midex
Dexmedetomidin vs. midazolam:
kontinuerlig sedering av vuxna IVA-patienter som vårdas i respirator
MIDEX är en prospektiv multicenter, randomiserad, dubbelblind, fas IIIb
studie. 44 centra i 9 europeiska länder (Belgien, Estland, Finland, Frankrike,
Holland, Norge, Schweiz, Storbritannien och Tyskland) deltog i studien.
Studien var en registreringsstudie – en studie som behövdes för ett
europeiskt centralt godkännande av läkemedlet dexdor®. Totalt ingick 500
patienter i studien: 249 patienter behandlades med dexmedetomidin och 251 patienter med midazolam.
Dexmedetomidine vs. midazolam or propofol
for sedation during prolonged mechanical ventilation:
Two randomized controlled trials
Jakob SM, et al. JAMA 2012;307:1151-60.
I mars 2012 publicerade den välrenommerade tidskriften
The Journal of the American Medical Association (JAMA) det
sammanslagna resultatet av två studier (MIDEX och PRODEX),
av Jakob SM, et al.
I dessa stora kliniska studier jämförs dexmedetomidin
(d­exdor®) med standardläkemedlen midazolam (MIDEX)
r­espektive propofol (PRODEX) för långtidssedering i samband
med intensivvård. I denna sammanfattning redovisas MIDEXstudien. PRODEX-studien redovisas för sig.
CARING
FOR TH
CRITIC
E
ALLY
ILL PAT
IENT
Dexmed
Sedatio etomidine
Two Ra n During Pr vs Midazol
am or Pr
ndomize
ol
d Cont onged Mec
rolled Tr
hanicalVopofol for
ials
entilatio
n
Stephan
M. Jako
b, MD,
Esko Ruo
PhD
konen
, MD, PhD
R. Mich
ael Gro
Contex
unds,
Toni Sara
MBBS,
has serio t Long-term
FRCA,
pohja,
MD
MSc
Chris Garr
may reduus adverse effesedation with
att, MBC
mid
ce the
cts.
duration Dexmedetomazolam or
Stuart
hB, FFP
Objecti
propofol
J. Pocock
of mec
M
in
hanical idine, an fol (pre ve To dete
, PhD
J. Raymon
ferred
ventilatio 2-agonist intensive care
rmine
tilation;
usua
the
d Brat
avai
unit
n and
ty, BSc
and imp l care) in mainefficacy of
enhance lable for ICU s (ICUs)
Jukka
, MB, BCh
dex
Takala
roving
seda
patient
Des
, MD, PhD
ign,
, FFPM
patients taining seda medetomidin
comfort. tion,
for the
’ interact tion; redu
blind trial Setting,
e vs mid
SedationDexmedetom
and Pat
cing
ion with
azolam
dexmed s carried out
Investiga idine for
ients
or
nursing duration of
Two pha
Long-Te
tors
mechan propocare.
compareetomidine in from 2007
ical venrm
se
to
EDATION
2 cent d propofol ICUs of 44 2010. The 3 multicen
ter,
ers
MID
with
centers
rand
EX
dex
who nee in Russia.
tients is IN INTENSIV
Included medetomidin in 9 Europea trial compare omized, dou
E CAR
vs dex ded light to
E PAblen countrie d midazol
e in 31
were adu
com fort assumed to redu
medetom
mod
centers
am with
lt ICU
s; the
erate
from
ce dis- Inte
idine,
tion s,
n=249; sedation for patients rece in 6 Europea PRODEX trial
rve
mechan
inc rea care inte rve
n cou
mor
iving
propofol
dation ntions Sed
stops;
atio
, n=247,e than 24 hou mechanical ntries and
dental ical ventilat se tole ran ce nand spon n with dex
ion, prev
remova
ven
of Main
rs
vs dex
med
reduce
l of inst
taneous
medetom(midazolam, tilation
rumenta ent acci- noninfeOutcome Me
met
breathin etomidine,
n=2
idine,
diovascu abolic dem
midazol
tion, and sure
rior
n=251). 51,
asures
g trials.
