Oral tolerans

Oral tolerans – från forskning till klinik
CAROLINE NILSSON
S A MMA NFAT T N I NG
Incidensen av matallergi har ökat
med mer än 18 % mellan 1997 och
2007. En störning av immunsystemets toleransutveckling kan leda
till IgE-förmedlad sensibilisering
mot allergen. Trots den ökande
förekomsten av matallergi, finns
för närvarande inga etablerade
behandlingar.
Flera olika former av allergenspecifik immunoterapi mot matallergi håller på att utvecklas.
Oral immunoterapi, OIT, är den
mest beprövade och lovande
behandlingen. Livsmedlet som
individen är allergisk emot
introduceras oralt i mycket
små doser som ökas över tid.
De livsmedel som framför allt
har studerats är jordnöt, mjölk
och ägg. Behandlingarna har
gett goda resultat hos ca 50–75 %
av deltagarna.
Flera studier visar också att
fördröjning av introduktion av
fast föda ex mjölk, ägg och fisk,
hos spädbarn, leder till en ökad
frekvens av allergi senare i livet.
En välgjord studie, med stor
statistisk styrka, visar tydligt att
tidig introduktion av jordnötter
förebygger jordnötsallergi hos
riskbarn. Dessa tydliga resultat
väcker nya frågor om hur vi ska
råda dagens föräldrar gällande
kosten för att förebygga allergisk
sjukdom.
Caroline Nilsson, Barnläkare, Docent,
Sachsska Barnsjukhuset, Södersjukhuset
kontaktadress:
Caroline Nilsson
Sachsska barn- och ungdomssjukhuset
SE- 118 83 Stockholm
[email protected]
12 ALLERGI I PRAKX SIS 3/2015
M
atallergi är en reaktion på
livsmedel, framför allt på
proteiner, förmedlad via
immunförsvaret vilket leder till
allergiska symtom från huden,
mag-tarmkanalen och/eller luftvägarna. Upp till 8 % av barn och 5 %
av vuxna rapporterar en allergi mot
åtminstone ett livsmedel (1). Incidensen av matallergi, i internationella
studier, har ökat med mer än 18 %
mellan 1997 och 2007 (2). Trots den
ökande förekomsten av matallergi,
finns för närvarande inga etablerade
behandlingar. Den drabbade måste
undvika maten ifråga och behandla
allergiska reaktioner vid oavsiktlig
förtäring. Allergiska reaktioner mot
mat omfattar både IgE- och icke
IgE-förmedlade allergier, inklusive
eosinofil esofagit och food protein
induced enterocolitis syndrom
(FPIES). Denna artikel kommer
endast att diskutera IgE-förmedlade
matallergier.
Tolerans
Tolerans mot mat innebär att ett
potentiellt allergen inte framkallar
ett immunsvar (3). Flera immunceller
är inblandade, både antigenpresenterande celler, såsom dendritiska celler
(DC), som makrofager, och regulatoriska T (Treg) celler. Treg-celler är
viktiga nedreglerare av det cellulära
och humorala immunsvaret (FIGUR 1,
SE SIDAN 14). En förenklad förklaring av
tolerans är att DC vid tarm-mukosans
yta tar upp antigener (allergener)
(4–6). Efter att antigenet känts igen
migrerar DC till lokala lymfkörtlar i
tarmen och presenterar antigenet för
T- hjälparceller typ 0 (Th0) och drar
igång ett immunsvar från Treg-celler
vilka producerar IL-10. Detta anses
vara av avgörande betydelse för
utvecklingen av tolerans. Treg-celler
är viktiga mediatorer vid tolerans och
trycker ned immunsvaret genom att
producera immun-regulatoriska
cytokiner så som Il-10 och TGF-ß.
Treg-celler tillsammans med andra
celler i immunsvaret till exempel
B-celler, T-celler och natural killer T
(NKT) celler förmedlar oral tolerans
efter upprepad allergenexposition.
Utvecklingen av tolerans på immunförsvarets nivå påverkas naturligtvis
också av den genetiska läggningen
hos individen i fråga. Vi vet ju att barn
med allergiska föräldrar oftare får
allergiska manifestationer än de utan
allergiska föräldrar.
