Nervsystemet från början

Nervsystemet från början
Lena Gunhaga
Forskarassistent
Umeå centrum för molekylär medicin (UCMM)
Jag arbetar med neuronal utvecklingsbiologi. Det handlar om hur olika nervceller bildas och det är mot den bakgrunden jag ska tala om ”nervsystemet
från början”. Jag börjar med att berätta lite allmänt om hur nervsystemet
fungerar för att sedan berätta om hur olika nervceller bildas. När bildas hjärnan och när bildas ryggmärgen? Varför är den här forskningen viktig? Vad
är tillämpningen?
Vårt nervsystem består av en central och en perifer del, se Figur 1. Till
det centrala nervsystemet hör hjärnan, den mest komplicerade delen av nervsystemet. Som ni säkert vet har hjärnan specialiserade områden som styr till
exempel hur våra muskler rör sig, vår syn, minnet, vårt tal, våra känslor och
så vidare. Till centrala nervsystemet hör också ryggmärgen. Den innehåller
en rad omkopplingsstationer för nerver som leder information till och från
hjärnan.
”Perifert” betyder att något ligger längre från mitten, och det är där vi hittar de perifera nerverna. Alla våra sinnesorgan tillhör det perifera nervsystemet: Cellerna för syn, lukt, smak, hörsel och alla känselceller som är spridda
Hjärnan
Ryggmärgen
Perifera nerver
Figur 1. Nervsystemet delas upp i det centrala nervsystemet, dvs
hjärna och ryggmärg, och det perifera nervsystemet, dvs alla nerver utanför.
9
över huden. De nervceller som finns i sinnesorganen kallas sensoriska. De
förmedlar information från omgivningen, till exempel synintryck eller att
någon rör vid vår hud. Den leds upp till hjärnan och det är först när informationen når dit som vi blir medvetna om sinnesintrycket. Det centrala och det
perifera nervsystemet är starkt sammankopplade och fungerar tillsammans
som ett enda nätverk.
Nervsystemet består av cirka 100 miljarder nervceller. Det är en ofantlig mängd – man kan förstå att de måste samspela otroligt precist för att det
inte ska uppstå problem. För att förstå hur det går till och hur hjärnan fungerar med så många nervceller behöver man besvara frågor som ”Hur bildas
de enskilda delarna?”, ”Hur bildas nervcellerna?” och ”Hur fungerar de och
hur kopplas de ihop?” Det är det som min forskning handlar om.
För att förstå hur nervceller bildas måste vi först förstå hur olika typer
av celler bildas. Alla vi som sitter här idag har en gång varit en enda cell, den
befruktade äggcellen, och i den finns all information som behövs för att bygga upp en ny liten människa. Helt fantastiskt. Den information jag talar om
är vårt DNA. Vi har cirka 30 000 gener som lagras där. Det innebär inte att
den lilla cellen längst till vänster i Figur 2 uttrycker alla gener, men informationen finns.
Figur 2. Olika molekylära signaler ger
upphov till olika typer av nervceller.
Vad händer då efter befruktningen? Jo, den första lilla cellen börjar dela sig
till fler och fler celler, som fortfarande är väldigt lika varandra. Men någon
gång under utvecklingen kommer olika celltyper att börja bildas. Det kan
vara muskelceller, nervceller, benceller, blodceller och så vidare — ni vet att
vi är uppbyggda av en mängd celltyper. Betyder det här att de specialisera-
10
de cellerna har tappat lite av informationen? Nej, nästan alla celler i kroppen innehåller fortfarande alla gener, men olika celltyper uttrycker olika gener. Det är just därför de kan få sina specialiserade funktioner. Vi kan likna
det vid att generna är tangenterna på ett piano och beroende på vilka tangenter som trycks ner, beroende på vilka gener som uttrycks och i vilken ordning, kommer olika melodislingor att träda fram. Man kan säga att varje celltyp har sin egen melodi.
