antiparasitära medel till häst, hund och katt
(sällskapsdjur)
Tabellen nedan är en komplettering till behandlingsrekommendationerna för antiparasitära medel till
häst, hund och katt på sidan 72 i Information från
Läkemedelsverket, årgång 12, suppl.1, juni 2001.
Tabellen upptar de i Sverige godkända preparat som
omnämns i rekommendationerna, ej i artiklar av enskilda författare, och innehåller således inga preparat
godkända efter 7 oktober 1999 då dessa rekommendationer togs fram. Kombinationspreparat finns ej
med i tabellen.
Substans
Preparat *
Användningsområde** för häst, hund och katt enligt FASS vet 01
Febantel
Rintal vet.
Anthelmintikum mot rundmask hos häst och hund
Fenbendazol
Axilur vet.
Anthelmintikum mot rundmask och bandmask hos häst, hund och katt
Fipronil
Frontline vet.
Insekticid och akaricid mot loppor och fästingar på hund
Frontline spot-on vet.
Insekticid och akaricid mot loppor på katt och loppor och fästingar på hund
Flubendazol
Flubenol vet.
Anthelmintikum mot rundmask och bandmask hos hund och katt
Foxim
Sebacil vet.
Insekticid och akaricid för hund
Imidakloprid
Advantage vet.
Ektoparasitmedel för utvärtes bruk mot loppor på hund och katt
Ivermektin
Ivomec vet.
Anthelmintikum och insekticid mot nematoder och styngflugelarver hos häst
Lufenuron
Program vet.
Peroral kontroll av loppor hos hund och katt
Mebendazol
Telmin vet.
Anthelmintikum mot rundmask och bandmask hos hund och katt
Moxidektin
Cydectin vet.
Anthelmintikum och insekticid mot nematoder och styngflugelarver hos häst
Nitroskanat
Lopatol.vet
Anthelmintikum mot rundmask och bandmask hos hund
Permetrin
Exspot vet.
Insekticid och akaricid mot fästingar, loppor och löss hos hund
Prazikvantel
Droncit vet.
Anthelmintikum mot bandmask hos hund och katt
Pyrantel
Banminth vet.
Anthelmintikum mot rundmask hos hund och katt och mot rundmask och
bandmask hos häst
Pyrantel vet.
Anthelmintikum mot rundmask och bandmask hos häst
Stronghold
Marknadsförs för närvarande ej
* Olika beredningsformer
kan förekomma.
** Kan skilja sig åt beroende på beredningsform
Selamektin
10
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Observanda
Skärpning av förskrivningsreglerna för läkemedel
innehållande dextropropoxifen. Nu införs krav på
särskild receptblankett.
Läkemedelsverket har den 15 maj beslutat om en ändring av bilaga 8 till receptföreskrifterna rörande förskrivning av preparat innehållande dextropropoxifen. (LVFS 1997:10, ändrad genom LVFS 1998:6
och nu aktuella LVFS 2001:10).
Ändringen innebär att läkemedel innehållande
dextropropoxifen från och med den 15 juni 2001
skall förskrivas på särskild receptblankett. Recepten
får itereras.
Dextropropoxifen tillhör den grupp av narkotiska
analgetika där substansen är narkotikaklassad men
där preparat som innehåller en begränsad mängd
substans är undantagna från narkotikaklassningen
och därigenom tidigare även kravet på förskrivning
på särskild receptblankett.
I Sverige finns idag följande godkända läkemedel
som innehållar dextropropoxifen: Distalgesic, Panoprox (marknadsförs ej för närvarande), Dexofen,
Doleron, Doloxene och Paraflex Comp.
För recept daterade före den 15 juni gäller tidigare bestämmelser. Recept förordnade mellan 15 juni
och 15 september 2001 är giltiga utan de nya kraven
under den tid som angivits på dem, dock längst till
den 15 september 2002.
Utöver skärpning av receptförskrivningsreglerna
har Läkemedelsverket även initierat ett arbete för att
förtydliga informationen i märkningstexter på förpackningar, produktresuméer samt bipacksedlar vad
gäller riskerna vid användning av dextropropoxifen.
Det råder ingen tvekan om att detta är en oacceptabelt hög siffra och att det krävs ett väl genomtänkt
åtgärdsprogram för att minska riskerna för felanvändning och överdoseringar.
Dextropropoxifenets roll som analgetikum har
ifrågasatts redan i början på 70-talet när man för första gången uppmärksammade riskerna med potentiering av effekterna vid samtidigt alkoholintag.
Rapporter om uttalade interindividuella skillnader,
ofördelaktig dos-responskurva med snävt terapeutiskt intervall liksom allvarliga snabbt insättande förgiftningssymtom i samband med överdosering är exempel på frågor som regelbundet diskuterats i fallrapporter, debatt- eller översiktartiklar. Under senare tid har man även uppmärksammat dess komplicerade kinetik med stora interindividuella skillnader
samt förekomsten av aktiva metaboliter vilket ytterligare komplicerar bilden i samband med biverkningar och intoxikationer.
Läkemedelsverket har mot bakgrund av detta vid
flera tillfällen manat till restriktiv och försiktig förskrivning. Problemet har under alla år varit att man
ej haft några fullgoda och entydigt fördelaktiga alternativ inom denna grupp av analgetika. Kodein,
dextropropoxifen och tramadol samt NSAID-preparat och paracetamol har samtliga både fördelar och
nackdelar som måste vägas in vid nytta-riskbedömning vid val av analgetika till den enskilda patienten.
Minska förskrivningen av dextropropoxifen
Erfarenheterna från Giftinformationscentralen visar
att dextropropoxifen och paracetamol intar en särställning när det gäller förgiftningar och överdosering. Studier har visat att dextropropoxifen varit bidragande eller direkt orsak till cirka 150 dödsfall per
år. Denna siffra är mycket hög jämfört med övriga
läkemedel.
Info från Läkemedelsverket 6:2001
11
Observanda
Vem får behandla reumatoid artrit?
Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer får kritik i ett
inlägg från Åke Andrén-Sandberg.
Kritiken bemöts nedan av en
grupp experter.
Åke Andrén-Sandberg har ifrågasatt Läkemedelsverkets uppdaterade behandlingsrekommendation
för behandling av reumatoid artrit, vilken publicerades i Information från Läkemedelsverket nr 3, 2001.
Särskilt ifrågasätter han en av rekommendationens
huvudpunkter, nämligen ”Patient med misstänkt
RA bör snarast hänvisas till reumatolog”. Har det allmänmedicinska perspektivet fått vika för specialistintressen? Klarar reumatologerna att ta hand om patienterna och är detta evidensbaserad rådgivning undrar han i ett debattinlägg som publiceras nedan i sin
helhet.
Ingiäld Hafström, Lars Klareskog, Ola Nived och
Annika Hässler bemöter i ett svarsinlägg kritiken.
De anser att den svenska rekommendationen är helt
i linje med internationella riktlinjer för behandling.
Allmänläkarföreträdare såväl nationellt som internationellt är överens med reumatologerna om att den
mycket specialiserade läkemedelsbehandling som
blir aktuell är så komplicerad att den bör skötas av
reumatologspecialist. Antalet färdigutredda patienter
med misstänkt RA-diagnos är förhållandevis litet
och innebär inte någon stor belastning för reumatologspecialisterna.
Åke Andrén-Sandbergs inlägg:
I Information från Läkemedelsverket 2001;12 (3):
15-22 ges rekommendationer om behandling av reumatoid artrit. Eftersom det under rubriken ”huvudbudskap” ges ett så anmärkningsvärt råd och eftersom Läkemedelsverket faktiskt är en myndighet,
vars rekommendationer rimligen måste följas om
man skall följa vetenskap och beprövad erfarenhet,
önskar jag att detta råd ytterligare kommenteras av
de ansvariga. Kanske kan det i detta sammanhang
vara av värde att jag inte är reumatolog – eller distriktsläkare – och att jag således inte har något personligen att vinna eller förlora på rekommendationen, utan önskar se detta ur ett samhällsmedborgarperspektiv.
Ett huvudbudskap
Den rekommendation jag önskar får kommenterad
är ”Patient med misstänkt RA bör snarast hänvisas
till reumatolog”. Observera att det således inte står
att det är de som har reumatoid artrit som skall
12
skickas till specialist, utan det räcker med att det
finns en misstanke. Eftersom man dessutom lagt till
ordet ”snarast” innebär det den läkare som först uppmärksammas på patientens ledproblem knappast i
det vanliga fallet ens skall utreda patientens tillstånd,
utan så fort som möjligt skicka patienten.
Det kan påpekas att rekommendationerna är
framtagna av elva personer från svenska Läkemedelsverket eller norska Statens legemiddelverk, elva reumatologer, en barnläkare (reumatolog?), en farmakolog och en sjukhusläkare med okänd specialitet men
bara två allmänmedicinare: en stockholmare och en
norrman från en mindre stad. Det insmyger sig lätt
en misstanke om att det allmänmedicinska perspektivet givits litet utrymme i förhållande till specialisternas.
Har reumatologerna tid?
De informationer jag har via nära anhöriga med reumatoid artrit är att det är långa köer till reumatologerna. Innebär rekommendationen att reumatologerna räknar med att klara av de tillkommande patienterna utan tillskott av nya resurser eller innebär
det att man räknar med att få ett resurstillskott? Om
rekommendationen skulle användas som ett påtryckningsmedel visavi myndigheter för ökad resurstilldelning borde man valt ett bättre sätt.
Eftersom rekommendationen knappast ger utrymme för någon tveksamhet att det i normalfallet
är bäst för patienterna att komma till reumatolog för
att få sin diagnos fastställd och adekvat behandling
påbörjad måste det innebära att reumatikerna skall
ha kort väntetid till specialist. Annars blir ju situationen orimlig: endast specialisten skall påbörja den
verkliga behandlingen, men i avvaktan på att denne
har tid skall endast smärtlindring ges. Är det inte risk
för att de långa väntetiderna äter upp vinsten av att
få komma till en reumatolog på de premisserna?
Vad betyder detta för generalisterna?
Om detta nu innebär att allmänläkarna inte längre
bör betros uppgiften att ställa diagnosen reumatoid
artrit och inleda behandlingen, vad skall de då göra?
I förlängningen måste det nämligen starkt ifrågasättas om de kan ställa andra diagnoser av folksjukdomskaraktär: diabetes, astma, hjärtsvikt, cancer etc.
Varje specialist (även jag inom mitt snäva specialistområde) har naturligtvis benägenhet att tänka på det
sättet, men jag tror att det är förödande för hela vår
sjukvårdsorganisation på sikt. Generalisten måste
betros vara den medicinska grunden i sjukvårdssystemet, och inte bara en remisskrivare.
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Observanda
Kanske skulle man tänka annorlunda: låt reumatologerna skriva vårdprogram och tala om för allmänläkarna hur de skall ställa diagnosen och hur de
skall behandla sjukdomen. I ett sådant vårdprogram
kan också tänkas att man skriver in vid vilka typer av
terapisvikt som man skall koppla in specialisten. I
det läget skulle således allmänläkaren vara patientansvarig och koppla in specialisten som konsult vid behov – inte tvärt om.
Man måste också allvarligt ifrågasätta om specialistens kunskap är så värdefull att den uppväger exempelvis glesbygdsreumatikerns långa resor respektive åldrade och svaga personers problem med att resa
till och från reumatologerna. Eller gäller rekommendationen endast i tättbebyggda områden?
Evidensbaserad rådgivning?
Eftersom rekommendationerna hänvisar till en faktaruta om hur man enligt NHS Research and
Development kvalitetsgranskar evidens måste vän av
ordning också fråga vad rekommendationen jag önskar kommenterad baseras på: systematisk analys av
randomiserade studier (rekommendation av grad A)
eller expertsynpunkter utan kritiska analyser (grad
D).
Det borde också vara av intresse att veta om det
går sämre i länder där allmänläkarna ställer diagnosen RA själva, inleder behandlingen och remitterar
vidare endast vid terapisvikt. Så sker nämligen i de
flesta västliga länder i världen idag vad jag vet, och
de som rekommenderar att vi skall skilja oss från
dessa borde då ha beviskravet på sig att visa att deras
synsätt är bättre.
Man bör också redogöra för om det är gjort några
samhällsekonomiska överväganden av följderna av
rekommendationen: Blir det billigare för den enskilde patienten? Kostar det mer eller mindre inom
sjukvården? respektive blir de sammanlagda kostnaderna för sjukdomen i samhället mindre om alla
med misstänkt reumatoid artrit snarast skickas till
specialist?
Slutligen en juridisk fråga: Kan jag efter det att
Läkemedelsverket givit dessa tydliga rekommendationer handla på annat sätt i ett normalfall?
Åke Andrén-Sandberg,
Göteborg
Expertgruppens svar:
Professor Åke Andrén-Sandberg ställer i sin insändare viktiga nyckelfrågor kring den framtida handläggningen av patienter med nyupptäckt reumatoid artrit (RA). Nyheten och kärnfrågan som skribenten
mycket riktigt uppfattat är att dagens dokumentation av RA behandling i kontrollerade studier entydigt visar att patienter som snabbt, inom tre till sex
Info från Läkemedelsverket 6:2001
månader, får diagnos och behandling med så kallade
sjukdomsmodifierande läkemedel har en klart bättre
långtidsprognos än de patienter som startas på denna behandling senare (Tsakonas et al 2000, J
Rheumatol 623-9, Van der Heijde A et al. 1996
Annals Intern Med, 124, 699-707. Bathon et al
2000, N Engl J Med, 1586-93). Samtidigt har helt
ny läkemedelsstrategi tillkommit där potenta läkemedel, cytostatika och biologiska TNF-hämmare,
insätts tidigt vid svåra sjukdomsförlopp och då, också enligt kontrollerade studier (Lipsky et al 2000, N
Engl J Med 1594, Bathon et al 2000), i stor utsträckning bromsar sjukdomsprogress och i senare
uppföljningar även broskskador. Ett exempel på
kvantifiering av den skillnad i behandlingsresultat
som det är fråga om ges i en nyligen publicerad artikel i N Engl J Med (Bathon et al) där optimal behandling med metotrexat eller TNF-blockad visades
ge en årlig progression av röntgenologiskt kvantifierbar leddestruktion av 0,8-1,4 ”poäng” (i det mest internationellt accepterade röntgenologiska bedömningssystemet), att jämföra med en beräknad progression av 9,5 utan behandling med ”sjukdomsmodifierande läkemedel”. I detta sammanhang bör tilläggas att patienter med reumatoid artrit ofta har en
snabb utveckling av sin leddestruktion under de första åren av sin sjukdom och att de initiala symtomen
ofta också i övrigt är så allvarliga att de utan aktiv
behandling kan leda till långtidssjukskrivning i upp
till 40% av fallen (Fex et al 1998, J Rheumatol,
42,1854-93). Dessa data talar givetvis starkt för behovet av tidig diagnos och terapi.
Vad Åke Andrén-Sandberg har observerat i rekommendationerna från Läkemedelsverket är således att terapirekommendationerna för behandling av
RA har ändrats på ett dramatiskt sätt under de allra
senaste åren, att detta skett på bas av en solid dokumentation av nya behandlingsstrategier och att detta
i sin tur innebär att patienter med RA bör ha en
långt bättre möjlighet att undvika långsiktiga handikapp förutsatt att de får tillgång till den nya behandlingen tidigt och systematiskt. Det råder en
mycket bred internationell samsyn om vilket värde
som dessa medicinska genombrott har för patienter
med RA, och de behandlingsrekommendationer
som beskrivs från Läkemedelsverket har ett brett internationellt stöd (den intresserade kan bland annat
läsa hela den volym om behandling av patienter med
tidig RA som publicerats i ”Clinical Rheumatology.
Best Practice and Research” (ed Woolf and Emery),
Balliére Tindall 2001, där företrädare för klinisk reumatologi i flera europeiska länder och från
Nordamerika beskriver liknande behandlingsrekommendationer som det svenska Läkemedelsverket.
Så långt torde alltså frågan om den för närvarande
optimala behandlingen av patient med RA vara gan-
13
Observanda
ska okontroversiell vad gäller vikten av tidiga insatser med ”sjukdomsmodifierande läkemedel” liksom
snabb utvärdering och individuell optimering av tillgänglig terapi.
Vad Åke Andrén-Sandberg tydligt formulerar är,
vad vi kan förstå, dock inte ett ifrågasättande av den
dokumentation som vi – delvis på hans egen uppfordran – kort rekapitulerat ovan, utan i stället en
fråga om vad denna nya kunskap skall få för sjukvårdsorganisatorisk konsekvens. Vad han ifrågasätter
och vill ha ytterligare diskussion om, är Läkemedelsverkets rekommendation om att en följd av
de ovan beskrivna behandlingsriktlinjerna blir att
”patienter med misstänkt reumatoid artrit snarast
bör hänvisas till reumatolog”. Vi håller med Åke
Andrén-Sandberg om att detta är ett sjukvårdspolitiskt mycket viktigt påstående, för vilket det måste
finnas goda argument.
Arbetsfördelning mellan allmänläkare och reumatolog vid diagnos och behandling av RA
Den nu rekommenderade behandlingen är så pass
komplex att det inte är rimligt att den enskilde allmänläkaren skall kunna klara detta. Detta gäller hela kedjan av ställningstaganden – från bedömning av
om initial behandling med sjukdomsmodifierande
behandling alls ska ske (oftast med metotrexat i
snabbt stigande dos), till insättande av alternativ behandling med kombinationsterapi och/eller TNFblockad (något som idag sker huvudsakligen med
medel givna intervenöst och med risker för biverkningar i samband med infusion). Reumatologer och
allmänläkarföreträdare både i Sverige och internationellt har hittills varit eniga om att dessa ställningstagande bör göras av specialist i reumatologi. Lika överens har man, som framgått ovan, varit att det är
olämpligt att fördröja behandlingen med ”sjukdomsmodifierande” läkemedel genom att begränsa
den initiala terapin till enbart symtominriktad terapi, till exempel med NSAID-preparat. Vad gäller lokala lösningar, till exempel i glesbygd, är vi lika överens om att lokala överenskommelser mellan allmänläkare och reumatolog måste göras, men att huvudansvaret för terapin också i detta fall måste ligga hos
reumatologen; vi tror inte att glesbygdspatienten
drar sig för enstaka resor till reumatolog med tanke
på de terapeutiska vinster som det är fråga om, och
som också glesbygdspatienten med RA ofta är mycket välinformerad om.
Nästa fråga rör vilka volymer som det kan handla
om både vad gäller bedömning och behandling.
Samstämmiga bedömningar från såväl svenska som
utländska mottagningar för patienter med ”tidig artrit” tyder på att antalet patienter som ges diagnosen
RA (incidensen) är cirka 200 per 1 miljon innevånare och år. Om patienter med skäligen misstänkt RA,
14
som vid reumatologspecialistbedömning ej visar sig
ha denna diagnos inkluderas, kan talet bli upp till
det dubbla. Detta innebär i praktiken inga stora volymer, kanske en till fyra patienter per allmänläkare
och år. Dessa nydebuterade patienter tas redan idag
omhand inom två veckor till två månader på flertalet reumatologenheter i landet, tyvärr inte på alla.