Allergensensibilisering
En störning av immunsystemets
toleransutveckling kan leda till
IgE-förmedlad sensibilisering mot
allergen. Ett sådant immunsvar
kännetecknas av Th2-dominerande
cytokinsvar och leder till att B-cellerna isotyp-växlar från att göra IgGtill IgE-antikroppar. En Th2 driven
inflammation är associerad med
ökade nivåer av IL-4, Il-5 och IL-13
(7, 8, 9, 10). IL-4 leder till en ökad
mängd Th2-celler och påverkar
B-cell isotyp-växling samt utveckling
av mastceller. IL-5 driver tillväxt,
mognad, rekrytering och aktivering av
eosinofiler (11, 12). IL-13 inducerar
IgE-syntes, rekryterar eosinofila och
basofila celler samt leder till ökad
slemproduktion från epitelceller
Oral immunoterapi är en av flera former av allergenspecifik immunoterapi mot matallergi som håller på att utvecklast.
De livsmedel som framför allt har studerats är jordnöt, mjölk och ägg. Behandlingarna har gett goda resultat hos ca 50–75 %
av deltagarna. FOTO: COLOURBOX.COM
(13–16). Utebliven oral tolerans är
förknippad med minskat svar från
Treg-celler (FIGUR 2, SE SIDAN 14) (17, 18).
Epitelceller finns på bland annat
hud, i lunga och tarm och är också
en viktig aktör vid allergiutveckling
(FIGUR 2). Epitelcellerna fungerar som
barriär mot främmande proteiner,
och ökad permeabilitet är förknippad
med sensibilisering och allergiutveckling (19).
Matallergi är ofta förknippat med
eksem och den trasiga hudbarriären
vid eksem kan ses som en möjlig väg
för sensibilisering då matallergen
hamnar på huden (20). Mutationer
i filaggringenen som kodar för det
protein som är associerat med
barriärfunktion i huden leder till
ökad hudpermeabilitet och en ökad
risk för utveckling av matallergi (21).
Huden är sannolikt inte den enda
vägen för IgE-sensibilisering mot
livsmedel då en ny studie har funnit
att lungans dendritiska celler liknar
dendritiska celler i tarmen och verkar
kunna inducera migration av T-celler
till mag-tarmkanalen efter intranasal
immunisering (22). Dessa fynd tyder
på att IgE-sensibilisering och utveckling eller störning av tolerans kan
vara olika hos patienter med matallergi jämfört med annan allergi och
kan variera beroende på vilken väg
och mekanism för antigenexponering
som leder till matallergi. Då vi vet att
allergi är ärftligt kan man spekulera i
om vissa individer har epitelceller på
olika håll i kroppen som redan innan
de utsätts för allergen är predisponerade att släppa igenom allergen.
Behandling
Den rapporterade incidensen för
akuta allergiska reaktioner vid
oavsiktligt intag varierar kraftigt.
En studie där 782 patienter med
jordnötsallergi följdes över flera år
har rapporterat att 7,3 % per år hade
ett oavsiktligt intag av jordnötter
och fick en allergisk reaktion (23).
En annan publikation har visat att
av 512 barn, mellan 5–15 månader,
med mjölk och/eller äggallergi
reagerade 42 % per år allergiskt på
oavsiktligt intag av mjölkprodukter
(24). Även om dödligheten är låg,
finns det en stor rädsla för oavsiktligt
intag vilket avsevärt försämrar livskvaliteten för de drabbade och deras
familjer. Förutom symtomlindrande
läkemedel som adrenalin och antihistamin finns i dagsläget ingen
botande behandling, men olika
studier pågår världen över. En ökad
förståelse för de cellulära och molekylära mekanismerna som leder till
tolerans respektive allergisk reaktion
mot mat har betydelse för att utveckla terapeutiska implikationer för att
försöka framkalla tolerans.
Immunoterapi
Flera olika former av allergenspecifik
immunoterapi mot matallergi håller
på att utvecklas; oral, sublingual,
epikutan eller subkutan administre-
ALLERGI I PRAK X SIS 3/2015
13
A
FIGUR 1. Oral tolerans. Hos patienter med oral tolerans känns allergenet
igen av immunsystemet men inducerar inga negativa immunreaktioner.
Den dendritiska cellen presenterar allergenet för Th0 vilket leder till bildning
av Treg via påverkan av bl a IL-10 och TGF-ß. Treg utsöndrar IL-10 vilket
reglerar och trycker ned ett inflammatoriskt svar.
