Fördjupad analys av olika handlingsalternativ för att nå etappmålet om
miljöhänsyn i läkemedelslagstiftningen inom
EU och internationellt
Rapport från Läkemedelsverket
2014-12-15
Summary in English added
2015-01-16
Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN
Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala
Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax: +46 (0)18 54 85 66
Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: [email protected]
Innehållsförteckning
1.
Sammanfattning av rapporten .................................................................................................... 5
Summary .............................................................................................................................................. 12
2.
Uppdraget .................................................................................................................................... 20
2.1.
Avgränsningar för uppdraget ............................................................................................................. 21
2.2.
Samråd ................................................................................................................................................ 21
2.3.
Pågående internationella aktiviteter .................................................................................................. 22
2.4.
Rapportens upplägg ............................................................................................................................ 23
3. Naturvårdsverkets och Kemikalieinspektionens bedömning av skador i miljön och på
människors hälsa som läkemedel ger upphov till och kostnaderna för dessa ................................ 24
3.1.
Utsläpp till miljön av läkemedelssubstanser ....................................................................................... 24
3.1.1. Reningsverk ................................................................................................................................... 25
3.1.2. Enskilda avlopp.............................................................................................................................. 26
3.1.3. Utsläpp från produktionsanläggningar ........................................................................................... 27
3.1.4. Veterinärmedicinska preparat ........................................................................................................ 27
3.1.5. Utsläpp till miljön via avfall .......................................................................................................... 28
3.2.
Uppmätta halter i yttre miljön ............................................................................................................ 28
3.2.1. Ytvatten.......................................................................................................................................... 28
3.2.2. Dricksvatten ................................................................................................................................... 29
3.2.3. Halter i fisk .................................................................................................................................... 31
3.2.4. Halter i sediment ............................................................................................................................ 31
3.3.
Effekter i miljön (ej resistensutveckling) ............................................................................................ 31
3.3.1. Effekter på fisk............................................................................................................................... 32
3.3.2. Effekter på andra vattenlevande organismer .................................................................................. 33
3.3.3. Effekter på landlevande djur .......................................................................................................... 33
3.3.4. Effekter på människa ..................................................................................................................... 34
3.3.5. Kombinationseffekter i miljön ...................................................................................................... 34
3.4.
Resistensutveckling ............................................................................................................................. 35
3.5.
Övergripande slutsatser kring skador i miljön och på människors hälsa........................................... 36
3.6.
Grov uppskattning av kostnader ......................................................................................................... 37
3.6.1. Kostnader för att minska utsläpp ................................................................................................... 37
3.6.2. Samhällsekonomiska kostnader av effekter av läkemedelssubstanser (ej resistensutveckling) ..... 39
3.6.3. Samhällsekonomiska kostnader av spridning av antibiotikaresistens ............................................ 40
4.
Miljöhänsyn i dagens lagstiftning för läkemedel ..................................................................... 41
4.1.
Godkännande för försäljning av läkemedel ........................................................................................ 41
4.1.1. Krav på miljöinformation i samband med godkännande ............................................................... 42
4.1.2. Veterinärmedicinska läkemedel ..................................................................................................... 42
5.
4.2.
Efterkontroll av läkemedel .................................................................................................................. 43
4.3.
Tillverkningstillstånd för läkemedel ................................................................................................... 43
4.4.
Tillverkningstillstånd enligt EU:s miljölagstiftning ............................................................................ 43
De fyra insatserna ....................................................................................................................... 45
Sida 2 (97)
6. Insats A: Testkraven för läkemedel och de miljöriskbedömningar som görs i samband med
en ansökan om godkännande av läkemedel ...................................................................................... 46
6.1.
Tidigare utredningar som berör insats A............................................................................................ 46
6.2.
Avgränsningar för insats A ................................................................................................................. 46
6.3.
Bakgrund för insats A ......................................................................................................................... 46
6.4.
Handlingsvägar för insats A ............................................................................................................... 47
6.4.1. Handlingsväg A1: Revidera nuvarande begränsningar så att fler läkemedelssubstanser omfattas av
krav på miljöriskbedömning. ........................................................................................................................ 47
6.4.2. Handlingsväg A2: Utveckla testkraven för miljöriskbedömningar så att testerna bättre anpassas
till läkemedlens specifika egenskaper. ......................................................................................................... 47
6.5.
7.
Effekter av insats A samt respektive handlingsväg ............................................................................. 48
Insats B: Insamling och tillgängliggörande av miljödata om aktiva läkemedelssubstanser 50
7.1.
Tidigare regeringsuppdrag som berör insats B .................................................................................. 50
7.2.
Avgränsningar för insats B ................................................................................................................. 50
7.3.
Bakgrund för insats B ......................................................................................................................... 50
7.4.
Förutsättningar för insats B ............................................................................................................... 52
7.4.1. Relevant information i databasen ................................................................................................... 52
7.4.2. Behov av procedur för insamling, tillgängliggörande och uppdatering av information i databasen
53
7.4.3. Effekter av insats B ........................................................................................................................ 54
8.
Insats C: Miljöaspekter vid bedömningen av nyttan och riskerna med läkemedel .............. 55
8.1.
Tidigare utredningar som berör insats C ........................................................................................... 55
8.2.
Avgränsningar för insats C ................................................................................................................. 55
8.3.
Bakgrund för insats C ......................................................................................................................... 55
8.4.
Handlingsvägar för insats C ............................................................................................................... 56
8.4.1. Handlingsväg C1: Miljöinformationen ses som en faktor i nytta/riskbalansen .............................. 56
8.4.2. Handlingsväg C2: Miljöpåverkan jämförs mot miljöpåverkan av andra läkemedel ...................... 58
8.4.3. Behov av revidering av lagstiftning och följder av ändringen ....................................................... 60
8.5.
Effekter av insats C ............................................................................................................................. 61
9. Insats D: En reglering av minimikrav på produktionsförhållanden för försäljning av
produkter på EU-marknaden. ............................................................................................................ 65
9.1.
Tidigare regeringsuppdrag för insats D ............................................................................................. 65
9.2.
Avgränsningar för insats D ................................................................................................................ 65
9.3.
Bakgrund insats D .............................................................................................................................. 66
9.3.1. Tillståndskrav för tillverkning inom EU ........................................................................................ 67
9.3.2. God tillverkningssed (GMP) i lagstiftningen ................................................................................. 67
9.3.3. God tillverkningssed (GMP) – Globala överenskommelser .......................................................... 68
9.4.
Förslag till ändringar i regelverken ................................................................................................... 68
9.5.
Handlingsvägar för insats D .............................................................................................................. 70
9.5.1. Handlingsväg D1: I definitionen av GMP hänvisas till en ny EU-förordning där utsläpp av aktiva
substanser regleras. ...................................................................................................................................... 70
9.5.2. Handlingsväg D2: I definitionen av GMP hänvisas till reglering inom ramen för industriutsläppsdirektivet (IED) där utsläpp av aktiva substanser regleras ........................................................................... 70
Sida 3 (97)
9.6.
Fastslå utsläppsgränser för substanserna som ska regleras .............................................................. 72
9.6.1. Reglering av specifika substanser .................................................................................................. 72
9.6.2. Reglering med hjälp av beräkningsmodell ..................................................................................... 73
9.6.3. Reglering genom maxnivå ............................................................................................................. 73
9.7.
Effekter av insats D ............................................................................................................................. 73
9.8.
Andra följder av förslaget ................................................................................................................... 74
9.8.1. Efterkontroll och tillsyn ................................................................................................................. 74
9.8.2. Möjlighet att återkalla tillstånd till tillverkning ............................................................................. 75
9.8.3. Påverkan på ansökan om godkännande för försäljning .................................................................. 75
10.
Kommerskollegiums bedömning av insatsernas påverkan på global handel med
läkemedel .............................................................................................................................................. 76
10.1.
Generell kommentar om den globala handeln med läkemedel ........................................................... 76
10.2.
Statistik ............................................................................................................................................... 77
10.2.1.
Statistisk kommentar ................................................................................................................. 79
10.3.
WTO:s avtal om tekniska handelshinder ............................................................................................ 79
10.4.
Ingångna bilaterala handelsavtal ....................................................................................................... 81
10.5.
Slutsatser om global handel................................................................................................................ 81
11.
Förkortningar ......................................................................................................................... 83
12.
Definitioner ............................................................................................................................. 84
13.
Referenser ............................................................................................................................... 85
Bilaga 1. Testkraven enligt riktlinjer för miljöriskbedömning ....................................................... 89
Bilaga 2. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverkets bedömning av prissättning på och nytta av
läkemedel, kostnadseffektivitet och samhällets kostnader utifrån föreslagna insatser A-D ........ 91
1.
Syfte och disposition ................................................................................................................... 91
1.1.
Avgränsning ........................................................................................................................................ 91
2.
Bakgrund - teorin om kostnader och pris................................................................................. 91
3.
Effekter av insats A..................................................................................................................... 92
4.
Effekter av insats B ..................................................................................................................... 93
5.
Effekter av insats C..................................................................................................................... 93
6.
Effekter av insats D..................................................................................................................... 95
7.
Samlad bedömning av effekter av insats A, B, C och D .......................................................... 96
Sida 4 (97)
1. Sammanfattning av rapporten
Till följd av riksdagens beslutade etappmål för miljö och läkemedel har regeringen gett Läkemedelsverket i uppdrag att analysera fyra insatser som kan minska miljöpåverkan av läkemedel vid
produktion och användning, och därmed bidra till att dessa mål kan nås.
Läkemedelsverket har identifierat möjliga handlingsvägar utifrån de fyra insatserna, samt vilka
effekter dessa har för hälsa och miljö, tillgången till läkemedel, utvecklingen av nya läkemedel och för
läkemedelsföretagen. I enlighet med uppdraget förordar Läkemedelsverket inga handlingsvägar utan
beskriver både för- och nackdelar med dessa.
