Tre vaccinationer
som bot mot allergi
– kan det snart bli möjligt?
Hans Grönlund, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna
samman fattn ing
Den vanligaste behandlingen mot allergi
dämpar besvären men kan inte förhindra
progression av sjukdomen. Den enda metod
med långtidsverkan som kan minska eller
bota allergi är allergivaccination. Men
mindre än 5 % av allergiker väljer att
vaccinera sig, i huvudsak beroende på att
behandlingen tar 3 år eller längre och
innefattar ett stort antal injektioner, 30–60
stycken. Dessutom finns en inte försumbar
risk för allvarliga biverkningar.
Det finns idag två dominerande tekniker
för allergivaccination, dels traditionell
subkutan injektion och på senare tid en
behandling via munslemhinnan, vilken har
visats ge måttlig reduktion av de allergiska
besvären och biverkningarna är mestadels
lokala reaktioner i mun och svalg.
Lovande nya metoder bygger på
stimulering av immunförsvaret direkt via
lymfkörteln. Det är tidigare visat att mindre
än 0.1 % av antigenet kommer till lymfkörteln vid subkutan injektion av lösligt
antigen, medan allt som injiceras direkt i
lymfkörteln blir tillgängligt att stimulera
immunsvaret.
Resultaten från de fyra kliniska studier
med intralymfatisk vaccination som hittills
är gjorda visar att tolerans mot allergenet
uppnås snabbt, och den toleriserande
effekten är långvarig.
Men intralymfatisk vaccination är nytt
som koncept och behöver utvecklas ytterligare för att nå sin fulla potential.
kontaktadress:
Hans Grönlund
Institutionen för medicin, Solna
Enheten för klinisk
immunologi och allergi
Karolinska Universitetssjukhuset
171 76 Stockholm
[email protected]
14 allergi i prakx sis 1/2011
E
n stor andel av befolkningen i
den industrialiserade världen
lider av allergiska besvär i form
av snuva, astma, eksem eller magproblem (1). Allergi är en överkänslighet mot vissa komponenter som
förekommer naturligt i vår omgivning
och beror ofta på en överproduktion
av antikroppar av IgE-klass (2), en
antikroppsklass som också förknippas med försvar mot parasiter (3–5).
Allergi kan vara socialt handikappande, exempelvis då pälsdjursallergiska barn inte kan leka hemma hos
kamrater, en allergiker träffar en
partner med djur eller då personer
tvingas hålla sig inomhus under
björkpollensäsongen (6, 7). Den
vanligaste behandlingen utgörs av
kortikosteroider och antihistaminer
vilket dämpar de inflammatoriska och
retande besvären men förhindrar
progression av sjukdomen (8). Den
enda metod med långtidsverkan som
kan minska eller bota allergi är
allergivaccination (9). Mindre än 5 %
av allergiker väljer att vaccinera sig,
i huvudsak beroende på att behandlingen tar 3 år eller längre och
innefattar ett stort antal injektioner,
30–60 stycken. En inte försumbar risk
för allvarliga biverkningar gör att
allergivaccination genom injektioner
är i sammanhanget, ett problem och
kräver närvaro av välutbildad sjukvårdspersonal (9). Det är visat att
allergiska sjukdomar sänker livskvalitén och utgör en ekonomisk påfrestning för både individer och samhälle,
med arbetsbortfall och stort lidande
som följd (10). Vilka nya möjligheter
finns som skulle kunna förbättra
situationen för allergiker? Denna
artikel summerar kort den befintliga
behandlingsmodellen och ställer den
mot lovande nya metoder och fyller på
med lite allergimekanismer.