FIGUR 2. Sensibilisering via tarmepitelceller. Ökad permeabilitet leder till att
allergener kommer i kontakt med den inre delen av slemhinnan. Epitelcellerna
producerar cytokiner som främjar Th2- cytokiner. De dendritiska cellerna låter
matallergen migrera till lyftkörteln istället för att ta upp dem och presentera
allergenet via den dendritiska cellen. I lymfkörteln presenteras matallergenet
för naiva Th0-celler som med påverkan av Th2-cytokiner leder till utveckling
av fler celler av Th2-typ. Dessa utsöndrar ytterligare Th2-cytokiner ex IL-4,
IL-5 och IL-13 vilket leder till att B-cellen producerar IgE-antikroppar.
IgE binder till FcsRI/Il-receptorer som uttrycks av mastceller och basofiler.
Vid förnyad exponering kan en allergisk reaktion ske.
14 ALLERGI I PRAKX SIS 3/2015
ring av små mängder av naturliga
eller modifierade matallergen. Oral
immunoterapi, OIT, är den mest
beprövade och lovande behandlingen
(25). Livsmedlet individen är allergisk
emot introduceras oralt i mycket små
doser som ökas över tid. Både snabba
och mer långsamma uppdoseringsscheman har prövats. De livsmedel
som framför allt har studerats är
jordnöt, mjölk och ägg. Behandlingarna har gett goda resultat hos ca
50-75 % av deltagarna. Flera studier
visar att allergiska reaktioner, både
lindriga och allvarliga, uppstår hos
cirka 50–70 % och att adrenalin
behöver ges till cirka 10–20 % av
deltagarna under behandlingen (26).
Det är fortfarande oklart om individen
som genomgår OIT blir varaktigt
tolerant eller om allergin kan komma
tillbaka om individen inte äter livsmedlet under en tid. Mekanismerna
bakom de immunologiska förändringarna vid OIT är fortfarande oklara.
Dock verkar en trolig mekanism vara
en omprogrammering av Th-celler,
från Th typ 2 som påverkar immunförsvaret att producera IgE-ak,
till Th typ 1, som istället driver
B-cellen att producera IgG-ak (27).
Det finns ett behov av nya alternativ
eller kompletterande terapier som
förbättrar säkerheten och effektiviteten hos OIT. För att försöka minska
antalet biverkningar vid OIT har
monoklonala anti-IgE antikroppar,
omalizumab, prövats att ges före och
under uppdoseringen av livsmedlet
vid OIT. Nadeau et al. har visat att
9/11 skolbarn med mjölkallergi som
behandlades med omalizumab före
och under OIT med mjölk klarade
en mjölkprovokation 2 månader
efter att omalizumab satts ut (28).
Enskilda fall av behandling med
OIT eller OIT och omalizumab har
genomförts i Sverige med hittills
goda resultat men ytterligare studier
krävs innan denna behandlingsform
kan introduceras i rutinsjukvården
(29). En svensk studie pågår där
ungdomar med svår jordnötsallergi
behandlas med OIT med jordnöt
under skydd av omalizumab, monitorerat med basofil stimulering.
Då full dos jordnötter uppnåtts
trappas omalizumab ned.
Man kan fundera på om livsmedel
kan kallas läkemedel, men när livs-
medlens proteinstrukturer tillverkas
som rekombinanta allergen klassas
det som läkemedel. Nya läkemedel
som är under utveckling, till exempel
rekombinanta jordnötsproteiner
administrerade oralt för att inducera
tolerans, har provats i Fas I och Fas II
studier med goda resultat. En multicenter Fas II studie står för dörren.
Rekombinanta jordnötsallergen har
också testats att ges rektalt hos ett
fåtal patienter, men antalet allergiska
biverkningar var stort och inkluderade anafylaxi (30). Kinesisk örtmedicin
för att bota matallergi har studerats
men örtpreparatet, FAHF-2, som
visade sig öka toleransen för jordnöt
i djurförsök, lyckades inte upprepa
de positiva resultaten i en studie på
människor (31).
Biologiska läkemedel
Det finns ett ökat intresse för användningen av biologiska läkemedel för
behandling av allergiska sjukdomar,
särskilt astma, och relativt få studier
har undersökt tillämpningar för behandling av matallergi. Men omalizumab, nämnt ovan, vilket binder fritt
IgE i blodbanan till 99 % och därmed
ändrar Th1/Th2 cytokinbalansen har
rönt stort intresse vid matallergi,
både med och utan OIT. Även en ny
monoklonal anti-IgE-ak (ligelizumab)
med 12 gånger högre affinitet till fritt
IgE jämfört med omlizumab, vilket
gör den mycket mer potent, är under
utveckling. Fas II studier för ligelizumab för att utvärdera den kliniska
effekten, ligger inom snar framtid.