Signaler styr uttrycket av gener
Vad är det då som styr att olika gener blir aktiva, eller uttrycks som det brukar kallas? Celler sänder ut signalmolekyler som är schematiskt illustrerade
i Figur 2 som X, Y, Z och Q. De här signalerna kan binda till en mottagare på
cellens yta. När det inträffar kommer det att skickas en signal in i cellen om
att den ska uttrycka precis de här generna och det innebär att cellen får en
viss identitet. Signalerna styr vilka gener som ska uttryckas och det i sin tur
kommer att styra vilken celltyp som bildas. Det här är precis det som min
forskning, grundforskningen, handlar om: Hur bildas olika nervceller? Hur
och när bildas de första nervcellerna? Men kanske ännu viktigare, hur och
när bildas olika typer av nervceller?
Jag har redan nämnt att vi kan dela in nervsystemet i tre stora regioner:
hjärnan, ryggmärgen och de perifera nerverna, som är våra sinnesorgan. Jag
sade också att vi har ungefär 100 miljarder nervceller och det kommer efterhand att bildas fler och fler nervceller som är olika. Eftersom det är signaler
som ska styra det här verkar det krävas en ofantlig mängd sådana. Hur många
finns det egentligen? Ja, faktiskt inte så många utan de återanvänds. Vi har relativt små grupper av signalmolekyler som används vid olika tidpunkter, i olika
kombinationer och i olika koncentrationer för att styra cellers identitet.
Som exempel kan vi se i Figur 3 att vid en tidpunkt styr signal X celler
Figur 3. Signalmolekyler återanvänds under embryoutvecklingen. En och samma molekyl kan därför ge olika
effekt vid skilda tidpunkter.
11
till att bli röda. Vid nästa tidpunkt styr samma signal X till orange och vid en
tredje tidpunkt till en annan identitet. Tiden är alltså viktig. Sedan kan vi ha
olika kombinationer. Vi kan ha signal X eller signal Y eller båda tillsammans
eller lägga till en tredje och så vidare. Det styr också olika cellers identitet.
Dessutom kan vi ha olika koncentrationer: Med lite, lite X får man en viss
cellidentitet, med jättemycket X en helt annan.
Det här är inte bara sant för nervcellers utveckling utan gäller på samma
sätt för bildandet av kroppens övriga vävnader, till exempel hjärtmuskelceller
eller celler i lungorna. Man har också sett att de signaler och signalmekanismer som finns i flugor och maskar liknar dem som finns i kyckling, mus och
människa när de cellerna utvecklas. Genom att använda ett enklare modellsystem än människa kan man därför ändå studera de mekanismer som styr
människans utveckling. Det har vi tagit fasta på och använder därför kyckling som modellsystem.
Figur 4 visar ett schema över kycklingens embryonala och fosterutveckling. Den första bilden, längst upp t.v., visar ett embryo när hönan har lagt
ägget. Det ser ut som en platt pannkaka och så ser också mänskliga embryon
ut. Det här motsvarar ungefär andra graviditetsveckan hos människa. Sedan
tar det cirka 21 dagar innan kycklingen kläcks, vilket motsvarar människans
40:e graviditetsvecka. Vi studerar den väldigt tidiga utvecklingen av nervsystemet och använder oss av kycklingembryon som kan ses i den översta raden
i Figur 4, motsvarande ungefär graviditetsvecka 2—6 i människa.
Hur kan man då använda kyckling för att få reda på någonting om signaler
och cellers identitet? Jo, vi utnyttjar en teknik där vi kan odla vävnad, en grupp
Figur 4. Bildserien visar kycklingens
embryoutveckling, från äggläggningen till precis innan kläckningen.