am, or
For
d by to control
ity. 1 Lon lar and resp ands during
propofol
duration Richmond with respect each trial, we
carirat
g-te
;
daily
ory
Agit
rm seda
teste
to
rious adv
of
setion may instabil- municate mechanical ation-Sedati proportion of d whether
dexmedet
ven
pain
on
mechan erse effects,
such as have se- Time at targ (measured tilation. Seco Scale) and time at target
supe
sedationomidine was
lirium, 4 ical ventila
et
usin
ndary
vs dex
tion 2 prolong
end poin rior to con
medetomsedation was g a visual
level (me
trol
ana
traumat delusional mem , coma, 3 ed Res
ts wer
ana
idine,
e patients with respect aden=227; lyzed in per-logue scale [VA
ults
cogniti ic stress diso ories and pos
to
’ abili
prot
propofol
CI, 0.97 Dexmed
S])
ve fun
, n=214, ocol populat and length ty to comction, 7 rder, 5,6 impaire t- ratio -1.18) and etomidine/mid
talizatio 2,3,8,
of ICU
ion
vs dex
n of
dexmedet
pro
azol
stay.
medetom(midazolam,
mortalit n,9 9 increase longed hos d 67-337]) mechanical
omidine am ratio in time
n=2
vent
idine,
n=223). 33,
tion pro y. Daily seda d costs, 2,3,8 pi- dine (97 vs midazolam ilation appeare/propofol, 1.00 at target
seda
and
hou
tion
toco
(164
d shorter
(95%
tion was
rs
interact
stops, 3
ls, 3,8 spo
hours
ing tria
with dexm CI, 0.92
ion (me [IQR, 45-2
1.07
[IQR
seda
ntan
ls
edetomi -1.08). Med (95%
primary and early mob eous brea - difference vs asured usin 57]) vs propofol, 92-380]; P=.
dine (123
ian du03)
ilization 9,10 th- CI, 6.4-15.9 midazolam, g VAS) was
(118
of opia
sed atio use
hours [IQR
improve hours [IQR but not with
,
19.7
11
]; P
tes
med
complic n may hel without oth or 250 etomidine .001). Leng [95% CI, 15.2 d with dexm , 48-327]; dexmedetomi ,
th of
P=.24).
p red uce
-24.
atio
er
edet
[11.6%] vs midazol
Patients Current ns.
am pati ICU and hosp 2]; P .001; omidine (esti
; P=.007
the se Con
’
and
ents had
ital
mated
) and brad
clus
long-ter sedatives
score
more stay and mor vs propofol
are pro
ycardia
medetom ions Amo
blematic
and pro m sedation.
(35/247 hypotension tality were , 11.2 [95%
idine was ng ICU pati
erat
similar.
Ben
(51/247
[14.2%]
ents rece
not infe
ably. 12,13 pofol accumu zodiazepin in paree sedation.
Dex[20.
vs
rior
iving
13/2
Dex
to mid
50 [5.2 6%] vs 29/
fol use High-dose or late unpred es with d with midazol medetomidin
azolam prolonged
%]; P
mec
ictprolong
and
mid
am
e
.001).
propofo may cau se
ed prop
midine. azolam and and improve reduced dura propofol in hanical ventilat
pot
mai
propofol
tion
d
ion, dex
det om l infusion syn ent iall y fatao- Tria
. More patients’ abili of mechanntaining light
idin e,
dro
adverse
to mod
ty to com
ical ven
a sed ativ me. 14 Dexme-l JAM l Registratio
effe
tilat
municate
cts wer
ion com
n clini
A. 2012
e wit h
e asso
;307(11):1
caltrials.
ciated pain compare hig h
151-1160
gov Iden
For edit
with dex
d
tifiers:
orial com
Author
medetoNCT004
Affili
ment
GroupMe ations and
81312,
see p
©2012
Sedation mbersofth The MIDEX
NCT004
1195.
eDexmede
and PROD
American
79661
CorresponInvestigato
tomidinefo
EX Study
Medical
rs are
ding
S
Associati
on. All
Downloa
ded from
partm
rights
listed at
rLong-Term
Auth
ent of
the
Intensiveor: Jukka Taka end of this
article.
