Nya behandlingar inom
Diabetesretinopati
Helle Kalm
Sankt Eriks Ögonsjukhus
Stockholm
2011-10-21
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
En ny era har inletts:
Anti-angiogenetiska
läkemedel
som sprutas in i
ögats glaskropp!
= lokal pharmakologisk behandling
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
Tillbakablickar:
• Meier Schwiegerath 1947:Bränner med Xe
• Airlie House 1967: oftalmologer och internmedicinare fastslår
en klassifikation av diabetesretinopati
• DRS (= Diabetic Retinopathy Study) 1976-1989
• Early (= Treatment Diabetic Retinopathy Study) 1985-1999
Därefter följer 30 år med laserbehandling för
proliferativ diabetesretinopati (PDR) och 25 år
för kliniskt signifikant makulaödem (CSMSE)
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
Frågor:
•
•
•
•
•
•
•
Varför anti-angiogenetiska läkemedel?
Vad med lasern? – är den ute?
Vilka läkemedel? - Vilka studier?
För alla patienter– eller få urvalda?
Vad sker på ögonkliniken?
Farhågor?
Har vi nu löst problemet med diab.ret.?
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
Varför anti-angiogenetiska
läkemedel?
Diabetesretinopati:
Patogenes och klassifikation
En liten snabbrepetition
Kärl i friskt öga
Pericyter och endotelceller 1:1
Kärl i sjukt öga
Pericyter och endotelceller 0:1
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
non-perfusion = döda områden
Syrebrist
VEGF
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
VEGF
= Vascular Endothelial Growth Factor
Uppkommer vid syrebrist i ögat
Det bildas:
Nya kärl
Ödem
Beskrevs som vascular permeability factor (VPF) 1983 av Dvorak och
medarbetare
Beskrevs som vascular endothelial growth factor (VEGF) 1989 av
Napoleone Ferrara och medarbetare
Aiello et al VEGF i vitrektomerade ögon. N Engl J Med 1994;331:1480 -7.
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
VEGF
Stimulerar endotelcellerna i
kärlen => kärlnybildningar
VEGF
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
VEGF
förstör Klisterproteiner
i tight junctions
Ocludin
Claudin
Från: Mariana Ruiz 2006 net
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
Kärlnybildningar i ögat
PDR:
Proliferativ diabetesretinopati
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
Ödem i ögat
kliniskt signifikant makulaödem
En biomikroskopisk diagnos:
•Fovealt ödem
•Hårda exsudat < 500µ från fovea
•Ödem 1 papillyta 1 papilldiam. från fovea
Arch Ophthalmol 103:1796-1806,1985
.
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
PDR med panretinal scatter
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
Kliniskt Signifikant Makulaödem med
Grid laser
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
Resultatet:
Risk för blindhet reduc. 50% över 3 år
och synen bevaras (på den nivå man har)
DRS no 2:
Ophthalmology 1978;85:82-106.
ETDRS No 1 :
Photocoagulation for diabetic macular edema.
Arch Ophthalmol 103:1796-1806,1985.
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
Vad med lasern? – är den ute?
NEJ!!!
Laser ökar mängden syre i
näthinnan => VEGF minskar*
* Einar Stefánsson i Acta Ophthalmol Scan 2001:79;435-440
Ny laser: Multispot laser!
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
…..är inte lika smärtsamt !
”…laser costs – travel and lost productivity- could be reduced”
Archives Ophthalmol. 2009;127(2):132-140
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
Laserbehandling aktuell
2011:
• Vid PDR : enbart laser (inj. -> risk amotio)
• Vid CSME:
– Extrafovealt ödem enbart: enbart laser
– Fovealt ödem: laser + injektion i ögat
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
Vilka ämnen? - Vilka studier?
Anti-angiogenetiska läkemedel
Före:
• Triamcinolon®…………….steroid, off-label: ute. Tryck och katarakt
• Avastin ®…………………….anti-VEGF, off-label : billig ej RCT
• Pegaptanib ®………………aptamer(syntet. antikr.): kom aldrig igång
• Lucentis ®……….lancerad diabetes Mars 2011
Och kommande:
• VEGF-Trap-Eye…………..anti-VEGF; testas Diab.
