Hepatit B Hepatit D Anders Eilard, överläkare Infektionskliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Hepatit B i världen Karta över prevalensen av hepatit B i världen Hepatit B – hur går det? 1 av 3 personer på jorden har haft kontakt med hepatit B 25–40% dör i förtid på grund av hepatit B ~250 miljoner med kroniskt aktiv hepatit B McMahon, Semin Liver Dis 2005 Bild av Sonneveld, modifierad Hepatit D B – hur går det? 5-10 % av alla HBsAg positiva har kronisk hepatit D. Totalt cirka 15 miljoner kroniskt infekterade. Prognosen är betydligt sämre. Spansk studie:13 % leverrelaterad mortalitet på 13 år WHO: 60 – 70 % utvecklar cirros på sikt McMahon, Semin Liver Dis 2005 Buti, Journal of Viral Hepatitis, 2011 Hepatit D i världen Karta över prevalensen av hepatit D i världen Varför dör man i förtid? Hepatocellulär cancer Cirros Vilka är de vikitigaste faktorerna? Virusnivå Inflammation Fibros Behandling – Hepatit B Pegylerat interferon Peginterferon alfa-2a Peginterferon alfa-2b Nukleos(t)idanaloger lamivudin adefovir telbivudin entecavir tenofovir LAM ADV TdF ETV TDF Behandling – Hepatit B och D Pegylerat interferon Hepatit D Peginterferon alfa-2a Peginterferon alfa-2b Vad är behandlingsmålet? Hepatit B Funktionell bot: HBsAg-förlust Virologisk bot: Eradikering av cccDNA Framtiden… Komplett bot: Eradikering av integrerat DNA Framtiden… HBV-DNA neg HBeAg -> anti-HBe Inaktivt bärarskap Vad är behandlingsmålet? Hepatit D “Funktionell bot”: HDV-RNA neg Virologisk bot: HBsAg-förlust ALAT normalisering Hepatit B – replikationscykel Levercell HBV HBV-polymeras (reverst transkriptas) mRNA Subviral particles cccDNA Cellkärna HBsAg Levercell lamivudin HBV-polymeras (reverstadefovir transkriptas) telbivudin entecavir tenofovir mRNA Subviral particles cccDNA Cellkärna HBsAg Peg-IFN eller nukleos(t)idanalog? Peg-IFN Nukleos(t)idanalog Definerad behandlinglängd Ingen resistensutveckling Fler HBsAg negativa Fler HBeAg serokonversion Effektiv virushämning Lite biverkningar Peroral behandling Sämre virushämning Låg tolerabilitet Allvarliga biverkningar Subkutan injektion Oklar behandlingslängd Långtidsbiverkningar Resistensutveckling Nukleos(t)idanaloger - resistensutveckling Gish et al, The Lancet, 2012 Behandlingsresultat – hepatit B HBeAg-positiva anti-Hbe serokonv. (%) HBV-DNA <6080 IU/ml (%) ALATnormalisering (%) HBsAg-förlust (%) HBeAg-negativa PEG- NA IFN 29-32 12-20 7-14 13-76 32-41 41-77 3-7 HBV-DNA <6080 IU/ml (%) PEG- NA IFN 19 51-93 ALATnormalisering (%) 59 72-79 HBsAg-förlust (%) 4 0 0-3 48-52 veckors behandling, utvärdering 6 månader efter avslut Behandlingsresultat – hepatit D PEGIFN HDV-RNAnegativ (%) 25-40 48-96 veckors behandling. För patienter som har hög replikationsnivå av hepatit B: Överväg tillägg med nukleosidanalog Vilka behöver behandling? Kwon & Lok; Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 8, 275-284 Läkemedelsverkets Workshop 2007 Behandling bör erbjudas Fibros ≥ 2 + pågående inflammation HBeAg-negativ HBV-DNA > 2 000 IU/ml eller Måttligt/uttalad inflammation + utdraget förlopp eller HBeAg-positiv HBV-DNA > 20 000 IU/ml Levercirros + påvisbar replikation Andra ställningstaganden bör vägas in vid behandlingsbeslut… EASL – Clinical Practice Guidelines 2012 Behandling bör erbjudas HBV-DNA > 2 000 IU/ml och ALAT > övre normalgräns och måttlig/allvarlig inflammation och/eller måttlig fibros (biopsi, elastografi eller annan metod) Hänsyn till ålder, hälsostatus, HCC hos nära anhörig, extrahepatiska manifestationer Men alla andra då? Höga virusnivåer? REVEAL: Medeluppföljningstid: 11,4 år 3653 patienter Chen et al, JAMA, 2006 Vilka behöver inte behandling? Kwon & Lok; Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 8, 275-284 Inaktiv bärare? (Immunologisk övervakning) 1010 Immunologisk övervakning Positiv HBV-DNA (IU/ml) Låg < 2 000 Leverinflammation Ingen eller minimal S-ALAT Normal 108 Serum HBV DNA (IU/mL) HBsAg 109 107 106 hepatit 104 Negativ Prognos I regel god,… 102 Låg 10 Läkemedelsverket, 2007 aktiv 105 HBeAg Smittorisk Kroniskt 2000 IU/mL 103 Inaktiv bärare Kan man använda kvantitativt HBsAg? HBeAg-negativ Genotyp D HBV DNA ≤ 2 000 IU/mL HBsAg < 1 000 IU/mL HBsAg ≥ 1 000 IU/mL Inaktiv bärare Sannolikt inte inaktiv bärare Sens: 91 %; Spec: 95 % PPV: 88 %; NPV: 97 % Brunetto et