I rapporten analyserar även Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) möjliga effekter på pris,
nytta och kostnadseffektivitet för läkemedel medan Kommerskollegium analyserar eventuella effekter
på gränshandel, import samt internationell handel. Dessutom belyser Naturvårdsverket och
Kemikalieinspektionen översiktligt skador i miljön och på människors hälsa som läkemedel ger
upphov till via miljöpåverkan respektive kostnaderna för dessa.
Miljöpåverkan av läkemedel
Läkemedel består av biologiskt aktiva substanser som på olika sätt når vattenmiljön. Utsläpp av
läkemedelssubstanser kan ske vid produktion och vid användning efter att de passerat genom kroppen
och når vattenmiljön, oftast via reningsverk. Enskilda avlopp, felaktig hantering av kasserade läkemedel och reningsverkens slam kan också leda till spridning. Reningsverkens förmåga att rena olika
läkemedelssubstanser varierar men åtskilliga idag använda aktiva substanser återfinns i utgående
vatten från reningsverk. Flera substanser har uppmätts i vattendrag och även i öppet hav.
Negativa effekter på levande organismer har konstaterats både i fältstudier och i laboratoriestudier i
koncentrationer som i flera fall också uppmätts i miljön antingen av enskilda läkemedelssubstanser
eller av flera substanser i kombination. Studerade effekter omfattar bland annat förgiftning av fåglar
samt reproduktionsstörningar och beteendeförändringar hos fisk och andra vattenlevande organismer.
Effekter på människor till följd av exponering av läkemedel via konsumtion av dricksvatten eller fisk
har inte påvisats. Halter av läkemedelssubstanser i vatten som motsvarar läkemedlets terapeutiska
doser har dock uppmätts vid produktionsanläggningar i tredje land. Utsläpp av aktiva läkemedelssubstanser till miljön är också en viktig källa för spridning av antibiotikaresistens. För att kunna
förutse långsiktiga effekter på hälsa och miljö krävs ytterligare kunskaper om hur läkemedelssubstanser samverkar sinsemellan och med andra ämnen som förekommer i miljön.
Naturvårdsverket och Kemikalieinspektionen har uppskattat direkta kostnader för att uppgradera
reningsverk, och har bedömt att det inte går att beräkna totalkostnaderna för effekter på miljön och på
människors hälsa som en följd av oönskad miljöpåverkan av läkemedel. Det går idag inte att förutsäga
hur stor den samlade effekten skulle kunna bli på samhällsekonomin, men erfarenhet visar att vid
påverkan på ekosystem blir det både svårt och mycket kostsamt för samhället att i efterhand återställa
skadorna. Det finns behov av att bättre kunna analysera påverkan på ekosystem som har betydelse för
såväl hälsa och miljö.
Läkemedel ur ett globalt perspektiv
Läkemedel i Europa regleras i stor utsträckning av harmoniserad EU-lagstiftning. Det gäller bland
annat regler för godkännande för försäljning av läkemedel, uppföljning efter godkännande, krav på
tillverkning av läkemedel och aktiva substanser och tillsyn över att regelverken efterlevs. Några av de
handlingsvägar Läkemedelsverket identifierar i rapporten förutsätter ändringar i det EU-gemensamma
regelverket.
Sida 5 (97)
Handeln med läkemedel är global och underlättas av att flera länder följer harmoniserade internationella regelverk. När man överväger att ändra EU-regelverket bör detta därför tidigt diskuteras
inom ramen för internationella samarbeten.
Miljöhänsyn vid ansökan om godkännande för humanläkemedel
Sedan 2006 finns krav på att den som ansöker om godkännande för försäljning av läkemedel ska göra
en miljöriskbedömning (ERA) för de aktiva läkemedelssubstanserna. Sökanden ska studera och lämna
in uppgifter om läkemedlets eventuella miljörisker och föreslå särskilda riskminskningsåtgärder
(RMM) för att minska läkemedlets påverkan på miljön. De identifierade miljöriskerna beaktas dock
inte vid bedömningen av läkemedlets nytta/riskförhållande och har därmed ingen avgörande betydelse
för godkännande av nya läkemedel.
För närvarande samlas inte miljöriskbedömningarna på något särskilt sätt varken i Sverige eller inom
EU. De tillgängliggörs inte heller och är inte sökbara. Detsamma gäller identifierade riskminskningsåtgärder. Inte heller görs analyser av data för att få en samlad bild av läkemedelssubstansers miljöpåverkan. I vissa fall publiceras delar av miljödata i den publika utredningsrapporten (PAR) medan
övrig patientinformation oftast endast innehåller en standardtext för hur överblivna läkemedel ska tas
omhand.
De fyra insatserna
Uppdraget är att identifiera och analysera olika handlingsvägar till följande insatser för att nå
etappmålet om ökad miljöhänsyn i läkemedelslagstiftningen
1
:
Insats A: testkrav för miljöriskbedömningar,
Insats B: insamling och tillgängliggörande av miljödata om aktiva läkemedelssubstanser,
Insats C: miljöaspekter vid bedömning av nyttan och riskerna med läkemedel samt
Insats D: utsläppsbegränsning vid produktion av läkemedel.
Insatserna syftar till att minska miljöpåverkan av läkemedel vid produktion och användning. Insats A
och B bidrar till ökad kunskap om läkemedels miljöpåverkan, insats C avser att begränsa negativa
effekter vid användning av läkemedel med allvarlig miljöpåverkan och insats D syftar till att begränsa
utsläpp av läkemedelssubstanser vid produktion både inom EU och i tredje land.
Bild 1: Mål för respektive insats och samband mellan insatserna
1
Insatserna ingår i ett särskilt etappmål för läkemedel som antogs av Riksdagen 2014 som en del av Sveriges kemikaliepolitik.
Sida 6 (97)
Insatserna kan ses som enskilda åtgärder men det finns ett starkt samband mellan dem. Några av
insatserna förutsätter att andra insatser åtgärdas före eller samtidigt för att de i sin tur ska kunna
genomföras. Till exempel behöver information om substansernas miljöpåverkan finnas tillgänglig för
att riskminskningsåtgärder ska kunna tas fram eller för att möjliggöra beräkning av utsläppsgränser.
Flera aktiviteter pågår internationellt som berör insatserna i denna rapport. Bland annat arbetar EUkommissionen med ett nytt strategiskt angreppssätt för läkemedel och miljö, även förändringar i
regelverket för veterinärläkemedel håller på att utarbetas.
De identifierade handlingsvägarna kan användas separat men kan även kombineras beroende på vilken
effekt som man önskar uppnå. Huvudsakligen har insatsernas påverkan på nya godkännanden av
humanläkemedel analyserats. Handlingsvägarna har specificerats på övergripande nivå och behöver
konkretiseras genom utarbetande av praxis främst av arbetsgrupper på EU-nivå. Det är därför för tidigt
att mer specifikt ange handlingsvägarnas slutliga utformning och förväntade effekter.
Insats A. Att få fram adekvat miljöinformation.
Idag är proceduren för miljöriskbedömningar inte optimal eftersom den bygger på motsvarande
bedömningar för industrikemikalier. Dessa kemikalier skiljer sig dock ofta tills sin karaktär från
läkemedelssubstanser. Diskussion om revidering av riktlinjen för miljöriskbedömningar har påbörjats
på EU-nivå.
Enligt nu gällande riktlinjer är kraven på studier som ska ligga till grund för en miljöriskbedömning
dessutom begränsade om substansens förväntade koncentration i vattenmiljö ligger under en viss
bestämd koncentration eller om dess förmåga att ansamlas i fettvävnad anses vara låg.
Två handlingsvägar som syftar till att få mer och bättre information om läkemedelssubstansers
miljöpåverkan har identifierats:
1. Revidera nuvarande begränsningar så att fler läkemedelssubstanser omfattas av krav på
miljöriskbedömning.
2. Utveckla testkraven för miljöriskbedömningar så att testerna bättre anpassas till
läkemedlens specifika egenskaper.
Dessa handlingsvägar kan även kombineras så att både fler substanser omfattas av krav på miljöriskbedömningar och att deras miljöpåverkan bedöms med hjälp av mer ändamålsenliga studier.
Förslagen är en naturlig utveckling av vägledningsdokumenten för miljöriskbedömningar. Därför kan
det antas att de inte påverkar utvecklingen av nya läkemedel eller tillgången till läkemedel i någon
större omfattning. Användning av mer ändamålsenliga testkrav kan resultera i att miljöriskbedömningar blir något dyrare, även om de nya studierna avses ersätta nu gällande, mindre specifika
tester. Det finns även en risk för att de nya testkraven kan förlänga tiden för ett företag att sätta ihop en
komplett ansökan men den risken bör kunna motverkas genom planering där miljöstudier läggs
parallellt med övriga studier.
Eftersom många äldre läkemedelssubstanser saknar miljöriskbedömningar bör en utredning göras för
att identifiera möjliga vägar för hur sådana ska tas fram för dessa substanser.
Ändamålsenliga miljöriskbedömningar ger kunskap om aktiva läkemedelssubstansers miljöpåverkan.
Denna kunskap är en förutsättning för användning och utveckling av lämpliga riskminskningsåtgärder.
Efter genomförande bidrar åtgärderna till mindre miljöbelastning och sannolikt också en bättre
folkhälsa.
Sida 7 (97)
Insats B. Tillgängliggöra informationen om miljörisker med läkemedel
Miljöinformation som tas fram inom ramen för ansökan om godkännande för försäljning av läkemedel
har begränsad tillgänglighet för aktörer som behöver informationen i sitt arbete med att minska miljöpåverkan av läkemedel. Som nämnts ovan finns ingen instans som har tillgång till samlad miljöinformation och den information som finns är inte tillgänglig i någon större omfattning.
