2017-04-04
Immunhämmande
behandling
PETEROLSSONSPECIALISTREUMATOLOGI,DOKTORAND
Disposition
Kortrepetitionavimmunsystemetmedsignalvägar
Angreppssättförimmunhämning
Typeravläkemedelidag
Njurmedicinskaimmunhämmandepreparat
Reumatologiskaimmunhämmandepreparat
2017-04-04
Vadgörimmunsystemet
1)Bekämparbakterier
2)Bekämparvirus
3)Bekämparsvamparochparasiter
4)Bekämpartumörer
5)Rensaruppnekrotiskaochapoptotiska celler(skada)
Indelningavimmunförsvaret
Medföddaimmunförsvaret
Makrofager,neutrofiler,eosinofiler,basofiler,mastceller,dendritceller
NK-celler,nT-reg
Förvärvadeimmunförsvaret(adaptive)
T-celler(cytotox,Th),
B-celler,antigenpresenterandeceller
2017-04-04
Medföddaimmunförsvaret
Effekt:Fagocytos,produktionavvävnadsnedbrytandeochbakteriotoxiska ämnen
Receptorersomreagerarpålarmsignaler(pattern recognition peptides).
Främmandestrukturerellerproteiner/nukleotidersomejskafinnasextracellulärt
T.ex.peptidersomfinnsicellvägg/kapselibakterier,dsRNA,skadatDNAmm
Reagerarsnabbt
Arbetarefterarbetsbeskrivning=gördethär(ingaintracelluläragrejerutanförcellerna,ingaav
främmandeproteineret.c.)
Adaptivaimmunförsvaret
Adaptiva:Görvadnivill,menINTEdethär
Kanreageramotiprincipvilkenstruktursomhelstomtillåts.
Adaptivaimmunsystemetstyrochökarstyrkanhosdetmedföddaimmunsystemet:
Cytokinerfrånlymfocyterlockar,hetsar,lugnar.Antikropparopsoniserar,neutraliserar.
Immunologisktminne.Snabbeffektivbekämpningnärminneuppstått.
Olikainkräktarekräverolikabekämpningsmetoder–
◦ Th cellerstyrinflammationen
◦ Makrofager,neutrofiler,fibroblaster et.c.görjobbet.
2017-04-04
T-hjälparceller,adaptivaimmunsystemet
CD4Tcells:fates,functions,andfaults;Jinfang Zhu and WilliamE. Paul
Blood 2008 112:1557-1569
Intracellulärsignalering- NFkB
https://www.tocris.com/pathways/pdf/nfkbUS.pdf
2017-04-04
Intracellulärsignalering– JAK-STAT
Hurhämmaimmunförsvaret?
Dödaimmunceller?– Rtx,Sendoxan
Hämmaproliferation avimmunceller?– t.ex.Aza,MMF
Hindramigrationavimmunceller– Fingolimod,vedolizumab
Hämmaaktiveringen?
◦
◦
◦
◦
◦
a)blockeracytokin(cytokin/cytokinreceptorer)
b)blockeraco-stimulerandereceptorer
c)Tillföracytokinhämmare
c)Hämmainflammationssignaleringintracellulärt
d)Stimulerakroppsegeninflammationshämning,tolerans,sensibilisering
2017-04-04
Biologiskapreparat
Vadharviförimmunhämningidag?
Äldrekemiskapreparat: Oftaempirisktpåkommeneffekt.Oftapåverkanpålever,benmärg.
Dosjusteringarvidnjursviktellerleversvikt.Oftainteheltklarlagd
effekt. Gastrointestinala biverkningar.Interaktionermedandra
läkemedel.
Biologiskapreparat:
Målproteinidentifierat.Antikropparmotproteinetproduceras.
Proteiner– infusionsreaktioner/reaktionervidinsticksstället.Sällan
leverpåverkan,sällannjurpåverkan.Ingainteraktioner.
Nyakemiskapreparat:
Målproteinidentifierat.Påverkarintracellulärsignalering.Mindre
problemmedinteraktioner?Dosjusteringarvidnjursvikt.