Om diagnosen kan bekräftas startas behandling enligt de nya strategierna direkt och patienterna inlemmas i nationellt uppföljningssystem, Svenska RA registret, för kvalitetsuppföljning. Fortsatt vård sker i
samverkan med allmänläkare som i lugnare faser av
sjukdomen mycket väl kan fungera som patientens
huvudkontakt med sjukvården. Vi vill dock inte se
denna rekommendation som ett trendbrott i synen
på behovet av samverkan emellan primärvård och
specialistvård kring den enskilde patienten med RA.
I stället vill vi fortsatt se en samverkan mellan reumatolog och allmänläkare kring den enskilde patienten, men med delvis nytt innehåll, särskilt i början
av sjukdomsförloppet. Synen på den här beskrivna
arbetsfördelningen mellan reumatolog och allmänläkare har också delats av de allmänläkarföreträdare
som deltagit i arbetet med Läkemedelsverkets rekommendationer.
Resurser till den reumatologiska specialistvården, eller ”Har reumatologerna tid” ?
Frågan är densamma som naturligt uppstår vid varje
medicinskt genombrott, och handlar som vanligt
om prioriteringar dels inom specialiteten, dels mellan specialiteter, dels inom samhället. Givetvis är frågan om resurser inte Läkemedelsverkets uppgift,
dock vore det konstigt om verkets rekommendationer skulle ges en annan utformning än den vetenskapligt motiverade om det visar sig att mycket välgrundade rekommendationer skulle leda till behov
av förändrade prioriteringar någonstans i systemet; I
själva verket är det ju en av uppgifterna för sjukvårdens administrativt ansvariga att göra omprioriteringar på bas av nya vetenskapligt baserade rekommendationer.
Prioriteringar inom reumatologin: Här har de flesta
reumatologenheter i landet sedan flera år gjort omprioriteringar så att patienter med nydebuterad RA
ges möjlighet till bedömning inom två månader efter symtomdebut. Tyvärr finns fortfarande vissa enheter som haft så stora resursproblem att detta hittills inte varit möjligt. Att ge förutsättningar för sådana prioriteringar i hela landet är enligt vår uppfattning en viktig uppgift för lokala sjukvårdspolitiker och administratörer.
Prioriteringar mellan specialiteter: Det är ett välkänt faktum att det är svårt att göra omprioriteringar inom sjukvården på bas av nya medicinska framsteg, samtidigt som alla är överens om att sådana
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Observanda
omprioriteringar måste ske. I detta fall, är det fråga
om en sjukdomsgrupp där terapiframstegen under
många år varit begränsade, där patienter såväl som
hela professionen vant sig vid ett ”långsamt” handläggande – mycket skilt från handläggningen av infektioner eller hjärtproblem. De av oss som dagligen
ser både patienterna och de nya behandlingsmöjligheterna, anser att starka skäl finns att nu stärka den
reumatologiska specialistvården, på samma sätt som
den kardiologiska specialistvården stärktes då nya
möjligheter utvecklades för behandlingen av hjärtinfarkter.
Frågan om prioriteringar i samhället bör väl inte
främst diskuteras i detta forum, men blir på sikt
oundvikliga bland annat i detta fall. Detta bör dock
ej påverka de aktuella riktlinjernas utformning.
Vad rekommenderas i andra länder ?
Få diskussioner om medicinsk praxis är i dag nationella, och den diskussion som nu förs, äger rum också i en rad andra länder, och med mycket likartade
argument vad gäller tidig specialistbedömning och
behandling. De lokala lösningarna blir naturligtvis
lite olika, och genomförs med olika tempo, precis
som här. Vi vill dock försäkra Åke Andrén-Sandberg
och andra om att de riktlinjer som beskrivs både från
Läkemedelsverket, och troligen snart från Social-
styrelsen, har en bred internationell förankring samtidigt som vi i svensk reumatologi har systematiserat
kvalitetsuppföljning och därmed resursutnyttjande
på ett unikt sätt i och med de uppföljningssystem
som finns både vad gäller patienter med nydebuterad RA och för patienter som behandlas med TNFblockad.
Så till slut: Låt oss glädjas över de nya behandlingsmöjligheterna som efter många års väntan finns
tillgängliga för patienter med RA, och tillsammans
sträva efter att göra dem tillgängliga också i praktisk
sjukvård i hela landet.
Ingiäld Hafström, verksamhetschef,
Reumatologiska kliniken
Huddinge Universitetssjukhus
Lars Klareskog, professor,
Reumatologiska kliniken,
Karolinska sjukhuset
Ola Nived, verksamhetschef,
Reumatologiska kliniken,
Lunds Universitetssjukhus
Annika Hässler, allmänläkare,
Allmänmedicinska enheten,
Karolinska sjukhuset
Munsönderfallande tabletter – ett språkligt missgrepp?
Som sekreterare i Svenska Läkaresällskapets språkkommitté fick jag i början av augusti några frågor
från sjukvårdspersonal angående en ny läkemedelsberedning. Efter vad jag förstår handlar det om en
tablett som i munnen faller sönder i små korn som
löses upp först efter nedsväljning i mag-tarmkanalen. Det är alltså ingen resoriblett.
En inklistringsbilaga till Fass presenterade en ny
beredning av Alvedon som munsönderfallande tablett
500 mg. Låt mig citera ut ett e-brev: ”Jag har frågat
några medarbetare som alla tycker att det låter obehagligt. Man förstår ju vad som menas, men man
undrar ändå om detta är rätt svenska. Bör det inte
heta ‘I munnen sönderfallande tablett’? Är det organet eller tabletten som faller sönder?”
Rent språkligt tror jag faktiskt att en munsönderfallande tablett bör vara biverkningsfri, det vill säga
inte förorsaka chock hos vänner av språklig ordning.
Termen sönderfaller i ett presens particip av verbet
sönderfalla och ett prefix mun, som anger platsen
Info från Läkemedelsverket 6:2001
och alltså ersätter i munnen. Även om just detta ord
är nytt så har typen åtskilliga tidigare paralleller. Vi
känner igen den i sängliggande (= i sängen), vägfarande (= på vägen), stadsgående (bussar) (= i staden),
havslevande (laxfiskar) (= i havet) och andra.
Viktigt i dessa sammansättningar är att verbet är
intransitivt, det vill säga att det inte kan ha objekt.
Byter men till ett transitivt verb, till exempel upplösa, blir resultatet munupplösande. Här blir alltså
munnen objektet, tablettens verkan sägs vara att
upplösa munnen. En sådan tablett bleve nog svårsåld.
Summa summarum: rent språkligt är termen oantastlig. ”Man förstår ju vad som menas” sades det i
ett brev. Räcker inte detta ganska långt?
Hans Nyman,
Språkrådgivare vid Svenska Läkaresällskapet
15
Observanda
Läkemedelsinformation till allmänheten
Vid en internationell konferens i Ghent 7-8 dec
presenterade Danielle Bardelay, redaktör för La revue Prescrire och medlem i International Society of
Drug Bulletins, ett debattinlägg om marknadsföring av läkemedel till allmänheten. Läs hennes intressanta inlägg nedan!
Debatten på sista tiden om möjligheten att kunna
ta bort spärren för reklam direkt till konsumenten
för receptbelagda läkemedel i Europa har överskuggat det som verkligen är viktigt när det gäller ”information till konsumenten”.
Information till ”konsumenterna” eller till ”medborgarna”? Den friska befolkningen eller blivande
patienter? Vilken sorts information: om hälsa och en
hälsosam livsstil, om hälsoproblem eller bara om läkemedel?
Det bästa sättet att hantera många hälsoproblem
är att verka för ett hälsosammare leverne, även om
några patienter kommer att behöva läkemedel.
Livsstilsförändringar gäller inte bara hjärt-kärlsjukdomar, osteoporos eller lungcancer. Kampen mot diabetes, astma och AIDS, till exempel som troligtvis
skulle bli de första målen för direktreklam om den
skulle godkännas i Europa innefattar också förebyggande åtgärder, screening och livsstilsåtgärder även
om läkemedel kan vara särskilt gynnsamma för dessa sjukdomar. Mycket återstår att göra för att förbättra allmän hälsoinformation i Europa.
Men eftersom denna workshop fokuserar på läkemedel är frågan: ”Vad är det för information som patienten och den vanliga medborgaren verkligen behöver?”
Först och främst jämförande information som ger förutsättningar
för ett underbyggt val
En välinformerad medborgare, patient eller anhörig
- kan förstå läkemedlens exakta plats bland alla
behandlingsmöjligheter för ett givet hälsoproblem;
- kan fullt ut deltaga, tillsammans med sjukvårdspersonalen, i beslutet om behandling och valet
av läkemedelsterapi. Detta val är beroende av balansen mellan de förväntade vinsterna och de
möjliga biverkningarna av tillgängliga läkemedel, och även kostnaderna i förhållande till nyttan av läkemedlen;
- kan förstå bästa möjliga förhållanden under vilka de valda läkemedlen skall användas;
- kan bidra till att upptäcka biverkningar, särskilt
för receptbelagda läkemedel som medför större
risker än receptfria produkter.
16
Om detta skall bli möjligt behöver europeiska
medborgare basala kunskaper om hur kroppen fungerar och vad som kan gå snett. Att bli bekanta med
begrepp som risk-nytta ratio, epidemiologi, biverkningsövervakning, placeboeffekter etc skulle också
vara till hjälp. Denna kunskap kan hämtas i familjen, i skolan och i samhället.
När man drabbas av sjukdom behöver man jämförande information om tillgängliga terapeutiska
möjligheter: detta innebär inte bara läkemedel, utan
även kirurgi, sjukgymnastik, psykoterapi, dietråd
etc. Ibland är den bästa åtgärden att inte behandla
alls. Pålitlig, jämförande information kan bara ges av
källor som inte har direkt finansiell koppling till läkemedelstillverkare eller tillverkare av apparater och
metoder. Bara fullständigt oberoende kan garantera
meningsfulla jämförelser.
När behandling omfattar läkemedel behöver patienten särskild information om deras användning.
Den informationen kan ges av den farmaceut som
lämnar ut läkemedlet på apoteket eller sköterskan
som ger behandlingen eller med hjälp av förpackning och bipacksedel.
Patienten behöver också tillförlitlig information
under hela behandlingstiden särskilt om möjliga biverkningar. Patienten behöver veta hur och när behandlingen bör avbrytas.
Varje aktör har sin speciella roll
Fyra aktörer agerar inom området läkemedelsinformation. Kvaliteten på informationen är beroende av
balansen mellan dessa fyra aktörers roller.
Den förste aktören är patienterna. Dessa medborgare betraktas ofta som konsumenter men behöver
inte nödvändigtvis konsumera. De är ingalunda passiva vilket visar sig genom mängden av patientorganisationer och nätverk som har dykt upp världen
runt under de senaste decennierna med målsättningen att företräda patienternas intresse och att hålla
dem informerade. När det gäller direktreklam till
patienter för receptbelagda läkemedel, som jag kommer till om en stund, är utlåtanden från Public
Citizen i USA, British Consumers Association i
England, Health Action International eller
European Bureau of Consumers Associations goda
exempel på denna vitalitet (1,2,3,4). Patientföreningar spelar också en viktig roll, även om ett
växande antal är direkt beroende av läkemedelsföretag eller till och med startade av dem och alltså inte
länge har möjlighet att ge oberoende information
om läkemedel.
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Observanda
Den andra gruppen aktörer, anställda inom sjukvården, utgör en naturlig kanal för att sprida information om läkemedel till patienterna på villkor att
de är obundna och kunniga. Sjukvårdspersonal och
särskilt då husläkare, specialister inom förebyggande
sjukvård, farmaceuter och sköterskor som har den
närmaste kontakten med patienterna är bäst placerade för att brygga över tomrummet mellan specialiserad teknisk information och hanteringen i vardagen.
Efter några decennier av övertro hos en del inom
sjukvården på informationen som tillhandahålls av
den farmaceutiska industrin har trenden börjat gå åt
motsatta hållet. Vitaliteten hos oberoende nätverk
för läkemedelsinformation växer med organisationer
som International Society of Drug Bulletins och på
nationell nivå Therapeutic Initiative i Kanada,
Arznei-Telegramm Netzwerk i Tyskland eller la revue Prescrire i Frankrike med flera (5,6,7,8). Denna
trend är del av en inriktning mot evidensbaserad
medicin och speglar också patienters och andra medborgares önskan att vara aktiva, välinformerade och
delaktiga i behandlingen. Lägg märke till att mer än
25% av de tidskrifter som är medlemmar av ISDB
har börjat publicera artiklar som inte bara vänder sig
till sjukvården utan direkt till patienter. Som exempel kan nämnas Drug and Therapeutics Bulletin och
Treatment Notes i Storbritannien och NPOJIP
(”håll ögonen på Dina mediciner och rädda livet”) i
Japan (9).
Den tredje gruppen aktörer som tillhandahåller läkemedelsinformation är sjukvårdshuvudmännen.
Denna kategori antas ofta innefatta sjukförsäkringsorganisationer (sjukkassor och privata sjukförsäkringar)
även om de ger olika men kompletterande tjänster till
patienterna. Genom att de är rikstäckande men även
finns tillgängliga på lokal och regional nivå kan dessa
organisationer ge stöd åt eller till och med initiera
spridning av information om utbildning inom hälsoområdet, förebyggande åtgärder och riskgrupper.
Detta under förutsättning att de har den politiska viljan förstås.
Detta är också en källa med stor potential för att
kunna ge information om läkemedel som kan täcka
så skilda områden som användning av vacciner och
hur man förebygger biverkningar. I somliga länder
ger också sjukvårdshuvudmännen och sjukförsäkringsorganisationerna stöd och tar initiativ till informationskampanjer och oberoende källor till information skapade av patienter eller inom sjukvården. Trots allt är det i deras intresse att göra mesta
möjliga för att se till att sjukvårdssystemen fungerar
rationellt och samordnat.
Den fjärde gruppen är den farmaceutiska industrin som producerar och säljer läkemedel. Direkt eller indirekt utför eller stöder läkemedelsindustrin en
Info från Läkemedelsverket 6:2001
stor del av all forskning och utveckling av nya läkemedelssubstanser. Det är synd att oberoende forskningsorganisationer i Europa i stort sett har misslyckats att hantera olösta hälsoproblem och att en
mycket liten minoritet av så kallade “nya” läkemedel
som läkemedelsindustrin tagit fram verkligen innebär ett framsteg för patienterna (10,11). Detta är
dock en annan historia.
Läkemedelsindustrins allvarliga
och upprepade övertramp
I praktiken har läkemedelsbolagen misslyckats med
att leva upp till sina plikter att informera genom bipacksedlar och produktresuméer. Genom att totalt
sudda ut gränsen mellan information och reklam har
de utvecklat mycket effektiva reklaminstrument och
metoder som leder bort från de egenskaper deras
“varor” har och hur de skall användas.
Information till sjukvården har fått ge vika för reklammaterial som överdriver fördelarna och förminskar riskerna med alla tillgängliga medier. Produktresuméns roll har begränsats kraftigt och i en del fall
helt gått upp i rök vilket huvuddelen av läkemedelskonsulenternas besök hos läkarna kan vittna om.
Spridningen av överdriven eller vilseledande information om fördelarna med läkemedel och utelämnandet av information om biverkningar har med
jämna mellanrum påpekats av kontrollmyndigheter
och oberoende nätverk som MaLAM i Australien,
Prescrires medicinska nätverk i Frankrike, No Free
Lunch i USA eller GRAS i Belgien med flera
(12,13,14,15).
När det gäller information till allmänheten har läkemedelsindustrin gett upp försöken att skapa informativ märkning av förpackningarna och bipacksedlarna och koncentrerar sig snarare på allt mer intensiv reklam i olika media. Från början var reklam förbehållen läkemedel för egenvård men dessa reklamkampanjer sprids nu i en allt större omfattning till
receptbelagda läkemedel. Detta gäller särskilt i USA
och då speciellt via företagens hemsidor som man
också kommer åt i Europa. Dessutom använder sig
bolagen redan av alla andra tillgängliga medier och
gör intensivt reklam för sina produkter inklusive receptbelagda läkemedel antingen direkt eller genom
att använda opinionsbildare. Den första stora kampanjen av detta slag som drabbade Europa gällde sumatriptan i början av 1990-talet. Sedan dess har antalet sådana kampanjer exploderat och gäller nu inte
bara produkter som används för att bota fetma eller
erektionsrubbningar utan även osteoporos, högt
blodtryck eller vissa typer av cancer.
Är det inte så att läkemedelsindustrin trots allt informerar patienterna eller driver informationskampanjer om allvarliga hälsoproblem? Inte alls. Det en-
17
Observanda
da som industrin är upptagen med i dagens stenhårda ekonomiska konkurrens och genom trycket från
sina allsmäktiga aktieägare är att marknadsföra sina
produkter på alla tänkbara sätt och det gäller då även
receptbelagda läkemedel.
Avigsidan av reklam för receptbelagda läkemedel
Det finns de som säger att reklam för receptbelagda
läkemedel kan ha positiva effekter. Till exempel skulle den hjälpa till att informera patienter som inte är
medvetna om att de har ett medicinskt problem. De
påstår att dåligt informerade “konsumenter” som
desperat söker information om läkemedel skulle
uppskatta reklam för receptbelagda läkemedel. Ändå
kan man redan se de negativa följderna av reklammissbruk.
I USA till exempel där reklam för receptbelagda
läkemedel är omfattande och laglig har man haft en
mycket stor ökning av förskrivningar (och försäljning) av receptbelagda läkemedel som fått en intensiv reklamuppbackning riktad till allmänheten.
Jämfört med 1998 har förskrivningarna ökat med
häpnadsväckande 34% under 1999 för de första 25
receptbelagda läkemedel som marknadsförts direkt
till allmänheten. Detta skall jämföras med en ökning
på bara 5% för alla receptbelagda läkemedel. Under
1999 lade läkemedelsbolagen ut 180 miljoner dollar
på direktreklam – 40% mer än under 1998 (16).
Direktreklamkampanjer har i USA gällt några medelrisk- och några högriskläkemedel som metformin, palivizumab, tolterodin, troglitazon, bupropion och cyproteron. Andra kampanjer har gjort reklam för mycket dyrbara läkemedel som inte har någon visad fördel framför billigare alternativ med mer
välkänd biverkningsprofil (3). Två exempel är flutikazon och den senaste generationen p-piller
(3,16,17,18).
En liknande situation har utvecklats i Nya
Zeeland där direktreklam för receptbelagda läkemedel också är tillåten och detta i sådan utsträckning
att myndigheterna där funderar på att backa på sitt
beslut och igen förbjuda direktreklam (3).
Men varför skulle då Europa vilja skapa lagrum
för direktreklam och informationskampanjer om
vissa hälsoproblem från läkemedelsindustrin?
Kommer den europeiska läkemedelsnämnden
EMEA kunna ha kontroll över situationen när man
väl har öppnat Pandoras skrin?