Vid samverkan inom ramen för utarbetandet av denna rapport framkom det att många intressenter har
behov av denna information. Exempel är vatten- och reningsverk, miljömyndigheter ansvariga för
kontroll och begränsning av vattenföroreningar, ansvariga för dricksvattenkvalitet, hälsomyndigheter
samt landstingen.
I regeringsuppdraget anges att en databas med miljöinformation ska byggas upp och hanteras av EMA
varför uppdraget definierar handlingsvägen för denna insats. Flera frågeställningar har identifierats
som behöver utredas vidare för att insatsen ska kunna genomföras. I rapporten belyses följande:
1. Relevant information i databasen.
2. Procedur behöver tas fram för insamling, tillgängliggörande och uppdatering av information i
databasen.
Den nuvarande läkemedelslagstiftningen behöver revideras för att åstadkomma EU-gemensamma krav
på vilka miljödata som ska samlas in och tillgängliggöras. En process för att hantera insamling och
kvalitetssäkring av data måste också utvecklas. Informationen bör knytas till substans och grundas på
data från miljöriskbedömningar för både humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel.
Det behöver även finnas krav på att informationen ska hållas aktuell och uppdateras vartefter ny
information eller vetenskapliga studier tillkommer. Det är också av vikt att arbete påbörjas med att ta
fram miljöinformation om redan befintliga läkemedelssubstanser som saknar information från
miljöriskbedömningar så att databasen kan kompletteras med denna information.
Insamling och tillgängliggörande av miljödata är en förutsättning för framtagandet av lämpliga
riskminskningsåtgärder samt för övergripande analyser av läkemedelssubstansers miljöpåverkan.
Insats C. Beakta miljörisk vid nytta/risk-bedömningen av nya läkemedel
Enligt nu gällande läkemedelslagstiftning kan läkemedel godkännas om det anses ha en positiv
terapeutisk effekt i förhållande till de risker användningen kan ha för användarens hälsa eller folkhälsan. Detta bedöms i en nytta/riskbedömning utifrån läkemedlets kvalitet, effekt och säkerhet.
Målet med insats C är att kunna inkludera även miljöhänsyn vid bedömningen av nyttan och riskerna
med läkemedel, vilket kräver ändringar i lagstiftningen.
Två olika handlingsvägar har identifierats:
1. Miljöinformationen ses som en faktor i nytta/riskbedömningen.
2. Miljöpåverkan av ett nytt läkemedel jämförs med miljöpåverkan av andra redan godkända
läkemedel.
Handlingsväg 1 innebär att läkemedlets miljöpåverkan ska vägas samman med övriga faktorer, det
vill säga kvalitet, effekt och säkerhet vid nytta/riskbedömningen, på motsvarande sätt som enligt
gällande lagstiftning görs för veterinärmedicinska läkemedel. Om användningen av läkemedlet leder
till miljörisker ska lämpliga riskminskningsåtgärder identifieras och fastställas.
Om den kliniska nytta/riskbalansen är gynnsam, särskilt om det gäller behandling av en allvarligare
sjukdom eller om det finns begränsade behandlingsalternativ, skulle en ansökan om godkännande av
Sida 8 (97)
ett sådant läkemedel sannolikt inte avslås på grund av miljöhänsyn. Istället lär riskminskningsåtgärder
utnyttjas så långt som möjligt för att minimera miljörisken.
Om däremot nytta/riskbalansen ifrågasätts baserat på läkemedlets kvalitet, effekt eller säkerhet skulle
en identifierad allvarlig miljörisk tillsammans med andra riskfaktorer kunna bidra till att en ansökan
om godkännande avslås. I sällsynta fall skulle ett läkemedel kunna avslås endast på grund av miljörisk
men då förutsätts dels att det saknas möjligheter att minimera den allvarliga miljörisken av det nya
läkemedlet, dels att det finns andra läkemedel eller behandlingar som säkerställer tillgången till
adekvat behandling.
För att underlätta genomförande av handlingsvägen så att miljörisk ses som en faktor i nytta/riskbedömningen behövs, förutom ändrad lagstiftning, att praxis utarbetas på EU-nivå för hur miljörisker
ska vägas in i nytta/riskbedömningen. Ska miljöinformation beaktas varje gång en risk för miljö har
identifierats, eller endast när risken skulle leda till potentiellt allvarliga miljö- eller hälsoeffekter?
Likaså krävs en utveckling av lämpliga riskminskningsåtgärder, allt från begränsning av indikationer,
patientgrupper och receptbeläggning. Behov av riskminskningsåtgärder lär även vara beroende av
tillgängliga vattenreningstekniker.
Handlingsväg 2 är ett förslag som återkommer från tidigare utredningar på området. Enligt handlingsvägen ska miljörisken av det enskilda nya läkemedlet jämföras med miljörisken hos redan godkända
läkemedel som täcker det aktuella medicinska behovet. Om användningen av det nya läkemedlet, efter
att riskminskningsåtgärder har tillämpats, ännu bedöms medföra större miljöpåverkan än de jämförbara läkemedlen ska läkemedlet kunna nekas försäljningstillstånd.
Denna handlingsväg förutsätter att det är möjligt att selektera fram läkemedel som täcker det aktuella
medicinska behovet och att miljödata för dessa läkemedel finns tillgänglig. Vidare förutsätter
handlingsväg 2 att det finns procedurer på plats som möjliggör jämförelser av miljöpåverkan hos olika
läkemedel. Jämförelser av olika läkemedel görs idag på nationell nivå av bland annat
Läkemedelskommittéerna. Denna jämförelse sker dock av redan godkända läkemedel och begränsar
inte den absoluta tillgången.
Eftersom handlingsväg 2 baseras på jämförelse inom terapeutiskt likvärdiga grupper kommer den
totala miljörisken få olika vikt i olika situationer. Två substanser med ”likvärdig” miljörisk skulle
kunna hanteras olika beroende på om jämförelsegrupperna innehåller läkemedel som är tungt eller
ringa miljöbelastande.
Båda handlingsvägarna skulle medföra ett nytt perspektiv i nytta/riskbedömningarna, där utöver
patientintresset även miljön vägs in, och därmed ökad komplexitet i utvärderingarna. Oberoende av
handlingsväg medför införandet av miljöhänsyn i nytta/riskbedömningen troligen följande större
konsekvenser: revidering av riktlinjen för miljöriskbedömningar, bättre utförande och utvärdering av
miljöriskbedömningar, tillgängliggörande av miljöinformation samt att miljöhänsyn även skulle
inkluderas inom efterkontrollarbetet.
Handlingsvägarna kan medföra en minskad tillgång till läkemedel även om riskminskningsåtgärder i
första hand ska tillämpas. Troligen kommer förslaget att leda till avslag endast i undantagsfall när det
medicinska behovet täcks av andra läkemedel. Införandet av miljöhänsyn i nytta/risk bedömningen
skulle bidra till att miljöfrågan får en högre prioritering i ansökningsprocessen för läkemedel och därmed bättre miljöriskbedömningar och fastställda riksminskningsåtgärder. Det skulle på sikt leda till att
varje nytt läkemedel vid godkännandetillfället har en plan för hur dess miljöpåverkan kan minimeras.
Sida 9 (97)
Insats D. Begränsa utsläpp av aktiva substanser vid läkemedelstillverkning
Utsläpp av aktiva substanser från läkemedelsproduktion kan innebära stor lokal miljöpåverkan och vad
gäller antibiotika även bidra till utveckling av resistens som är ett stort hot mot den globala folkhälsan.
Det övergripande målet för svensk miljöpolitik, att till nästa generation lämna över ett samhälle där de
stora miljöproblemen är lösta utan att orsaka miljö- och hälsoproblem utanför Sveriges gränser, kräver
att åtgärder vidtas på internationell nivå.
Insatsen bygger på tidigare förslag om att införa miljökrav inom ramen för den europeiska läkemedelslagstiftningen. Enligt förslaget ska det inom ramen för god tillverkningssed (GMP) införas krav på den
som tillverkar läkemedel att följa särskilda bestämmelser om utsläppsbegränsningar för aktiva
substanser. Regelverket föreslås även ändras så att definitionen av GMP flyttas till humanläkemedelsdirektivet2 respektive det veterinärmedicinska direktivet3.
Två handlingsvägar har identifierats:
1. I definitionen av GMP hänvisas till en ny EU-förordning där utsläpp av aktiva substanser
regleras.
2. I definitionen av GMP hänvisas till reglering inom ramen för industriutsläppsdirektivet4
(IED) där utsläpp av aktiva substanser regleras.
I rapporten identifieras tre olika metoder för att ange utsläppshalter:
reglera enskilda substanser,
anta en beräkningsmodell som appliceras på samtliga substanser, eller
fastslå en gemensam haltgräns för samtliga substanser.
Skillnaden mellan handlingsvägarna är att i handlingsväg 1 kan samtliga sätt att ange utsläppshalter
användas. Antingen kan man välja att tillämpa en metod eller så kan en kombination av metoder
användas. I handlingsväg 2 gör Läkemedelsverket bedömningen att metoden att reglera enskilda
substanser är den som är mest framkomlig. Båda handlingsvägarna kräver att beslut tas för hur
begränsningar av utsläppshalter ska utformas.
Genomförandet av insats D skulle innebära en konkret minskning av utsläpp av läkemedelssubstanser
till miljön och därmed ha positiv påverkan på både miljö och hälsa oavsett var i världen produktionsanläggningarna ligger.
Effekter på läkemedels pris, nytta och kostnadseffektivitet
Enligt TLV:s bedömning av effekter på läkemedels pris, nytta och kostnadseffektivitet är den samlade
effekten att ett införande av samtliga insatser initialt troligen inte har någon direkt påverkan på läkemedelspriser, men att ett minskat antal godkända läkemedel och eventuella riskminskningsåtgärder
kan leda till minskad konkurrens, som därmed indirekt kan leda till högre priser.