Care Med la, MD,
PhD,
icine,
Bern UnivDe.
er-
reserved
a-assn.o
h 21, 2012
—Vol
rg at Trin
ity Coll
ege Dub
lin on
www.jama
.com
sity Hosp
ital, CH-3
@insel.ch).
010
Bern, Switz
Caring
for
erland
C. Angu the Critically
(jukka.tak
s, MD,
Ill
ala
(angusdc@
MPH Patient
upmc.edu) , ContributSection Edito
ing Edito r: Derek
.
r, JAM
, Marc
A
JAMA
jama.am
March
22, 201
2
307, No.
11 1151
Man studerade sedering hos vuxna respirator­
• Att undersöka om dexdor är lika bra som
patienter på generella intensivvårdsavdelningar, med
®
midazolam i att hålla patienten lätt till måttligt
förväntat behov av lätt till måttlig sedering i minst
sederad (motsvarande RASS 0 till -3) utan
24 timmar. Patienterna behövde intensivvård p.g.a.
tilläggsbehandling.
medicinska (≈ 71 %) eller kirurgiska (≈ 22 %) skäl eller
p.g.a. trauma (≈ 7 %). Patienter med behov av djup
• Att undersöka om dexdor -sederade patienter
®
behöver kortare tid med mekanisk ventilation (från
sedering (RASS -4 till -5) exkluderades ur studien.
randomisering tills patienten inte längre hade behov
Man strävade efter att ta in en bred IVA-population,
för invasiv eller non-invasiv ventilation). och huvudsakliga exklusionskriterier var:
• bradykardi (< 50 slag/minut)
Studiens sekundära målsättningar:
• Sjuksköterskans bedömning av patientens förmåga
att kommunicera och samarbeta samt patientens
väckbarhet. (VAS-skalor [0–100 mm] användes för
bedömningar och högre värden var bättre.)
• Tid till extubering
• Tid på IVA, till medicinskt redo för utskrivning (”fit for discharge”)
• AV-block II/III (om de inte hade pacemaker)
• svår hypotension (MAP < 55 mmHg vid tid för
randomisering trots behandling med vasopressorer
och volym)
• om de inte kunde uppfylla kraven i studieprotokollet
(t.ex. svåra neurologiska sjukdomar, dövhet, behov
av muskelrelaxatia vid tid för randomisering annat
än för intubering och initial stabilisering).
• allvarlig leverpåverkan (bilirubin >101 µmol/l).
• Tid på sjukhus
• Behov av tilläggssedering
Genomsnittlig ålder hos patienterna var 65 år och
• Vårdkostnader (redovisas i en separat artikel)
majoriteten var män. Det var inga demografiska
• Säkerhetsuppföljning av patienterna i 45 dagar.
skillnader mellan patienterna som sederades med
dexdor® eller midazolam, och de var lika sjuka (SAPS II
score vid inskrivningstillfället: ≈ 46).
STUDIEDESIGN
Samtliga patienter i MIDEX-studien behandlades med midazolam i samband med start av sedering, och
randomiserades inom 48 timmar till att antingen fortsätta med samma dos midazolam eller gå över till
behandling med dexdor®.
• Båda läkemedlen kunde titreras enligt förljande:
• Dagliga sederingsstopp och försök till spontan­
dexdor 0,2–1,4 µg/kg/t eller midazolam 0,03–0,2
andning tillämpades (om kliniskt möjligt) för att
mg/kg/t titrerades stegvis (sex olika steg) för att nå
undvika översedering och för att tillämpa “golden
®
sederingsmålet RASS 0 till -3.
standard” för sedering.
• Patienterna kunde vid behov behandlas i upp till
14 dagar, varefter de återgick till öppen behandling
• Som tilläggssedering användes propofol som bolus,
medan smärta behandlades med fentanyl bolus.
med midazolam. Vid extubering avslutades all
sederande behandling.