Myndighetsdirektiv och riktlinjer för riktig hantering inklusive dem som sanktionerats av WHO har
sedan länge inte kunnat hindra missriktad läkemedelsreklam till sjukvården (12,19).
Det är knappast i folkhälsans intresse att riskera
liknande missbruk men denna gång riktade till pati-
18
enter och allmänhet. Och hur kan industrin som
just ertappats med att marknadsföra en farlig lipidsänkare bli anförtrodda uppgiften att ge tillförlitlig
och balanserad information?
Slutligen – hur kan EMEA rimligen förväntas hålla en vattentät kontroll över reklamkampanjer när
man redan har en sådan nära relation till den farmaceutiska industrin? Sedan tillkomsten av EMEA har
företagen i princip haft friheten att bestämma inte
bara över innehållet i sina produktresuméer utan
även EMEAs utredningsrapporter (EPAR) medan
allmänheten har haft stora svårigheter att snappa
upp en gnutta objektiv information (10,20,
21,22,23).
Stöd och utveckla oberoende
informationskällor
Bästa möjliga användning av läkemedel kan uppmuntras i Europa genom att ge medborgarna tillgång till information som produceras oberoende av
läkemedelsindustrin.
Man kan vidta en rad åtgärder till exempel:
- hälsoupplysning i skolorna måste förbättras utan
inblandning av läkemedelstillverkarna (24)
- befintliga tillförlitliga informationskällor riktade
till sjukvården och patienter måste utvecklas genom media, informationscentra, hemsidor, nätverk etc baserat på befintliga lyckade modeller
- anställda inom sjukvården måste tränas i att tänka självständigt när det gäller läkemedel och
uppmanas att informera sina patienter och det
innebär att man måste sätta av tillräcklig tid och
tillräckliga åtgärder
- anställda inom sjukvården måste tränas i att
kommunicera effektivt med patienterna (25)
- sjukvårdshuvudmän och sjukkassor måste börja
uppmuntra kommunikation av hög kvalitet när
det gäller läkemedel och hur man använder dem
på ett riktigt sätt med erfarenheten i vissa länder
som exempel
Förbättra kvaliteten på bipacksedlarna
Det första man borde tvinga läkemedelsföretagen att
göra är att skriva bipacksedlar som är något mer än
obegripliga juridiska paraplyn. Forskning och diskussion krävs för att man skall uppnå att läkemedelsförpackningar blir riktiga förmedlare av koncis,
relevant och praktisk information.
Kontrollmyndigheter skall kräva att informationen på förpackningarna är testade i förväg så att man
kan vara säker på att patienterna förstår den och att
den leder till ändamålsenlig användning av läkemedlen.
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Observanda
Denna nödvändiga åtgärd försummas nästan helt
och hållet idag trots att konsumentorganisationer
och patientföreningar krävt förbättringar.
Ett politiskt val
Enorma ansträngningar krävs för att bringa reda i
allt som omger information om läkemedel så att varje europeisk medborgare får tillförlitlig jämförande
information som är anpassad efter hans eller hennes
speciella behov. Maktbalansen mellan de olika huvudaktörerna måste korrigeras. Stor politisk vilja
måste till för att göra valet mellan två mycket olika
alternativ nämligen konstgjort stöd till varje pris för
en industrisektor i Europa eller utveckling av ett effektivt sjukvårdssystem i slutanvändarens, det vill säga patientens tjänst. Låt oss hoppas att myndigheterna gör det rätta valet för vi är alla framtida patienter.
Danielle Bardelay
Europeiska gruppen av ISDB
(International Society of Drug Bulletins)
Info från Läkemedelsverket 6:2001
19
Information från Socialstyrelsen
Läkemedel i användning
– förändringar och tendenser
Kvartalsrapport 2001:2
Sammanfattning
Socialstyrelsen rapporterar kvartalsvis om läkemedelsanvändning i befolkningen. Kostnadsstatistiken
fortsätter att visa att det är läkemedel mot höga
blodfetter, magsår och depression som kostar mest.
Denna rapport kommenterar särskilt läkemedel vid
benskörhet. Förskrivningen av dessa läkemedel ökar
och kan förväntas fortsätta öka i framtiden eftersom
benskörhet med åtföljande frakturer är ett allt ökande folkhälsoproblem.
Minskad förskrivning av Xenical
och Viagra – fördubblad användning av Norlevo
I april togs subventionen bort för läkemedel mot impotens och övervikt. Detta har inneburit att kostnaderna för Viagra och Xenical, var lägre under första
halvåret 2001 jämfört med första halvåret 2000.
Kostnaderna för Viagra minskade med fem procent
(4 miljoner) och för Xenical med 63 procent (98
miljoner). Förskrivningen av Xenical hade dock börjat avta redan innan subventionen togs bort.
Norlevo (ett så kallat akut-p-piller) blev receptfritt
i april. Detta ledde till att användningen fördubblades mellan mars och april 2001.
Behandling av magsår, höga
blodfetter och depression ger
höga läkemedelskostnader
Listan över de mest försålda enskilda läkemedelssubstanserna toppas av omeprazol (Losec) mot magsår
och andra magbesvär, simvastatin (Zocord) mot höga blodfetter, samt citalopram (Cipramil) mot depression.
Omeprazol kostade landstingen 340 miljoner kronor under första halvåret 2001, vilket var 23 procent
(103 miljoner) lägre än under samma period år
2000. De minskade kostnaderna beror på en övergång till billigare läkemedel. Totalt kostade läkemedel mot magsår 548 miljoner de sex första månaderna 2001.
På andra plats kommer simvastatin (Zocord) mot
höga blodfetter som kostade landstingen 265 miljoner under första halvåret 2001, vilket var 22 procent
(47 miljoner) högre jämfört med samma period år
20
2000. Totalt kostade gruppen läkemedel mot höga
blodfetter 476 miljoner kronor under första halvåret
2001.
Citalopram (Cipramil) mot depression kommer
på tredje plats på listan över de mest sålda läkemedelssubstanserna. Kostnaderna för citalopram var
under första halvåret 2001 elva procent (20 miljoner) högre än under samma period 2000. Läkemedel
mot depression kostade totalt 562 miljoner under
första halvåret 2001 vilket var en ökning med 20
procent (90 miljoner) jämfört med motsvarande period år 2000.
Ökad förskrivning av läkemedel
mot benskörhet
Förskrivningen av läkemedel mot benskörhet ökar.
Förskrivningen varierar dock mellan olika regioner i
landet.
Kostnaderna för läkemedel mot benskörhet kan
förväntas öka i framtiden eftersom benskörhet med
åtföljande frakturer är ett allt ökande folkhälsoproblem. Förebyggande strategier kommer att fortsätta
att spela en avgörande roll eftersom dagens läkemedel förefaller ha relativt blygsamma effekter enligt
tillgängliga data.
Strategier för ökad kvalitet och
kostnadseffektivitet i läkemedelsanvändningen
Viktiga åtgärder för att möta kostnadsökningarna
och samtidigt främja kvaliteten i läkemedelsanvändningen är att förbättra beslutsunderlaget för förskrivare och intensifiera det lokala kvalitetsarbetet.
Socialstyrelsen anser att beslutsunderlaget för förskrivare bör stärkas bland annat genom att:
• förskrivarna får god tillgång till producentobunden information och fortbildning om läkemedel.
• förskrivarna och landstingen erbjuds och använder återföring från Apoteket AB om förskrivningsmönster som underlag för kvalitetsuppföljning och kontinuerlig fortbildning.
• nationella modeller som kan tjäna som stöd för
prioriteringar mellan olika behandlingsalternativ
inom sjukvården utvecklas.
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Information från Socialstyrelsen
Läkemedel i användning – förändringar och tendenser
Socialstyrelsen anser att det är av stor vikt att både förskrivare och allmänhet snabbt får information
om nya läkemedel och att denna ska vara balanserad
och saklig. Tillgängligheten av producentobunden
information om läkemedel till allmänheten bör öka.
Det är viktigt att belysa och analysera läkemedelsanvändningen ur ett bredare hälso- och sjukvårdsperspektiv och värdera insatser på andra områden i
förhållande till läkemedelskostnaderna.
Kontaktpersoner: Cecilia Bernsten, 08-555 531 86,
e-post [email protected]
Pris: 60 kr för utskrift från webbutiken eller
Socialstyrelsens kundtjänst,
120 88 Stockholm.
Fax 08-779 96 67, e-post [email protected]
ange artikelnummer 2001-125-24.
Hela rapporten (257 kB), pdf-fil, (193 kB).
Läkemedel i användning
– förändringar och tendenser
Kvartalsrapport 2001:2
Socialstyrelsen 2001, 70 sidor.
Info från Läkemedelsverket 6:2001
21
Biverkningsnytt
Kolit och lansoprazol
Sammanfattning
Till de regionala biverkningscentra i Stockholm och
Uppsala har inkommit tre rapporter om kolit som
möjlig biverkan av lansoprazolbehandling. Kolit förefaller vara en ovanlig biverkan av protonpumpshämmare men så kallade mikroskopiska koliter är
sannolikt underrapporterade och utgör en viktig differentialdiagnos vid läkemedelsutlöst diarré.
Fallbeskrivningar
Fall 1
Den första rapporten beskriver en 85-årig man med
bland annat ischemisk hjärtsjukdom, KOL, hypertoni och prostatacancer utan tecken till spridning.
Mannen genomgick för tolv år sedan en partiell kolonresektion på grund av tarmblödning. Dessutom
hade han nyligen lårbenamputerats på grund av arteriell insufficiens. Patientens aktuella läkemedel inkluderade Trombyl (acetylsalicylsyra) 75 mg,
Suscard (nitroglycerin) 2,5 mg, Imdur (isosorbidmononitrat) 30 mg, Emconcor (bisoprolol) 5 mg,
Lanacrist (digitoxin) 0,13 mg, Kalium Retard 750
mg, Inj Zoladex (goserelin), Fluscand (flunitrazepam) 1 mg, Alvedon (paracetamol) 500 mg. Han
använde även Losec (omeprazol) 20 mg 1x1 mot
gastroesofagala refluxbesvär sedan en längre tid. I
slutet av juni 2000 ersatte man Losec med Lanzo
(lansoprazol) 15 mg. I mitten av juli drabbades patienten av intermittenta diarréer, vilket föranledde
sjukhusvård. Eftersom patienten nyligen hade antibiotikabehandlats på grund av infektion i lårbensstumpen gjordes upprepade clostridiumtoxin-tester
som dock var negativa. Patienten skrevs ut i slutet av
augusti, men redan en vecka senare togs mannen åter
in på sjukhus på grund av nedsatt allmäntillstånd,
fortsatta diarréer samt feber, kräkningar och intorkning. En pneumoni verifierades som behandlades
med antibiotika. Patientens diarréer fortsatte men
upprepade avföringsprover var negativa. Gastroskopi
och koloskopi visade inga synliga makroskopiska
förändringar. Mikroskopisk analys av kolonbiopsi
visade dock en slemhinna med ökad rundcellsinfiltration i lamina propria, ökat antal lymfocyter i ytepitelet, liksom ökad bindvävsinlagring under basalmembranet som ställvis var förtjockat. Förändringarna var förenliga med diagnosen kollagen kolit
(se nedan). På misstanke om läkemedelsbiverkan sattes Lanzo ut i slutet av oktober 2000. Diarrébesvären
lindrades därefter betydligt. På grund av nya refluxbesvär fick dock patienten ånyo behandling med
Lanzo en dryg månad senare, vilket dock medförde
22
förnyade diarrébesvär, varför Lanzo ersattes med
Losec 20 mg 1x1. Den vidare uppföljningen visade
att diarréerna hade upphört helt efter utsättning av
Lanzo.
Fall 2
Den andra rapporten beskriver en 30-årig kvinna,
storrökare, med en tidigare anamnes på svår spänningshuvudvärk som behandlats med Paraflex
Comp (klorzoxazon, acetylsalicylsyra, dextropropoxifen), Panodil (paracetamol) samt Treo (acetylsalicylsyra, koffein). Hon sökte läkare på grund av uttalade gastritbesvär under oktober 2000. Vid kontroll av
hennes leverstatus påvisades förhöjda transaminaser
(ASAT 1,02 ukat/L, ALAT 2,74 ukat/L). Det framkom att hon tagit stora mängder Panodil och Treo
utöver sin ordinerade dos av Paraflex Comp.
Behandling med Lanzo 30 mg till natten påbörjades
dag 1. Kvarstående besvär dagtid krävde dock dosökning till 30 mg 1x2 dag 4. Leverstatus normaliserades inom en månad efter upphört intag av Treo
och Panodil. Magbesvären gick i regress och hon avslutade behandlingen med Lanzo redan dag 17 men
återupptog istället bruket av Treo varvid besvären
med sura uppstötningar återkom inom två dagar.
Patienten ordinerades då ånyo (dag 21) Lanzo 30 mg
1x2 med god effekt. Efter ytterligare tre veckors behandling rapporterade patienten tilltagande morgondiarré som blev så kraftig att hon avslutade behandlingen med Lanzo (dag 46). Diarréerna lättade
då tillfälligt, men symtom från övre GI återkom
snart och patienten ordineras istället Novaluzid 10
ml x 8 (dag 50) fram till gastroskopi (dag 52) som visade en bild som vid kemisk gastrit (PAD). Hon
återinsattes av gastroskopisten på Lanzo i samma
dos, 60 mg dagligen, men redan efter en vecka blev
diarréerna så svåra att hon på eget initiativ satte ut
Lanzo för gott. Två veckor senare ordinerade skopisten Zantac (ranitidin) 150 mg till natten för en månads behandling (därefter vid behov) samt Andapsin
(sukralfat) 1 g vid behov. Efter utsättandet av Lanzo
tilltog diarréerna gradvis under den följande 1,5 månaden med upp till åtta lösa avföringar per dag. På
vårdcentralen konstaterades proktit, initialt utan allmänpåverkan eller CRP-stegring, men därefter
snabb progress med tenesmer, allmänpåverkan, vätske- och viktförlust fem kg. Man utförde koloskopi
och kunde konstatera en makroskopisk bild förenlig
med total kolit. Lab visade CRP 72, samt lätt hypokalemi och något sänkt p-albumin. Multipla biopsier togs från distala tunntarmen samt olika delar av
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Biverkningsnytt
Kolit och lansoprazol
kolon. I tunntarmsbiopsierna påvisades sparsam granulocytinfiltration i ytepitelet men inga granulom
eller jätteceller. I kolonslemhinnan påvisades ökad
förekomst av inflammatoriska celler i lamina propria
men inte i körtelepitelet. Däremot fann man ett förtjockat, amorft band subepitelialt som visades bestå
av kollagen, således förenligt med kollagen kolit (se
nedan). Patienten lades in för slutenvård och erhöll
total parenteral nutrition under en kortare tid.
Behandling påbörjades med steroider och Asacol
(mesalazin) varpå hon förbättrades. Kontroll med
sigmoideoskopi en vecka senare visade makroskopisk
normalbild och steroidnedtrappning inleddes. Efter
utskrivning från sjukhuset ordinerades Nexium (esomeprazol) cirka fyra veckor utan att diarréer återkom. Vid avslutandet av två månader lång steroidkur hade patienten inte några tarmbesvär och labstatus var normalt förutom Hb 118g/L. Någon
vecka senare återkom dock diarréer av mer lindrig
karaktär (frekvens cirka 1-4/dygn).
Fall 3
Denna rapport beskriver en 84-årig kvinna med hypertoni och angina pectoris. Aktuella läkemedel var
Furix (furosemid), Imdur, Trombyl, Nitromex (nitroglycerin), Verapamil, Artrotec (diklofenak, misoprostol) samt Distalgesic (dextropropoxifen, paracetamol) vid behov. Kvinnan hade tidigare haft gastrointestinala problem, bland annat konstaterades
lymfocytär kolit 1997 vilket dock kunde behandlas
till symtomfrihet med Questran (kolestyramin).
Hon hade dessutom även haft besvär från övre GI
och erhöll en eradikeringskur med Losec samt två
antibiotikakurer 1996, liksom ytterligare behandlingsomgångar med Losec under 1997-1998. På
grund av förnyade besvär från en esofagusdivertikel
insattes hon under december 2000 på Lanzo, 30 mg
till natten, med god effekt. Under januari 2001 ökade man dosen med ytterligare en tablett, till 30 mg
1x2. Efter drygt två veckor tillstötte frekventa vattniga diarréer trots pågående medicinering med
Questran. Lanzo sattes ut och diarréerna avtog inom
en vecka. Laboratoriemässigt sågs inget anmärkningsvärt förutom ett lätt förhöjt kreatininvärde
(154 umol/L) och en SR på 18 mm. Patienten behövde dock fortsättningsvis två till tre gånger högre
Questran-dos för att kontrollera tarmsymtomen i
samma utsträckning som innan lansoprazol-behandlingen.
Både faecesodling och f-Hb var negativa. PAD på
en biopsi från proktoskopi utförd i mars 2001 visade en kolonslemhinna med mycket diskret inflammatorisk aktivitet. På grund av uttalade besvär relaterade till patientens esofagusdivertikel förskrevs under mars 2001 Losec Mups 20 mg 1x1 med god ef-
Info från Läkemedelsverket 6:2001
fekt utan att kolitbesvären tilltog. På grund av oregelbundna tarmvanor (varierande från diarré till förstoppning) koloskoperades patienten i april 2001.
Man fann endast diskreta förändringar med utsuddad kärlteckning i kolon och detta tolkades som förenligt med lymfocytär kolit.
Diskussion
I det svenska biverkningsregistret finns ett stort antal rapporter om olika gastrointestinala biverkningar
till behandling med protonpumpshämmare. För de
två mest förskrivna preparaten lansoprazol och omeprazol är det totala antalet rapporter 109 respektive
83, och för bägge preparaten dominerar diarré. Inga
tidigare fall av kolit har rapporterats, men i WHOs
internationella biverkningsregister förekommer 35
kolitrapporter för lansoprazol och 24 rapporter för
omeprazol.
Läkemedelsutlösta mikroskopiska koliter (kollagen kolit respektive lymfocytär kolit) ger symtom
som kronisk, vattnig diarré och buksmärtor (1,2).
Incidensen av mikroskopiska koliter anges i olika
studier (och olika populationer) vara 0,6-3,1 per 105
invånare (2-5) med ett förhållande kvinnor/män
4,8:1 och 2,7:1 för kollagen- respektive lymfocytär
kolit. Insjuknandet sker vanligen mellan 50-60 år
(4), men en ökad incidens bland kvinnor i åldersgruppen 70-79 år har även rapporterats (7). I motsats till fynden i Fall 2 ovan, ter sig slemhinnan vanligen makroskopiskt normal vid koloskopi.