2017-04-04
Farmakologiskbehandlingvidreumatoid artrit
1.Smärtstillande(paracetamol,opoider)
2.Antiflogistika (NSAID/COX2-hämmare)
3.Kortison(lokalt,generellt)
4.Antireumatiskmedicinering-Disease Modyfying AntiRheumatic Drugs (DMARDs)
a. Methotrexate
b. Sulfasalazin-Salazopyrin
c. Animalariapreparat- Klorokin,Plaquenil
d. Cyklosporin-Sandimmun,Guldpreparat-Myocrisin,Azatioprin-Azathioprin,Imurel,Mycofenolatmofetil-Cellcept
e. Leflunodomid- Arava
f.
Cyklofosfamid-Sendoxan – vidallvarligakomplikationer
g. Biologiskaläkemedel
a. TNFα hämmare- Enbrel,Humira,Remicade,Simponi,Cimzia
b. IL1-ra- Kineret
c. Anti-CD20– Mabthera
d. CTLA4-Ig– Orencia
e. IL6-R-Ig– Roactemra
Kemiskapreparat
Methotrexate
Salazopyrin
Plaquenil
Leflunomid
Ciklosporin
Azathioprin
Mycophenolatmofetil
2017-04-04
Methotrexate
Verkningsmekanism:
• Påverkanpåcellproliferation somfolatantagonist
• Ökadfrisättningavextracellulärtadenosin
• Påverkarcytokinproduktionochcelladhesionsmolekyler
• T-celler– minskatuttryckavIL-2receptor,ökadapoptosavT-celler
• Neutrofiler – minskadadhesiontillfibroblaster
Preparat (adminstrationssätt):
P.o ellers.c.injektion.ENGÅNGPERVECKA.Gerfolsyra5mgförattminskabiverkningar(2-5ggr/v)
Biverkningar:
- Illamående,dyspepsi,stomatit,diarré,huvudvärk,håravfall,leverpåverkan,cytopenier,pneumonit (ejdosberoende)
Indikationer:
• RA(förhindrarleddestruktion),myosit,PsA,SLE
• Ejundergraviditet,försiktighetvidnjursjukdom,leversjukdom,alkoholism
Sulfasalazin
Verkningsmekanism:
• UtvecklatavNannaSvartz&Pharmacia
• Konceptetbyggerpåkombinationavsulfaochsalicylsyra
• Påvisadeeffekter:blockeringavreaktivasyreradikalerimakrofager,nedregleringavleukotriener
Preparat (adminstrationssätt):
- Sulfasalazin (Salazopyrin®)dagligen 500mg2-3x2peroralt
Biverkningar:
- Illamående,buksmärtor,huvudvärk,cytopeni,urtikariell hudreaktion,hepatit,nedsattspermiemotilitet
Indikationer:
• Använtsedanlängevidinflammatorisktarmsjukdom
• Frånslutetav1970-talet:RA(förhindrarleddestruktion,kangesundergraviditet),
• SpA,Psoriasisartrit
2017-04-04
Antimalariamedel- Plaquenil
Verkningsmekanism/historik:
- FörstadokumenteradebehandlingenmedKininmotfjärilsexantem 1894
- AnvändningvidRAochSLEsedan1950-talet
- Ackumulerasivesikler ileukocyter– effektpåantigenpresentation?