Andra biologiska läkemedel som
studeras är blockering av Th2
cytokinerna IL-4 och IL-13 via
monoklonala anti–IL-4 receptorantikroppar (dupilumab) vilket i
studier har gett god effekt på allergiska symtom så som astma och eksem
(32, 33). Andra terapier har provat
att blockera ett cytokin ex IL-4 eller
IL-5 eller IL-13, men har visat sig
vara mindre effektiva (34). Studier
pågår för ytterligare biologiska
läkemedel till exempel blockering av
B-celler som tillverkar IgE, blockering av CD23 vilket reducerar IgE
produktion, olika Toll-receptor
agonister vilket driver på Th1 cytokinsvar. En bra sammanfattning
över biologiska läkemedel som kan
appliceras vid matallergi finns av
Bauer et al. (35). Även epitelcellsfunktion och andra komponenter vid
den IgE-förmedlade reaktionen är
intressanta mål för behandling.
Primärprevention
Det bästa vore om vi kunde förebygga den allergiska sjukdomen
redan innan den manifesterats.
Flera studier visar att fördröjning
av introduktion av fast föda ex mjölk,
ägg och fisk, hos spädbarn, leder
till en ökad frekvens av allergi senare
i livet (36, 37). En intressant iakttagelse har presenterats i en studie från
Storbritannien publicerad 2008, där
man fann att judiska barn bosatta i
London hade 10 gånger mer föräldra-
FIGUR 3. LEAP-studiens upplägg.
640 barn (4–11 mån) med
eksem,och/eller äggallergi
542 barn negativa i
pricktest för jordnöt
270 barn;
kost utan
jordnötter
98 barn positiva (>0–< mm)
i pricktest för jordnöt
277 barn;
6 g jordnötsprotein/vecka
51 barn;
kost utan
jordnötter
6 g jordnötsprotein
= 24 g (30 st)
rostade
jordnötter
Medianålder för att börja äta jordnötskex; 7,8 månader
47 barn;
6 g jordnötsprotein/vecka
rapporterad jordnötsallergi än judiska
barn som vuxit upp i Israel. Skillnaden var att barnen i Israel hade fått
äta jordnötsinnehållande mat från ca
7 månaders ålder, medan barnen
i London hade fått vänta med att
introducera jordnötter i kosten till
efter det första levnadsåret (38).
Denna iakttagelse ledde till den
mycket spännande studie (LEAP=
Learning Early About Peanut Allergy)
som publicerades februari 2015 i
New England Journal of Medicine,
där betydelsen av att introducera
jordnötter tidigt i livet har utvärderats
ytterligare (39). Totalt 640 barn, 4–11
månader gamla, med eksem och/
eller äggallergi randomiserades till
att äta jordnötter i form av jordnötskex eller att helt utesluta jordnötter
i sin kost fram till 5 års ålder (FIGUR 3).
Barnen kontrollerades med hudpricktest för jordnöt vid inklusionen, och
de som hade pricktest >4 mm i diameter mot jordnöt ansågs redan ha
stor risk för att vara jordnötsallergiska och exkluderades. De barn som
var negativa i pricktest vid inklusionen randomiserades till att äta
respektive inte äta jordnötter. Intaget
av jordnötter bestod av minst 6 g
jordnötsprotein per vecka i form av
jordnötskex, fördelat på tre eller
fler tillfällen.
Efter de första 5 levnadsåren
genomgick alla barn i studien
jordnötsprovokation. I gruppen
som ätit jordnötter reagerade 1,9 %
vid jordnötsprovokationen och ansågs
ha en jordnötsallergi jämfört med
de som uteslutit jordnötter där
13,7 % fick diagnosen jordnötsallergi. Även barnen med positivt
resultat vid pricktest (1–<4 mm)
vid inklusionen randomiserades
till två grupper (efter att ha genomgått jordnötsprovokation för att
utesluta befintlig jordnötsallergi):
att äta eller inte äta jordnötter upp
till 5 års ålder. Även här visade det
sig att intag av jordnötter i tidig ålder
har gynnsam effekt. Endast 10,6 %
bland de barn som åt jordnötskex
regelbundet jämfört med 35,3 % hos
de som uteslöt jordnötter var allergiska mot jordnöt. Antalet barn som
utvecklade födoämnesallergiska
reaktioner och/eller anafylaxi var
mycket litet, men något högre i
gruppen som inte åt jordnötter.