Diagnosen ställs genom karakteristiska fynd vid mikroskopi av tarmbiopsier, och vid just kollagen kolit
finner man ett förtjockat lager (10 µm) av kollagen
subepitelialt, samt inflammatoriska celler i lamina
propria liksom partiella epitelskador. Det har föreslagits att det förtjockade kollagenlagret försvårar resorption från tarmlumen med vattniga diarréer som
följd. Det är oklart hur kollagen kolit uppstår, men
immunologiska reaktioner mot agens i tarmlumen
har föreslagits. Upp till 40% av patienterna har samtidig autoimmun sjukdom, framför allt reumatoid
artrit. Det är känt att olika läkemedel kan inducera
mikroskopiska koliter, bland annat NSAID (2). De
karaktäristiska histopatologiska fynden vid lymfocytär kolitär epitelskador, samt en ökad mängd lymfocyter med infiltration av både lymfocyter och plasmaceller i lamina propria (3). Förutom en fransk
rapport om två fall av lymfocytär kolit vid behandling med lansoprazol (6) saknas litteraturuppgifter
om protonpumpshämmare och mikroskopiska koliter. Det är sannolikt att fall av kollagen- respektive
lymfocytär kolit med vattniga diarréer som huvudsakligt symtom förblir odiagnostiserade. Förloppet
vid dessa tillstånd beskrivs som godartat men med
stor risk för kronicitering. Misstänkta preparat bör
23
Biverkningsnytt
Kolit och lansoprazol/Metformin och risken för mjölksyraacidos
fortsättningsvis undvikas av aktuella patienter. Det
är ännu oklart om byte till annan protonpumpshämmare kan rekommenderas, eller om det snarare
finns risk för korsreaktivitet.
Kerstin Blomgren och Erik Eliasson,
Biverkningsenheten, Klinisk Farmakologi,
Huddinge Universitetssjukhus
Jan Bergman
Medicinkliniken, Lindesbergs Lasarett
Elin Kvist,
Läkemedelsinformationscentralen,
Klinisk farmakologi,
Huddinge Universitetssjukhus
Hans Brandström
Hälsovården Gråbo, Visby
Memduh Ucar
Läkemedelsverket, Uppsala
Referenser
1. Tysk, C: Läkemedelsutlöst enterokolit. Viktig
differentialdiagnos vidutredning av diarré och
tarmblödning. Läkartidningen 2000;97:260610.
2. Bohr, J. A review of collagen colitis. Scand J
Gastroenterol 1998;33:2-9.
3. Bohr J, Olesen M, Tysk C, Järnerot G:
Collagenous and lymphocytic colitis: A clinical
and histopathological review. Can J Gastroenterol 2000;14:943-7.
4. Fernandez-Banares F, Salas A, forne M, Esteve
M, Espinos J, Viver JM. Incidens of collagenous
and lymfocytic colitis: a 5-yearpopulation-based
study. Am J Gastroenterol 1999 Feb;94(2):41823.
5. Raclot G, Quenean PE, Ottignom Y et al.
Incidence of collagenous colitis. A retrospective
study in the east of France. Gastroenterology
1994;106:A23.
6. Ghilain J.M, Schapira, Maisin J-M, De Maeght
S, Piron A, Gerard R et al: Colite lymphocytaire
associée à la prise de lansoprazole. Gastroenterol
Clin Biol 2000;24:960-2.
7. Bohr J, Tysk C, Eriksson S, Järnerot G.
Collagenous colitis in Örebro, Sweden, an epidemiological study 1984-1993. Gut 1995;37:
394-7.
Metformin och risken för mjölksyraacidos
Nationella riktlinjer vid användning av intravaskulära röntgenkontrastmedel
Inledning
Läkemedelsverket genomförde i maj 2000 en workshop om behandling av typ 2 diabetes. Rekommendationerna från denna workshop publicerades i
Information från Läkemedelsverket nr 7/8:2000, sid
5.
Där rekommenderades metformin som förstahandsval till överviktiga patienter och som ett av två
förstahandsalternativ till normalviktiga. En ökande
användning av metformin sågs redan innan rekommendationerna publicerades. Se figur.
24
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Biverkningsnytt
Metformin och risken för mjölksyraacidos
Nedsatt njurfunktion utgör en kontraindikation
för användning av metformin. Till följd av nedsatt
njurfunktion kan en ackumulation av metformin
ske med risk för utveckling av mjölksyraacidos.
Sådana fall finns rapporterade och har tidigare beskrivits, se till exempel Information från LV nr
3:1990.
Under den senaste femårsperioden 1996-2000 har
fem fall av mjölksyraacidos vid metforminbehandling rapporterats till Läkemedelsverkets biverkningsenhet. I fyra av dessa ledde reaktionen till döden.
Samtliga sju patienter hade även andra sjukdomar
med njurinsufficiens som följd. I några av de anmälda fallen tycks denna ha varit tillfällig och orsakad av
behandling med NSAID-preparat.
En annan orsak till tillfällig försämring av njurfunktionen är röntgenundersökning med intravaskulära konstrastmedel. Av denna anledning uppmärksammades denna risk särskilt i rekommendationstexten från expertmötet, se faktaruta sid 11 i nr
7/8:2000.
Efter publiceringen av behandlingsrekommendationen har även produktresuméerna avseende metformininnehållande produkter setts över inom EU.
Se nedan.
Samtidigt har en europeisk arbetsgrupp, European
Society of Urogenital Radiology, ESUR, arbetat
fram utförligare rekommendationer, vilka har antagits som nationella riktlinjer i Sverige efter översyn
av en expertgrupp. Dessa riktlinjer har tidigare presenterats i Läkartidningen nr 16: 2001, Volym 98,
sid 1935-6. Som ytterligare en påminnelse om vikten av att problemet uppmärksammas publiceras de
utförliga nationella riktlinjerna även här.
Nationella riktlinjer 2001-03-16
Riktlinjerna avser diabetespatienter som behandlas
med metformin (Glucophage, Metformin Alpharma,
M. Biochemie, M. GEA, M. Lipha, M. Meda) och
som skall undersökas med jodhaltiga kontrastmedel
vid till exempel angiografi, datortomografi (kan även
utföras utan kontrastmedel), endovaskulär terapi, flebografi och urografi.
Sammanfattning
Remitterande läkare har det primära ansvaret för att
samtliga punkter i sammanfattningsrutan följes,
medan punkterna 1-3 också skall kontrolleras på
röntgenavdelningen.
1. S-kreatinin kontrolleras av remitterade läkare före undersökning
2. S-kreatinin <130 umol/L-sätt ut metformin i
samband med undersökning
Info från Läkemedelsverket 6:2001
3. S-kreatinin >130 umol/L-sätt ut metformin 48
timmar före undersökning
4. Metformin återinsätts tidigast 48 timmar efter
undersökning
5. S-kreatinin kontrolleras innan metformin återinsätts
Observera!
Behandling med metformin är kontraindicerad vid
nedsatt njurfunktion och diabetespatienter med
nedsatt njurfunktion är en högriskgrupp för kontrastmedelsinducerad njurinsufficiens. I dylika fall
måste alternativa metoder övervägas. Om kontrastundersökningen är nödvändig måste patienten vara
välhydrerad både före, under och efter undersökningen.
Bakgrund
Kontrastmedelsinducerad njurinsufficiens kan leda
till ackumulation av metformin med den sällsynta
men allvarliga komplikationen laktatacidos som
följd (>50% mortalitet). För att förhindra denna allvarliga komplikation har i den godkända produktresumén och i FASS-texten införts: "behandling med
metformin bör avbrytas två till tre dagar före röntgenundersökningar med jodhaltiga kontrastmedel
och återupptas först efter kontroll av njurfunktionen".
Baserad på en genomgång av det vetenskapliga
underlaget för metformininducerad laktatacidos i
samband med jodhaltiga kontrastmedel har bland
annat European Society of Urogenital Radiology
(ESUR;www.esur.org) utarbetat nya riktlinjer. Dessa
tar fasta på att:
• Laktatacidos nästan uteslutande inträffar hos patienter med nedsatt njurfunktion redan före tillförseln av kontrastmedel.
• Risken för ackumulation av metformin med sekundärutveckling av laktatacidos torde vara
ringa om behandlingen avbrytes i samband med
röntgenundersökningen.
Nya nationella riktlinjer
• Remitterande läkare ansvarar för att S-kreatinin
mäts hos varje metforminbehandlad patient när
en röntgenundersökning, som kräver intravaskulära jodhaltiga kontrastmedel, planeras.
• S-kreatininvärdet, uppgift om diabetes och tidpunkt för utsättning av metformin bör anges på
röntgenremissen för att inte oklarheter skall
uppstå i samband med undersökningen.
• Det åligger röntgenavdelningen att kontrollera
när patienten avslutade medicineringen.
25
Biverkningsnytt
Metformin och risken för mjölksyraacidos
A. Serum-kreatinin <130 µmol/L-elektiv/akut
undersökning
Metformin utsätts undersökningsdagen eller i
samband med undersökningen.
B. Serum-kreatinin >130 µmol/L - elektiv undersökning
Metformin utsätts 48 timmar före undersökningen.
C. Serum-kreatinin >130 µmol/L eller uppgift
saknas - akut undersökning
Väg risk mot nytta av undersökningen med hänsynstagande till bland annat:
1. Andra riskfaktorer för laktatacidos - chock, trauma, hypoxi (kardio-pulmonell insufficiens!),
akut metabol dekompensation (sepsis, gangrän,
alkoholism), leversvikt etc.
2. Tidpunkt för sista metforminintaget, den aktuella dosen. Skjut om möjligt upp undersökningen (maximal serumkoncentration av metformin
efter peroralt intag uppnås efter en till tre timmar; den biologiska halveringstiden är 1,5-4,5
timmar; även vid avsaknad av njurfunktion utsöndras 50% av den absorberade dosen inom sju
timmar via gastro-intestinalkanalen).
3. Förekomst av incipient metabol acidos genom
mätning av S-laktat och/eller syra-bas-status.
Om kontrastmedelsundersökningen anses nödvändig skall följande åtgärder vidtas:
1. Avbryt metforminbehandlingen.
2. Hydrering; >100 ml/timme påbörjas snarast och
bör pågå 24 timmar efter undersökningen.
3. Följ njurfunktion samt syra-bas-status eller Slaktat efter undersökningen; pH <7,5 eller S-laktat >5 mmol/L tyder på laktatacidos.
4. Var uppmärksam på laktatacidosinducerade
symtom; anorexi, illamående, kräkningar, diarré,
buksmärtor, törst, hyperpné, somnolens och letargi.
E. Glukoskontroller vid utsättning av
metformin
Det finns risk för att blodglukos stiger även vid
ett par dagars utsättning av metformin. Patienten
bör informeras om detta och utföra mera frekventa egenkontroller av blodglukos och vid behov kontakta diabetessköterska eller läkare. Äldre kan behöva hjälp med blodglukoskontrollen.
Referenser
1. Westberg G. Sätt ut metformin före kontraströntgen. FASS-varning glömd, två döda.
Läkartidningen 1995;92:2520.
2. Berne C, Hietala SO. Laktacidos fruktad biverkning av metforminbehandling. Läkartidningen
1999;96:5598-9.
3. Hermann LS, Melander A. Kombinationsbehandling med insulin och metformin vid typ
2 diabetes. Läkartidningen 1999;96:5616-9.
4. Stefánsson B, Larsson B, Attman PO.
Hemodialys hävde svår laktacidos orsakad av
metforminbehandling. Läkartidningen 1999;96:
5622-4.
5. Thomsen HS, Morcos SK. ESUR Contrast media Safety Committee. Contrast media and metformin: guidelines to diminish the risk of lactic
acidosis in non-insulin-dependent diabetics after
administration of contrast media. Eur Radiol
1999;9:738-40.
6. Rasuli P, Hammond I. Metformin and contrast
media: Where is the conflict. Can Assoc Radiol
J 1998;49:161-6.
7. McCartney MM, Gilbert FJ, Murchison LE,
Pearson D, McHardy K, Murray AD. Metformin and contrast media - a dangerous combination. Clin Radiol 1999;54:29-33.
8. Nyman U, Hietala SO. Metformin och intravaskulära jodkontrastmedel: Nya rekommendationer. Svensk Förening för Medicinsk Radiologi
Förhandlingar 2000;37:3-11.
D. Återinsättning av metformin efter kontrastmedelsundersökning
Metformin återinsätts tidigast 48 timmar efter
undersökningen och först sedan njurfunktionen
(S-kreatinin) kontrollerats och funnen vara normal. Detta är remittentens ansvar.
Vid nedsatt njurfunktion bör remitterande läkare ta ställning till om metforminbehandlingen
över huvudtaget skall återupptas.
26
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Biverkningsnytt
Prepulsid (cisaprid) – inskränkt indikation och
skärpt varningstext i produktresumén
Indikation
Ifrågasatt ändamålsenlighet
Cisaprid har i Sverige hittills varit godkänt för behandling av förlångsammad ventrikeltömning, tillstånd relaterade till motilitetsstörningar i magtarmkanalen, gastroesofageal refluxsjukdom och underhållsbehandling av esofagit.
På senare år har ändamålsenligheten av behandling
med cisaprid blivit kraftigt ifrågasatt. I mars 2000
rapporterade Food and Drug Administration (FDA)
i USA att cisaprid dragits tillbaka från den amerikanska marknaden. Mellan 1993 och 1999 hade
FDA tagit emot och analyserat 341 fall med hjärtpåverkan eller plötslig död (6). I totalt 80 av de 341 fallen hade patienten dött i direkt eller indirekt association med en arytmi. Under sommaren/hösten år
2000 startade inom den europeiska läkemedelsmyndigheten en utredning av ändamålsenligheten av cisaprid genom den centrala artikel 12 proceduren.
Om cisaprid efter denna procedur fortsatt bedöms
vara ändamålsenlig kommer slutresultatet att bli en
gemensam produktinformation i alla EU-länder.
Verkningsmekanism
Cisaprid stimulerar tarmmotoriken genom en ökad
frisättning av acetylkolin (1). Hur denna effekt kommer till stånd är inte helt känt, men det har bland
annat visats att cisaprid är en antagonist till 5 HT 3
receptorer och en agonist till 5 HT 4 receptorer (1).
Risk för proarytmi
Sedan flera år har det varit känt att cisaprid kan förlänga hjärtats repolarisationstid och ge upphov till
livshotande hjärtarytmier av typen torsades de pointes (2-5). Effekten är dos- och koncentrationsberoende. Risken för proarytmi har påtalats i tidigare
Information från Läkemedelsverket; 1995 (nr 3),
1996 (nr 6) och 1999 (nr 3). Det bör påpekas att risken är starkt kopplad till närvaro av någon känd
riskfaktor (se nedan).
Ändrad produktresumé i Sverige i
avvaktan på avslutad artikel 12
procedur
Artikel 12 proceduren för cisaprid pågår fortfarande
och kan dra ut på tiden. Därför genomförs i avvaktan på resultatet av artikel 12 proceduren en ändring
av den svenska produktresumén som bland annat innebär en inskränkning av indikationen till att endast
Typ av påverkan/riskfaktor
Exempel
Hämmad nedbrytning av cisaprid (via CYP3A4)
Behandling med ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, mikonazol,
erytromycin, azithromycin, clarithromycin, ritonavir, indinavir, nefazodon
samt intag av grapefruktjuice
Förlängning av QT intervallet
Medfött förlängt QT-intervall, behandling med klass I antiarytmika (kinidin,
disopyramid, prokainamid), klass III antiarytmika (amiodaron, sotalol),
vissa kinolonantibiotika, till exempel moxifloxacin, tricykliska antidepressiva,
tetracykliska antidepressiva, neuroleptika, vissa antihistaminer, till
exempel terfenadin
Hypokaliemi, hypomagnesemi
Behandling med tiaziddiuretika eller loopdiuretika, korrigering av svår
hyperglykemi, långvarig diarré, kräkningar, njurinsufficiens
Hjärtsjukdom m m
Kliniskt signifikant bradykardi, kliniskt signifikant hjärtrytmrubbning i
anamnesen (ventrikelarytmi, AV-block grad II-III, sinusnoddysfunktion),
hjärtinsufficiens, ischemisk hjärtsjukdom, familjär förekomst av plötslig
död, svår lungsjukdom, respiratorisk insufficiens
Info från Läkemedelsverket 6:2001
27
Biverkningsnytt
Prepulsid (cisaprid)
– inskränkt indikation och skärpt varningstext i produktresumén
omfatta vuxna patienter med akut och svår exacerbation av demonstrerad kronisk idiopatisk eller diabetisk gastropares som ej tolererat behandling med
andra läkemedel samt barn upp till 36 månaders ålder med demonstrerad patologisk gastroesofageal refluxsjukdom (GERD) efter att annan behandling
sviktat. Dessa indikationer diskuteras för närvarande
inom EU. Det är oklart om cisaprid kommer att finnas kvar på marknaden efter avslutad artikel 12 procedur. En annan viktig ändring i produktresumén är
att alla patienter rekommenderas undersökning med
EKG och av s-kalium och s-magnesium innan behandling påbörjas samt under pågående behandling.
Karin Hedenmalm,
Läkemedelsverket
28
Referenser
1. Tack J, Coremans G, Janssens J. A risk-benefit
assessment of cisapride in the treatment of gastrointestinal disorders. Drug Saf 1995;12:38492.
2. Wysowski D, Bacsanyi J. Cisapride and fatal arrhythmias. N Engl J Med 1996;335:290-1.
3. Bedford TA, Rowbotham DJ. Cisapride. Drug
interactions of clinical significance. Drug Saf
1996;15:167-75.
4. Colin Doig J. Drug-induced cardiac arrhythmias. Incidence, prevention and management.
Drug Saf 1997;17:265-7.
5. Darpö B. Allvarliga proarytmier vid cisapridbehandling. Enkla försiktighetsmått reducerar risken. Läkartidningen 1997;94(47):4317-20.
6. Wysowski DK, Corken A, Gallo-Torres H,
Talarico L, Rodriguez EM. Postmarketing reports of QT prolongation and ventricular arrhythmia in association with cisapride and Food
and Drug Administration regulatory actions.
Am J Gastroenterol 2001;96:1698-703.
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Läkemedelsmonografier
Uprima (apomorfinhydroklorid)
ATC-kod: N04B C07
Resoribletter, sublinguala 2 och 3 mg
Abbott Scandinavia AB
SAMMANFATTNING
Uprima innehåller som aktiv substans apomorfin. Läkemedlet är godkänt för oral behandling av erektil dysfunktion. Adekvat
erektion uppnås i knappt 50% av samlagsförsöken vid rekommenderad dosering. Effekt har ej visats hos diabetiker. Effekt har
ej studerats hos patienter med ryggmärgsskada, multipel skleros eller hos patienter som har genomgått prostatektomi eller
bäckenoperation. Vanliga biverkningar är illamående och huvudvärk.
Godkännandedatum den 28 maj 2001 ( EU-kommissionen via den centrala proceduren).
VÄRDERING
Uprima (apomorfin) innebär en ny farmakologisk princip för oral behandlig av erektil dysfunktion. Jämförande studier saknas
men det kliniska värdet förefaller vara lägre än av det tidigare godkända orala medlet Viagra.
VERKSAM BESTÅNDSDEL
Uprima (apomorfinhydroklorid). Apomorfin har en asymmetrisk kolatom. (R)-enantiomeren används kliniskt.
TERAPEUTISKA INDIKATIONER
Uprima är avsett för behandling av män med erektil dysfunktion vilket är en oförmåga att få eller bibehålla en erektion tillräcklig för en tillfredställande sexuell aktivitet. Sexuell stimulering krävs för att Uprima skall verka. Uprima är inte avsedd
för kvinnor.