-BlockerarTLR7och9
Preparat (adminstrationssätt):
- Hydroxyklorokin (Plaquenil®) dagligen 2-3mg/kgperoralt
Biverkningar:
-Toxiskaretinainlagringar,huvudvärk,yrsel,illamående
Indikationer:
- RA(förhindrarejleddestruktionmendämparinflammation)
- SLE(förebyggerskov,speciellteffektivtmothudsymptom)
Biologiskaläkemedelinomreumatologinidag
1.Cytokinhämmare
◦ TNFα
TNFhämmare,fleraolika
◦ IL-6
IL-6Rantagonist- Tocilizumab
◦ IL-1
IL-1ra– Anakinra
◦ IL-12/23
Ustekinumab
◦ IL-17A
Secukinumab,(Ixekizumab)
◦ BAFF
Belimumab
2017-04-04
Biologiskaläkemedelinomreumatologinidag
1.Cytokinhämmare
◦ TNFα
TNFhämmare,fleraolika
◦ IL-6
IL-6Rantagonist- Tocilizumab
◦ IL-1
IL-1ra– Anakinra
◦ IL-12/23
Ustekinumab
◦ IL-17A
Secukinumab,(Ixekizumab)
◦ BAFF
Belimumab
2.Celltyper
◦ B-celler- Rituximab
Biologiskaläkemedelinomreumatologinidag
1.Cytokinhämmare
◦ TNFα
TNFhämmare,fleraolika
◦ IL-6
IL-6Rantagonist- Tocilizumab
◦ IL-1
IL-1ra– Anakinra
◦ IL-12/23
Ustekinumab
◦ IL-17A
Secukinumab,(Ixekizumab)
◦ BAFF
Belimumab
2.Celltyper
◦ B-celler- Rituximab
3.Co-stimulation
◦ Abatacept
2017-04-04
Indikationerförbiologiskapreparatinomreumatologin
Sjukdomar
TNF-blockare
IL-1blockare
IL-6blockare
Anti-CTLA4
IL-12/23
blockare
IL-17blockare
AntiCD-20
Anti
BAFF
Reumatoidartirit
Medelhavsfeber
Reumatoidartirit
Reumatoidartrit
Spondylartrit
Spondylartrit
Reumatoidartirit
SLE
Spondylartrit
Svårgikt
(Jättecellsarterit)
JIA
Psoriasisartrit
Psoriasisartrit
SLE
Psoriasisartrit
Medfödda
febersjukdomar
(CAPS,TRAPS)
JIA
JIA
Reumatoid artrit
AdultStill
Crohn/Ulceröskolit
Castlemanssjukdom
Hidradenitis
suppurativa
Uveit
TNFa
Bildasffa avmakrofagernärkänneravlarmsignal
Aktiverarendotel
Trombogent
Lockartillsigneutrofiler
Produktionavakutfasreaktanter ilevern
Systemeffekter(febermm)
Aktiverarmakrofager
StimCOX-2
Stimulerarproduktionavandracytokiner(t.ex.IL-6)
ReceptorkopplattillNFkB (viaMAPK-vägen)
Crohn
ANCA-vaskulit
Sjögren’s syndrom
2017-04-04
TNF-hämmare
Infliximab (Remicade,Inflektra,Remsima)
Etanercept (Enbrel,Benepali)
Adalimumab (Humira)
Golimumab (Simponi)
Certolizumab pegol (Cimzia)
Varianter
Etanercept
Adalimumab
Infliximab
Receptor
Fab
Golimumab
Certolizumab
pegol
Fab
’
PEG
IgG1
Fc
Rekombinant
receptor/Fc
fusion protein
IgG1
Fc
Monoklonal
antikropp
PEGylerat
Fab′ fragment
40 kDa PEG
Weir N, Athwal D, et al. Therapy. 2006;3:535-45
2017-04-04
TNF-hämmare – skillnader1
Infliximab (Remicade)
Infusion
Gespåsjukhussomdroppvar8:evecka
Etanercept (Enbrel)
Injektion
Tarpatientensjälven-två gångeriveckan
Adalimumab (Humira)
Injektion
Tarpatientensjälvvarannanvecka
Golimumab (Simponi)
Injektion
Tarpatientensjälvvarmånad
Certolizumab pegol (Cimzia)
Injektion
Tarpatientensjälvvarannanvecka
TNF-hämmare skillnader2
Etanercept (Enbrel/Benepali)– Lösligreceptor
◦ BinderbaralösligtTNF
◦ FungerarejvidIBD
Övriga– AntikropparmotTNF
◦ BinderlösligtochcellbundetTNF
◦ Fungerarvidreumatisksjd ochIBD
2017-04-04
TNF-hämmare biverkningar
Biverkningar/Kontraindikationer:
1.Injektions/infusionsreaktion– iregelövergående
2.Tuberkulos – reaktiveringavlatentTb.Utred:Anamnes,Rtg pulm +Quantiferontest+ev PPD– ompos gesbehandling
3.ReaktiveringavHepatitB,kontrollerarproverinnanstart.