Allergenspecifik
immunterapi idag
Vilka möjligheter finns för den som
långsiktigt vill minska eller helt bota
sina allergiska besvär? Den enda
metoden som står till buds är den
som aviserades för 100 år sedan av
Leonard Noon och John Freeman
(The Lancet, 1911). Metoden går i
korthet ut på att vänja kroppen vid de
utlösande allergenen, i deras fall
gräspollen, genom upprepade
injektioner. De undersökte tanken att
gräspollenallergi gav symptom efter
påverkan av pollentoxiner och att det
därför borde vara möjligt vaccinera
mot detta. Vi vet idag att den immunologiska bakgrunden är en annan,
men sättet att minska allergenkänsligheten är i princip fortfarande
densamma. De tidiga behandlingarna
var riskfyllda eftersom allergenet
injicerades i löslig form, vilket kunde
sprida sig i kroppen och då ge upphov
till svåra systemiska biverkningar.
Under de år som passerat sedan
starten av allergivaccination har
många förbättringar införts, med
patientsäkerhet i fokus. Sättet att
behandla är väl beprövat och globalt
accepterat och går ut på att utsätta
immunsystemet för en försiktig
uppdosering av ett vattenlösligt
extrakt av allergenet i fråga, «vänja»
eller «tolerisera» immunsystemet,
följt av en underhållsdos under minst
3 år (9). Förfarandet kallas numera
Studier med intralymfatisk vaccination, ILIT, visar goda resultat i form av snabbt uppnådd tolerans mot allergenet och långvarig effekt.
Bland en grupp vuxna som fick intralymfatisk vaccination mot kattallergi rapporterades mindre biverkningar bland dem som fick aktiv
substans än i placebogruppen. foto: colourbox.com
allmänt för allergenspecifik «vaccination» men även andra benämningar
som immunterapi och desensibilisering är vanliga.
Vid allergivaccinering skiftar
T-hjälparceller (Th) sin fenotyp från
en Th2 till en Th1 och stimulerar även
produktionen av allergenspecifika
regulatoriska T-celler (11, 12). I serum
ökar nivåerna av allergenspecifika
IgG-antikroppar, speciellt av IgG4
subklass. Dessa har förmågan att
blockera bindningen av IgE till allergen, men även förhindra att IgE
hjälper till att stimulera antigenpresentation (13). Vilken av dessa
immunologiska mekanismer som
ligger bakom framgångsrik allergivaccination är inte helt klarlagt, men det
är sannolikt att båda är involverade.
Allergi är dosberoende, det vill
säga att ju högre mängd allergen en
känslig person blir utsatt för desto
svårare blir symptomen (14), något
som i värsta fall kan resultera i en
livshotande allergisk chock. Det är
visat i flera studier att dosen av
allergen vid immunterapi är viktig, ju
högre dos desto bättre effekt av
behandlingen (15, 16). Därför blir
behandlingen en balans mellan att ge
en verkningsfull allergendos, men
samtidigt inte framkalla oacceptabla
biverkningar. Säkerheten vid immunterapi har högsta prioritet, samtidigt
som det är viktigt för både patient och
sjukvård att uppnå allergentolerans
inom rimlig tid. En stor förändring av
allergivaccination gjordes i början av
1930-talet då aluminiumsalter lades
till behandlingen (17, 18). Aluminiumhydroxid binder i viss utsträckning
allergenet till sin yta, vilket ger en
depåeffekt och därmed en långsammare frisättning av allergenet,
samtidigt som en viss immunstimulerande effekt nås. På detta sätt kunde
behandlingen göras både säkrare och
effektivare. Kemisk behandling av
allergenextrakten minskar möjlighe-
ten för IgE att binda till allergenet
vilket ger lägre allergenicitet av
extraktet och därmed lägre biverkningar (19). Molekylärbiologisk och
därmed exakt och förutbestämd
förändring av allergen i önskvärd
riktning kan skapa säkrare och
effektivare allergen (20). Dessa
lämnar sällan forskningsstadiet då till
synes oöverstigliga myndighetskrav
ställs på kostsam (GMP)produktion.