12
Figur 5. Odling och jämförande studier av nervcellsvävnad från kycklingembryon.
celler, i en värmeinkubator. Vi tar vårt embryo, lägger det under ett mikroskop
och kan skära ut en liten bit vävnad – den lilla fyrkanten i Figur 5. Sedan för
vi över vävnaden till en odlingsskål och odlar den i 1—2 dagar. Efteråt kan vi
kontrollera vilka gener som uttrycks och på så sätt bestämma vilken identitet
cellen har fått, det vill säga vilken celltyp som har bildats.
Det fiffiga med den här tekniken är att vi nu kan tillsätta signaler och därmed utsätta cellerna för en given signal. Har de då rätt mottagare på sig kan
de svara på signalen. Vi kan sedan kontrollera om genuttrycket har ändrats
efter odling och då vet vi att den här signalen är viktig för att en viss nervcell
ska bildas. Vi kan också göra precis tvärtom genom att tillsätta inhibitorer,
det vill säga någonting som hindrar signalerna från att verka på cellen. Även
här kan vi se om genuttrycket har ändrats och få reda på om signalen är viktig för att den normala nervcellsidentiteten ska bildas.
Nu tänkte jag gå in lite mer precist på att berätta om våra forskningsresultat. De kommer inte bara från min forskargrupp utan också till stor del
från min kollega Thomas Edlunds. Vi går tillbaka till det tidiga stadium som
motsvarar andra graviditetsveckan hos människa, längst upp till vänster i Figur 4. Kycklingembryot ser alltså ut som en platt pannkaka. Tittar vi på celler i mitten av embryot, tar ut en vävnadsbit och odlar som i Figur 5 kommer
de här cellerna att uttrycka gener som berättar att de redan vet att de ska bli
nervceller. De spelar nervcellsmelodin. Är alla celler så tidigt specificerade
13
och instruerade till att bli nervceller? Nej, tittar vi lite utanför ringen i vänstra
delen av Figur 6. hittar vi celler som ska bli hud. Med andra ord är det inte
alla celler, men redan kring den andra graviditetsveckan vet vissa celler att
de ska börja bygga upp nervsystemet. Det är lite häftigt.
Figur 6. Redan omkring andra graviditetsveckan specificeras de första nervcellerna,
men utanför ringen i bilden finns celler med
andra inriktningar.
Tittar vi något senare ser vi i Figur 7 ett embryo som motsvarar fjärde graviditetsveckan hos människa, och nu har olika typer av nervceller börjat specificeras. Tar vi ut celler från de här fyra olika regionerna och odlar dem framgår det att cellerna längst upp i figuren vet att de ska bilda främre delen av
hjärnan, den som är mest utvecklad hos oss människor jämfört med andra
ryggradsdjur. Andra celler vet att de ska bilda mellanhjärnan, bakre delen av
hjärnan eller bli nervceller som kommer att bygga upp ryggmärgen.
Figur 7. Vid fjärde graviditetsveckan specificeras olika typer
av nervceller. FH bildar främre
delen av hjärnan; MH bildar
mellanhjärnan; BH bildar bakre
delen av hjärnan; och RM bildar
ryggmärgen.
14
Det var vid fjärde graviditetsveckan. Samtidigt, lite längre ut från mitten,
hittar vi grupper av celler som vet att de ska bli luktceller eller hörselceller.
Det betyder med andra ord att det centrala och det perifera nervsystemet utvecklas samstämmigt i tid. Det verkar ju fiffigt, eftersom de två olika nervsystemen ska vara tätt sammankopplade senare när en fungerande organism har utvecklats.