DOSERING
En resoriblett bör administreras cirka 20 minuter före samlag.
Patienten rekommenderas att börja med en dos på 2 mg.
Dosen kan ökas vid efterföljande administreringar till 3 mg för
att uppnå önskad klinisk effekt. Minst åtta timmar bör ha gått
innan nästa intag.
Varje patient bör instrueras av en medicinskt sakkunnig om
rätt användningsteknik för Uprima. Patienten bör få rådet att
dricka en liten mängd vatten innan han tar Uprima för att optimera upplösningen av resoribletten. En resoriblett Uprima
Info från Läkemedelsverket 6:2001
ska placeras under tungan. Hos de allra flesta patienter har
resoribletten lösts upp helt inom tio minuter. Om det finns kvar
en resoriblettrest efter 20 minuter kan den sväljas ned. För att
Uprima ska vara effektivt krävs sexuell stimulering. Patienten
bör ta initiativ till sexuell aktivitet och övergå till samlag när
han känner sig redo. Resoribletten börjar i genomsnitt verka
ungefär 18-19 minuter efter det den placerats under tungan.
Denna tid varierar mellan olika patienter.
KLINIK
Bakgrund
Under senare år har två olika läkemedelstyper för behandling
av erektil dysfunktion godkänts. Den första utgör lokalbehandling med prostaglandinalogen alprostadil, som ges via
injektion i penis eller intrauretralt. Detta läkemedel framkallar
erektion genom glattmuskelrelaxation och den uppkommer
oberoende av sexuell stimulering. Den andra behandlingsprincipen bygger på hämning av enzymet fosfodiesteras-5
och det godkända läkemedlet sildenafil ges oralt. För effekt
av detta läkemedel krävs sexuell stimulering. Nu har ett nytt
läkemedel, apomorfin, godkänts för behandling av erektil dysfunktion. Apomorfin kan framställas genom syrakatalysering
av morfin men kan varken in vivo eller in vitro konverteras tillbaka till morfin. Apomorfin har strukturella likheter med dopamin. Substansen är en potent icke-selektiv dopaminreceptoragonist med huvudsaklig affinitet för D2-receptorer. Medlet
har använts många år inom sjukvården för behandling av
Parkinsons sjukdom och som ett emetikum. Genom stimulering av D2-receptorer i de paraventrikulära kärnorna i hypotalamus sker dopaminerg signalering via oxytocinerga banor.
Detta leder till frisättning av NO, omvandling av GTP till cGMP
och avslappning av glattmuskulatur i corpus cavernosus.
Detta medför ökat blodflöde till penis och erektion. Centrala
dopaminerga antagonister som haloperidol och sulpirid inhi-
29
Läkemedelsmonografier
Uprima (apomorfinhydroklorid)
berar apomorfininducerad erektion medan domperidon, en
perifert verkande antagonist, inte blockerar denna effekt.
Detta stöder uppfattningen att apomorfin utövar sina erektila
effekt via det centrala nervsystemet. För erektion krävs sexuell stimulering.
KLINISK EFFEKT
I den kliniska dokumentationen ingick ett stort antal studier,
inkluderande totalt över 4 000 patienter. I det kliniska programmet doserades apomorfin sublingualt i doser från 2 mg
till 6 mg. Fem pivotala studier ingick, varav tre var cross-over
studier och två parallellgruppsstudier. En studie har genomförts på patienter med diabetes mellitus. Behandlingspopulationen utgjordes av män i åldern 18-70 år med erektil
dysfunktion av olika grader. Män med instabil eller allvarlig
medicinsk eller kirurgisk sjukdom associerade med erektil
dysfunktion exkluderades. Patienter med signifikanta organiska sjukdomar så som multipel skleros, ryggmärgsskada,
Parkinson sjukdom, radikal prostatektomi, tidigare eller nuvarande penil protes, större penil deformitet, hypogonadism, hypoprolaktemi samt okontrollerad diabetes och hypertoni exkluderades också.
Primär endpoint i de pivotala studierna och i de flesta övriga studierna var andelen samlagsförsök med erektioner tillräckligt stela för samlag (bra stånd). Sekundära effektmått var
bland annat tid till erektion, varaktighet av erektionen samt
andelen patienter hos vilka minst 50% av alla försök ledde till
bra stånd (responders).
I en dosresponsstudie (1) randomiserades 457 patienter till
behandling med en dosnivå apomorfin samt placebo under
vardera två veckor. Doserna som prövades var 2, 4 och 6 mg.
Den farmaceutiska beredningen som användes var inte identisk med den som användes i de pivotala studierna. 370 patienter fullföljde studien som analyserades enligt intention-totreat. Andelen bra stånd var med placebo cirka 30% medan
den var för de tre doserna apomorfin 46%, 52% respektive
60%.
I denna första pivotala cross-over studien (2) randomiserades patienten till 2, 4, 5 eller 6 mg apomorfin under en av
två behandlingsperioder om fyra veckor vardera och placebo
under den andra perioden. 520 patienter randomiserades och
404 patienter fullföljde studien. Alla dosnivåerna av apomorfin var signifikant bättre än placebo. Andelen responders
framgår av Figur I.
Figur I. Andelen responders (bra stånd >50% av planerade samlag)
30
Den andra pivotala cross-over studien (3) hade samma
uppläggning som den första men doserna apomorfin var 2, 4
och 5 mg. 495 patienter inkluderades och 407 fullföljde studien. I den ena parallellgruppsstudien (4) randomiserades 569
patienter till fyra behandlingsarmar; placebo, 5 eller 6 mg
apomorfin under åtta veckor eller en regim som bestod av 2,
4, 5 eller 6 mg apomorfin. Under den senare regimen titererades dosen ut under fyra veckor och behandlingen fortsatte
med den uppnådda dosen. 444 patienter fullföljde studien.
Den sammantagna effekten av de olika doserna apomorfin i
dessa tre pivotala studierna framgår av Figur II.
Figur II. Andelen bra stånd i de tre pivotala studierna inkluderande placebo, 2, 4, 5 och 6 mg apomorfin.
I den tredje pivotala cross-over studien (4) randomiserades 270 män till två behandlingsarmar; en där placebo jämfördes med 3 mg apomorfin och en där 3 mg apomorfin jämfördes med 4 mg apomorfin. I placebogruppen uppnåddes
bra stånd vid 32,3% av försöken jämfört med 46,9% i apomorfingruppen. Motsvarande andelar för de två apomorfindoserna i den andra behandlingsarmen var 49,4% respektive
50,2%.
Den andra pivotala parallellgruppsstudien (5) var en doseskaleringsstudie, 507 patienter randomiserades till placebo
under åtta veckor eller 2 mg apomorfin under två veckor, 3
mg under två veckor och 4 mg under fyra veckor. Bra stånd
uppnåddes vid 28% av försöken i placebogruppen motsvarande andel var 32,3%, 37,8% respektive 40,6% i apomorfingruppen med de olika doserna.
I en studie (6) inkluderades 218 patienter med kontrollerad
typ I eller II diabetes. 170 patienter fullföljde studien.
Patienterna randomiserades till tre behandlingsarmar, 4 eller
5 mg apomorfin eller placebo. Effekten framgår av Figur III.
I de pivotala studierna uppnådde patienterna, i de fall de
uppnådde det, i genomsnitt erektion 23 minuter efter intag av
läkemedlet. Det genomsnittliga varaktigheten av erektionen
var 12-13 minuter jämfört med tio minuter med placebogruppen.
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Läkemedelsmonografier
Uprima (apomorfinhydroklorid)
Figur III. Andelen bra stånd vid planerade samlag hos
diabetiker
LITTERATUR
1. Dula E et al: Double-Blind, Crossover Comparison of 3
mg Apomorphine SL with Placebo and with 4 mg
Apomorphin SL in Male Erectile Dysfunction. Eur Urol
2001;39:558-64.
2. Heaton, IP: Characterizing the benefit of apomorphine
SL (Uprima) as an optimised treatment for representative populations with erectile dysfunction. Int J Imp Res
2001;13(supp. 3):35-9.
3. Bukofzer S & Livesey N: Safety and tolerability of apomorphine SL (Uprima). Int J Imp Res 2001;13(supl.
3):40-4.
4-6. Av tillverkaren inlämnad opublicerad dokumentation.
SÄKERHET
I studierna exponerades 461 patienter för apomorfin under
minst sex månader, 127 under minst ett år. Fem och 6 mg
apomorfin medförde nästan dubbelt så hög biverkningsfrekvens som 2 och 4 mg. Andelen patienter med illamående vid
olika doser apomorfin och placebo var i de tre förstnämnda
pivotala studierna 1,6% (2 mg), 21,4% (4 mg), 32,8% (5 mg),
35,3% (6 mg) och placebo 2,5%. Motsvarande frekvensen för
kräkningar var 0,8%, 4,3%, 10,2% och 8,6% och 0% för placebo. Därför rekommenderas inte 4, 5 och 6 mg för kliniskt
bruk. De vanligaste andra biverkningarna efter intag av 2-3
mg Uprima var huvudvärk (7%) och yrsel (4%). Andra vanliga
biverkningar var asteni, hypotension, vasodilatation, somnolens, gäspningar, svettning och smakförändring. I sällsynta
fall kan ett vasovagalt syndrom med synkope uppkomma.
Försiktighet bör iakttas vid Uprimabehandling av patienter
som tar nitrater på grund av sannolikt ökad risk för vasovagala symtom och hypotension.
Info från Läkemedelsverket 6:2001
31
Läkemedelsmonografier
Relpax (eletriptan)
ATC-kod: N02C C0
Tabletter 20 mg, 40 mg
Pfizer AB
SAMMANFATTNING
Relpax innehåller som aktiv substans eletriptan. Medlet är den sjätte triptanen som lanseras för akutbehandling av migrän. I kliniska studier har Relpax visats ha signifikant bättre effekt än placebo avseende primärt effektmått (minskad huvudvärk från
svår/måttlig till lätt/ingen huvudvärk två timmar efter tablettintag). 40 mg Relpax gav bättre effekt än 20 mg, medan skillnaden i
effekt mellan 40 och 80 mg var liten. I jämförande studier hade 40-80 mg eletriptan lika god eller bättre effekt än 25-100 mg sumatriptan. Liksom för övriga triptaner har klinisk effekt inte visats vid behandling av ungdomar med migrän eller när medlet tas
under aurafasen. Biverkningsprofilen är väsentligen densamma som för övriga triptaner medan incidensen bröstsmärtor förfaller vara högre för 80 mg eletriptan än för sumatriptan. Den högre dosen 80 mg ska endast ges till patienter som inte fått tillfredsställande effekt vid två av tre anfall med 40 mg eletriptan.
Godkännandedatum den 20 juli 2001 (ömsesidigt erkännande).
VÄRDERING
Relpax (eletriptan) är den sjätte godkända triptanen för akutbehandling av migrän. Det kliniska värdet förefaller vara väsentligen jämförbart med det hos tidigare godkända triptaner.
VERKSAM BESTÅNDSDEL
hos vilka det sker en minskning av huvudvärken från
svår/måttlig till lätt/ingen huvudvärk två timmar efter tablettintag.
Doseffektstudier
Två doseffektstudier (1,2) har genomförts. De omfattade 363
respektive 691 evaluerbara vuxna patienter. Patienterna behandlades med placebo alternativt 5-80 mg eletriptan eller
100 mg sumatriptan. Utifrån dessa undersökningar valdes
doserna 20, 40 och 80 mg för de kliniska studierna.
Den aktiva beståndsdelen eletriptan är strukturellt närbesläktad med substansklassen triptan som används för behandling
av migrän. I preparatet föreligger eletriptan som hydrobromidsalt. Lösligheten i vatten är 5,9 mg/ml vid 37°C. Eletriptan
har ett asymmetriskt kol och föreligger i preparatet som en
ren stereoisomer av R-konfiguration.
Placebokontrollerade pivotala studier
I en studie (3) jämfördes 40 och 80 mg eletriptan med placebo hos 1 151 evaluerbara patienter i åldern 18-68 år. I den andra pivotala studien (4) jämfördes 20, 40 och 80 mg eletriptan
med placebo hos 1 190 evaluerbara patienter i åldern 18-78
år. Eletriptan i dosen 20 mg gav lägre svarsfrekvens än de effektmässigt likartade doserna 40 och 80 mg (Figur I).
Figur I. Eletriptan, jämförande studier mot placebo
INDIKATIONER
Akut behandling av huvudvärksfasen vid en migränattack
med eller utan aura.
KLINIK
Bakgrund
Eletriptan är ytterligare en triptan för akutbehandling av migränanfall.
Klinisk effekt
I de flesta studierna är primärt effektmått andelen patienter
32
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Läkemedelsmonografier
Relpax (eletriptan)
I en tredje studie (5) var det primära syftet att studera effekten av 80 mg eletriptan på nästföljande attack på patienter
som inte hade blivit smärtfria efter två timmar vid behandling
av ett migränanfall med 40 mg eletriptan. Patienterna randomiserades till 40 mg eletriptan eller placebo för behandling av
attack ett. Vid den andra attacken randomiserades patienter
till 40 mg eller 80 mg eletriptan eller placebo. 304 patienter
som inte hade blivit smärtfria av 40 mg eletriptan vid den första attacken inkluderades i statistiska analysen.
Svarsfrekvensen två timmar efter attack två var 60 och
63% för 40 respektive 80 mg eletriptan (ns).
Jämförelser med aktiva läkemedel
I en studie (6) i vilken ingick 818 evaluerbara vuxna patienter
jämfördes 40 och 80 mg eletriptan med 25 och 50 mg sumatriptan och med placebo. Eletriptan 80 mg var signifikant bättre än placebo samt 25 och 50 mg sumatriptan. I en annan
studie (7) jämfördes 40 och 80 mg eletriptan med 50 och 100
mg sumatriptan och med placebo. Totalt ingick 773 evaluerbara patienter. Eletriptan 40 och 80 mg hade signifikant bättre effekt än placebo och 50 och 100 mg sumatripatan (Figur
II). I en tredje studie (8) där det ingick 605 evaluerbara patienter jämfördes 40 och 80 mg eletriptan med 100 mg sumatriptan och placebo, Andelen responders efter två timmar var
signifikant högre för båda doserna eletriptan än placebo och
signifikant högre för 80 mg eletriptan än för 100 mg sumatriptan.
Effekten av 40 och 80 mg eletriptan har även jämförts med
två tabletter Cafergot (2 mg ergotamin och 200 mg koffein) på
732 evaluerbara patienter (8). Man fann signifikant bättre effekt av eletriptan än av Cafergot.
Studier på unga och gamla patienter med migrän
I en undersökning (10) jämfördes 40 mg eletriptan med placebo hos ungdomar i åldern 12-17 år. 274 evaluerbara patienter ingick. Svarsfrekvensen var 57% efter två timmar i båda behandlingsgrupperna.
Kunskapen om effekten av eletriptan hos äldre är mycket
begränsad – endast 46 patienter över 65 år behandlades i de
kliniska studierna.
Sekundära effektmått
Sekundära effektmått var associerade symtom som illamående, kräkningar, fotofobi och fonofobi. Eletriptan hade signifikant bättre effekt än placebo.
Effekt av en andra dos eletriptan på icke-responders
En metaanalys av data från flera av de aktuella studierna visade att en andra dos eletriptan under samma attack inte gav
effekt hos patienter hos vilka den första dosen varit ineffektiv.
SÄKERHETSVÄRDERING
Totalt 5 562 patienter behandlades med eletriptan i studierna
varav majoriteten var kvinnor. Det vanligaste biverkningarna
var asteni, yrsel, somnolens och illamående, dessa biverkningar var dosberoende. Behandlingsrelaterad bröstsmärta
var också dosberoende och föreföll vara vanligare hos patienter behandlade med 80 mg eletriptan än hos de som fått
placebo och sumatriptan (Figur III). Hos patienter med nedsatt njurfunktion och hos äldre kan eletriptan i doser överstigande 60 mg ge en uttalad blodtrycksstegring
Figur III. Bröstsmärtor vid behandling med eletriptan, sumatriptan och placebo
Figur II. Eletriptan, jämförande studier mot placebo och
sumatriptan
Eletriptan 20 mg
40 mg
80 mg
Sumatriptan 25 mg
50 mg
100 mg
Placebo
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
5
Incidens, %
Studier om användning under aurafasen
I en studie (9) randomiserades 143 patienter till 80 mg eletriptan eller placebo under aurafasen av en migränattack.
Resultaten från 77 evaluerbara patienter visade ingen statistisk skillnad för något effektmått.
Info från Läkemedelsverket 6:2001
LITTERATUR
1, 3-11. Av tillverkaren inlämnad opublicerad dokumentation.
2. Goadsby et al. Eletriptan in acute migraine: A doubleblind, placebo-controlled comparison to sumatriptan
Neurology 2000;54:156-63.
33
Läkemedelsmonografier
Zometa (zoledronsyra)
ATC-kod: M05 BA 08
4 mg pulver och vätska till infusionsvätska, lösning
Novartis Europharm Limited
SAMMANFATTNING
Zometa innehåller bisfosfonaten zoledronsyra. Godkänd indikation är behandling av tumörinducerad hyperkalcemi. Behandling
med zoledronsyra har i kliniska studier jämförts med pamidronat i högsta rekommenderade dos. Normalisering av S-kalcium
uppnåddes inom tio dagar hos signifikant högre andel patienter som behandlades med 4-8 mg Zometa (87-88%), än hos de
som behandlades med pamidronat (70%). Medeltiden till recidiv var signifikant längre för Zometa än pamidronat, 30-40 dagar
respektive 17 dagar. Biverkningar förekommer i likhet med vad som ses med andra bisfosfonater efter parenteral tillförsel.
Godkännandedatum den 23 mars 2001 (Centralt godkännande via EU-kommissionen).
LÄKEMEDELVERKETS VÄRDERING
Zometa (zoledronsyra) är en ny bisfosfonat för behandling av tumörinducerad hyperkalcemi. Effekten förefaller vara bättre och
mer långvarig än av den tidigare godkända bisfosfonaten pamidronat.
VERKSAM BESTÅNDSDEL SAMT FORMEL
Den aktiva beståndsdelen zoledronsyra tillhör substansklassen bisfosfonat. I preparatet föreligger zoledronsyra som monohydrat. Substansen är lättlöslig i vatten (11,3 mg/ml vid
37°C) men den är svårlöslig i organiska lösningar.
INDIKATIONER
Behandling av tumörinducerad hyperkalcemi (TIH).
KLINIK
Bakgrund
Tumörinducerad hyperkalcemi (TIH) är en nödsituation inom
klinisk onkologi på grund av dess ofta svåra symtom.