Det finns idag två dominerande
tekniker för allergivaccination, dels
traditionell subkutan injektion (SIT)
(21, 22) och på senare tid en behandling som syftar till att skapa allergentolerans via munslemhinnan (sublingual immunterapi, SLIT) (23). För båda
metoderna gäller kravet på låga
biverkningar och önskad hög toleriserande effekt. Vid SLIT sker behandlingen genom att lägga droppar eller
tabletter med allergen som får smälta
under tungan. SLIT har visats ge
måttlig reduktion av de allergiska
allergi i prak x sis 1/2011
15
➥
besvären och biverkningarna är
mestadels lokala reaktioner i mun
och svalg (24, 25). Risken för svåra
biverkningar bedöms dock som liten.
Behandlingen är daglig och rekommenderas under 3 års tid.
Biverkningar vid subkutan injektionsvaccination (SIT) är potentiellt
svårare och hanteras genom att
gradvis, under cirka 10 veckor, öka
allergendosen med subkutana
injektioner i överarmen. Biverkningarna spänner mellan snuva, andnöd
och klåda till eksem och i sällsynta
fall systemiska reaktioner (26, 27). Då
patienten tolererar den högsta
uppdoseringsdosen fortsätter
behandlingen med en underhållsdos
var 6-8 vecka i 3-5 år, totalt 40-60
injektioner. Till den totala behandlingstiden med SIT kan läggas
patientens tid på mottagningen. Trots
den långa behandlingstiden är SIT
ekonomiskt försvarbar jämfört med
SLIT och medicinering (10).
Allergidiagnostik
I Skandinavien tillhör björk, gräs och
mjäll från katt och hund de vanligaste
allergena källorna. Till stöd för en
allergidiagnos används två diagnostiska metoder, antingen skin prick test
eller allergenspecifik IgE diagnostik.
Varje allergiker har sin egen unika
allergenprofil där IgE-antikroppar är
riktade mot olika allergena komponenter inom samma allergenextrakt,
men dessa antikroppar har individspecifik bindningsstyrka och är
riktade mot olika delar (epitoper) på
varje allergen. Vid allergivaccination
bör den behandlande läkaren identifiera den eller de allergena källor som
patienten reagerar mot. I takt med att
nya allergivaccin med rekombinant
ursprung blir tillgängliga ökar kraven
på förbättrad diagnostik. De analyser
som finns tillgängliga, där man kan
kvantifiera IgE i serum från mer än
hundra viktiga allergen i en analys,
kan komma att förbättra allergidiagnostiken (28).
Injektionsnål
Injektionsnål
Injektionsnål
Injektionsnål
Injektionsnål
Injektionsnål
Injektionsnål
Injektionsnål
injeksjonsnål
ljumskens
lymfkärtlarål
huvudsak är allergen proteiner till
sin natur och skiljer sig från de
kroppsegna med mer än 30% (29).
Det medfödda immunsystemet, främst
antigenpresenterande dendritceller
och makrofager spelar en stor roll vid
sensibiliseringen mot ett främmande
ämne(3). Ämnet känns igen av T- och
B-celler som anpassar sin aktivitet
efter hur de uppfattar att ämnet
presenteras (5). Under denna fas
bildas IgE-antikroppar som sedan kan
binda till mastceller och basofiler (30).
När cellbundet IgE känner igen och
binder till ytstrukturer på allergen (sk
B-cellsepitoper) kan degranulering
ske, dvs utsläpp av substanser som
ger upphov till omedelbara allergiska
symptom (inom minuter). Symptom
kan också uppstå 2-6 timmar efter
allergenkontakt. Detta kallas för
senfasreaktion (31). Den molekylära
bakgrunden är att antigenpresenterande celler tar upp allergen, sönderdelar detta och visar upp linjära delar
av allergenet, 10-20 aminosyror långa
peptider, bundna till MHCII (sk T-cellsepitoper). T-celler som är specifika för
dessa allergenpeptider aktiveras och
släpper ut proinflammatoriska
molekyler som i sin tur ger upphov
till typiska symptom som svullnad
och eksem (3).