Den största effekten av insatserna är förmodligen att patientnyttan minskar på grund av att färre läkemedel godkänns och på grund av riskminskningsåtgärder som begränsar användningen. Minskad
patientnytta beror också på längre sikt på minskade incitament att utveckla läkemedel och eventuellt
på omfördelning av forskningsresurser mellan olika läkemedelsområden. Det är dock svårt att
kvantifiera effekten på minskad patientnytta. Detta eftersom det råder en hel del osäkerhet, exempelvis
om storleken på kostnader för miljötester och riskminskningsåtgärder. Det gör att det också är svårt att
2
Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel.
3
Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/82/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för veterinärmedicinska
läkemedel.
4
Europaparlamentets och rådets direktiv 2010/75/EU av dem 24 november 2010 om industriutsläpp (samordnade åtgärder för att förebygga och
begränsa föroreningar).
Sida 10 (97)
bedöma hur storleken av de olika effekterna är i relation till varandra. Rimligtvis borde effekten på
patientnyttan av insats A vara marginell. Inte heller insats D borde innebära en betydande effekt på
patientnyttan. Den största effekten bedöms insats C ha, men magnituden beror som sagt på
riskminskningsåtgärdernas utformning.
Effekter på övrig samhällnytta i form av minskad miljöpåverkan och effekter på samhällskostnader
som följer av miljöpåverkan av läkemedel har inte tagits i beaktande i TLV:s analys. Resultaten från
TLV:s analys bör därför användas tillsammans med skattningar av effekter på övrig samhällsnytta och
samhällskostnader då slutsatser dras om huruvida insatserna är motiverade utifrån ett
samhällsperspektiv eller inte.
Effekter på global handel med läkemedel
Enligt Kommerskollegiums bedömning är det sannolikt att insats D (utsläppsbegränsningar vid
produktion) kan komma att få en större påverkan på de handelspolitiska ramverken än de andra
förslagen. Åtgärder hänförliga till GMP och GMP-inspektioner kan få en negativ påverkan på
befintligt samarbete om det innebär att ingångna förpliktelser inte följs genom att utökade krav införs.
Det kan därför finnas skäl som talar för att föreslagen insats bör genomföras via en bred regeltillnärmning länder emellan, t.ex. att EU inom ramen för befintliga internationella samarbetskonstellationer vidtar åtgärder för att påverka utvecklingen i riktning mot en ökad miljöhänsyn i GMP.
Det bör också framhållas att insats C (miljöhänsyn i nytta/riskbalansen) kan få en påverkan på
handelsförutsättningarna med tredje länder, eftersom det till sin effekt kan innebära en förhöjd
kravnivå. Insats A (miljöriskbedömningar) och B (tillgängliggörandet av miljöinformation) förefaller
ha lägst påverkan enligt gällande handelsregelverk.
Vid sidan av handelspåverkan sett till åtaganden gentemot WTO eller andra länder som EU har ingått
handelsavtal med, kan det också finnas ett intresse av att resonera kring hur de olika insatserna kan
tänkas påverka handelsförutsättningarna sett till faktisk handel. Beaktat den kraftiga importen till EU
är det sannolikt att flertalet verksamheter i tredje land som handlar med EU kan komma att påverkas
av de olika insatserna. Hur och på vilket sätt är svårt att beräkna inom ramen för den här analysen.
Det kan dock vara värt att ta i beaktande hur förmodade höjda skyddsnivåer i EU kan komma att
påverka gällande handelsflöden mellan EU och tredje land, t.ex. att företag väljer att exportera sina
varor till andra ”första-marknader” med lägre marknadstillträdeskrav. Här bör frihandelsavtalsförhandlingarna med USA beaktas med tanke på att USA är världens andra största läkemedelsimportör
efter EU. Mot bakgrund av detta resonemang och utifrån ett handelsperspektiv finns det skäl att
undersöka möjligheten till att uppnå motsvarande miljömål eller komplettera föreslagna insatser
genom breda regleringslösningar som involverar fler aktörer än enbart EU.
Sida 11 (97)
Summary
In March 2014, as a part of the governmental bill on chemical policy, the Swedish parliament, the
Riksdag, approved a target milestone regarding greater environmental considerations in international
and EU pharmaceutical legislation. In previous investigations four specific measures have been
proposed as appropriate to reduce the environmental impact caused by use and production of
medicinal products. Subsequently, the government has given the Medical Products Agency (MPA) an
assignment to further analyse these four measures in order to propose potential courses of actions.
The MPA has identified different courses of action for the four measures, as well as the effects these
actions would have on public health and the environment, access to medicines, the development of
new medicinal products and the pharmaceutical companies. In accordance with the assignment, the
MPA makes no recommendations but presents the advantages and disadvantages of the identified
alternative courses of action.
Furthermore, the Swedish Dental and Pharmaceutical Benefits Agency (TLV) provides an assessment
of the potential impact on price, benefits and cost-effectiveness for medicinal products, while the
National Board of Trade analyses the potential impact on cross-border trade, imports and international trade. Additionally, the Swedish Environmental Protection Agency and the Swedish
Chemicals Agency highlight adverse effects on the environment and to public health caused by
environmental exposure to pharmaceuticals and provide estimations of costs for risk-minimisation
measures.
Environmental impact of pharmaceuticals
Medicinal products contain biologically active pharmaceutical ingredients (API) that sooner or later
end up mainly in the water environment. APIs are discharged into the environment at manufacturing
sites and through excretion by patients via wastewater treatment plants. In addition, improper disposal
of medicinal products and leakage from sewage sludge can also contribute to contamination of the
environment. Removal of APIs varies between wastewater treatment plants due to insufficient
cleaning technology and therefore a number of APIs have been found in the outflow from wastewater
treatment facilities. As a consequence, many APIs have been measured in the waterways and even in
the open seas.
Negative effects on biota caused by exposure to APIs at environmentally relevant concentrations
either as a single ingredient or mixtures of several substances, have been recorded both in field and
laboratory studies. The identified effects include the poisoning of birds, reproductive and behavioural
disorders in fish and other aquatic organisms. No adverse effects on public health due to the presence
of APIs in drinking water and in contaminated fish or seafood have been determined. However, levels
of active substances in water that are equal to therapeutic doses (also known as the “lowest clinically
effective dose” or the acceptable daily intake) have been found at production facilities outside the EU.
The discharge of APIs into the environment is one of the contributors to the spread of antibiotic
resistance. In order to predict the long-term effects on human health and the environment, a greater
understanding is needed of how pharmaceuticals interact together and with other substances found in
the environment.
The Environmental Protection Agency and the Swedish Chemicals Agency have estimated the
financial cost to upgrade sewage treatment plants so as to prevent APIs from reaching the environment. However, they found it impossible to calculate the total costs associated with minimisation of
the adverse effects on the environment and public health caused by the environmental exposure to
APIs. Although it is not possible to estimate the overall economic impact, it is known from experience
that attempts to restore damaged ecosystems are both complex and costly. There is still a need to
Sida 12 (97)
develop better tools to analyse how the impact of pharmaceuticals on ecosystems affects public health
and the environment.
Medicinal products from a global perspective
Medicinal products in Europe are largely regulated by harmonised EU legislation. This includes the
rules for the marketing authorisation, the follow up after authorisation, requirements for the
manufacture of medicinal products and APIs as well as supervision and enforcement of regulatory
compliance. Some of the courses of action the MPA has identified in the report would require changes
to the EU regulatory framework.
Pharmaceutical trade is global and benefits from harmonised international regulations. Therefore, it is
recommended to initiate early discussions within relevant contexts regarding international regulations
when considering making changes to the EU regulatory framework.
Environmental considerations in applications for marketing authorisation
Since 2006 there has been a requirement for applicants seeking marketing authorisation for medicinal
products for human use to carry out an environmental risk assessment (ERA) for the active substances.
The applicant should examine environmental impact of the substances, submit the assessment of the
potential risk and if relevant, provide specific risk minimisation measures (RMM) aimed at reducing
the estimated impact of the medicinal product on the environment. However, the identified environmental risks are not considered in the evaluation of the product’s benefit-risk balance and therefore
have no decisive significance for the approval of new medicinal products.
At present, environmental risk assessments are not collected in any standardised way in Sweden or
within the EU. They are not generally accessible or searchable in a database. The same applies to the
identified risk minimisation measures. Also, the produced ERA data are not used in any analysis to get
an overall picture of the environmental impact of APIs. In some cases, extracts of the environmental
data are published in public assessment reports (PAR), while in the product information (i.e. summary
of product characterisation, package leaflet, labelling); normally the environmental information is
constrained only to a general advice on disposal of the unused medicine.
The four measures
The aim of this governmental assignment is to identify and analyse different courses of action for the
following measures in order to reach the target milestone for greater environmental concerns within
pharmaceutical legislation1:
Measure A: Testing requirements for environmental risk assessments.
Measure B: Collection of and accessibility to environmental data.
Measure C: Environmental aspects included in the evaluation of the benefit-risk balance of
medicinal products.
Measure D: Emission limits for manufacturing of medicinal products.
The main objective of the measures is to reduce the environmental impact caused by manufacture and
use of medicinal products. Measures A and B aim to increase the knowledge about the environmental
impact of pharmaceuticals. Measure C aims to limit the consequences following the use of environmentally dangerous medicinal products, and Measure D aims at limiting discharges and emissions into
the environment of pharmaceuticals from production sites both within and outside the EU.
1
The measures are part of a target milestone for medicinal products that the Riksdag approved in 2014 as part of Sweden's policy on chemicals.