• Ozurdex ®…………………..steroid; finns för ven. ockl. testas Diab.
• Illuvien ®……………………..steroid; testas Diab.
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
Lucentis® Ranibizumab
Lucentis® : ett humaniserat monoklonalt antikropps fragment
Binder sig till VEGF --- och blokerar dets aktivitet
Mus anti-VEGF-A
Anti-VEGF-A
sekvens till
human Fab
rhu Fab v1
Ökad
affinitet till
VEGF-A
Ranibizumab
(Lucentis®)
Avastin® Bevacizumab
Bevacizumab
(Avastin ®)
Anti-VEGF-A
sekvens till
human full IgG
Ref. Presta, Cancer Res 1997; 57: 4593; Chen, J Mol Biol 1999; 293: 865
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
Studier på Lucentis®
(Ranibizumab)
DRCR
(Luc + Laser
vs
Laser/Triam)
BOLT
(Avastin vs
Laser)
RESOLVE (Luc
vs Sham)
Restore
(Luc+-Laser vs
Laser)
READ -2
(Luc vs
Laser vs
Luc+Laser)
Visus
0,06-0,6
0,1-0,5
0,125-0,5
0,125-0,8
0,06-0,5
OCT Cirrus
> 250μ
> 270 μ
> 300 μ
> 300 μ
>250 μ
FAZ exclusion
No
>1000 μ
No
No
No
Laser exclusion
Prior 4m
Next 6 m
Prior 3m
Next 6 m
Prior 6m
Prior 6m
Prior 3m
Next 6 m
Treatment
Lucentis x4
0,4,8,12 week
Avastin x3
0,6,12 week
Lucentis x 3
Lucentis x 3
Lucentis x4
0,1,3,5 month
Retreatment
16,20w if no
success
>270 μ until
stable q6w
Every month if not
sucess
Every month if not
sucess
> 250 μ after
month 6
24w and fwd
injection if
VA<84 and OCT
decreased by
10% or more OR
VA improved 5
or more letters
Stable: 3
visits within
20 μ of
thinnest
measure
Success: ≤225 µm
and BCVA ≥0,63
Stop if no
decrease ≥50 µ =
20% reduction
and increase in
BCVA of ≥5
letters
No further BCVA
improvement due
to treatment at 2
last consecutive
visits OR BCVA
>84 letters at 2
last consecutive
visits
6 month
study
Number of
injections
8,5
9
10,2
6,9
4 (6m)
Result 12
months
Luc= + 9
Laser= +3
Ava= +8
Laser= -0,5
Luc= + 10,3
Laser= -1,4
Luc= + 6,6
Laser= +0,9
Luc +7,2
Laser= -0,4
Luc +Las= 3,8
No treatment
Medelantal bokstäver
DRCR net study (Lucentis vs
Laser vs Triamcinolone )
Mean Change in Visual Acuity*
Katarakt
Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Elman MJ et al. Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or
deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema. Ophthalmology. 2010 Jun;117(6):10641077
Mean change BCVA (letters)
RESTORE study (Luc vs Luc+laser
vs Laser)
10
ranibizumab (n=115)
ranibizumab + laser (n=118)
laser (n=110)
8
6.8
6.4
6
4
2
0.9
0
-2
0
1
2
3
4
5
6
Month
Ranibizumab injection
Ref. Mitchell at al. Ophthalmol. In press 2011
7
8
9
10
11
12
RESTORE study (Luc vs Luc+laser
vs Laser)
61-73 letters
≤60 letters
ranibizumab (n=55)
ranibizumab+laser (n=55)
laser (n=53)
8.6
12
6.6
10
3.9
6
4
2
Mean (±SE) VA change
from baseline, letters
10
Mean (±SE) VA change
from baseline, letters
7.5
12
8.2
8
ranibizumab (n=22)
ranibizumab+laser (n=19)
laser (n=17)
8
0.4
6
4
2
0
Mean (±SE) VA change
from baseline, letters
ranibizumab (n=38)
ranibizumab+laser (n=44)
laser (n=40)
>73 letters
2.1
10
1.5
5
-4.8
0
-5
-10
-2
0
-15
-4
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12
Month
0
1
2
3
4
5
6
Month
7
8
9 10 11 12
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12
Month
Patienter med initial syn på högst 73 bokstäver (0,63)
visade bäst resultat
Ref. Mitchell at al. Ophthalmol. In press 2011
Vilka patienter? - strategi?