Immunologiska förutsättningar för nya allergivaccin
Allergivaccination i lymfkörteln
Allergivaccination går ut på att tillföra
allergiker allergen på ett sådant sätt
att man skapar allergentolerans. I
Främmande patogener och molekyler
tas upp av antigenpresenterande
celler, främst dendritceller och
16 allergi i prakx sis 1/2011
Figur 1 Subkutana lymfkörtlar i
ljumsken hittas enkelt med ultraljud, är
inte svåra att injicera och smärtan
upplevs likna den vid vanlig subkutan
injektion. Betydligt mindre mängder
antigen går åt för att få ett motsvarande
immunsvar om antigenet appliceras
direkt i lymfkörteln.
makrofager, som därefter söker sig
till näraliggande lymfkörtlar. Det är
där som dessa celler kan presentera
antigena epitoper för lymfocyter, och
T- och B-celler anpassar och expanderar sitt svar. Om främmande
komponenter befinner sig utanför den
lymfoida vävnaden är chansen för
specifika T- och B-celler liten att
träffa på antigenet, vilket gör att även
stora mängder antigen riskerar att
ignoreras. Det är känt sedan länge att
betydligt mindre mängder antigen går
åt för att få ett motsvarande immunsvar om antigenet appliceras direkt i
lymfkörteln, än om man injicerar det
subkutant (32–34). Det är tidigare
visat att mindre än 0.1 % av antigenet
kommer till lymfkörteln vid subkutan
injektion av lösligt antigen (32, 34),
medan allt som injiceras direkt i
lymfkörteln blir tillgängligt att
stimulera immunsvaret. Kan den goda
stimuleringen av immunsvaret också
leda till minskat antal injektioner?
I ett första kliniskt försök med 8
patienter, allergiska mot bistick, gavs
3 lågdoser med bigift rakt i ljumskens
lymfkörtlar. I denna proof-of-conceptstudie blev 7 av 8 patienter skyddade
mot ett efterföljande bistick. Liknande
resultat erhölls i en följande multicenterstudie med 66 biallergiker
(Senti et al, manuskript).
För att ytterligare stärka hypotesen
om lämpligheten av intra-lymfatisk
injektion vaccinerades slumpvis valda
gräspollenallergiska patienter. 54
patienter fick traditionell subkutan SIT
i överarmen, 54 injektioner under 3 år
och en grupp fick 3 intralymfatiskt
injektioner (n=58) med en månads
mellanrum (35). Subkutana lymfkörtlar i ljumsken hittas enkelt med
ultraljud, är inte svåra att injicera och
smärtan upplevs likna den vid vanlig
subkutan injektion (figur 1). De två
metoderna gav likvärdig allergentolerans mätt med skin prick test och
nasalprovokation, trots att allergendosen vid ILIT totalt över perioden var
cirka 1000 gånger lägre (tabell 1).
För att replikera ILIT-studien på
bi- och gräspollenallergiska patienter
utförde vi nyligen en dubbelblind
säkerhets- och effektstudie (fas 1/2a)
på 20 kattallergiska vuxna. För att
ytterligare höja säkerheten och
minska risken för biverkningar
användes denna gång huvudallergenet hos katt, rFel d 1, framställt med
rekombinant teknik (36, 37). Detta
tillät att ytterligare ett par önskvärda
egenskaper kunde läggas till allergenet, nämligen en cellpenetrerande
peptid och en enhet för effektiv
antigenpresentation (Invariant chain,
Ii). Dessa tre delar sattes sålunda
samman i en polypeptidkedja (38)
(figur 2).
Peptidens uppgifter är att transportera in allergenet i de närvarande
cellerna i lymfkörteln, samtidigt som
den minskade risken för systemisk
spridning av allergenet till mastceller och basofiler minimerar risken
för biverkningar. Väl inne i cellen tar
den del som är kopplad till antigenpresentation vid. rFel d 1 binder via Ii
till MHC-II i det endoplasmatiska
retiklet och transporteras via Golgi
som ett Fel d 1peptid-MHC-II-komplex upp till cellytan för effektiv
antigenpresentation (38).