Sida 13 (97)
Figure 1. Objectives of the respective measure and how they interact
While these measures can be seen individually it is important to recognise the strong links between
them. Some measures require that others are implemented first or at the same time in order to be
effective. For example, information about a substance’s environmental impact must first be available
in order to develop appropriate risk minimisation measures or calculate emission limits.
Several international activities have been initiated which may concern the measures described in this
report. Among others, the EU Commission is working on a new strategic approach to pollution of
water by pharmaceutical substances. Also, new legislation for veterinary medicinal products is being
discussed.
The identified courses of action can be implemented individually but they can also be combined
depending on the desired effect. Primarily, the impact on marketing authorisations of new medicinal
products for human use has been analysed. The courses of action have been specified in general terms.
In order to become more specific, the development of practice, primarily by EU working groups, is
required. Therefore it is not yet possible to give a more defined description of the identified courses of
action and their expected effects.
Measure A. Provide relevant environmental data
Presently, the procedure for environmental risk assessments cannot be regarded as optimal since it is
based on the same approach as the procedure for environmental risk assessments for industrial
chemicals. APIs however, often possess different properties compared to such chemicals. At the EUlevel, discussions are already on going regarding revising the guidelines for environmental risk
assessment for medicinal products.
According to current guidelines, the requirements for studies that form the basis for an environmental
risk assessment are restricted if the expected concentration in water of a compound is below a certain
concentration or if its ability to accumulate in fatty tissue is considered to be low.
Two courses of action with the aim to provide better information about the environmental impact of
APIs have been identified:
1. Revise the existing restrictions to include more APIs being subject to an environmental risk
assessment.
2. Develop the testing requirements for environmental risk assessments to better reflect the
specific properties of medicinal products.
Sida 14 (97)
These courses of action can also be combined. The result would be that more substances would be
subject to an environmental risk assessment and that their environmental impact would be evaluated
by more relevant studies.
The proposed courses of action would require an update of the ERA guideline. Regular revisions of all
guidelines, including the guideline for ERA, are a part of a standard process already in place at the
European Medicines Agency (EMA) and thus the proposed update cannot be seen as a new regulatory
burden. Subsequently, it can be assumed that the proposed courses of action would have a limited
effect on the development of new medicinal products or access to medicines. More relevant testing
requirements may make ERAs somewhat more expensive, even if the new studies would replace
existing, less relevant tests. There is also a risk that the new testing requirements could prolong the
time to complete an application, but the risk might be reduced by running environmental studies in
parallel with other studies.
Because many older APIs lack environmental risk assessments, the ways these should be phased in to
the current regulatory framework ought to be examined and their environmental impact ought to be
assessed.
Relevant ERAs provide knowledge of the environmental impact of APIs. This information is needed
to guarantee proper use and development of appropriate risk minimisation measures. The results will
decrease negative environmental impact as well as contribute to better public health.
Measure B. Make the data on environmental impact of medicinal products accessible
Environmental information produced within the process of applying for marketing authorisation is
currently only accessible to a limited extent to the stakeholders who work with reduction of environmental impact of pharmaceuticals. As previously mentioned, there is no centralised collection of
information which would make the data readily available.
Consultation with different Swedish stakeholders, undertaken as a part of this governmental assignment, has revealed the need for public access to the information on environmental impact of pharmaceuticals. Water companies, wastewater treatment plants, environmental authorities responsible for the
control and reduction of water pollution, authorities responsible for drinking water quality, health
authorities and county councils are examples of stakeholders who already require environmental
information on pharmaceuticals in their procedures.
According to the governmental assignment, a database with information on the environmental impact
of APIs should be built and managed by the EMA. This objective also constitutes the proposed course
of action for this measure. The MPA has identified several issues that need further investigation before
a database can be put into operation.
The following needs are highlighted in the report:
1. to define relevant information in the database,
2. to develop procedures for collecting and updating of the information in the database as well as
rules for data accessibility.
The current pharmaceutical legislation would need to be revised in order to specify requirements
regarding which environmental data are to be collected and made available. A process for managing
the collection and quality assurance of data would also need to be developed. In order to ensure the
best use of the data, the information in the database should be linked to the specific substances and
based on data from environmental risk assessments for medicinal products for both human and
veterinary use.
Sida 15 (97)
As new knowledge evolves there is a need to resolve how to keep the data current. In addition there
are information gaps on the environmental impact of existing APIs, which makes the database
incomplete. It is therefore important to start the work of acquiring the missing information.
Collecting and making the environmental data accessible constitutes the basis for the development of
appropriate risk minimisation measures, and facilitates overall analyses of the environmental impact of
APIs.
Measure C. Consider environmental risk in the benefit-risk balance
According to current pharmaceutical legislation, a medicinal product for human use can receive a
marketing authorisation if it is considered to have a positive therapeutic effect in relation to the risks
its use can have on a patient’s health or public health. The decision is based on results from evaluation
of a benefit-risk balance of the product regarding its quality, safety and efficacy. The goal of measure
C is to include environmental considerations in the evaluation of the benefit-risk balance for medicinal
products for human use. To achieve this, changes to current legislation would be required.
Two different courses of action have been identified:
1. Environmental information is seen as an additional factor in the evaluation of the benefit-risk
balance.
2. The environmental impact of a new medicinal product is compared to the environmental
impact of existing authorised medicinal products.
Course of Action 1 implies that the evaluation of benefit-risk balance would be broadened and
includes environmental impact of a medicinal product as a new additional factor. This approach is
already applied in the directive for veterinary medicinal products. According to this Course of Action,
appropriate risk minimisation measures would have to be identified and approved, if found that the use
of the medicinal product caused environmental risks.
If the clinical benefit-risk balance were found favourable, especially when the new product were to be
used to treat a serious illness or to enrich a therapeutic area with limited treatment options, a marketing
authorisation for such a medicinal product would be granted despite environmental concerns. Instead,
implementation of appropriate risk minimisation measures would become the preferable option to
reduce the environmental risk.
However, if the positive outcome of the clinical benefit-risk balance of a medicinal product is
challenged based on the product’s quality, efficacy or safety profile, an identified serious environmental risk would, together with these considerations, contribute to rejection of the application for
marketing authorisation. In rare cases, an application for marketing authorisation could be rejected
solely based on environmental risk. Such a rejection would only be possible in cases when there are no
appropriate measures available to minimise a serious environmental risk and when other medicinal
products or medical treatments are in place to offer adequate treatment.
Inclusion of environmental considerations in to the evaluation of benefit-risk balance requires not only
changes to current legislation but also development of a common European practice regarding how
environmental risk should be balanced in relation to the other factors already included in the benefitrisk evaluation. Should environmental considerations be taken into account each time a risk to the
environment is identified, or only when the risk could lead to potentially serious effects to the environmental or public health? Equally, there is a need to develop new appropriate risk minimisation
measures, ranging from the restriction of approved therapeutic indications and restriction to selected
patient groups to classifying the medicinal product as subject to medical prescription. The require-
Sida 16 (97)
ments for risk minimisation measures are also likely to be dependent on available wastewater treatment techniques.
Course of Action 2 is a proposal that originally came about from previous investigations in this field.
According to this course of action, the environmental risk of a new medicinal product should be
compared to that of authorised and available medicinal products within the same therapeutic area
fulfilling the same medical need. If the use of the new medicinal product, after applying risk minimisation measures, is still determined to contribute to a higher negative environmental impact than the
comparable medicinal products, the application for marketing authorisation should be rejected.
This Course of Action takes for granted that it is possible to select medicinal products that fulfil the
same medical need, i.e. it is possible to compare different products’ therapeutic effects, and that
environmental data for these medicinal products are available. Furthermore, Course of Action 2
presumes that there are procedures in place that allow for a comparison of the environmental impact of
various medicinal products. Presently, the comparisons of therapeutic effects of different medicinal
products are made at the national level. An example is the Drug and Therapeutics Committees
working at the Swedish County Councils. However, the comparisons are made only for medicinal
products already on the market and therefore the procedure cannot exclude any medicinal product
from the market.
Because Course of Action 2 is based on comparisons within therapeutically similar groups, the overall
environmental risk could have different weight in different situations. The outcome of an evaluation of
two substances with "equal" environmental risk could be different depending on whether the
comparison group contains medicinal products with high or low environmental impact.
Both courses of action would bring a new perspective to the evaluation of benefit-risk balance since,
in addition to the patient’s health; the environmental concerns would also be factored. This in turn
would increase the complexity of the evaluations. Regardless of the course of action, including
environmental concern in evaluation of benefit-risk balance would likely bring the following: a
revision of the guidelines for ERAs, better application and evaluation of ERAs, provision of
accessibility to environmental information produced for application for marketing authorisations as
well as inclusion of environmental considerations in the post marketing control.
These courses of action may result in reduced availability of medicinal products even if risk reduction
measures are to be applied in the first place. Most likely rejection of marketing authorisations will
only be applied in exceptional cases where adequate treatments are guaranteed by existing medicinal
products. The introduction of environmental considerations into evaluation of the benefit-risk balance
would give environmental issues a higher priority in the application process. This in turn, would lead
to better performed and assessed environmental risk assessments for medicinal products and consequently also a solid basis for establishing relevant risk minimisation measures. Ideally, when
granting a marketing authorisation, each new medicinal product would already have a plan for how its
environmental impact could be minimised.
Measure D. Restrict discharges and emissions of APIs from manufacturing sites
Discharges and emissions of APIs from manufacturing of pharmaceuticals could cause considerable
impact on local environment. When considering antibiotics, discharges and emissions may contribute
to growing antibiotic resistance, which is a major threat to global public health. The overall objective
of Swedish environmental policy is to leave to the next generation a society in which the major
environmental problems have been resolved without causing environmental and health problems
beyond Sweden’s borders. This requires actions taken at the international level.