• Syn 0.1-0.63
34-73 bokstäver
• Kliniskt signifikant makulaödem (i mikrosk.)
• Tjocklek ≥ 300µ (mäts med OCT)
• Laser grid mån 0-1 och ev senare
• Re-beh. om syn bättre el tjockleken minskar
• Excl: grav, amning, aktiv prolif. DR, stroke < 3
mån
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
Behandlingsalgoritm
Lucentis® vid Diabetes makulaödem
Månad 0-6
Laser
behl
0
Ev Laser behl
1
Lucentis
2
3
4
Lucentis
Lucentis
vid OCT
förbättring
>10% mot
BL
VA
förbättring
>5 bok och
fortsatt OCT
förbättring
>10% mot
BL
5
6
Lucentis
VA /OCT
fortsatt
förbättring
mån
Lucentis® vid Diabetes makulaödem
Min 3 Lucentis inj/ 12 mån
Månad 7-12
Max 10 Lucentis inj /12mån
7
8
9
10
Lucentis
VA /OCT
fortsatt
förbättring
11
Ev Laser behl
12
mån
Max. Antal besök
Antalet besök 1: året
kan bli 23
(om max behandling)
……hur många gamla patienter orkar och
hur många unga har tid med detta?
och sjukvården…..?
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
Vad sker med patienten på
ögonkliniken?
Snellen- tavla
Läst rad i decimal
Synprovning
ETDRS - tavla
Summan av lästa bokstäver
Svensk Förening för diabtologi 21 okt 2011
Biomikroskopi:Är det svullet i makula?
= Kliniskt signifikant makulaödemja el. nej
OCT = Optical Coherence Tomography
Et tvärrsnitt av näthinnan där
tjockleken mäts i fovea
Normal
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
Eventuellt: FA (Fluoresceinangiografi)
kontrastfotografering av retinas kärl
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
Pat. aktuell om:
• Syn 0.1-0.63
34-73 bokstäver
• OCT foveal ≥ 300µ
• Ej cerebral insult < 3 mån
– god compliance:
• Accepterar många besök på ögonklin.
• Pat intresserad
Varje spruta med Lucentis kostar 9.000 SEK
Max sprutkostnaden 1: året är 90.000 SEK
Max kostnader för 23 besök????!!!!!
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
Intra vitreal injektion
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
Det kliniska intrycket vid
Anti-VEGF?
OBS! Kort tid: mars 2011 -> nu!
Överlag god effekt men…..
• Ödem med lång duration ……. sämre svar
• Paradoxal ”rekyleffekt” ibland
• Inte lika effektfullt som venösa ocklusioner
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
Mängden VEGF i ögat
Diabetesretinopati:
VEGF x 7*
Propp i
grenven i ögat:
centralvenen i ögat:
VEGF x 8**
VEGF x 34**
* Diabetologia 2005;48(11):2422–2427
** Am J Ophthalmol. 2011;aug152(2):298-303
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
”En inflammatorisk komponent vid
diabetesretinopati som inte påverkas av selektiv
anti-VEGF (här Avastin)”
Et pat. fall
IL-6
IL-8
MCP-1
VEGF
ns
0.001
0.013
ns
FUNK M et al :
ANGIOGENIC AND INFLAMMATORY MARKERS IN THE INTRAOCULAR FLUID OF EYES WITH
DIABETIC MACULAR EDEMA AND INFLUENCE OF THERAPY WITH BEVACIZUMAB.