A
ALLERGI I PRAK X SIS 3/2015
15
Studien, som är välgjord med
stor statistisk styrka, visar tydligt
att tidig introduktion av jordnötter
förebygger jordnötsallergi hos
riskbarn. Ett observandum är att
studien inte är utförd på ett populationsbaserat barnmaterial. Dessa
tydliga resultat väcker nya frågor
om hur vi ska råda dagens föräldrar
gällande kosten. Ska vi rekommendera att alla spädbarn, förslagsvis från
4 månaders ålder, ska börja med
jordnötter i kosten? Kan fynden i den
aktuella studien appliceras på andra
livsmedel, t ex ägg och mjölk?
En mindre dubbel-blind randomiserad studie från Australien,
där barn rekryterats vid 4 månaders
ålder, visade en icke statistiskt signifikant skillnad mellan de som åt ägg
(n=39) jämfört med de som inte åt ägg
(n=37) vid 12 månaders ålder. Barnen
med äggintag var i lägre utsträckning
allergiska, 33 % jämfört med 51 %
bland de som inte ätit ägg. Ett problem i studien var dock att 1/3 av
barnen redan vid inklusionen var
äggallergiska och reagerade på
ägg (40). Flera studier pågår med
tidig introduktion av ägg och från
Australien har resultaten bekräftats
i en större men ännu inte publicerad
studie (41). Andra preliminära data
från Tyskland, presenterade under
den Europeiska allergikongressen
i Barcelona 2015, talade emot att
tidig introduktion av ägg förebygger
äggallergi.
Mjölkintag och mjölkallergi har
studerats i en epidemiologisk studie
med 13019 nyfödda barn, där föräldrarna telefonintervjuades om barnens
matvanor och eventuella allergier
regelbundet under första levnadsåret.
Studiens slutsats var att tidig exponering för komjölk främjar tolerans mot
komjölk (42).
Utifrån LEAP-studiens resultat
uppstår många frågor. Ett dokument
med tillfälliga riktlinjer baserade på
konsensus från flera olika organisationer (American Academy of Allergy,
Asthma & Immunology, American
Academy of Pediatrics, Australasian
Society of Clinical Immunology and
Allergy, Canadian Society of Allergy
and Clinical Immunology, European
Academy of Allergy and Clinical
Immunology, Israel Association of
Allergy and Clinical Immunology,
16 ALLERGI I PRAKX SIS 3/2015
Japanese Society for Allergology
och World Allergy Organization) har
publicerats i avvaktan på att en grupp
med representanter från flera av
dessa organisationer kommer med
ett slutligt konsensus (43). De tillfälliga riktlinjerna rekommenderar
tidig (4–11 månaders ålder) introduktion av jordnötsinnehållande livsmedel till högrisk-barn i länder
där jordnötsallergi är vanligt, då en
senare introduktion kan vara associerad med risk för jordnötsallergi.
Barn med tidig debut av atopisk
sjukdom såsom eksem eller äggallergi under de 4–6 första levnadsmånaderna ska utredas med pricktest mot jordnöt. De med positiv test
på jordnöt ska genomgå en jordnötsprovokation och om de inte reagerar
ska de börja med jordnötter i kosten.
Hur ska vi förhålla oss i Norden till
dessa riktlinjer? Har vi resurser att
utreda alla spädbarn med eksem och
äggallergi trots att detta kan generera
en lägre prevalens jordnötsallergi?
Det som talar för den strategi som
rekommenderas i de tillfälliga riktlinjerna är att nu kan vi kanske bryta
trenden av ökande förekomst av
jordnötsallergi bland barn och
ungdomar.
REFERENSER
  1. Sicherer SH, Sampson HA. Food allergy:
Epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and
treatment. J Allergy Clin Immunol 2014;
133(2): 291–307; quiz 308.
  2. Branum AM, Lukacs SL. Food allergy among
children in the United States. Pediatrics
2009; 124: 1549–55.