Patienter
inskrivna på IVA
och sederade
med midazolam
Informerat
samtycke &
Screening
Randomisering
≤72 t efter inskrivning
på IVA och ≤48 t efter
uppstart av kontinuerlig
sedering på IVA
dexdor®+
placebo för midazolam
Midazolam +
placebo för dexdor®
Behandling
1–14 dagar efter
randomisering
48 t
uppföljning
Uppföljning
via telefonkontakt
eller besök
48 t efter
31 dagar
avslutad efter randobehandling
misering
med studieläkemedel
45 dagar
efter randomisering
Figur 1. Studiedesign. Totalt ingick 500 patienter i studien, 249 behandlades med dexdor® och 251 med midazolam.
MIDEX
Studiens två primära målsättningar:
Tid inom sederingmålet RASS 0 till -3: här skulle
Mediantiden med mekanisk ventilation för
man påvisa non-inferiority, d.v.s. att dexdor® skulle
dexdor® -patienterna var närmare två dygn kortare
vara minst lika bra som midazolam för att hålla
än midazolam-patienterna (median 123 timmar
respiratorpatienter inom RASS 0 till -3 (lätt till måttlig
dexdor, 164 timmar midazolam), detta var statistiskt
sedering), utan behov av andra sedativa läkemedel
signifikant (p=0,03) (Figur 3).
(Figur 2). Detta uppfylldes, och man gick då vidare
till tid i mekanisk ventilation (inklusive non-invasiv
ventilation).
60
6
50
5
40
4
30
3
2
20
1
10
0
Gehan-Wilcoxon
p=0,033
7
NS
Dagar
Andel tid (%)
70
60,7
56,6
dexdor®
(n=227)
Midazolam
(n=233)
Figur 2. Tid inom sederingsmålet RASS 0 till -3.
Analysen är per protokoll.
Utöver dessa primära målsättningar studerades även
sekundära målsättningar, där följande påvisades:
• Tid till extubering (respiratortid) var signifikant
kortare för dexdor® -patienterna (p=0,01) jämfört med
midazolam-patienterna, med en skillnad på nästan
två dagar (mediantid på 101 timmar för dexdor®
respektive 147 timmar för midazolam) (Figur 4).
0
5,1
(2,8–14,0)
6,8
(3,8–15,8)
dexdor®
(n=249)
Midazolam
(n=251)
Figur 3. Tid med mekanisk ventilation, median (IQR).
• Sjuksköterskans bedömning var att jämfört med
midazolam-patienterna var dexdor® -patienterna
genomgående signifikant bättre på att samarbeta,
lättare att väcka och kunde bättre kommunicera
eventuell smärta (p<0,001 för samtliga tre analyser).
• Ingen skillnad i vårdtid på IVA (dexdor® 8,8 dagar;
midazolam 10,1 dagar) eller på sjukhus (dexdor®
35 dagar; midazolam 27 dagar) mellan behandlings­
grupperna.
7
Gehan-Wilcoxon
p=0,012
dexdor® (n=249)
60
Midazolam (n=251)
6
*p<0,001
50
VAS-skala (1–100)
Dagar
5
4
3
2
1
0
40
30
20
4,2
(2,7–13,0)
6,1
(3,4–13,5)
10
dexdor®
(n=249)
Midazolam
(n=251)
0
Figur 4. Tid till extubering var signifikant kortare
för dexdor®-patienter, en skillnad på nästan 2 dagar.
Median (IQR).
46,3
24,2
Förmåga att
kommunicera smärta
58,2
40,7
Väckbarhet
44,8
25,1
Förmåga att
samarbeta
Figur 5. dexdor®-patienter kunde lättare kommunicera om
de hade smärta, var lättare att väcka och samarbeta med.
Här presenteras medelvärden.