Resultaten från de fyra kliniska
studierna med intralymfatisk vaccination som hittills är gjorda visar att
tolerans mot allergenet uppnås
snabbt, och den toleriserande
effekten är långvarig. I fallet med
vaccination mot kattallergi gjordes
uppföljningen efter ett år och med
gräspollenextrakt efter 3 år. I kattstudien gjorde slumpen att antalet
rapporterade biverkningar var lägre
för gruppen med aktiv substans än för
placebogruppen, vilket visade att
säkerheten vid vaccinationen var god
(www.imvision-therapeutics.com).
Subkutan
Intralymfatisk
Anta inj.
Tid (mån)
Kum. dos (μg)
bEHANDLINGSEFFEKT1
40–6
36–60
3–5000
Likvärdig vaccination
3
2
10
Likvärdig vaccination
1 Bygger på det fåtal studier med intralymfatisk vaccination som är gjorda.
Tabell 1 Jämförelser mellan subkutan och intralymfatisk vaccination.
Antigenpresentasjon
(Invariant chain)
Cellpenetrerande
peptid
Allergen (Fel d 1)
Figur 2 Studie av intralymfatisk vaccination mot kattallergi: För att höja säkerheten och
minska risken för biverkningar användes huvudallergenet hos katt, rFel d 1 framställt
med rekombinant teknik. En cellpenetrerande peptid och en enhet för effektiv antigenpresentation (Invariant chain, Ii) läggs till allergenet. Dessa tre delar sattes sålunda
samman i en polypeptidkedja.
Framtida möjligheter
Intralymfatisk vaccination är nytt som
koncept och behöver utvecklas ytterligare för att nå sin fulla potential.
Allergiker önskar att bli botade från
sin allergi, men dagens långa
behandlingsperiod, många injektioner
och biverkningar, gör att många
tvekar. Om en behandling med tre
injektioner över två månader skulle
finnas tillgänglig skulle detta alternativ kännas attraktivt framför medicinering. Den teknik som använts för
konceptet med vaccinationen mot
kattallergi är inte begränsad till katt,
utan kan med lätthet anpassas till
björk, kvalster, hund eller andra
allergier.
Med intralymfatisk vaccination kan
frågor ställas som många patienter
är angelägna om att få svar på; är
säkerheten och effekten av ILIT
tillräcklig så att jag kan behålla
min katt eller hund under och efter
behandlingen, kan jag behandla
min svåra astma mot hund och
katt? Vidare är födoämnesallergi
ett intressant område att utreda.
Jag är övertygad om att vi kommer
att få se fler studier av intralymfatisk
allergivaccination i framtiden, både
med användande av allergenextrakt
från naturliga råvaror och förhoppningsvis även molekylärt modifierade
allergen.
Referenser
1. Holgate ST. The epidemic of allergy and
asthma. Nature. 1999; 402(6760 Suppl):
B2–4.
2. Gould HJ, Sutton BJ. IgE in allergy and
asthma today. Nat Rev Immunol. 2008; 8(3):
205–17.
3. Valenta R. The future of antigen-specific
immunotherapy of allergy. Nat Rev
Immunol. 2002; 2(6): 446–53.
4. Cooper PJ. Interactions between helminth
parasites and allergy. Curr Opin Allergy Clin
Immunol. 2009; 9(1): 29–37.
5. Paul WE, Zhu J. How are T(H)2-type immune
responses initiated and amplified? Nat Rev
Immunol. 2010; 10(4): 225–35.
6. Almqvist M. Mechano-electrical transduction in isolated myocardium of helix pomata.
Uppsala: Uppsala; 1973.
7. Partti-Pellinen K, Marttila O, Makinen-Kiljunen S, Haahtela T. Occurrence of dog, cat,
and mite allergens in public transport
vehicles. Allergy. 2000; 55(1): 65–8.