  3. Wang J, Sampson HA. Food allergy. J Clin
Invest 2011; 121 :827–35
  4. McDole JR, Wheeler LW, McDonald KG,
Wang B, Konjufca V, Knoop KA, et al. Goblet
cells deliver luminal antigen to CD1031
dendritic cells in the small intestine. Nature
2012; 483: 345–9.
  5. Rescigno M, Urbano M, Valzasina B,
Francolini M, Rotta G, Bonasio R, et al.
Dendritic cells express tight junction
proteins and penetrate gut epithelial
monolayers to sample bacteria. Nat
Immunol 2001; 2: 361–7.
  6. Lelouard H, Fallet M, de Bovis B, Meresse S,
Gorvel JP. Peyer’s patch dendritic cells
sample antigens by extending dendrites
through M cell-specific transcellular pores.
Gastroenterology 2012; 142: 592–601.e3
  7. Berin MC, Shreffler WG. T(H)2 adjuvants:
implications for food allergy. J Allergy Clin
Immunol 2008; 121: 1311–22.
  8. Bischoff SC, Sellge G, Lorentz A, Sebald W,
Raab R, Manns MP. IL-4 enhances
proliferation and mediator r elease in
mature human mast cells. Proc Natl Acad
Sci U S A 1999; 96: 8080–5.
  9. Mosmann TR, Cherwinski H, Bond MW,
Giedlin MA, Coffman RL. Two types of
murine helper T cell clone. I. Definition
according to profiles of lymphokine activities
Den engelska LEAP-studien, som har
visat att tidig introduktion av jordnötter
förebygger jordnötsallergi hos riskbarn,
kvarlämnar många nya frågor. Studien
är inte utförd på ett populationsbaserat
barnmaterial, därför återstår att se om vi
bör rekommendera att alla spädbarn ska
börja med jordnötter i kosten från fyra
månaders ålder. FOTO: COLOURBOX.COM
and secreted proteins. J Immunol 1986; 136:
2348–57.
10. Finkelman FD, Katona IM, Urban JF, Holmes
J, Ohara J, Tung AS, et al. IL-4 is required to
generate and sustain in vivo IgE responses.
J Immunol 1988; 141: 2335-41
11. Sur S, Kita H, Gleich GJ, Chenier TC, Hunt
LW. Eosinophil recruitment is associated
with IL-5, but not with RANTES, twenty–four
hours after allergen challenge. J Allergy Clin
Immunol 1996; 97: 1272–8.
12. Yamaguchi Y, Suda T, Suda J, Eguchi M,
Miura Y, Harada N, et al. Purified interleukin
5 supports the terminal differentiation and
proliferation of murine eosinophilic
precursors. J Exp Med 1988; 167: 43–56.
13. Punnonen J, de Vries JE. IL-13 induces
proliferation, Ig isotype switching, and Ig
synthesis by immature human fetal B cells.
J Immunol 1994; 1 52: 1094–102. 49.
14. Pope SM, Brandt EB, Mishra A, Hogan SP,
Zimmermann N, Matthaei KI, et al. IL-13
induces eosinophil recruitment into the lung
by an IL-5– and eotaxin-dependent
mechanism. J Allergy Clin Immunol 2001;
108: 594-601.
15. Voehringer D, Reese TA, Huang X, Shinkai K,
Locksley RM. Type 2 immunity is controlled
by IL-4/IL-13 expression in hematopoietic
non-eosinophil cells of the innate immune
system. J Exp Med 2006; 203:1435-46..
16. Kuperman DA, Huang X, Koth LL, Chang GH,
Dolganov GM, Zhu Z, et al. Direct effects of
interleukin-13 on epithelial cells cause
airway hyperreactivity and mucus overproduction in asthma. Nat Med 2002; 8: 885–9.
17. Bedoret D, Singh AK, Shaw V, Hoyte EG,
Hamilton R, DeKruyff RH, et al. Changes in
antigen-specific T-cell number and function
during oral desensitization in cow’s milk
allergy enabled with omalizumab. Mucosal
Immunol 2012; 5: 267–76.
18. Syed A, Garcia MA, Lyu SC, Bucayu R, Kohli
A, Ishida S, et al. Peanut oral immunotherapy results in increased antigen-induced
regulatory T-cell function and hypomethylation of forkhead box protein 3 (FOXP3). J
Allergy Clin Immunol 2014; 133: 500–10.e11
19. Ventura T, Polimeno L, Amoruso AC, Gatti F,
Annoscia E, Marinaro M, et al. Intestinal
permeability in patients with adverse
reactions to food. Dig Liver Dis 2006; 38:
732–6.