Sida 17 (97)
Measure D is built on previous proposals to introduce environmental requirements within the framework of the European pharmaceutical legislation. According to the proposal, within the framework of
good manufacturing practices (GMP), there would be requirements imposed on those who manufacture medicinal products to comply with specific requirements limiting discharges and emissions of
APIs into the water environment. It is also proposed to amend the regulatory framework so that the
definition of GMP is moved to the Human Medicinal Products Directive2 and the Veterinary
Medicinal Products Directive3, respectively.
Two courses of action have been identified:
1. In the definition of GMP, a reference is made to new a EU regulation where the emission
limits of APIs are regulated.
2. In the definition of GMP, a reference is made to the requirements within the framework for
the Industrial Emissions Directive4 (IED) where the emission limits of APIs are regulated.
The report identifies three methods for setting emission limits:
• Regulation of specific harmful substances.
• Adoption of a computational model that could be applied to all substances.
• Establishment of a common emission limit for all substances.
The difference between the courses of action is that in Course of Action 1, all the methods specified
above could be applied; either one of them or in combination. According to the MPA, the most viable
method for Course of Action 2 is to regulate specific substances. Both courses of action require
agreement on how the control of emission levels should be formulated.
Implementing Measure D would result in a genuine reduction of discharges and emissions of APIs
into the environment, thus having a positive impact on both the environment and health, regardless of
physical location of the manufacturing facility.
Effects on price, benefits and costs-effectiveness of medicinal products
According to TLV's assessment of the effects on medicinal products’ prices, benefits and costseffectiveness, the initial outcome of implementing all measures would unlikely have a direct influence
on prices of medicinal products. However, a result with fewer authorised medicinal products
combined with risk minimisation measures would decrease competition and indirectly affect prices.
The greatest impact of the measures is arguably that benefits to patient would decrease because fewer
medicinal products would be authorised and that risk minimisation measures would further restrict
their use. In the long-term, patient benefits will also be affected by fewer incentives to develop new
medicinal products and the chance that research resources would be reallocated to other pharmaceutical fields. However, it is difficult to quantify the effect on reduced patient benefits. This is
because of the standing uncertainty of factors such as the scale of costs for environmental testing and
risk minimisation measures. This also means that it is difficult to gauge the scale of the various effects
in relation to one another. It is reasonable to believe the effect on patient benefits from measure A
(provide relevant environmental data) to be marginal. Measure D (restrict discharges and emissions
2
Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products
for human use.
3
Directive 2001/82/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to veterinary
medicinal products.
4
Directive 2010/75/EU of the European Parliament and of the Council of 24 November 2010 on industrial emissions (integrated
pollution prevention and control).
Sida 18 (97)
from manufacturing sites) should not significantly affect patient benefits. The greatest impact is likely
to come from measure C (consider environmental impact in the benefit-risk balance), but as
mentioned, the extent depends on how risk minimisation measures are formulated.
The effects on other societal benefits when lowering environmental impact and the effects on the
social costs arising from the environmental impact of medicinal products have not been taken into
account in TLV's analysis. The findings from the TLV section of the report should be used together
with estimates of the effects on other societal benefits and social costs when drawing conclusions
about whether the measures are motivated from a social perspective or not.
Impact on the global trade of pharmaceuticals
According to the National Board of Trade, there is a likelihood that Measure D (emission limits for
manufacturing of medicinal products) would have, in comparison to other suggested measures, a
greater impact on the international trading system. Measures related to GMP and GMP inspections
may negatively impact existing international cooperation if signed agreements are not followed due to
the introduction of additional requirements. As a result, there is a reason to argue for the
implementation of the proposed measures to be conducted through a comprehensive harmonisation. It
should also be noted that Measure C (environmental aspects included in the evaluation of the benefitrisk balance of medicinal products) could have an effect on trade outside the EU as its outcome may
increase the levels of protection. Measure A (testing requirements for environmental risk assessments)
and B (collection and accessibility to environmental data) seem to present the lowest impact with
consideration to current trade regulations.
In addition to the trade impact, in terms of commitments to the WTO and other countries that have
signed trade agreements with the EU, there may be an interest to discuss how the various measures
might affect trading conditions, particularly imports and exports. Considering the large number of
imports into the EU, it is likely that the majority of the stakeholders concerned which are trading with
the EU would be affected by the measures. How and in which capacity is difficult to estimate in the
context of this analysis.
However, it may be worth taking into account how the perceived elevated safety levels in the EU may
affect existing trade flows between the EU and other countries. A consequence could be that
companies may choose to export their medicinal products to other markets with less restrictive market
requirements. This is where a bilateral trade agreement with the United States ought to be considered
given that the United States is the world's second largest pharmaceutical importer after the EU. With
consideration to this reasoning and from a trade perspective, there are compelling reasons to examine
the opportunities to establish similar environmental objectives or extend the proposed measures
through broad regulatory solutions that include more stakeholders than those only a part of the EU.
Sida 19 (97)
2. Uppdraget
Regeringen har den 16 april 2014 (S2014/3530/FS5) uppdragit åt Läkemedelsverket (LV) att göra en
fördjupad analys av olika handlingsalternativ för att nå etappmålet om miljöhänsyn i
läkemedelslagstiftningen inom EU och internationellt.
Regeringens beslut:
Regeringen ger Läkemedelsverket i uppdrag att, i samarbete med Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, ta fram ett fördjupat underlag som stöd för regeringens ställningstagande om hur
etappmålet till miljökvalitetsmålet Giftfri miljö om ökad miljöhänsyn i läkemedelslagstiftningen ska
drivas vidare inom EU och internationellt.
I uppdraget ingår att identifiera olika handlingsvägar och att analysera vilka konsekvenser dessa
handlingsvägar har för hälsa och miljö och för tillgången till läkemedel och samhällets kostnader för
läkemedel.
Uppdraget ska omfatta följande insatser för att nå etappmålet:
a) testkraven för läkemedel och de miljöriskbedömningar som görs i samband med en ansökan om
godkännande av läkemedel,
b) insamling och tillgängliggörande av miljödata om aktiva läkemedelssubstanser,
c) miljöaspekter vid bedömningen av nyttan och riskerna med läkemedel, samt
d) en reglering av minimikrav på produktionsförhållanden för försäljning av produkter på EUmarknaden.
Särskilt fokus bör i analysen av möjliga konsekvenser läggas vid punkten c.
Analysen av konsekvenserna av alternativa handlingsvägar ska utgå från en bred analys av behoven av
läkemedel inom hälso- och sjukvården. Följande områden ska dock särskilt belysas:
- effekter på utvecklingen av nya läkemedel,
- effekter på tillgången till läkemedel,
- effekter på priset och nyttan för läkemedel,
- effekter på läkemedels kostnadseffektivitet, samt
- effekter för läkemedelsföretagen.
I uppdraget ingår att belysa effekterna av olika handlingsalternativ för hälsa och miljö. Som en del av
analysen ska myndigheterna översiktligt belysa vilka skador i miljön som läkemedel kan ge upphov
till och dess möjliga negativa påverkan på människors hälsa. Redovisningen ska omfatta skador dels
på naturen och djurlivet i sig, dels på människors hälsa. Storleken på samhällets kostnader för dessa
skador, inklusive störningar på dricksvattenförsörjningen, bör uppskattas.
Analysen av konsekvenser av olika handlingsalternativ ska utgå från svenska förhållanden men bör
sättas i ett EU- och ett internationellt perspektiv.
Uppdraget ska även belysa eventuella effekter för gränshandel respektive import och eventuell
interaktion med internationella åtaganden på handelsområdet.
Läkemedelsverket ska ha det övergripande ansvaret för uppdraget. Tandvårds- och
läkemedelsförmånsverket ska ansvara för uppdraget i de delar som rör prissättning på och nytta av
läkemedel, kostnadseffektivitet och samhällets kostnader för läkemedel.
Läkemedelsverket ska ha en dialog med aktörer på nationell nivå, inom EU och internationellt vid
genomförande av uppdraget.
5
Socialdepartementet. Uppdrag om fördjupad analys av olika handlingsalternativ för att nå etappmålet om miljöhänsyn i läkemedelslagstiftningen
inom EU och internationellt, S2014/3530/FS Sökväg: http://www.regeringen.se
Sida 20 (97)
Uppdraget ska genomföras i samarbete med Naturvårdsverket och Kemikalieinspektionen i de delar
som rör vilka skador i miljön och på människors hälsa som läkemedel ger upphov till respektive
kostnaderna för dessa. Uppdraget ska genomföras i samråd med Socialstyrelsen och
Kommerskollegium. Vidare ska Läkemedelsverket samverka med Sveriges Kommuner och Landsting,
företrädare för patientorganisationer och yrkesföreningar, Svenskt vatten,
Läkemedelsindustriföreningen, Föreningen för generiska läkemedel och Läkemedelshandlarna.
Redovisningen ska innehålla en sammanfattning på engelska.
Uppdraget ska redovisas till Regeringskansliet (Socialdepartementet) senast den 31 december 2014
och hänvisa till det diarienummer som detta beslut har.
2.1.
Avgränsningar för uppdraget
Avstämning om avgränsningar av uppdraget har skett vid två tillfällen med Socialdepartementet och
Miljödepartementet.
–
–
–
–
–
–
–
Fokus i uppdraget är att analysera spridning i naturen av aktiva läkemedelssubstanser som en följd
av konsumtion eller produktion men generellt inte kassations- eller destruktions-åtgärder.
I rapporten beaktas läkemedel och aktiva läkemedelssubstanser då dessa omfattas av
läkemedelslagstiftningen. Andra substanser och lösningsmedel som används i produktion av
läkemedel hanteras främst i kemikalielagstiftningen.