Till sist vill jag nämna lite om framhjärnan, som jag sade var den mest
utvecklade delen hos oss människor. I Figur 8 ser vi längst upp till höger ett
lite äldre kycklingembryo. Om man skulle skära ett snitt vid pilen får man
ett tvärsnitt av framhjärnan som på bilden nere till vänster. De olika områdena består av nervceller som uttrycker olika gener och alltså är olika. De
Figur 8. De första olika
typerna av nervceller i
framhjärnan bildas under graviditetsveckorna
2 till och med 6.
har redan blivit instruerade att bli olika områden i framhjärnan. Jag kan väl
trycka på framför allt den översta gruppen av celler. De kommer att bilda den
viktiga strukturen ”hjärnbarken” eller cortex. Det är den del av oss som styr
de flesta av våra medvetna funktioner. Redan i fjärde graviditetsveckan vet
celler vid pilen i Figur 8 att de ska tillhöra framhjärnan. De ska då vara instruerade att bilda en region som finns längre ner i hjärnan, inte i hjärnbarken utan i ett annat viktigt område (”globus pallidum”), som kommer att stå
i förbindelse med resten av hjärnan. I sjätte graviditetsveckan får vissa nervceller signaler som styr dem att bygga upp hjärnbarken (”cerebral cortex”),
och något senare kommer regionen emellan dem (”striatum”) att bildas. Den
15
är också viktig för att styra vissa muskelkontroller och för kommunikation
med andra delar av hjärnan.
Jag har beskrivit ett förlopp som i tid sträcker sig ungefär mellan andra
och sjätte graviditetsveckan. Vi ser redan att väldigt olika typer av nervceller bildas, och det är ju helt fantastiskt. Man vet ju knappt om att man väntar
barn och ändå börjar det poppa upp olika typer av nervceller i hjärnan. Jag
tycker att det är häftigt. Man skulle ju kunna tänka sig att hjärnan och nervsystemet, som är så komplicerat, skulle vara något som utvecklas sent i embryot men det verkar inte vara så, snarare händer det väldigt tidigt.
Jag har bara berättat om tidsförlopp och ännu inte nämnt någonting om
signalerna. Därför tänkte jag ge ett exempel på vad jag sade tidigare, att vissa
signaler återanvänds så att samma signal kan spela olika roll. En viktig signal
heter ”Wnt” och den uttrycks på kanterna av embryot, se Figur 9. I det område där den uttrycks säger den ”Stopp, här får inga nervceller bildas, ni ska
bli hud”. Det betyder alltså att det är väldigt viktigt för de nervceller som ligger i mitten av embryot att de inte ser den här signalen — för då kan ju inget
nervsystem bildas. Bara en kort tid därefter, i fjärde graviditetsveckan, uttrycks Wnt i den nedre regionen av embryot och då säger den ”Stopp, här får
inga celler som ska bli framhjärneceller bildas, ingen framhjärna här”. Men
Wnt behövs för att de andra nervcellstyperna, till exempel de som ska bilda
ryggmärgen, ska bildas. Tidigare fick nervceller absolut inte se Wnt, nu är det
Figur 9. Signalmolekylen
Wnt
påverkar nervceller på olika sätt
under nervsystemets utveckling.
16
vissa nervceller som behöver Wnt men absolut inte framhjärnan för då blir
det ingen framhjärna. Vid den tredje perioden, då hjärnbarken ska bildas,
måste däremot vissa celler se Wnt, eftersom det är just Wnt som styr att de
ska bilda hjärnbarken. Det här visar klart och tydligt att samma signal kan
spela väldigt olika roll i olika skeden av utvecklingen.
Att kunna styra stamceller
Varför är det då viktigt att veta hur olika typer av nervceller bildas? Ja, det är
viktigt för att man ska få en förståelse för hur ett normalt nervsystem byggs
upp och hur det ska fungera. Det är naturligtvis mycket enklare att laga en
bil om man vet hur den är uppbyggd och konstruerad än om man ska famla
i blindo och undra om de här delarna kanske ska sitta ihop. Det är en viktig
orsak. En annan är för att vi ska kunna utnyttja stamceller på rätt sätt.
Stamceller kanske ni har hört talas om och det skulle vara ett lyft för forskningen att kunna använda dem. Om ni kommer ihåg det, sade jag att när den
tidiga befruktade äggcellen delade sig blev cellerna allt fler men de var fortfarande väldigt lika varandra. Det är precis det som stamceller är. De har denna
otroliga kapacitet att kunna bilda vilken celltyp som helst.