Illamående, kräkningar, anorexi, dehydrering, njursvikt, konfusion, och EKG-abnormiteter utvecklas snabbt med stigande
S-kalciumnivåer. TIH förekommer vid många typer av maligniteter med eller utan benmetastaser. Tumörcellerna kan producera humorala faktorer som ökar benresorptionen och några tumörer medför bendestruktion genom lokala osteolytiska
mekanismer. Oberoende av mekanism är första behandlingsprincipen vid TIH rehydrering. Moderna bisfosfonater till exempel pamidronat och ibandronat intravenöst är förstahandsmedel vid allvarlig TIH. Av detta skäl är pamidronat en lämplig jämförelsesubstans för utvärdering av den nya bisfosfonaten zoledronsyra. Vid den kliniska utvecklingen av zoledronsyra valdes den högsta rekommenderade enkeldosen av pa-
34
midronat (90 mg) givet som tvåtimmars intravenös infusion
som jämförelsebehandling.
KLINISK EFFEKT
I en liten doseffektstudie (1) fann man att 0,02 och 0,04 mg
zoledronsyra/kg givna som infusion under 30 minuter ledde
till normokalcemi hos majoriteten av patienterna.
Två pivotala studier har genomförts. De inkluderade 149
(2) respektive 138 (2) patienter med TIH (cancer och korrigerat S-kalcium ≥3,00 mmol/L). I båda studierna jämfördes dubbelblint 4 och 8 mg zoledronsyra (intravenös infusion under
fem minuter) med 90 mg pamidronat givet som infusion under
två timmar. Behandlingsarmarna inkluderade intravenös rehydrering. Om patienterna inte svarade med normokalcemi
eller recidiverade kunde de behandlas öppet med 8 mg zoledronsyra. Primärt effektmått var incidensen komplett kliniskt
svar, definierat som korrigerat S-kalcium ≤2,70 mmol/L inom
tio dagar efter behandlingen. Sekundärt effektmått var tid till
recidiv av TIH, duration av komplett kliniskt svar och förändring från utgångsnivån av S-kalcium som i de tre grupperna
var 3,4-3,5 mmol/L. Svarsfrekvensen (per protokoll population) inom tio dagar i de två studierna var för 4 mg zoledronsyra 88 och 89%, för 8 mg 83 och 89% och för pamidronat 65
och 74%. Då de två studierna inte var tillräckligt stora för en
jämförelse mellan behandlingarna genomfördes en förplanerad sammanläggning av studierna (2). Primär effektvariabel
var komplett kliniskt svar i per protokoll populationen som utgjordes av 100% av ITT-populationen för 4 mg zoledronsyra,
100% för 8 mg zoledronsyra och 96% för pamidronat. Det förelåg ingen statistisk signifikant skillnad i svarsfrekvens mellan de två zoledronsyra-grupperna (punktestimat; 95% konfidensintervall 88,4;81,6-95,2 respektive 86,7;79,6-93,7) medan de båda grupperna hade signifikant högre svarsfrekvens
än pamidronat-gruppen (69,7;60,6-78,8).
Tiden till återfall var för 4 mg zoledronsyra 30 dygn (medi-
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Läkemedelsmonografier
Zometa (zoledronsyra)
an), för 8 mg zoledronsyra 40 dygn och för pamidronat 17
dygn (p<0,05). I den sammantagna analysen erhöll totalt 69
patienter upprepad behandling och komplett kliniskt svar uppnåddes hos 52,2% av patienterna varvid patienterna med tidigare visat svar på bisfosfonatbehandling hade högre svarsfrekvens (78,3%) än patienter med initial refraktär TIH
(21,7%).
LITTERATUR
1. Body JJ, Lortholary A, Romieu G et al. A Dose-finding
study of zoledronate in hypercalcemic cancer patients. J
Bone Miner Res 1999;14:1557-61.
2. Major P, Lortholary A, Hon J et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia
of malignancy: A pooled analysis of two randomized,
controlled clinical trials. J Clin Oncol 2001;19:558-67.
SÄKERHETSVÄRDERING
Biverkningarna av zoledronsyra var av samma art som de
som rapporterats för andra bisfosfonater. Feber förekom hos
cirka 11% hos patienterna. Vanliga biverkningar var pancytopeni, förvirring, illamående, trötthet, ledvärk, bradykardi, förhöjd kreatininnivå, smakförändringar och törst. Mindre vanlig
biverkan var trombocytopeni och mycket sällsynt var akut
njursvikt.
Info från Läkemedelsverket 6:2001
35
Läkemedelsmonografier
Zoloft (sertralin) – Ny indikation PTSD
ATC-kod: N06A B06
Tabletter 50 och 100 mg samt koncentrat till oral lösning 20 mg/ml
Pfizer AB
Seroxat (paroxetin) – Ny indikation PTSD
ATC-kod: N06A B05
Tabletter 20 mg och suspension 20 mg/ml
SmithKline Beecham Pharma
SAMMANFATTNING
Två antidepressiva medel av typen SSRI, Zoloft (sertralin) och Seroxat (paroxetin) har samtidigt erhållit den nya indikationen
Posttraumatiskt Stressyndrom (Post Traumatic Stress Disorder, PTSD). De båda preparaten, Zoloft och Seroxat, har visat effekt vid behandling av fall där man konstaterat depressiva inslag i symtombilden. Det är ej klart visat att medlen hjälper även
mot övriga inslag i PTSD-syndromet.
Godkännandedatum den 17 november 2000 (nationellt godkännande).
LÄKEMEDELSVERKETS VÄRDERING
Zoloft och Seroxat är de första läkemedlen med indikationen PTSD. Effekt framkommer framför allt på depressiva symtom.
KLINIK
PTSD är en diagnos som aktualiserades i USA i samband
med Vietnamkriget, men som senare återfanns hos personer
som utsatts för andra svåra upplevelser, kränkningar eller
livshotande situationer. Män som återvände med svåra krigsupplevelser uppvisade ett syndrom som kom att beskrivas i
American Psychiatric Associations diagnostiska manualer
DSM-III, DSM-III-R och DSM-IV. Syndromet består av: 1) ett
återupplevande av de utlösande händelserna (re-experience/intrusion), 2) undvikande av stressande situationer och
emotionell apati (avoidance/numbing) och 3) lättväckt ångest
(hyper-arousal). Avoidance-delen av syndromet har vissa likheter med depression och arousal-delen innehåller element
av ångestsyndrom. De flesta kvinnliga fallen av PTSD har varit utsatta för sexuellt övervåld.
Sammanlagt fyra tolvveckors Zoloft-studier (1-4) skiljer sig
från tre Seroxat-studier (5-7), speciellt beträffande inslaget av
depressiva symtom i de undersökta patientgrupperna. Zoloft
prövades på fall med liten komorbiditet, det vill säga patienterna fick inte ha alltför höga depressionsskattningar (man ville undvika fall med egentlig depression; det gällde ju att undersöka om preparatet hade effekt på samtliga delsyndrom,
ej enbart det depressiva inslaget). Seroxat, å andra sidan,
prövades oavsett komorbiditet och kom då att appliceras på
ett avsevärt antal fall (40-45%) med samtidig egentlig depression (Major Depressive Disorder). Seroxat-studierna exkluderade emellertid fall som haft diagnosen depression redan före det utlösande traumat. Urvalkriterierna gynnar
Seroxat: det är lättare att påvisa effekt av ett antidepressivum
om man inkluderar komorbida fall med egentlig depression.
Skillnaden i inklusionskriterier mellan Zoloft och Seroxat
kan utgöra orsaken till man sett bättre behandlingsresultat i
Seroxat-studierna. Två av de fyra Zoloft-studierna visade ef-
36
fekt, medan två icke gav signifikanta effekter. En närmare
analys av de båda framgångsrika studierna avslöjade att den
viktiga variabeln återupplevande (re-experience) inte hade givit signifikant utdelning i CAPS-skattningen. Däremot hade
items för den depressionsrelaterade undvikande- (avoidance)
faktorn givit signifikant bättre resultat än placebo i 83%. När
det gäller hyper-arousal visade 50% av items bättre effekt än
placebo. Tyvärr gav undersökningen av Vietnamveteraner, för
vilka PTSD-diagnostiken ursprungligen inrättats, inga signifikanta effekter. Detta kan bero på börjande kronicitet i dessa
fall.
Seroxat-studierna uppvisade som väntat bättre resultat,
sannolikt på grund av att man hade ett annat patienturval.
Effekter var synliga inom alla delområden av PTSD-syndromet (återupplevande, undvikande och lättväckt ångest). I en
av studierna sågs dock inga signifikanta effekter på andelen
responders enligt CGI-skalan, vilket i denna studie presenterats som primär effektvariabel.
Dokumentationen för bägge preparaten visar alltså främst
effekter på det depressiva elementet i PTSD-syndromet och
bäst resultat vid starkt inslag av depressiv komorbiditet.
LITTERATUR
1. Studie 0640:Multicenter, double-blind comparison of sertraline and placebo in the treatment of posttraumatic
stress disorder. Davidson J et al. Arch Gen Psychiatry
2001;58:485-92.
2. Studie 0671:Efficacy and safety of sertraline treatment of
posttraumatic stress disorder. Brady K et al. JAMA
2000;283:1837-44.
3-4 Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.
5-7 Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Läkemedelsmonografier
Ketek (telitromycin)
ATC-kod: J01F
Tabletter
Aventis Pharma Inc.
SAMMANFATTNING
Telitromycin tillhör en ny semisyntetisk undergrupp till makrolider (ketolider), med liknande antibakteriellt spektrum som makrolider. Det är dock verksamt mot erytromycinresistenta pneumokocker, vilket visats både in vitro och i kliniska studier. Liksom för
makrolider är H. influenzae klassificerad som intermediärt känslig. Detta ska beaktas vid behandling av sådana infektioner.
Erytromycinresistenta grupp A streptokocker är oftast också resistenta mot telitromycin.
I fyra kliniska studier hade telitromycin god effekt vid behandling av lätt till måttligt svår samhällsförvärvad pneumoni orsakad
av de vanligaste luftvägspatogenerna inkluderande de atypiska bakterierna Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae
och Legionella pneumophila. Effekt har även visats vid behandling av akut exacerbation av kronisk bronkit liksom vid akut purulent sinuit. Vid akut tonsillofaryngit orsakad av grupp A streptokocker var effekten av telitromycin lika bra som den av klaritromycin, medan eradikeringen av erytromycinresistenta grupp A streptokocker var ofullständig, vilket visade sig i en jämförande
studie med pcV.
Biverkningarna av telitromycin liknar de för makroliderna. Mag-tarmbiverkningar är något vanligare för telitromycin än för klaritromycin. Eftersom telitromycin är en hämmare av CYP3A4 och in vitro 2D6, och liksom klaritromycin dessutom har en viss påverkan på QTc längden, bör man vara extra observant vid samtidig medicinering med andra läkemedel (se 4.3, 4.4 och 4.5 i
produktresuméen).
Effekten på QTc var liten i kliniska studier (medelvärde cirka 1 millisekund). Torsade de Pointes eller andra allvarliga ventrikulära arytmier har ej rapporterats.
Godkännandedatum den 9 juli 2001 (centralt godkännande).
LÄKEMEDELSVERKETS VÄRDERING
För bakteriella luftvägsinfektioner i allmänhet bedöms inte telitromycin tillföra något väsentligt nytt till terapiarsenalen.
Telitromycin bedöms dock kunna vara ett värdefullt tillskott för behandling av luftvägsinfektioner orsakade av penicillin- och erytromycinresistenta pneumokocker, men erfarenheten är ännu begränsad.
VERKSAM BESTÅNDSDEL OCH FORMEL
KETEK (telitromycin)
Den aktiva beståndsdelen i Ketek filmdragerad tablett är telitromycin. Telitromycin är en halvsyntetisk substans, syntetiserad från erytromycin som i sin tur framställs genom fermentering av Streptomyces erythraeus. Telitromycin är optiskt aktiv. Fyra olika kristallformer av telitromycin har identifierats, varav endast en av dessa (den vattenfria formen) används i formuleringen.
Tabletten består av vanligt använda hjälpämnen och tillverkas
med konventionell teknik.
INDIKATIONER
Ketek är indicerat till patienter ≥ 18 år vid följande sjukdomstillstånd:
- mild till måttligt svår samhällsförvärvad pneumoni
- akut exacerbation av kronisk bronkit
- akut sinuit
- akut tonsillofaryngit orsakad av grupp A streptokocker
som ett alternativ när betalaktamantibiotika inte är lämpliga.
Info från Läkemedelsverket 6:2001
37
Läkemedelsmonografier
Ketek (telitromycin)
Till barn mellan 12 och 18 år vid:
- akut tonsillofaryngit orsakad av grupp A streptokocker
som ett alternativ när betalaktamantibiotika inte är lämpliga.
DOSERING
Till vuxna:
- mild till måttligt svår samhällsförvärvad pneumoni – 800
mg x 1 i sju till tio dagar
- akut exacerbation av kronisk bronkit – 800 mg x 1 i fem
dagar
- akut sinuit – 800 mg x 1 i fem dagar
- akut tonsillofaryngit orsakad av grupp A streptokocker
som ett alternativ när betalaktamantibiotika inte är lämpliga. – 800 mg x 1 i fem dagar. Samma dosering gäller
för barn mellan 12-18 år.
KLINIK
Telitromycin är en semisyntetisk makrolid som syntetiserats
från erytromycin. Den tillhör en ny grupp – ketolider – som i
stort liknar makroliderna, men en sockermolekyl har bytts ut
mot en ketongrupp vilket ger telitromycin en något annorlunda in vitro antibakteriell aktivitet jämfört med makroliderna (se
nedan farmakodynamik).
BAKGRUND
Även om de flesta luftvägsinfektioner har virusgenes, är bakteriella luftvägsinfektioner som kräver antibiotika vanliga. De
vanligaste bakterierna som orsakar dessa infektioner är
Streptokockus pneumoniae (pneumokocker), Haemophilus
influenzae, Streptokockus pyogenes (grupp A streptokocker),
Moraxella catarrhalis, samt de atypiska bakterierna
Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia penumoniae och
Legionella pneumophila.
Betalaktamantibiotika, framför allt penicillin är hörnstenen i
behandlingen av bakteriella luftvägsinfektioner (då man kan
utesluta atypiska bakterier). Penicillinresistens hos pneumokocker är ett växande problem i stora delar av framför allt
centrala och södra Europa. Dessa bakterier är också ofta resistenta mot andra antibiotika såsom makrolider och tetracyklin. I Sverige är detta inte något stort problem, här ligger andelen penicillin- respektive erytromycinresistenta pneumokocker runt 2-3% (med viss variation i olika landsändar) (1).
Grupp A streptokocker har ännu inte utvecklat resistens mot
penicillin. Grupp A streptokocker som är resistenta mot makrolider förekommer (oftast endemiskt), men är i Sverige heller inte något stort problem.
I områden såsom central och sydeuropa där penicillinresistenta pneumokocker och makrolidresistenta grupp A streptokocker är vanliga, finns däremot ett behov av alternativa antibiotika.
KLINISK EFFEKT
Akut samhällsförvärvad pneumoni
Fyra studier har genomförts vid samhällsförvärvad pneumoni
(2-5). En av studierna var öppen, icke jämförande (3 000), övriga var randomiserade, jämförande dubbelblinda. Telitromycindosen var 800 mg en gång dagligen, jämförelseantibiotika var amoxicillin 1 g tre gånger dagligen, klaritromycin
500 mg två gånger dagligen och trovafloxacin 200 mg en
gång dagligen. Behandlingstiden var tio dagar.
Totalt behandlades 1 340, huvudsakligen polikliniska patienter med pneumoni av varierande klinisk svårighetsgrad. I
de fyra studierna kunde 50 penicillin- och/eller erytromycinresistenta S. pneumoniae stammar isoleras och alla var känsliga för telitromycin. Flera H. influenzae och M. catarrhalis isolat var resistenta mot telitromycin. Hos 108 patienter var genesen atypiska bakterier. De kliniska resultaten sammanfattas i Tabell I.
Tabell I.
Studie 3000
Studie 3001
Klinisk effekt
telithro
telithro
amoxi
telithro
clarithro
telithro
trovafloxa
postterapi
183/197
(92,9%)
141/149
(94,6%)
137/152
(90,15)
143/162
(88,3%)
138/156
(88,5%)
82/90
(91,1%)
91/96
(94,8%)
95% CI
3 veckor
postterapi
95% CI
38
Studie 3006
(-2,1;11,1)
165/182
(90,7%)
115/125
(92,0%)
(-1,7;15,1)
Studie 3009
(-7,9;7,5)
116/136
(85,3%)
129/150
(86,0%)
(-7,4;10,2)
(-12.,1;4,8)
121/143
(84,6%)
68/77
(88,3%)
79/84
(94,0%)
(-15,8;4,3)
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Läkemedelsmonografier
Ketek (telitromycin)
Studie 3009 fick avbrytas på grund av toxiska problem
med trovafloxacin som i samband med detta togs från marknaden. Den för tidigt avslutade studien och begränsade inklusion av patienter kan förklara de vida konfidensintervallen
i studien. Sammanfattningsvis bedöms resultaten visa jämbördig effekt av telithromycin och jämförelsepreparat vid samhällsförvärvad pneumoni. Den kliniska utläkningsfrekvensen
med telithromycin vid infektion orsakad av penicillin- och eller
erythromycinresistent S. pneumoniae var likvärdig med den i
totalmaterialet, men det bör betonas att erfarenheten ännu är
begränsad till ett litet antal fall.
Akut exacerbation av kronisk bronkit
Två randomiserade, dubbelblinda studier (3003 och 3007)
har utförts (6-7). I studie 3003 jämfördes telitromycin 800 mg
en gång dagligen i fem dagar med amoxicillin/clavulansyra
(500/125) tre gånger dagligen i tio dagar och i studie 3007
jämfördes telitromycin 800 mg en gång dagligen i fem dagar
med cefuroxim axetil 500 mg två gånger dagligen i tio dagar.
Resultaten sammanfattas i Tabell II.
Klinisk effekt mot och eradikering av H. influenzae var något lägre hos patienter som behandlades med telitromycin,
jämfört med kontrollantibiotika, (telithromycin 68% respektive
60%, jämförelseantibiotika 77% respektive 88%)
Akut sinuit
Två randomiserade, dubbelblinda studier på patienter med
konstaterad akut sinuit av förmodat bakteriell genes (8-9) studerade effekten av telitromycin 800 mg en gång dagligen i
fem dagar jämförts med telitromycin 800 mg en gång dagligen i tio dagar eller med amoxicillin/clavulansyra (500/125),
tre gånger dagligen i tio dagar. Resultaten sammanfattas i
Tabell III.
I studie 3002 gjordes aspiration från alla bihålor, vilket kan
förbättra utläkningen. Andra faktorer såsom skillnader i
studiepopulationer etc kan också vara en förklaring till skillnaden i utläkningsfrekvens.
Tabell II.
3003
3007
telithro 5-dagar
AMC 10-dagar
telithro 5-dagar
CXM 10-dagar
Postterapi
99/115 (86,1%)
92/112 (82,1%)
165/185 (89,2%)
164/190 (86,3%)
95% CI
(-6,4;14,3)
Tre veckor postterapi
82/105 (78,1%)
95% CI
(-9,2;15,4)
Klinisk effekt
(-4,3;10,0)
81/108 (75,0%)
143/173 (82,7%)
146/180 (81,1%)
(-7,1;10,1)
Tabell III.