4.Infektioner
◦ RApatienterharisigökadinfektionsrisk
◦ OBS!!!EjalltidförhöjtCRPellerfeber
5.Hjärtsvikt
◦ CAVEhjärtsvikt– ffa grav&okontrollerad!
6.SLE-liknande symtom– DriveröverimmunsvaråtTh2hållet
7.Demyeliniserande sjukdom– MS
8.Malignitet?– Ingetmedsäkerhetiregister
9.Lymfom?– Bias – iregelinflam aktivasomfåranti-TNFa
10.Vidtidigaremalignitet?– Efter5årsrecidivfrihetOK?
IL-6
Bildasavmångaolikacellerffa monocyter ochmakrofager
Akutfasreaktion(komplett)
StimmognadavB-celler
AktiverarT-celler
Stimulerarproduktionavtrombocyter
StimulerarproduktionavACTH
MotverkarbildningavTNFochIL-1
Receptorkopplattilll JAK-STAT
2017-04-04
Anti-IL-6R- Tocilizumab
AntiIL-6R
Subcutan inj 1gång/valternativtinfusion
Biverkningar:
CRPproduktionhämmaseffektivt!
Cave:AllvarliginfektionbehöverintegeCRPstegring!
Lipidstegring,neutropeni,trombocytopeni,leverpåverkan
Infusionsreaktioner
IL-1
Bildasiinflammasom iMakrofager
LiknandeeffektersomTNF
AktiverarejMakrofager,kandockaktiveraT-celler
ReceptorkopplattillNFkB
2017-04-04
IL-1ra- Anakinra
Behandlingavsvårgikt
BehandlingavmedelhavsfebermedotillräckligeffektavKolchicin
Behandlingavgenetiskafebersjukdomar(CAPS)
(Reumatoid artrit)
Subcutan injektion1gång/dag
Abatacept
CTLA4-Ig
Vidantigenpresentation
◦ 1:asignal– MHC– TCR
◦ 2:asignal– CD80/86(B7)- CD28
Ingenandrasignal– Ingenaktivering
CTLA4Igblockerar2:asignal
Ingenaktiveringavhjälparcell
Blockeringtidigtiimmunkaskaden
2017-04-04
Abatacept
Subcutan inj 1gång/valternativtinfusion1gång/månad
Rituximab vidSLEochpSS
Th2drivnasjukdomar- Rituximab
1.SLE
Terapirefraktär sjukdom
Nefrit,cerebralSLE,vaskulit
Dåligresponspåcyklofosfamid
2.PrimärtSjögrenssyndrom
Inreorganengagemang– ILD,vaskulit
2017-04-04
Rituximab vidsmåkärlsvaskulit
ANCAassocieradevaskuliter
WGochMPA
Terapirefraktär sjukdom
Sviktpåcyklofosfamid
Vidfertilitetsbevarandebehandling
Likaeffektivtsomcyklofosfamid
ProblemvidRituximab-behandling
Hypogammaglobinemi – riskförinfektionervidförlågavärden.Monitoreras.
Pneumocystisinfektioner – profylaxmedBactrim 3dagar/v
Dåligtsvarpåvaccin
Neutropeni
Långvarigeffekt
Finnsintemedimedicinlistan?