RETINA 30:1412–1419, 2010
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
non-perfusion = döda områden
Syrebrist
Inflammatoriska
mediatorer
VEGF
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
Ozurdex® för CSME-diab.:
sustained-release (6 mån) biodegradable Dexamethasone
• Godkänd för venösa
ocklusioner
• Fas II för CSMEdiab. : Arch Ophthalmol.
2010;128(3):289-296
• Fas III för CSMEdiab.: pågår
förväntas om ca 5 år
Clin Ophthalmol. 2011;5:139-46. Epub 2011 Feb
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
Farhågor?
• För patienterna: Nu ett välbeprövad, vältolererad
läkemedel utan större risker (Lucentis®)
• För sjukvården: Nu en extrem belastning på
personlresurser snarare än belastning på
läkemedelkostnader
• Styrkan i framtidens läkemedel ligger inte bara i
effekt men också i durationen (längre intervall mellan
behandlingar) och därmed lägre personalkostnader
och lägre sjukfrånvaro
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
Översikt pågående trials
Diabetesretinopati - 2011
• Lucentis®
dur 6 veckor
”RISE” 0.3 mg vs 0.5 mg
• Ozurdex®
dur 6 mån
”Mead” , ”Please+ laser,
Ranibizumab (hum. monoklonal antikropp)
”Champlain”- vitrektomiögon
Dexamethasone (steroid)
• VEGF-Trap-Eye dur 8 veckor
VEGF-Trap-Eye (recombinant fusions protein)
• Iluvien®
*
dur 30 (!) mån
Fluocinolone Acetonide (steroid)
* Fas II: Arch Ophthalmol. 2010;128(3):289-296
** Ophthalmology 2011;118:1819-1826
*** Ophthalmology 2011;118:1580-1587
**
”DA VINCI”
***
” FAME-study”
spc ödem dur > 3år.
IOP i 1/3. cat op 91% impl vs 20%
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
Har vi nu löst problemet med
diabetesretinopati?
NEJ!
- men god diabetesvår
ger bästa synprognos!
DCCT 1993 - Typ 1
1441 pat. föjld 6.5 år
• HbA1c sänkt med 21%
• Förhindra retinopati utveckling
76%
• Fördröjd progress
• PPDR och PDR reduktion
54%
47%
God metabol kontroll lönar sig vid Typ 1!
The DCCT 1993. N Engl J Med 1993;329:977-986
Svensk Förening för Diabetologi 21 0kt 2011
Först blir det sämre – sen blir det bättre!!!!
The DCCT 1993. N Engl J Med 1993;329:977-986
Svensk förening för diabetologi 21 okt 2011
EDIC
(= Epidemiology of Diabetes Intervention and
Complication study)
HbA1c
Det löner sig!!!
10 år efter avslutat
DCCT studie med
sträng metabol kontr.
hade pat från studien
lägre risk för PDR
(och retinopati) än
konventionell behandl.
PDR
Arch Ophthalmol. 2008;126(12):1707-1715
God metabol kontroll
hade satt sitt avtryck
i kroppen:
”Metabolic memory”
Svensk Förening för Diabetologi 21 okt 2011
UKPDS - Typ 2
5000 pat. studietid 20 år.
• HbA1c reduktion med 11%:
– Microvasculära end-points red.: 25%
– Cataract reduktion:
24%
• Blodtrycket ->
<150/<85:
– Riskreduktion retinopatiprog.:
– Synförsämring:
34%
47%
Svensk Förening för Diabetologi 21 0kt 2011
•
•
•
•
•
VEGF ökar vid syrebrist vid DR
Nytt: anti-VEGF sprutas lokalt i ögat
Laser fortfarande aktuell
Ny laser: Multispotlaser - snällare
Sprutbehandling effektivt &
resurskrävande
• Patienten: motiverad - god compliance
• God diabetesvård kan ej ersättas av
nålstick i ögat
- även om inj. Behandling är et
megalyft i vårt terapiarsenal !
• Samarbete med patienten i centrum
förblir värdefullt !
Svensk Förening för Diabetologi okt 21 2011