3002
3005
telithro
5-dagar
telithro
10-dagar
telithro
5-dagar
telithro
10-dagar
AMC
10-dagar
Postterapi
112/123
(91,1%)
121/133
(91,0%)
113/149
(75,8%)
109/147
(74,1%)
103/138
(74,6%)
95% CI
(-7,7;7,9)
(-9,5;11,9)a
(-11,3;10,4)b
--
tre veckor
postterapi
96/108
(88,9%)
98/139
(70,5%)
97/140
(69,3%)
93/131
(71,0%)
95% CI
(-9,3;8,7)
(-12,1;11,1)a
(-13,3;9,9)b
Klinisk effekt
107/120
(89,2%)
a= parvis jämförelse mellan 5 dagars telitromycin och amoxicillin/clavulansyra behandling
b= parvis jämförelse mellan 10 dagars telitromycin och amoxicillin/clavulansyra behandling
Info från Läkemedelsverket 6:2001
39
Läkemedelsmonografier
Ketek (telitromycin)
Akut tonsillofaryngit
Effekten av telitromycin 800 mg en gång dagligen i fem dagar
vid akut tonsillofaryngit orsakad av grupp A streptokocker
jämfördes i två randomiserade dubbelblinda studier med den
av fenoxymetylpenicillin (pcV) 500 mg tre gånger dagligen
och klaritromycin 250 mg två gånger dagligen, båda i tio dagar (10-11). Resultaten sammanfattas i följande tabell IV.
I studie 3004 uppfylldes inte det primära kriteriet för likvärdig effekt med pcV (bakteriologisk effekt postterapi), beroende på försämrad eradikering med telithromycin av makrolidresistenta grupp A streptokocker (ermB och mefA).
Telitromycin 800 mg en gång dagligen i fem dagar bedöms
dock vara lika effektivt som klaritromycin 250 mg två gånger
dagligen i tio dagar.
Tabell IV.
3004
3008
telitromycin
pcV
telitromycin
klaritromycin
Postterapi
109/115
(94,8%)
112/119
(94,1%)
139/150
(92,7%)
123/135
(91,1%)
95% CI
(-6,1;7,4)
tre veckor postterapi
100/108
(92,6%)
95% CI
(-5,8;10,9)
Klinisk effekt
(-5,5;8,6)
100/111
(90,1%)
120/134
(89,6%)
103/118
(87,3%)
(-6,5;11,0)
Bakteriologisk effekt
Postterapi
per patient (god effekt)
97/115
(84,3%)
106/119
(89,1%)
137/150
(91,3%)
119/135
(88,1%)
95% CI
(-14,3;4,8)
per patogen (eradikerade)
98/115
(85,2%)
106/119
(89,1%)
137/150
(91,3%)
120/135
(88,9%)
per patient (god effekt)
89/108
(82,4%)
94/111
(84,7%)
112/136
(82,4%)
98/120
(81,7%)
95% CI
(-13,0;8,5)
per patogen (eradikerade)
93/108
(86,1%)
(-4,6;11,0)
tre veckor postterapi
40
(-9,5;10,9)
96/111
(86,5%)
115/136
(84,6%)
99/120
(82,5%)
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Läkemedelsmonografier
Ketek (telitromycin)
FARMAKODYNAMIK OCH FARMAKOKINETIK
Telitromycins antibakteriella spektrum liknar det för makroliderna. Telitromycin saknar, till skillnad mot makroliderna och
azithromycin, förmågan att under experimentella förhållanden
inducera resistens för erytromycin hos pneumokocker, S. aureus, och grupp A streptokocker. Emellertid visar in vitro data
att erytromycinresistenta grupp A streptokocker (ermB, mef A)
också är resistenta mot telitromycin och telitromycin är därför
inget alternativ vid behandling av erytromycinresistenta grupp
A streptokocker.
De rekommenderade brytpunkterna som skiljer känsliga
bakterier från resistenta är:
Känslig (S) ≤0,5 mg/L, resistent (R) >2 mg/L.
FARMAKOKINETIK
Telitromycin absorberas snabbt efter oral administrering.
Maximal plasmakoncentration uppnås inom en till tre timmar
efter dosering. Ketek kan intas med eller utan föda.
Genomsnittliga maximala plasmakoncentrationer och dalvärden vid steady-state hos patienter var 2,9±1,6 mg/L (0,02-7,6
mg/L) och 0,2±0,2 mg/L (0,010-1,29 mg/L), vid den terapeutiska dosen av doser på 800 mg en gång dagligen.
In vitro proteinbindningen är cirka 60-70%. Telitromycin har
en omfattande distribution i kroppen. Distributionsvolymen är
2,9 L/kg. Detta ger signifikant högre telitromycinkoncentrationer i de flesta målvävnader än i plasma.
Efter oral administrering elimineras två tredjedelar av dosen som metaboliter och en tredjedel i oförändrad form. Det
huvudsakliga CYP450-enzymet involverat i metabolismen av
telitromycin är CYP3A4. Telitromycin är en hämmare av
CYP3A4 och CYP2D6. Nivån av hämningen med olika
CYP3A4-substrat är svår att förutsäga. Därför ska Ketek inte
användas under behandling med läkemedel som är CYP3A4substrat såvida inte plasmakoncentrationer av CYP3A4-substratet, effekt eller biverkningar noga kan följas. Alternativt
ska behandlingen med CYP3A4-substrat avbrytas under behandling med Ketek. Försiktighet ska iakttas under samtidig
administrering av CYP2D6-substrat för vilka dosen titreras individuellt.
Telitromycin uppvisar måttligt icke-linjär farmakokinetik.
Totalt clearance är cirka 58 L/timme. Telitromycin har en huvudsaklig halveringstid på två till tre timmar.
Hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) ska dosen halveras. Ketek ska användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion.
SÄKERHETSVÄRDERING
I det kliniska prövningsprogrammet har cirka 2 500 patienter
behandlats med telitromycin. Biverkningsmönstret liknar det
för makroliderna, det vill säga de vanligaste biverkningarna
drabbar magtarmkanalen (diarré, illamående/kräkningar,
buksmärtor) och nervsystemet (huvudvärk). Magtarmbiverkningarna var något vanligare för telitromycin än för klaritromycin, men det var inte fler patienter i telitromycingrup-
Info från Läkemedelsverket 6:2001
perna som avbröt behandlingen och de allvarliga biverkningarna var lika vanliga (3,1 vs. 2,0 och 5,8 vs. 3,1%).
Makrolidantibiotika kan via motilin inducera kontraktioner i
magtarmkanalen vilka kan upplevas som smärtsamma.
Affiniteten till motolinreceptorerna var dock lägre för telitromycin än för klaritromycin (12).
Följande Tabell visar de vanligaste biverkningarna i jämförelse med klaritromycin i två av studierna:
Tabell VI.
Antal patienter (%)
telitromycin
(n=450)
klaritromycin
(n=450)
antal patienter
med biverkningar
184 (40,9)
122 (27,1)
Gastrointestinala
138 (30,7)
69 (15,3)
54 (12,0)
45 (10,0)
CNS
Luftvägar
Allmänna
9
3 (0,7)
13 (2,9)
8 (1,8)
Hud
8 (1,8)
5 (1,1)
Blod
6 (1,3)
2 (0,4)
Urogenital
18 (4,0)
15 (3,3)
Cirkulation
3 (0,7)
4 (0,9)
Muskuloskeletala
1 (0,2)
1 (0,2)
Metabola
2 (0,4)
2 (0,4)
24 (5,3)
25 (5,6)
Övriga
Telitromycin påverkade tarmfloran genom selektiv reduktion av bakterier på samma sätt och i samma utsträckning
som klaritromycin (13). Det var inte fler patienter som avbröt
sin behandling på grund av diarréer än i klaritromycingruppen. En patient som behandlades med telitromycin utvecklade diarréer som misstänktes bero på Clostridium difficile.
En biverkan som inte bedömdes som allvarlig, men där
osäkerhet råder om orsakssamband är övergående suddig
syn som observerades hos 0,6% av patienterna som behandlades med telitromycin jämfört med 0,06% i jämförelsegrupperna.
Totalantalet allvarliga biverkningar var 59 (2,4%) hos patienter som behandlades med telitromycin jämfört med 40
(2,5%) bland jämförelsegrupperna. Tre svåra leverbiverkningar observerades hos patienter behandlade med telitromycin
och en i jämförelsegrupperna (klaritromycin).
I prekliniska studier såg man inga avgörande skillnader
mellan telitromycin, roxithromycin och klaritromycin vad gäller
41
Läkemedelsmonografier
Ketek (telitromycin)
levertoxicitet (14). Andelen patienter med leverpåverkan i
form av transaminasstegring till >3 gånger över normalvärdet
var i kliniska studier jämförbar mellan telitromycin och klaritromycin. Telitromycin bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion. Det finns idag inget som talar för att telitromycin skulle ge fler leverbiverkningar än övriga makrolider. Dessa biverkningar kommer dock följas extra
noggrant av företaget.
I likhet med vissa makrolider orsakade telitromycin en förlängning av QTc hos hundar och av aktionspotentialen in vitro (Purkinjeceller). I kliniska studier visade telitromycin en genomsnittlig QTc-förlängning av 1 ms. QTc-förlängning >30 ms
sågs i samma frekvens som med klaritromycin. Torsades de
Pointes (TdP) eller andra allvarliga ventrikulära arytmier har
ej beskrivits. Telitromycin är kontraindicerat hos patienter
med medfött långt QT-syndrom eller då långt QT-syndrom
finns i släkten (om ej exkluderat av EKG) och för patienter
med förvärvad QT-förlängning. Det skall ej heller användas
tillsammans med andra läkemedel som kan ge QT-förlängning såsom cisaprid, pimozid, astemizol och terfenadin.
42
Samtidig användning med mjöldrygealkaloider (till exempel
ergotamin och dihydroergotamin) kan leda till allvarlig vasokonstriktion och är kontraindicerad. Telitromycin är en hämmare av CYP3A4 och ska endast användas under speciella
omständigheter vid behandling med andra läkemedel som
metaboliseras av CYP3A4. Av denna anledning ska simvastatin, atorvastatin och lovastatin inte användas samtidigt
som telitromycin. Plasmanivåerna av cyklosporin, takrolimus
och sirolimus bör följas under och efter avslutad behandling
och dosen ändras i lämplig grad. Det finns även andra interaktioner dokumenterade och information om detta finns infört
i produktresuméen.
Sammanfattningsvis finns idag inget som tyder på att telitromycin skulle ha mer allvarliga biverkningar än klaritromycin.
LITTERATUR
1. Smittskyddsinstitutet: www.smittskyddsinstitutet.se
2–12. Data on file.
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Översikt över
läkemedelsmonografier 2001
LÄKEMEDEL
SUBSTANS
INDIKATION
VÄRDERING
Actos
Publ i nr 2001:5
Pioglitazon hydroklorid
Endast för oral kombinationsbehandling av typ 2 diabetes mellitus hos patienter
med otillräcklig glykemisk
kontroll trots behandling
med maximal tolererad dos
vid oral monoterapi av antingen metformin eller en
sulfonureid:
- i kombination med metformin endast till överviktiga patienter
- i kombination med en
sulfonureid endast till
patienter som är intoleranta mot metformin eller för vilka metformin är
kontraindicerat.
Pioglitazon är det andra godkända orala antidiabetesmedlet ur glitazongruppen.
Det är endast indicerat som
kombinationsbehandling av
speciella grupper av patienter med typ 2 diabetes.
Pioglitazons kliniska värde är
för närvarande oklart. Långsiktiga fördelar med pioglitazonterapi har ej visats.
Aerius
Publ i nr 2001:5
Desloratadin
Aerius är avsett för lindring
av symtom i samband med
säsongsbunden allergisk rinit.
Aerius är ytterligare ett antihistamin godkänt för behandling av säsongsbunden
allergisk rinit. Det kliniska
värdet förefaller vara jämförbart med tidigare godkända
alternativ, dock saknas jämförande studier.
APO-go PEN
Publ i nr 2001:4
Apomorfin hydroklorid
Plötsligt insättande off-symtom i sent skede av Parkinsonbehandling.
Apomorfininjektioner kan
snabbt upphäva sådana
plötsligt insättande off-symtom, som ibland ses i ett sent
skede av levodopabehandlad avancerad Parkinson.
Fördelen med injektionsbehandling i dessa fall är den
snabbt insättande effekten.
Någon kumulation behöver
ej heller befaras, då apomorfin har en verkningsduration
ej överstigande en timme. En
nackdel ligger i risken för
emetisk effekt, som nödvändiggör kombinationsbehandling med det i Sverige endast
på licens tillgängliga medlet
domperidon.
Cilest
Publ i nr 2001:2
Norgestimate och etinylöstradiol
Antikonception
Cilest är ett kombinerat p-piller som inte har visats ha kliniska fördelar i jämförelse
med äldre p-piller som exempelvis Follimin.
Info från Läkemedelsverket 6:2001
43
Översikt över läkemedelsmonografier 2001
LÄKEMEDEL
SUBSTANS
INDIKATION
VÄRDERING
diTeBooster
Publ i nr 2001:3
Difteri-stelkrampsvaccin
Avsett för boostervaccination till barn ≥5 år gamla och
vuxna som tidigare primovaccinerats med minst tre
doser av difteri- och stelkrampsvaccin.
DiTeBooster är ett alternativ
till tidigare godkänt DT-vaccin och kan användas för
boostervaccination efter tidigare utförd primärvaccination.
Eloxatin
Publ i nr 2001:2
Oxaliplatin
Första linjens behandling av
metastaserande colorektalcancer i kombination med 5fluorouracil och leukovorin.
Kombination med oxaliplatin
och 5-FU/LV medför en viss
förbättring vid behandling av
metastatisk colorektalcancer.
Trots en fördubblad responsfrekvens ses emellertid bara
en måttligt förlängd progressionsfri överlevnad (två till tre
månader). Behandlingen är
behäftad med en ökad frekvens av biverkningar.
Gadovist
Publ i nr 2001:3
Gadobutol
Kontrastförstärkning vid kranial och spinal magnetisk resonanstomografi (MRT).
Gadovist bedöms inte tillföra
något nytt i den diagnostiska
arsenalen.
Gemzar
Publ i nr 2001:3
Gemcitabine/cisplatin
Lokalt avancerad eller metastaserad blåscancer. Lokalt
avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer. Lokalt avancerat eller
metastaserande adenokarcinom i pankreas.
Kombinationen gemcitabine/cisplatin utgör, vid behandling av lokalt avancerad
eller metastatisk blåscancer,
ett alternativ till etablerad behandling i form av MVAC. En
gynnsam biverkningsprofil
samt mindre utnyttjande av
medicinska resurser talar till
den nya kombinationens fördel.
44
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Översikt över läkemedelsmonografier 2001
LÄKEMEDEL
SUBSTANS
INDIKATION
VÄRDERING
Herceptin
Publ i nr 2001:1
Trastuzumab
Trastuzumab är indicerad vid behandling av kvinnor med metastatisk bröstcancer vars tumör överuttrycker
HER2 i grad 3+ påvisat med immunhistokemisk teknik:
1. Som monoterapi för de patienter
som erhållit minst två typer av
kemoterapi för metastaserad
sjukdom. Tidigare behandlingar
måste ha inkluderat åtminstone
ett antracyklin- och ett taxanpreparat såvida inte sådana behandlingar är olämpliga för dessa patienter. Hormonreceptorpositiva patienter måste också
ha sviktat på hormonterapi, såvida inte sådan behandling är
olämplig för dessa patienter.
2. I kombination med paclitaxel för
behandling av de patienter som
inte fått kemoterapi mot metastaserad sjukdom och för vilka ett
antracyklinpreparat ej bedömes
lämpligt.
Herceptin är ett intressant nytt läkemedel vid behandling av bröstcancer och vars betydelse är under utvärdering.
Keppra
Publ i nr 2001:1
Levetiracetam
Keppra är indicerat som tilläggsbehandling vid partiella anfall med eller
utan sekundär generalisering hos patienter med epilepsi.
Levetiracetam utgör ett nytt alternativ vid tilläggsbehandlig av partiella
epileptiska anfall. I förhållande till
flera andra antiepileptika är farmakokinetiken okomplicerad och biverkningsprofilen förefaller vara
gynnsam. Effekt i förhållande till andra antiepileptika med add-on indikation kan ej värderas då jämförande studier saknas.
Klexane
Publ i nr 2001:4
Enoxaparinnatrium
“Profylax till patienter med kraftigt
ökad risk för venös tromboembolism
och som är tillfälligt immobiliserade
på grund av akut sjukdomstillstånd
som till exempel hjärtinsufficiens,
andningsinsufficiens, allvarlig infektion”.
Klexane är det första läkemedlet
som är godkänt för profylax av venös tromboembolism vid akuta internmedicinska sjukdomar. Effekt på
symtomatisk tromboembolism eller
mortalitet har ej visats.
Panretin
Publ i nr 2001:5
Som lokal behandling
av Kaposi sarkom
Panretin gel är indicerad för behandling av kutana lesioner hos patienter
med AIDS-relaterat Kaposis sarkom
(KS) när:
• Lesionerna inte är ulcererade eller lymfödematösa
• Behandling av visceral KS inte
erfordras
• Lesionerna inte svarar på systemisk antiretroviral terapi
• Strålbehandling eller kemoterapi
är olämpligt
Panretin utgör ett alternativ till lokal
strålbehandling av kutan KS. Några
jämförande studier med strålbehandling finns inte men troligen är
strålbehandlig effektivare. Behandling med Panretin är därför indicerad först när lokal strålbehandling
bedömes olämplig.
Info från Läkemedelsverket 6:2001
45
Översikt över läkemedelsmonografier 2001
LÄKEMEDEL
SUBSTANS
INDIKATION
VÄRDERING
Pramace - Triatec
Publ i nr 2001:2
Ramipril
”Etablerad aterosklerotisk kärlsjukdom
(med eller utan typ 2 diabetes): prevention av hjärtinfarkt, stroke eller kardiovaskulär död”.
Ramipril bedömes vara ett
värdefullt tillägg till övrig konventionell behandling för sekundär profylax till patienter
med etablerad aterosklerotisk
kärlsjukdom.
Prevenar
Publ i nr 2001:4
Konjugerat pneumokocksackarid vaccin, injektionsvätska, suspension
Wyeth Lederle Vaccin
Prevenar är indicerat för aktiv immunisering av spädbarn och små barn från två
månaders ålder till två års ålder, mot invasiv sjukdom (såsom bakteriemi, sepsis, meningit, bakteriemisk pneumoni)
orsakade av Streptococcus pneumoniae, serotyperna 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F
och 23F. Användningen av Prevenar ska
bedömas på basis av officiella rekommendationer där hänsyn tas till variationen i förekomst av serotyper och sjukdomens betydelse i olika geografiska områden (se sektion 5.2 i produktresumén).
Vaccinet ges som intramuskulär injektion i en dos av 0,5 ml. Till barn under
sex månader ges tre doser, den första
vanligen vid två månaders ålder och
med ett intervall om minst en månad
mellan efterföljande doser. En boosterdos rekommenderas under det andra
levnadsåret.