20. Eigenmann PA, Sicherer SH, Borkowski TA,
Cohen BA, Sampson HA. Prevalence of
IgE-mediated food allergy among children
with atopic dermatitis. Pediatrics 1998; 101
21. Brough HA, Simpson A, Makinson K,
Hankinson J, Brown S, Douiri A, et al.
Peanut allergy: Effect of environmental
peanut exposure in children with filaggrin
loss-of-function mutations. J Allergy Clin
Immunol 2014; 134: 867–75.
22. Ruane D, Brane L, Reis BS, Cheong C, Poles
J, Do Y, et al. Lung dendritic cells induce
migration of protective T cells to the
gastrointestinal tract. J Exp Med 2013;210:
1871-88
23. Neuman-Sunshine DL, Eckman JA, Keet CA,
Matsui EC, Peng RD, Lenehan PJ, et al. The
natural history of persistent peanut allergy.
Ann Allergy Asthma Immunol 2012; 108:
326–1.
24. Fleischer DM, Perry TT, Atkins D, Wood RA,
Burks AW, Jones SM, et al. Allergic
reactions to foods in preschool-aged
children in a prospective observational food
allergy study. Pediatrics 2012; 130:e25–32.
25. Beyer K. A European perspective on
immunotherapy for food allergies. J Allergy
Clin Immunol 2012; 129(5): 1179–84.
26. Calatayud CM, Garcia AM, Aragones AM,
Caballer BL. Safety and efficacy profile and
immunological changes associated with oral
immunotherapy for IgE-mediated cow’s milk
allergy in children: systematic review and
meta-analysis. J Investig Allergol Clin
Immunol 2014; 24(5): 298–307.
27. Akdis CA, Akdis M. Mechanisms of
allergen-specific immunotherapy. J Allergy
Clin Immunol 2011; 127(1): 18–27.
28. Nadeau KC, Schneider LC, Hoyte L, Borras I,
Umetsu DT. Rapid oral desensitization in
combination with omalizumab therapy in
patients with cow’s milk allergy. J Allergy
Clin Immunol 2011; 127(6): 1622–4
29. Nilsson C, Nordvall L, Johansson SG, Nopp
A. Successful management of severe cow’s
milk allergy with omalizumab treatment and
CD-sens monitoring. Asia Pac Allergy 2014;
4(4): 257–60.
30. Wood RA, Sicherer SH, Burks AW, Grishin A,
Henning AK, Lindblad R, Stablein D,
Sampson HA. A phase 1 study of heat/
phenol-killed, E. coli-encapsulated,
recombinant modified peanut proteins Ara h
1, Ara h 2, and Ara h 3 (EMP-123) for the
treatment of peanut allergy. Allergy 2013;
68(6): 803–8.
31. Wang J, Jones SM, Pongracic JA, Song Y,
Yang N, Sicherer SH, et al. Safety, clinical,
and immunologic efficacy of a Chinese
herbal medicine (Food Allergy Herbal
Formula-2) for food allergy. J Allergy Clin
Immunol 2015. [Epub ahead of print]
32. Wenzel S1, Ford L, Pearlman D, Spector S,
Sher L, Skobieranda F, Wang L, Kirkesseli S,
Rocklin R, Bock B, Hamilton J, Ming JE,
Radin A, Stahl N, Yancopoulos GD, Graham
N, Pirozzi G. Dupilumab in persistent
asthma with elevated eosinophil levels. N
Engl J Med 2013; 368(26): 2455–66.
33. Beck LA, Thac¸i D, Hamilton JD, Graham
NM, Bieber T, Rocklin R, et al. Dupilumab
treatment in adults with moderate-to-severe
atopic dermatitis. N Engl J Med 2014; 371:
130–9.
34. Wenzel S, Wilbraham D, Fuller R, Getz EB,
Longphre M. Effect of an interleukin-4
variant on late phase asthmatic response to
allergen challenge in asthmatic patients:
results of two phase 2a studies. Lancet
2007; 370: 1422–31.
35. Bauer RN, Manohar M, Singh AM, Jay DC,
Nadeau KC. The future of biologics:
applications for food allergy. J Allergy Clin
Immunol 2015; 135(2): 312–23.