Varför gör man inte det då, varför bildar man inte vilken celltyp som helst?
Jo, för att klara det behöver man den grundforskning som vi arbetar med.
Man behöver veta vilka signaler som ska tillsätta, och vid vilken tidpunkt,
för att precis den här nervcellen ska bildas. Man kan likna det vid att ha ett
stort trästycke. Det skulle man kunna göra en praktisk bokhylla av, svarva en
väldigt fin ljusstake eller gröpa ur till en elegant träskål. Allt det här kan man
göra av trästycket, bara man har kunskapen. Utan kunskapen och verktygen
har man bara ett trästycke och det blir inget annat. Det är precis på samma
sätt med stamceller. De har en otrolig kapacitet, men man måste ha den kunskap som grundforskning kan ge. Det är faktiskt riktigt roligt, för precis det
här har vår kunskap redan bidragit till. Andra forskargrupper i världen har
använt våra resultat om signaler, tidpunkter och koncentrationer, tillsatt signaler vid olika tidpunkter och då kunnat styra stamceller till att bilda någon
av de tre regionerna av framhjärnan, just de speciella nervceller som behövs.
Det är ju riktigt roligt att se att den forskning som vi gör faktiskt gör nytta
och kan tillämpas.
17
Känner ni inte att när ni lyssnar på Lena inser man hur
komplicerad man egentligen är? Den där ur-cellen du talade om, den allra
första cellen, i den finns ju alla möjligheter men finns också problemen där?
Finns mina framtida sjukdomar redan i den första cellen?
Sverker Olofsson:
Lena Gunhaga: Ja, det skulle man kunna säga eftersom alla gener finns i den
cellen. Sedan kan det naturligtvis vara så att under fosterutvecklingen och
senare i livet kan man utsättas för olika faktorer så att det som från början
var friskt kan bli sjukt.
Sverker Olofsson: Om vi säger att jag bär på en ärftlig form av MS, jag vet
inte om det är ärftligt men det får vi kanske veta snart, skulle den informationen kunna ligga i den här urcellen?
Lena Gunhaga:
Ja, det gör den.
Du gav en väldigt bra bild av att cellerna kan liksom bli
vad som helst men sedan landar som hud, till exempel, genom att de får olika signaler. Kan man gå bakvägen? Skulle man kunna tänka sig någon gång
i framtiden att man plockar ut en bit hud för att gå bakåt och göra det till en
ryggmärgscell eller något annat?
Sverker Olofsson:
Lena Gunhaga: Jag tror att det kan vara svårt eftersom cellerna har gått ige-
nom processer, men visst kan det kanske bli möjligt senare. Men just i dag
ser jag det inte.
Jag har faktiskt inte haft en aning om vad en stamcell är
men efter din beskrivning vet jag det. Skulle du ur mig eller dig kunna plocka
fram en stamcell?
Sverker Olofsson:
Jag skulle kunna ta fram något som har blivit ett slags förfinade stamceller, som kan ge nya nervceller men inte så mycket annat än
just nervceller. Från en sådan nervstamcell kan olika typer av nervceller bildas. Däremot kanske du inte kan få en cell som finns i bukspottskörteln till
exempel.
Lena Gunhaga:
Det du pratar om är att någon gång långt fram i tiden se
lösningen på flera knepiga neurologiska sjukdomar?
Sverker Olofsson:
Lena Gunhaga: Ja,
18
långt fram i tiden, det är ju målet.
Sverker Olofsson: Till sist bara innan vi släpper dig, när man håller på med
din typ av forskning, som ju är oerhört fascinerande måste jag säga, får man
inte en massa existentiella funderingar?
Lena Gunhaga: Man blir väldigt ödmjuk inför livet. Det är rent otroligt att det
fungerar så bra som det gör.
19