Till äldre ovaccinerade barn i åldern
sju till elva månader rekommenderas två
doser med ett intervall om minst en månad och med en tredje dos under det andra levnadsåret. För barn i åldern 12-23
månader rekommenderas två doser
med ett intervall om minst två månader
mellan doserna. Behovet av eventuell
boosterdos efter dessa vaccinationsprogram har ej fastställts.
Prevenar är det första pneumokockvaccinet avsett för aktiv immunisering av barn <2 år
mot invasiv sjukdom orsakad
av de sju vaccinspecifika serotyperna. Skyddseffekten mot
invasiv pneumokocksjukdom
är mycket god i områden där
de sju pneumokockserotyperna är dominerande. Vaccineffekten mot pneumoni och
otit är begränsad. I Sverige
har vaccinet en mycket låg
täckning och Prevenar rekommenderas i vårt land till barn
yngre än två år med särskilt
hög risk för allvarlig pneumokocksjukdom. Framtida 9- och
11-valenta vaccinerna kommer att vara bättre anpassade
till den svenska serotypsepidemiologin.
Pro-Dafalgan
Publ i nr 2001:1
Propacetamol
Kortidsbehandling av medelsvår smärta
och/eller feber hos patienter där annan
administreringsväg är olämplig.
Pro-Dafalgan möjliggör intravenös tillförsel av paracetamol. Dokumentation vad avser effekt och säkerhet vid
upprepade doser saknas varför indikationen inskränkts till
att endast omfatta kortvarig
behandling i fall där oral eller
rektal administrering är olämplig. Fördel framför oral eller
rektal administrering har ej visats. Risken för överkänslighetsreaktion bör beaktas.
46
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Översikt över läkemedelsmonografier 2001
LÄKEMEDEL
SUBSTANS
INDIKATION
VÄRDERING
Reductil
Publ i nr 2001:3
Sibutraminhydroklorid
Godkända indikationer
Reductil är indicerat som tillägg till ett
viktbehandlingsprogram för:
- patienter med nutritionell obesitas med body mass index (BMI)
på 30 kg/m2 eller högre
- patienter med nutritionell övervikt
med BMI på 27 kg/m2 eller högre
om andra överviktsrelaterade
riskfaktorer såsom typ 2 diabetes
eller dyslipidemi föreligger.
Reductil (sibutramin) innebär
en ny farmakologisk princip
för behandling av obesitas.
Jämförande studier saknas,
men viktreduktionen förefaller vara åtminstone jämförbar med den av orlistat.
Potentiellt gynnsamma effekter på blodfetter och blodsockerkontroll har visats.
Däremot medför sibutramin
risk för blodtrycks- och pulsstegring, vilket kan ha negativa effekter på kardiovaskulär sjuklighet i målgruppen.
Ytterligare studier krävs för
att slutligt belysa det kliniska
värdet av Reductil i behandlingen av obesitas.
Observera
Reductil bör endast förskrivas till patienter som inte har svarat tillfredsställande på adekvat utformat viktminskningsprogram utan farmakologisk behandling, det vill säga patienter som
har svårt att uppnå eller att bibehålla
en viktminskning på 5% eller mer under tre månader.
Behandling med Reductil bör endast ges som del av ett kombinerat
viktbehandlingsprogram under tillsyn
av läkare med erfarenhet av obesitasbehandling. Ett adekvat utformat behandlingsprogram mot obesitas bör
inkludera såväl kost- och livsstilsförändringar som ökad fysisk aktivitet.
Detta integrerade synsätt är en förutsättning för bestående förändring av
matvanor och livsstil, vilket är grundläggande för att bibehålla minskad
vikt efter att behandlingen med
Reductil har avslutats. Patienten bör
informeras om att ändra sin livsstil under behandling med Reductil för att
möjliggöra att vikten bibehålls när behandlingen upphör. Även efter avslutad behandling med Reductil bör patienten följas upp.
Se i övrigt produktresumén.
Simdax
Publ i nr 2001:3
Levosimendan
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Hjärtsvikt med nedsatt vävnadsperfusion. Effekt har visats vid försämrad
kronisk hjärtsvikt och vid nytillkommen hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt.
Simdax bör endast användas som tilläggsbehandling då konventionell behandling med till exempel diuretika,
ACE-hämmare och digitalis inte är tillräcklig.
Simdax bedöms vara ett värdefullt tillskott för tillfällig behandling av hjärtsvikt.
47
Översikt över läkemedelsmonografier 2001
LÄKEMEDEL
SUBSTANS
INDIKATION
VÄRDERING
Synercid
Publ i nr 2001:2
Quinupristin/dalfopristin
Synercid är indicerat för behandling av följande tre infektioner, då
de är orsakade av grampositiva
mikroorganismer känsliga för
Synercid och när intravenös behandling är lämplig.
- nosokomial pneumoni
- hud- och mjukdelsinfektioner
- kliniskt relevanta infektioner
orsakade av vankomycinresistenta E. Faecium
Synercid bör användas i kombination med ett/flera preparat aktiva mot gramnegativa mikroorganismer om en blandinfektion är
konstaterad eller misstänks.
Synercid skall endast användas
då det dokumenterats att inga andra antibakteriella medel aktiva
mot de infektionsorsakande mikroorganismerna finns och då
inget annat preparat som lämpar
sig för behandling av den enskilda patientens infektion finns.
Officiella riktlinjer för ändamålsenlig användning av antibakteriella preparat bör beaktas.
Synercid är ett mycket värdefullt tillskott för behandling av
infektioner orsakade av vankomycinresistenta Enterococcus
faecium. Synercid skall endast
användas på infektioner som
inte går att behandla med andra antibiotika.
TOBI
Publ i nr 2001:1
Tobramycin
Pseudomonas aeruginosa
Cyklisk långtidsbehandling av
kronisk lunginfektion orsakad av
Pseudomonas aeruginosa hos
patienter från sex år med cystisk
fibros (CF).
TOBI är ett intressant nytillskott till behandlingsarsenalen
vid cystisk fibros. Det behövs
dock långtidsstudier för att visa
om de positiva effekterna är
bestående eller om resistensutveckling leder till problem.
Totelle Sekvens
Publ i nr 2001:3
Östradiol/Trimegeston
Substitutionsbehandling av östrogenbristsymtom och osteoporosprofylax till postmenopausala
kvinnor med kvarvarande livmoder.
Totelle Sekvens är ett konventionellt preparat för östrogensubstitution postmenopausalt
som inte har visats tillföra något nytt till terapiområdet.
Vaniqa
Publ i nr 2001:4
Eflornitin
Kraftig hårväxt i ansiktet hos kvinnor. Förbättring av tillståndet kan
ses inom fyra till åtta veckor efter
behandlingens början. Fortsatt
behandling kan ge ytterligare förbättring och är nödvändig för att
bibehålla effekten.
Vaniqa skall ses som ett komplement till övriga hårborttagningsmetoder såsom rakning
och plockning. Noteras ska att
effekt och säkerhet endast är
dokumenterad för behandling
av kraftig behåring i ansiktet.
Yasmin
Publ i nr 2001:2
Drospirenon/etinylöstradiol
Antikonception
Yasmin tillför inget nytt till den
kontraceptiva arsenalen.
48
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Översikt över läkemedelsmonografier 2001
LÄKEMEDEL
SUBSTANS
INDIKATION
VÄRDERING
Zeffix
Publ i nr 2001:4
Lamivudin
(enligt produktresumé)
Behandling av kronisk hepatit
B infektion hos vuxna patienter med sviktande (dekompenserad) eller kompenserad leverfunktion. Diagnosen hepatit
B bör säkerställas genom påvisande av viral replikation och
histologiska tecken på aktiv leverinflammation och/eller fibros.
Denna indikation baseras
på analyser av serologiska
och histologiska utvärderingsvariabler huvudsakligen från
studier av HbeAg-positiva patienter med kompenserad leverfunktion som behandlats
under två år.
Zeffix är också indicerat
för behandling av vuxna hepatit B infekterade patienter med
sviktande (dekompenserad)
leverfunktion.
Lamivudin är ett värdefullt tillskott för behandling av kronisk hepatit B infektion, framför allt för patienter med sviktande leverfunktion och för
patienter med höga virusnivåer där andra terapialternativ idag saknas. För dekompenserade patienter med
HBV-cirrhos och aktiv virusreplikation har godkännandet
av lamivudin medfört en policyförändring i och med att levertransplantation nu bedöms
ändamålsenlig även i denna
patientgrupp. Lamivudin har
en hämmande (virostatisk)
effekt på HBV och osäkerhet
råder om optimal behandlingstid och varaktigheten av
terapisvaret. En betydande
nackdel med lamivudin är
dess induktion av resistenta
HBV-varianter, vilkas kliniska
konsekvenser på lång sikt är
otillräckligt belysta.
Zeldox kapslar - Zeldox intramuskulär beredningsform
Publ i nr 2001:2
Kapslar - ziprasidon
Intramuskulär beredningsform - ziprasidonmesylat
Kapslar: Zeldox har effekt vid
schizofreni och vid underhållsbehandling för att bibehålla
den kliniska förbättringen genom fortsatt behandling.
Intramuskulär beredning: Akut
behandling av agiterade psykotiska patienter under maximalt tre på varandra följande
dagar.
Ziprasidon är ett nytt antipsykosmedel som förefaller kunna vara av värde för patienter
med en symtombild dominerad av primära negativa symtom. En nackdel med medlet
är dess effekt på hjärtats repolariseringsfas med potentiell risk för kammararytmier.
Info från Läkemedelsverket 6:2001
49
50
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Datum
UPPGIFT OM BIVERKNING
Läkemedel • Naturläkemedel • Kosmetika/Hygienprodukter
Läkarens/tandläkarens namnteckning
Patient (efternamn, förnamn, födelseår, -mån, -dag, -nr)
Läkarens/tandläkarens namn (stämpel, maskinskrivet el textat)
Adress
Telefon
Man
Kvinna
Biverkningens diagnos och datum då den uppträdde
Grundsjukdom
Se baksidan för rapporteringsregler
Förlopp (eller kopia av epikris inkl labdata)
FÖLJDER AV BIVERKAN:
Okänt
Ännu ej tillfrisknat
Livshotande reaktion
Tillfrisknat utan men
Patienten avled
Återställd med funktionsnedsättning
Dödsorsak:
BIVERKAN HAR MEDFÖRT:
Sjukhusvistelse
Förlängd sjukhusvistelse
Intensivvård
Sjukskrivning
Inget av ovanstående
Datum:
Upphörde reaktionen
vid utsättning
Ja
Okänt
Nej
Ej utsatt
Misstänkt läkemedel/preparat
Återkom reaktionen
vid återinsättning
Ja
Okänt
Nej
Läkemedelsform/likn.
Form
Styrka
Tidigare läkemedelsreaktioner:
Ej återinsatt
Dosering
Behandlingens varaktighet
Fr o m
Tom
Tillstånd som indicerat behandlingen om annat än grundsjukdom
....................................................................................................................................................................................................................................................
....................................................................................................................................................................................................................................................
Övriga läkemedel/preparat
Inga andra läkemedel/preparat
.................................................................................................................................................................................................................
.................................................................................................................................................................................................................
.................................................................................................................................................................................................................
LV 601 – 94.10
.................................................................................................................................................................................................................
Blanketten insändes till:
Regionalt Centrum eller Läkemedelsverket
(adresser se baksidan)
Info från Läkemedelsverket 6:2001
.......st. blanketter rekvireras till ovanstående adress.
51
Vad skall rapporteras?
•
Nya läkemedel
(se förteckning i FASS kapitel om biverkningar eller Information från Läkemedelsverket)
Alla misstänkta biverkningar förutom de som återfinns som “vanliga” i FASS-texten
•
För samtliga läkemedel skall rapporteras:
•
Dödsfall
•
Livshotande reaktioner
•
Biverkningar som leder till permanent skada eller långvarig funktionsnedsättning
•
Biverkningar som leder till sjukhusvård
•
Nya oväntade biverkningar och interaktioner
•
Biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgrad
Däremot behöver banala biverkningar av äldre läkemedel inte rapporteras.
–
–
Som biverkningar räknas vad gäller rapporteringskrav enligt EU:s regler även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel.
Samma rapporteringsregler gäller biverkningar av naturläkemedel och läkemedel använda till djur. För kosmetika/hygienprodukter är det önskvärt att nya eller allvarliga biverkningar rapporteras.
Rapportera redan vid misstanke om biverkning.
Hur rapporterar man?
enklast genom att:
– blanketthuvudet på blanketten ifylles
– biverkningens art (diagnos) ifylles
– kopia medsändes på epikris/slutanteckning eller relevanta daganteckningar
+ annan relevant information, ex. laboratorielistor
Vart skickas blanketten?
Norra regionen
Stockholmsregionen Syd
Stockholmsregionen Norr
Län BD, AC, Y och Z.
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Norrl. Universitetssjukhus
901 85 UMEÅ
Tel 090-785 39 08
Fax 090-12 04 30
Län: AB och I.
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Huddinge Sjukhus
141 86 HUDDINGE
Tel 08-585 811 80
Fax 08-585 811 85
Län: AB och I
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Karolinska Sjukhuset
171 76 STOCKHOLM
Tel 08-33 59 92
Fax 08-517 715 33
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Uppsala/Örebro region Västra regionen
Östra regionen
Södra regionen
Län: C, D, T, U, W och X
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Akademiska Sjukhuset
751 85 UPPSALA
Tel 018-611 29 29
Fax 018-611 42 01
Län: N (Norra), O, P, R, S
Biverkningsenheten
Avd för klin. farmakologi
Sahlgrenska Sjukhuset
413 45 GÖTEBORG
Tel 031-342 27 20
Fax 031-82 67 23
Län: E, F och H
Biverkningsenheten
Avd. för klin farmakologi
Universitetssjukhuset
581 85 LINKÖPING
Tel 013-22 44 20
Fax 013-10 41 95
Län: G, L, M, K o. N (Södra)
Biverkningsenheten
Farmakologiska kliniken
Universitetssjukhuset
221 85 LUND
Tel 046-17 53 38
Fax 046-211 19 87
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Produkter som betraktas som kosmetika/hygienprodukter
Ansiktsmake-up
Bad- och duschprodukter
Brun-utan-sol-produkter
Handdesinfektionsmedel
Hårborttagningsprodukter
Hårvårdsprodukter
Hudkrämer och hudrengöringsmedel
Massagekrämer
Munvårdsprodukter
52
Nagelprodukter
Parfymprodukter
Puder
Rakprodukter
Rengöringsmedel för yrkesmässig
användning (ej ytrengöring)
Skyddskrämer (barriärkrämer)
Solskyddsprodukter
Transpirationsmedel
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Info från Läkemedelsverket 6:2001
53
54
Info från Läkemedelsverket 6:2001
Info från Läkemedelsverket 6:2001
55
Posttidning
B
LÄKEMEDELSVERKET
BOX 26
751 03 UPPSALA
Rapportering av läkemedelsbiverkningar hos människa
Läkemedel för vilka alla misstänkta biverkningar skall rapporteras
som inte står upptagna som ”vanliga” i FASS
Godkända 1999
Preparat
Aggrastat
Aromasin
ATG-Fresenius
Avelox
Bifril
Celebra
Diane
Eloxatin
Hyalgan
Implanon
Integrilin
Livial
Natrilix Retard
Optinate
Pariet
Relenza
Zofenil
Zon (gel)
Vioxx
Godkända 2001
Substans
Tirofiban
Exemestan
Antitymocytimmunoglobin
Noxifloxacin
Zofenopril
Celecoxib
Cyproteron/östrogen
Oxaliplatin
Hyaluronsyra
Etonogestrel
Eptifibatid
Tibolon
Indapamid
Risedronat
Rabeprazor
Zanamivir
Zofenopril
Ketoprofen
Rofecoxib
Godkända 2000
Preparat
Actos
Addigrip
Agenerase
Avandia
Azopt
Batrevac 99
Cilest
Datscan
Dixemel
Fraxodi
Gadovist
Hepacare
Ibaflin
Keppra
Lantus/Optisulin
Migea Rapid
Nexium
Orgalutran
Panretin
Peglntron
Photofrin
Pro-Dafalgan
Reminyl
Renagel
Revia
Simdax
Synercid
Tantom verde P
Totelle Sekvens/
/Ondeva (vit)
Tradil
Venofer
Visudyne
Voluven
Yasmin
Zaditen
Zyban
56
Substans
Pioglitazon
Vaccin mot influensa
Amprenavir
Rosiglitazon
Brinzolamid
Vaccin mot influensa
Norgestimat + etinylöstradiol
Ioflupan (I123)
Icodextrin
Nadroparin
Gadobutrol
Vaccin mot hepatit B
Ibafloxacin
Levetiracetam
Insulinglargin
Tolfenamsyra
Esomeprazol
Ganirelix
Alitretinoin
Peginterferon alfa-2b
Porfimernatrium
Propacetamol
Galantamin
Sevelamer
Naltrexon
Levosimendan
Kinupristin + dalfopristin
Benzydamin
Trimegeston + östradiol
Dexibuprofen
Järnsackaros
Verteporfin
Hydroxyetylstärkelse
Drospirenon + etinylöstradiol
Ketotifen
Bupropion/ambfebutamon
Preparat
Aerius
Almogran
APO-go PEN
Fasturtec
Kaletra
Prandin
Prevenar
Rapamune
Reductil
Resovist
Riamet
Smecta
Sonovue
Starlix
Tenecteplase
Ubit
Vaniqa
Substans
Desloratadin
Almotriptan
Apomorfin
Rasburikas
Ritonavir + lopinavir
Repaglinid
Vaccin mot pneumokocker
Rapamycin
Sibutramin
Ferukarbotran
Artemether + lumefantrin
Smektit
Svavelhexafluorid SF6
Nateglinid
Tenekteplas
13C-urea
Eflornitin
Övriga
Preparat
Evista
Opidol
Oxycontin/Oxynorm
Plavix
Rebif
Sifrol
Singulair
Tavanic
Tramadol/Nobligan/
Tiparol/Tradolan
Viagra
Xenical
Zeldox
Substans
Raloxifen
Hydromorfon
Oxykodon
Klopidogrel
Interferon beta-1a
Pramipexol
Montelukast
Levofloxacin
Tramadol
Sildenafil
Orlistat
Ziprasidon
OBS! Alla preparat maknadsförs inte i Sverige
Hur rapporterar man?
Rapportering till Läkemedelsverket bör ske på särskild
blankett LV 601. Enklast kan rapportering ske genom att
blanketthuvudet på LV 601 ifylles
biverkningens art (diagnos) ifylles
kopia medsändes på epikris + annan relevant
information
Adresskällor: LV:s adressregister samt Läkemedelsstatistik AB.
HAR DU ÄNDRAT ADRESS?
Är adressen fel ber vi dig klippa ur etiketten med den
gamla adressen och skicka den tillsammans med Din
nya adress till Läkemedelsverket,
Informationsskriften, Box 26, 751 03 Uppsala
Info från Läkemedelsverket 6:2001