36. Prescott SL, Smith P, Tang M, Palmer DJ,
Sinn J, Huntley SJ, Cormack B, Heine RG,
Gibson RA, Makrides M. The importance of
early complementary feeding in the
development of oral tolerance: Concerns
and controversies. Pediatr Allergy Immunol
2008: 19: 375–380.
37. Magnusson J1, Kull I, Rosenlund H,
Håkansson N, Wolk A, Melén E, Wickman M,
Bergström A. Fish consumption in infancy
and development of allergic disease up to
age 12 y. Am J Clin Nutr 2013; 97(6):
1324–30.
38. Du Toit G, Katz Y, Sasieni P, et al. Early
consumption of peanuts in infancy is
associated with a low prevalence of peanut
allergy. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:
984–91.
39. Du Toit G, Roberts G, Sayre PH, et al.
Randomized Trial of Peanut Consumption in
Infants at Risk for Peanut Allergy. N Engl J
Med. 2015; 372(9): 803–13.
40. Palmer DJ, Metcalfe J, Makrides M, Gold
MS, Quinn P, West CE, Loh R, Prescott SL,
Early regular egg exposure in infants with
eczema: A randomized controlled trial J
Allergy Clin Immunol 2013; 132(2): 387–92.
41. Personal communication with Katie Allen.
42. Katz Y, Rajuan N, Goldberg MR, Eisenberg E,
Heyman E, Cohen A, Leshno M. Early
exposure to cow’s milk protein is protective
against IgE-mediated cow’s milk protein
allergy. J Allergy Clin Immunol 2010; 126(1):
77–82
43. Fleischer DM, Sicherer S, Greenhawt M,
Campbell D, Chan E, Muraro A, Halken S,
Katz Y, Ebisawa M, Eichenfield L, Sampson
H, Lack G, Du Toit G, Roberts G, Bahnson H,
Feeney M, Hourihane J, Spergel J, Young M,
As’aad A, Allen K, Prescott S, Kapur S, Saito
H, Agache I, Akdis CA, Arshad H, Beyer K,
Dubois A, Eigenmann P, Fernandez-Rivas M,
Grimshaw K, Hoffman-Sommergruber K,
Host A, Lau S, O’Mahony L, Mills C, Papadopoulos N, Venter C, Agmon-Levin N,
Kessel A, Antaya R, Drolet B, Rosenwasser
L. Consensus communication on early
peanut introduction and the prevention
of peanut allergy in high-risk infants.
J Allergy Clin Immunol 2015; 136(2):
258–61.
◗◗
Jahreprisen 2015 for forskning på cøliaki og leddgikt
Professor Ludvig M. Sollid ved Institutt for klinisk medisin, Universitetet
i Oslo og professor Rikard Holmdahl,
Karolinska Institutet, Stockholm er
tildelt Jahreprisen 2015.
Ludvig Sollid mottok prisen for
sin forskning på årsaker og mekanismer ved cøliaki. Sollid og medarbeidere har vist hvorfor immunsystemet hos personer som har
cøliaki, overreagerer ved inntak av
glutenprotein i korn og gir betennelse
i tarmen. Forskningen har også avdekket en arvelig faktor som disponerer for sykdommen og mekanismene
for hvordan denne arvelige faktoren
virker. Funnene gir håp om bedre diagnostiske tester og behandlingsmetoder ved cøliaki.
Rikard Holmdahl mottok prisen
for sin banebrytende forskning på
rheumatoid artritt. Han har vist
hvordan immunsystemet hos personer som har leddgikt, aktiveres til
å angripe kroppens egne proteiner,
blant annet modifiserte utgaver av
bindevevsproteinet kollagen.
Prisen på én million kroner ble
delt ut i Universitetets aula torsdag
15. oktober. Prisen deles likt mellom
de to forskerne.
Anders Jahres medisinske priser
belønner fremragende forskning
innen basal og klinisk medisin.
Jahreprisene deles ut av Universitetet
i Oslo og er blant de største innen
medisin i Norden.
Ludvig Sollid, UiO (t.v.) og Rikard Holmdahl,
Karolinska Institutet mottok årets Jahrepris for fremragende forskning.
FOTO: UNIVERSITETET I OSLO/KAROLINSKA INSTITUTET
ALLERGI I PRAK X SIS 3/2015
17