2017-04-04
IL-12,IL-23
IL-12ochIL-23delarsubenhet
IL-12stimulerarstimulerarTh1(IFNg,TNFa)
IL-23stimulerarproduktionavTh17(IL-17,TNFa m.fl)
Ustekinumab – antiIL12/23
Anti- IL-12/23
Subcutan injektionvar3:emånad
Effektpåpsoriasis,psoriasisartrit,Crohn
Biverkningar:ÖLI,insticksreaktioner
2017-04-04
IL-17
IL-17A-F
Th17celler
Kroniskinflammation
Svampochbakterieförsvar
Kopplattillfleraautoimmunasjukdomar
Rekryterarmonocyter ochneutrofiler
Stimulerarproduktionavproinflammatoriskacytokiner(TNFa,IL-1,IL-6)
SynergistisktmedTNFa ochIL-1
SignalerarviaNFkB
Secukinumab – anti-IL-17A
Anti- IL-17A
Subcutan injektion1gång/mån
Biverkningar:ÖLI,candidainfektioner,neutropeni
2017-04-04
JAK-STAT
Kamran Ghoreschi,ArianLaurence&JohnJO'Shea
NatureImmunology 10,356- 360(2009)Published online:19March 2009
JAK-STAT
Fyraolika:JAK1,JAK2,JAK3,TYK2
Kanblidaheterodimerer ellerhomodimerer.OlikasignalerberorpåvilkaSTATsomrekryteras.
STAT1-6
Viktigaför:Apoptos,differentiering,proliferation,migration,överlevnad
2017-04-04
JohnJ.O'Shea etal,NatureReviewsDrug Discovery 3, 555-564 (July 2004)
JAK-hämmare
Ruxolitinib (Jakavi)JAK1/JAK2– behandlingmotmyelofibros ochpolycytemia vera.
Bariticinib:JAK1/JAK2– Godkändförreumatoid artrit.(Olumiant)
Tofaticinib:JAK1/JAK3RA.Nyligengodkändförreumatoid artritiEuropa(Xeljanz)
2017-04-04
JAK-hämmare
Biverkningar:Mildareinfektioner(ÖLI,GE,UVI,herpes.Allvarligareinfektionerinivåmed
placebo)Lipidstegring.Illamående.ALATstegring.Benmärgspåverkan.
Biologiskaläkemedelipipeline
1.Cytokinhämmare
◦ IFNα - SLE
2.Celltyper
◦ Anti-CD20
• Ocrelizumab
• Ofatumumab (Arzerra)
3.2:ndmessengers
4.Kemokiner
5.Andraeffektormekanismer – Komplement,TLR,Adenosinrec blockare(CF101)
2017-04-04
Nya preparat
Nya IL6-hämmare – Sarilumab, sirukumab
Nya IL17-hämmare – Ixekizumab
Anti-TNF/IL17-ak – ABT-122
Anti-GM-CSF-R – Mavrilimumab
Nya JAK-hämmare – Filgotinib (JAK1-hämmare),Decernotinib (JAK3-hämmare)
Framtid– tolerans?
Stimuleratoleranssnarareänattblockainflammation?
Läkemedelsomstimulerartolerans,stimuleringavT-reg celler?
2017-04-04
Vadgörimmunsystemet
1)Bekämparbakterier– ökadriskförbakteriellainfektioner
2)Bekämparvirus– ökadriskförvirusinfektionerffa herpesgruppen
3)Bekämparsvamparochparasiter– ökadriskförsvampinfektionerffa candida
4)Bekämpartumörer– ökadriskförffa hudtumörer
5)Rensaruppnekrotiskaochapoptotiska celler(skada)– kortisonförsvårarläkning
Allmäntomimmunhämning
Storförsiktighetvidaktivcancer- Okefter5årsrecidivfrihet?
Ökatkortisonbehovvidallvarliginfektion.
Atypiskaagens,vidtyngrebehandling(högdos steroider,sendoxan,rituximab)
IL-6blockad,CRPbehöverintereageravidallvarliginfektion.
Methotrexate 1gång/v.
2017-04-04
Allmäntomimmunhämning
Reumatologi:vidallvarligainfektionerkanman(börman)iregelalltidpausamedicineringen