MIDEX
RESULTAT
Säkerhet analyserades för alla patienter som fick
Däremot fick signifikant fler patienter takykardi i
studieläkemedel. Det var få biverkningar som skilde
midazolam-gruppen (dexdor® 13,8 %, midazolam
sig mellan grupperna. De skillnader man fann för
21,6 %; p=0,025; REF: e-suppl).
dexdor och midazolam var förutsägbara utifrån
®
Neurokognitiva händelser, såsom agitation och
respektive verkningsmekanism.
delirium, rapporterades som biverkningar under
De mest frekvent rapporterade biverkningarna och efter sederande behandling. Här rapporterades
(>10 %) var hemodynamiska (även agitation förekom);
samma andel neurokognitiva biverkningar mellan
i dexdor -gruppen rapporterades hypotension
grupperna.
®
(p=0,007) och bradykardi (p<0,001) oftare. dexdor® (n=249)
25
Neurokognitiva adverse events (%)
P=0,007
Adverse events (%)
P=0,001
15
10
5
0
dexdor® (n=249)
Midazolam (n=251)
20
21,5
NS
30
Midazolam (n=251)
NS
20,8
Hypertension
20,6
11,6
Hypotension
14,2
15
10
5
28,7
0
Bradykardi
26,8
Totalt
15,0
14,4
7,7
Agitation
4,0
Oro
7,7
7,6
Delirium
Figur 7. Neurokognitiva händelser från randomisering
till 48 timmar efter avslutad studiebehandling.
dexdor® (n=247)
20
5,2
Figur 6. Hemodynamiska biverkningar upp till 45 dagar
efter påbörjad studiebehandling.
25
Midazolam (n=250)
n
(%)
events
n
(%)
events
p-värde
Hypertension
53
(21,5)
70
52
(20,8)
74
0,913
Sinustakykardi
34
(13,8)
46
54
(21,6)
89
0,025
Hypotension 51
(20,6)
58
29
(11,6)
51
0,007
Förmaksflimmer 33
(13,4)
42
42
(16,8)
68
0,317
Agitation 39
(15,8)
44
41
(16,4)
44
0,903
Bradykardi 35
(14,2)
47
13
(5,2)
16
<0,001
Tabell. De vanligast förekommande biverkningarna i studien vid 45 dagars uppföljning. För fullständig
biverkningsprofil – se originalartikeln.
MIDEX
Säkerhet
MIDEX visar att:
• dexdor® och midazolam upprätthöll en lätt till måttlig
sederingsnivå lika effektivt , d.v.s. dexdor fungerar
®
som ensamt sedativt läkemedel på IVA.
• Biverkningsprofilen visade på förväntade och
förutsägbara skillnader mellan grupperna.
• Mer hypotension (p=0,007) och bradykardi (p<0,001)
• Behov av mekaniskt ventilationsstöd var nästan två
dygn kortare tid för patienter med dexdor -sedering
®
(p=0,03).
• Tid i respirator var nästan två dygn kortare med
dexdor -sedering (p=0,01).
®
• dexdor® ger en kvalitativ förbättring jämfört med
midazolam genom att patienternas förmåga till
kommunikation och samarbete förbättrades och de
var lättare att väcka (p>0,001 för alla tre parametrar). noterades i dexdor®-gruppen, medan signifikant fler i
midazolam-gruppen hade takykardi (p=0,025).
• Man såg ingen skillnad i neurokognitiva
biverkningar mellan grupperna.
• Ingen skillnad i vårdtid på IVA eller sjukhus.
MIDEX
Sammanfattning
dex/12.09/71
dexdor ® (dexmedetomidin) [Rx] 100 µg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning. Selektiv alfa-2-receptoragonist för sedering av vuxna intensivvårdspatienter vilka behöver en sederingsnivå som inte är djupare än att de kan väckas av verbal stimulans (motsvarande
Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) 0 till -3). Omfattas ej av förmånssystemet. Senaste översyn av produktresumé: 2011-09-16. För ytterligare information se www.fass.se. Orion Pharma AB, Box 520, 192 05 Sollentuna, 08–623 64 40.
www.orionpharma.se | www.dexdor.eu