Möjlighet till jämförande utvärdering av miljörisker av läkemedel vid andra tillfällen än vid
godkännandetillfället analyseras inte.
Generellt omfattas inte redan godkända läkemedel eller veterinärmedicinska läkemedel. För vissa
insatser är detta dock berört, se avgränsningar under respektive insats.
Läkemedelsverket eller samrådsinstanserna ska inte förorda något av handlingsalternativen.
Komplettering med den engelska sammanfattningen av rapporten sker efter att rapporten har
levererats till departementen, dvs. i januari 2015.
TLV:s rapport ska redogöra för möjliga tendenser för hur läkemedels pris, nytta och
kostnadseffektivitet kan påverkas utifrån de föreslagna insatserna. Syftet är inte att presentera
exakta siffror och kostnader.
2.2.
Samråd
Läkemedelsverket (LV) har haft övergripande ansvaret för uppdraget. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) har ansvarat för uppdraget i delar som rör prissättning på och nytta av
läkemedel, kostnadseffektivitet och samhällets kostnader för läkemedel. Uppdraget har genomförts i
samarbete med Naturvårdsverket och Kemikalieinspektionen i de delar som rör vilka skador i miljön
och på människors hälsa som läkemedel ger upphov till respektive kostnaderna. Dessutom har
Kommerskollegium belyst eventuella effekter för gränshandel respektive import och eventuell
interaktion med internationella åtaganden på handelsområdet. Regelbundna avstämningsmöten har
genomförts. I enlighet med uppdraget har dessa myndigheter bidragit med efterfrågade analyser, se
kapitel 3,0 och bilaga 2. Samråd har även skett med Socialstyrelsen.
Möten med Läkemedelsindustriföreningen (LIF) och Läkemedelskommittéernas ordförandekollegium
(LOK) har genomförts liksom samtal med Svenskt Vatten och Mistra Pharma.
Samrådsmöte har genomförts till vilket ovanstående instanser samt ytterligare myndigheter
(Livsmedelsverket, Havsmyndigheten, Konsumentverket, Folkhälsomyndigheten), yrkesorganisationer
(Läkaresällskapet, Läkare för miljön och Apotekarsocieteten), Sveriges kommuner och landsting
Sida 21 (97)
(SKL), samt alla patientorganisationer var inbjudna. Även Läkemedelshandlarna, Sveriges
apoteksförening och Föreningen för generiska läkemedel (FGL) var inbjudna.
Av de inbjudna deltog representanter för TLV, NV, LIF, LOK, Svenskt vatten, Mistra Pharma,
Livsmedelsverket, Folkhälsomyndigheten, Läkare för miljön, Apotekarsocieteten, SKL,
Läkemedelshandlarna, Sveriges apoteksförening, FGL och en utav patientorganisationerna (WillisEkbom Disease förbundet).
En presentation av uppdraget har också gjorts på Landstingens och kommunernas miljödagar.
Uppdraget har redogjorts för DG Sanco och DG Environment samt den svenska permanenta
representationen i Bryssel. Dessutom har LV presenterat underlaget på en workshop i Bryssel
anordnad av EFPIA och Helthcare Without Harm.
Internt på LV har projektets fortskridande regelbundet stämts av med en referensgrupp i syfte att täcka
diversiteten i uppdraget.
2.3.
Pågående internationella aktiviteter
Inom området läkemedel och miljö pågår en rad aktiviteter som berör denna rapports insatser. Nedan
listas aktiviteter som bör bevakas eftersom deras utfall kan påverka möjligheten att utforma och
genomföra insatserna.
EUs ramdirektiv för vatten6. Detta arbete inkluderar framtagandet av miljökvalitetsnormer för
substanser som anses bidra till föroreningar av vatten. Tre läkemedelssubstanser har redan tagits
med på en bevakningslista och ytterligare en substans har föreslagits tas med.
Strategi för att motverka förorening av vatten med läkemedel. Enligt direktiv 2013/39/EU om
prioriterade ämnen för vatten7 ska kommissionen senast 2015 återkomma med en strategi
(”strategic approach to the pollution of water by pharmaceuticals”) för att motverka förorening av
vatten med läkemedel. En kunskapssammanställning har upprättats på begäran av GD Hälso- och
konsumentfrågor (DG Sanco) inför starten av strategiarbetet (Bio Intelligence Service, 2013). I
rapporten omnämns de insatsområden som är föremål för detta uppdrag.
Utformningen av kommissionens strategi kommer att ha avgörande betydelse för möjligheten att
genomföra de svenska insatserna.
”EcoRiskPrediction” Hösten 2013 gick kommissionen och Innovative Medicine Initiative (IMI)
ut med en gemensam utlysning av ”EcoRiskPrediction” vars syfte är att utarbeta nya metoder för
att bedöma miljöpåverkan av läkemedel8. Dessa nya metoder kan påverka utformingen av
miljöriskbedömningar i framtiden (jämför insats A). Konsortiet som vann utlysningen kommer med
största sannolikheten att börja sitt projekt i januari 2015. Projektet kommer att pågå i fyra år.
Förslag till EU-förordning för veterinärmedicinska läkemedel. Veterinärmedicinska läkemedel
ingår inte i denna rapports uppdrag men kommissionens förslag till en ny EU-förordning9 är viktigt
eftersom det där bland annat föreslås en databas över veterinära läkemedel. Detta påverkar hur krav
för insamling och tillgängliggörande av miljödata ska utformas och genomföras (jämför insats B).
Inom ramen för det fortsatta arbetet med förordningen skulle även minimikrav vid produktion
kunna lyftas (jämför insats D).
6 Europaparlamentets och rådets direktiv 2000/60/EG av den 23 oktober 2000 om upprättande av en ram för gemenskapens åtgärder på
vattenpolitikens område, ändrat genom Europaparlamentets och rådets direktiv 2008/105/EG av den 16 december 2008 om miljökvalitetsnormer
inom vattenpolitikens område och ändring och senare upphävande av rådets direktiv 82/176/EEG, 83/513/EEG, 84/156/EEG, 84/491/EEG och
86/280/EEG, samt om ändring av Europaparlamentets och rådets direktiv 2000/60/EG.
7 Europaparlamentets och rådets direktiv 2013/39/EU av den 12 augusti 2013 om ändring av direktiven 2000/60/EG och 2008/105/EG vad gäller
prioriterade ämnen på vattenpolitikens område Text av betydelse för EES.
8 EcoRisk Prediction, IMI´s 11th Call webinars, http://www.imi.europa.eu
9 COM(2014) 558 final, 2014/0257 (COD).
Sida 22 (97)
2.4.
Rapportens upplägg
Rapporten inleds med en bakgrund som sammanfattar studier om skador i miljön och på människors
hälsa som läkemedel ger upphov till samt en grov uppskattning av kostnaderna för detta. Kapitel 3 är
skrivet av Naturvårdsverket och Kemikalieinspektionen.
Efter en kort beskrivning av regelverket för läkemedel ur ett miljöperspektiv presenteras Läkemedelsverkets analys av insatserna A-D (kapitel 4-9). Förutom handlingsvägar anges i dessa avsnitt generella
effekter, effekter på läkemedelsföretag och på utveckling och tillgång till läkemedel samt
konsekvenser på hälsa och miljö som handlingsvägarna ger upphov till.
Kommerskollegium belyser effekterna för gränshandel respektive import och interaktionen med
internationella åtaganden på handelsområdet (kapitel 10).
Slutligen har TLV har utifrån ovanstående analyser beskrivit insatsernas påverkan på läkemedelspris,
patientnytta och kostnadseffektivitet (bilaga 2).
Sida 23 (97)
3. Naturvårdsverkets och Kemikalieinspektionens
bedömning av skador i miljön och på människors hälsa
som läkemedel ger upphov till och kostnaderna för
dessa
I uppdraget ingår att Naturvårdsverket och Kemikalieinspektionen ska belysa effekterna av olika
handlingsalternativ för hälsa och miljö. Som en del av detta ska det översiktligt belysas vilka skador i
miljön som läkemedelssubstanser kan ge upphov till och dess möjliga negativa påverkan på
människors hälsa. Storleken på samhällets kostnader för dessa skador, inklusive störningar på
dricksvattenförsörjningen, ska också om möjligt uppskattas.
3.1.
Utsläpp till miljön av läkemedelssubstanser
Aktiva substanser i humanläkemedel når den yttre miljön via utsläpp från produktionsanläggningar,
efter att vi konsumerat dem när de, intakta eller som metaboliter, utsöndras via urin och avföring och
hamnar i våra avloppssystem samt om de hamnar i vårt avfall. Städer och samhällen är det kvantitativt
största källorna för läkemedel i miljön. De når oftast den yttre miljön via reningsverken och enskilda
avlopp. I reningsverken nedströms städerna och samhällena kan substanserna gå olika öden till mötes.
Till någon del bryts de flesta ämnen ned eller omvandlas till olika produkter som ibland kan ge
upphov till likadana effekter i miljön som ursprungssubstansen, eller andra effekter. En del passerar
dock reningsverken intakt. Resterande ämnen hamnar i det renade utgående avloppsvattnet (ytvattnet),
eller i slammet. En del av slammet sprids på åkermark.
Bild 2: Flöden av humanläkemedel till miljön (från Larsson och Lööf, 2014) Not: Med
”vattendrag” i figuren avses såväl ytvatten som grundvatten.