al. Gastroenterology 2011 HBV DNA > 2 000 IU/mL CHB? Immunaktivering – vilka behöver behandling? Kwon & Lok; Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 8, 275-284 AASLD – Guidelines 2015 AASLD – Guidelines 2015 Omvänt koncept – 9 kliniska frågeställningar Vuxna med immunaktivering Vuxna i toleransfas Barn med immunaktivering Lindrig cirros + låggradig viremi Behandling? HBeAg-pos som blivit anti-Hbe pos Monoterapi NA, HBV-DNA pos Avsluta behandlingen? HBeAg-neg, HBV-DNA neg Biverkan TDF vs ETV Modifiera behandlingen? Gravida GRADE Evidensgrad: Hög Måttlig A B Låg Mycket låg C Rekommendationsgrad: Stark Svag 1 2 AASLD - Vuxna med immunaktivering Vuxna med immunaktiv CHB (HBeAg-pos eller HBeAg-neg) rekommenderas behandling för att minska risken för komplikationer på sikt. Evidens: Måttlig Rekommendation: Stark Immunaktiv CHB ALAT > 2 x övre normalgränsen eller signifikant fibros + HBV-DNA > 2 000 IU/ml (HBeAg-neg) HBV-DNA > 20 000 IU/ml (HBeAg-pos) Ålder, HCC hos nära anhörig, etc kan också påverka beslut om behandling Behandling Peg-IFN – Hepatit eller NA? B Patientens önskemål om behandlingens längd Genotyp A eller B AASLD rekommenderar inte kombinationsbehandling med Peg-IFN + NA AASLD - Vuxna i toleransfas Vuxna med immuntolerant CHB rekommenderas att avstå från behandling. Evidens: Måttlig Rekommendation: Immuntolerans Stark Överväg behandling Ålder > 40 år ALAT < övre normalgräns + HBV-DNA > 1 000 000 IU/ml ALAT kontrolleras minst var 6:e månad + Leverbiopsi med signifikant nekroinflammation eller fibros Lindrig cirros med lågaktiv hepatit Vuxna med kompenserad cirros och låggradig viremi (< 2 000 IU/ml) bör behandlas oavsett nivå på ALAT. Evidens: Mycket låg Rekommendation: Svag Tenofovir eller entecavir är förstahandsmedel HBV-DNA > 2 000 IU/ml – behandla! Fortsätt HCC-screening! Vuxna med dekompenserad cirros rekommenderas behandling. Evidens: Måttlig Rekommendation: Stark Kan man aldrig sätta ut nukleosidanalogerna? Ung Max von Sydow Gammal Max von Sydow AASLD – HBeAg negativa med behandling Fortsätt behandling tills vidare hos HBeAg-negativa CHB med långvarigt negativt HBV-DNA såvida det inte finns något bra skäl att avbryta. Evidens: Låg Rekommendation: Eventuellt avslut för de som blir HBsAg negativa Svag VR = virologisk remission (defineras olika i olika studier) On-treatment VR > 24 månader ger bättre resultat Papatheorides, Hepatology, 2016 AASLD – HBeAg positiva som serokonverterat Avsluta behandlingen för HBeAg-positiva som serokonverterar till anti-Hbe efter en säkerställd konsolideringsperiod Evidens: Mycket låg Rekommendation: Konsolidering HBV-DNA negativ och ALAT < övre normalgräns i minst 12 månader Svag Styra behandlingslängden för Peg-IFN? Respons 4 8 7 HBsAg (log IU/mL) HBV DNA (log copies/mL) Ingen respons Relaps 6 5 4 3 2 3 2 1 1 Behandlingsperiod Behandlingsperiod 0 0 12 24 48 72 Tid (veckor)s) Moucari, Hepatology 2009 96 0 0 12 24 48 72 Tid (veckor) 96 qHBsAg för underlätta Peg-IFN avslut HBeAg-positiva patienter Vecka 12 qHBsAg Geno A Geno B Geno C Geno D Oförändrat >20,000 IU/mL >20,000 IU/mL Oförändrat NPV: 100% NPV: 92% NPV: 98% NPV: 97% eller eller eller >20,000 IU/mL >20,000 IU/mL >20,000 IU/mL >20,000 IU/mL NPV: 96% NPV: 100% NPV: 100% NPV: 100% eller Vecka 24 Sonneveld, Hepatology 2013 Stoppregel för HBeAg-negativa vid Peg-IFN 102 patienter HBsAg nedgång efter 12 veckor HBV DNA nedgång (cp/mL) Sannolikhet för behandlingseffekt Rijckborst et al. Hepatology 2010 NEJ N=54 <2 log N=20 0% JA N=48 ≥2 log N=34 <2 log N=20 ≥2 log N=28 39% Vad kommer i framtiden? Hepatit B Många potentiella läkemedel är under utveckling som utnyttjar nya verkningsmekanismer Hepatit D Få potentiella läkemedel är under utveckling men man kan dra nytta av en del nya läkemedel mot hepatit B Fas 3 Fas 2 Fas 2 Fas 2 Fas 2 Fas 1-3 Durantel & Zoulim, Journal of Hepatology 2016 Framtidens behandling? NA siRNA cccDNA HBsAg inhibitor Entry inhibitor CpAM ? Interferon Terapeutiskt vaccin Sammanfattning Inaktivt bärarskap eller kroniskt aktivt sjukdom? – våra riktlinjer kan inte hjälpa oss fullt ut att separera dessa Kvantitativt HBsAg – kan hjälpa oss att identifiera inaktiva bärare och att avsluta interferonbehandling som inte kommer att fungera Framtiden ser ljus ut för hepatit B – kanske är virologisk bot inom räckhåll?