8. Bousquet J, Lund VJ, van Cauwenberge P,
Bremard-Oury C, Mounedji N, Stevens MT,
et al. Implementation of guidelines for
seasonal allergic rhinitis: a randomized
controlled trial. Allergy. 2003; 58(8): 733–41.
9. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ. Allergen
immunotherapy: therapeutic vaccines for
allergic diseases. A WHO position paper.
J Allergy Clin Immunol. 1998; 102(4 Pt 1):
558–62.
10. Omnes LF, Bousquet J, Scheinmann P,
Neukirch F, Jasso-Mosqueda G, Chicoye A,
et al. Pharmacoeconomic assessment of
specific immunotherapy versus current
symptomatic treatment for allergic rhinitis
and asthma in France. Eur Ann Allergy Clin
Immunol. 2007 ; 39(5): 148–56.
11. Norman PS. Immunotherapy: 1999-2004.
J Allergy Clin Immunol. 2004 Jun; 113(6):
1013–23; quiz 24.
12. Till SJ, Francis JN, Nouri-Aria K, Durham
SR. Mechanisms of immunotherapy. J
Allergy Clin Immunol. 2004; 113(6): 1025–34;
quiz 35.
13. Durham SR. Mechanisms of immunotherapy. Drugs Today (Barc). 2008; 44 Suppl B:
93–4.
allergi i prak x sis 1/2011
17
➥
14. Platts-Mills TA. The role of immunoglobulin
E in allergy and asthma. Am J Respir Crit
Care Med. 2001;164(8 Pt 2): S1–5.
15. Ewbank PA, Murray J, Sanders K, CurranEverett D, Dreskin S, Nelson HS. A doubleblind, placebo-controlled immunotherapy
dose-response study with standardized cat
extract. J Allergy Clin Immunol. 2003;
111(1): 155–61.
16. Kolbe L, Heusser CH, Kolsch E. Isotypeassociated recognition of allergen epitopes
and its modulation by antigen dose.
Immunology. 1995; 84(2): 285–9.
17. Zoss AR. Alum-ragweed precipitate;
preparation and clinical investigation:
preliminary report. J Allergy Clin Immunol.
1939; 8:29.
18. Sledge RF. Treament of hay-fever with
alum-prcipitated pollen. US Naval Me Bull.
1938; 36: 18.
19. Norman PS, Lichtenstein LM, Marsh DG.
Studies on allergoids from naturally
occurring allergens. IV. Efficacy and safety
of long-term allergoid treatment of ragweed
hay fever. J Allergy Clin Immunol. 1981;
68(6): 460–70.
20. Valenta R, Ferreira F, Focke-Tejkl M, Linhart
B, Niederberger V, Swoboda I, et al. From
allergen genes to allergy vaccines. Annu Rev
Immunol. 2010; 28: 211–41.
21. Zuberbier T, Bachert C, Bousquet PJ,
Passalacqua G, Walter Canonica G, Merk H,
et al. GA(2) LEN/EAACI pocket guide for
allergen-specific immunotherapy for allergic
rhinitis and asthma. Allergy. 2010; 65(12):
1525–30.
22. Szepfalusi Z, Gruber S, Eiwegger T, Dehlink
E. Clinical practice : Allergen-specific
immunotherapy in children: facts and FAQs.
Eur J Pediatr. 201; 170(2): 137–48.
23. Passalacqua G, Pawankar R, Baena-Cagnani
CE, Canonica GW. Sublingual immunotherapy: where do we stand? Present and
future. Curr Opin Allergy Clin Immunol.
2009; 9(1): 1–3.
24. Durham SR, Yang WH, Pedersen MR,
Johansen N, Rak S. Sublingual immunotherapy with once-daily grass allergen tablets:
a randomized controlled trial in seasonal
allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin
Immunol. 2006; 117(4): 802–9.
25. Dahl R, Kapp A, Colombo G, de Monchy JG,
Rak S, Emminger W, et al. Efficacy and
safety of sublingual immunotherapy with
grass allergen tablets for seasonal allergic
rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol.
2006; 118(2): 434–40.
26. Cox L. Allergen immunotherapy and asthma:
efficacy, safety, and other considerations.
Allergy Asthma Proc. 2008;2 9(6): 580–9.
27. Rank MA, Oslie CL, Krogman JL, Park MA,
Li JT. Allergen immunotherapy safety:
characterizing systemic reactions and
identifying risk factors. Allergy Asthma Proc.
2008; 29(4): 400–5.
28. Borres M. Användning av allergenkomponenter öppnar för en ny era. Allergi i Praxis.
2010; 3: 8–15.
29. Jenkins JA, Breiteneder H, Mills EN.
Evolutionary distance from human homologs reflects allergenicity of animal food
proteins. J Allergy Clin Immunol.
2007;120(6): 1399–405.
30. Metzger H. The receptor with high affinity
for IgE. Immunol Rev. 1992; 125: 37–48.
31. Bloemen K, Verstraelen S, Van Den Heuvel
R, Witters H, Nelissen I, Schoeters G.
The allergic cascade: review of the most
important molecules in the asthmatic lung.
Immunol Lett. 2007; 113(1): 6–18.
32. Martinez-Gomez JM, Johansen P, Erdmann
I, Senti G, Crameri R, Kundig TM. Intralymphatic injections as a new administration
route for allergen-specific immunotherapy.
Int Arch Allergy Immunol. 2009; 150(1):
59–65.
33. von Beust BR, Johansen P, Smith KA, Bot A,
Storni T, Kundig TM. Improving the therapeutic index of CpG oligodeoxynucleotides
by intralymphatic administration. Eur J
Immunol. 2005; 35(6): 1869–76.
34. Maloy KJ, Erdmann I, Basch V, Sierro S,
Kramps TA, Zinkernagel RM, et al. Intralymphatic immunization enhances DNA
vaccination. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;
98(6): 3299–303.
35. Senti G, Prinz Vavricka BM, Erdmann I, Diaz
MI, Markus R, McCormack SJ, et al.
Intralymphatic allergen administration
renders specific immunotherapy faster
and safer: a randomized controlled trial.
Proc Natl Acad Sci U S A. 200818; 105(46):
17908–-12.
36. Gronlund H, Bergman T, Sandstrom K,
Alvelius G, Reininger R, Verdino P, et al.
Formation of disulfide bonds and homodimers of the major cat allergen Fel d 1
equivalent to the natural allergen by
expression in Escherichia coli. J Biol Chem.
2003; 278(41): 40144–51.
37. Kaiser L, Velickovic TC, Badia-Martinez D,
Adedoyin J, Thunberg S, Hallen D, et al.
Structural characterization of the tetrameric
form of the major cat allergen Fel d 1. J Mol
Biol. 2007; 370(4): 714–27.
38. Crameri R, Fluckiger S, Daigle I, Kundig T,
Rhyner C. Design, engineering and in vitro
evaluation of MHC class-II targeting allergy
vaccines. Allergy. 2007; 62(2): 197–206.
◗◗
na
ar
ag !
-d eå
A m
ST j i U
åA a
sp 6m
os –
k 5
sö en
d
Be
POLLENSÄSONGEN KOMMER
Den tysta smidiga nebulisatorn för alla
Effektiv och snabb
Mikropump. Minimal restvolym.
Nästan ljudlös
Diskret användning. Idealisk för barn.
Liten och lätt
Ryms i fickan.
Hygienisk och bekväm
Kokbar. Batteri- eller nätdrift.
Bra val för både astma- och KOL-patienter
DOLEMA AB
Polygonvägen 73, 187 66 TÄBY
Epost: [email protected]
18 allergi i prak sis 1/2011
Telefon: 08 - 446 15x 06,Telefax: 08 - 446 15 07
inga är lika! – www.dolema.com