Sida 24 (97)
Atenolol (21:21)
Furosemid (18:18)
Hydroklortiazid (20:20)
Metformin (2:11)
Metoprolol (23:23)
Naproxen (43:46)
Karbamazepin (15:15)
Oxazepam (29:30)
Tramadol (3:3)
Ketoprofen (45:46)
Ibuprofen (36:47)
Fenazon (1:8)
Diklofenak (45:47)
Gemfibrozil (11:11)
Ranitidin (14:20)
Kodein (6:6)
Cetirizin (6:6)
Losartan (6:6)
Bezafibrat (5:8)
Citalopram (30:30)
Paracetamol (7:18)
Propranolol (10:14)
Indometacin (1:8)
Isosorbidmononitrat (6:6)
Mirtazapin (3:3)
Sertralin (13:28)
Enalapril (7:18)
Dextropropoxifen (10:23)
Raloxifen (1:2)
Amilorid (2:2)
Paroxetin (10:18)
Fluoxetin (14:29)
Klozapin (6:17)
Zopiklon (6:18)
Estradiol (3:42)
Clofibric acid (1:2)
Etinylestradiol (2:41)
Estriol (12:42)
Terbutalin (10:19)
Progesteron (15:30)
Bendroflumetiazid (2:2)
Felodipin (5:6)
Desloratadin (2:2)
Ketokonazol (3:5)
Noretisteron (5:42)
Salbutamol (8:18)
Karvedilol (1:2)
Ramipril (5:6)
Amlodipin (5:5)
Fluvastatin (1:2)
Warfarin (7:7)
Xylometazolin (4:5)
Estron (4:4)
Cyklofosfamid (5:22)
Propofol (10:15)
Diazepam (5:22)
Zolpidem (4:17)
Risperidon (1:17)
Oximetazolin (2:5)
Ifosfamid (3:21)
Glibenklamid (3:3)
Atorvastatin (6:6)
Omeprazol (4:5)
Ipratropium (1:2)
Utgående avloppsvatten
(ng/L)
Paracetamol (17:18)
Ibuprofen (44:47)
Naproxen (46:46)
Furosemid (18:18)
Atenolol (21:21)
Ketoprofen (46:46)
Metformin (6:11)
Metoprolol (23:23)
Hydroklortiazid (20:20)
Kodein (6:6)
Tramadol (3:3)
Oxazepam (30:30)
Losartan (6:6)
Fenazon (1:8)
Gemfibrozil (11:11)
Karbamazepin (15:15)
Simvastatin (2:21)
Diklofenak (45:47)
Ranitidin (13:20)
Budesonid (1:2)
Hydrokortison (4:5)
Cetirizin (6:6)
Estriol (21:42)
Bezafibrat (5:8)
Isosorbidmononitrat (6:6)
Enalapril (15:18)
Citalopram (28:30)
Indometacin (1:8)
Propranolol (7:14)
Raloxifen (1:2)
Clofibric acid (1:2)
Sertralin (12:28)
Mirtazapin (3:3)
Ketokonazol (4:5)
Zopiklon (6:18)
Amilorid (2:2)
Atorvastatin (6:6)
Klozapin (6:17)
Paroxetin (6:18)
Dextropropoxifen (10:23)
Terbutalin (10:19)
Fenofibrat (1:8)
Noretisteron (21:42)
Ifosfamid (1:21)
Risperidon (3:17)
Salbutamol (8:18)
Amlodipin (5:5)
Bendroflumetiazid (2:2)
Felodipin (5:6)
Karvedilol (1:2)
Progesteron (17:30)
Propofol (6:15)
Estron (4:4)
Zolpidem (6:17)
Fluoxetin (11:29)
Estradiol (22:42)
Ramipril (5:6)
Desloratadin (2:2)
Fluvastatin (1:2)
Mianserin (1:2)
Omeprazol (1:5)
Xylometazolin (4:5)
Warfarin (6:7)
Cyklofosfamid (5:22)
Tamoxifen (1:2)
Etinylestradiol (6:41)
Fentanyl (1:17)
Diazepam (4:22)
Oximetazolin (2:5)
Glibenklamid (3:3)
Inkommande avloppsvatten
(ng/L)
3.1.1.
Reningsverk
Reningsverken är inte designade för att effektivt ta hand om vare sig läkemedelssubstanser eller
många andra typer av kemiska ämnen. För att de ska kunna göra det krävs att det installeras ytterligare
reningssteg.
Inom MistraPharma10 gjordes en bred sammanställning av alla tillgängliga läkemedelsdata i
avloppsvatten från svenska rapporter och undersökningar mellan 2001 och 2009 (Falås et al, 2012).
Figuren nedan visar mediankoncentrationer i inkommande och utgående avloppsvatten sorterade efter
halter. Figurens x-axel anger hur många verk och hur många enskilda resultat som står bakom
medianvärdet. Totalt 70 substanser har observerats i inkommande avloppsvatten med
mediankoncentrationer från några få ng/l till 10-tals μg/l och att de allra flesta av dessa också återfinns
i utgående vatten från några få ng/l till några μg/l.
1000000
100000
10000
1000
100
10
1
10000
1000
100
10
1
Bild 3: Median in- och utloppskoncentrationer från Svenska avloppsreningsverk (Falås et al.,
2012). I figuren är variationsbredden angiven som standardavvikelser. Första siffran inom
parantes anger verk där den uppmätta koncentrationen överskrider lägsta
kvantifieringsgränsen, medan den andra siffran anger det totala antalet verk som undersökts.
Beräknade mediankoncentrationer är endast baserade på koncentrationen över de lägsta
kvantifieringsgränserna.
10 MistraPharma är ett forskningsprojekt som avslutas 2015 som finansierats av Mistra. Man har arbetat med att identifiera humanläkemedel som
kan vara problematiska i akvatiska ekosystem och hantera risken för antibiotikaresistensutveckling i miljön. MistraPharma kommer också föreslå
strategier för riskhantering, med särskilt fokus på förbättrade testkrav och reningstekniker.
Sida 25 (97)
Det finns flera undersökningar av vilka mängder av läkemedelssubstanser som släpps ut i miljön via
reningsverk. Här ges ett exempel på en undersökning som också på ett representativt sätt beskriver hur
stora mängder som kommer ut.
I en screeningundersökning som genomfördes 2010 mättes totalt 101 läkemedelssubstanser. Totalt 121
prover från olika reningsverk ingick i undersökningen. Av de 101 substanserna som ingick i studien
detekterades 92 i inkommande avloppsvatten i minst ett avloppsreningsverk, i halter mellan låga ng/l
upp till 540 ng/l. I utgående avloppsvatten detekterades 85 av substanserna i minst ett
avloppsreningsverk i halter mellan låga ng/l upp till 4 µg/l11. Mediankoncentrationen var 35 ng/l. I
slam detekterades 73 av de studerade ämnena. Halterna varierade från några ng/kg upp till mg/kgnivåer, med en medianhalt av 20 µg/kg. Hur stor del av läkemedelssubstanserna som avskiljs i
reningsverken varierar stort beroende på vilket ämne det är – från 0 till 100 % försvinner beroende på
ämne (Fick et al, 2011).
I denna studie påvisades läkemedelssubstanser i en summahalt av 58 µg/l i utgående vatten från
Henriksdals reningsverk i Stockholm, 74 µg/l i utgående vatten från reningsverk i Umeå samt 58 µg/l i
utgående vatten från reningsverk i Skövde. Motsvarande summahalter för slam var 5800 µg/kg i
Stockholm, 5500 µg/kg i Umeå samt 4600 µg/kg i Skövde. Summorna avser summan av halter av
ämnen över detektionsgränsen.
Följande räkneexempel kan ge uppfattning om storleksordningen på de mängder läkemedelssubstanser
som släpps ut i miljön från städer och samhällen via våra reningsverk. Om man grovt räknar med att
det släpps ut 1,2 miljarder m3 vatten från reningsverk i Sverige skulle en medelhalt av 58 µg/l i allt
utgående vatten innebära ett utsläpp av 70 ton läkemedelssubstanser/år via svenska reningsverk från
utgående vatten. Om man sedan grovt räknar med att det produceras 200 000 ton slam/år skulle t.ex.
en summahalt av läkemedelssubstanser på 5800 µg/kg innebära att det årligen släpps ut 1200 kg
läkemedelssubstanser totalt via allt slam som produceras12. Cirka 25% av detta läggs på våra åkrar.
(Statistiska meddelanden, 2012).
Storleksordningen är också i linje med data från europeiska studier, t.ex. den EU-koordinerade FATEstudien över mätningar av kemikalier i utgående vatten från reningsverk (JRC, 2012). Ett större antal
prover analyserades för bland annat förekomst av läkemedelssubstanser. I många fall är dessutom
halterna högre än vad som hittas i Sverige. Läkemedelssubstanser förekom i de flesta proverna. De
högsta medianhalterna som hittades var t.ex. karbamazepin (752 ng/l), tramadol (218 ng/l),
venlafaxin (97 ng/l), irbesartan (85 ng/l), ciprofloxacin (82 ng/l), oxazepam (64 ng/l), fexofenadin
(59 ng/l), klindamycin (46 ng/l), koffein (35 ng/l), citaprolam (21 ng/l), och kodein (21 ng/l).
3.1.2.
Enskilda avlopp
En del projekt har genomförts för att följa om och i vilka mängder läkemedelssubstanser släpps ut från
enskilda avlopp. I Sverige finns cirka 700 000 fastigheter med enskilda avlopp, varav cirka 75 %
utgörs av markbaserade anläggningar där det renade avloppsvattnet direkt eller via grundvattnet når
ytvattenrecipienter. Vad som släpps ut från respektive avlopp blir mycket beroende av vilka personer
som utnyttjar fastigheten.
11
Högre halter av en aktiv läkemedelssubstans kan ibland uppmätas i reningsverkens utgående vatten än i dess inkommande vatten. En
förklaring kan vara att metaboliter, omvandlingsprodukter av läkemedel som bildas och utsöndras från människokroppen, återförs till läkemedlens
grundform i reningsverkens processer.
12
De 200 000 ton slam per år avser TS (torrsubstans). Analyserna i screeningstudien är uttryckta i µg/kg och där avses avvattnat slam.
Avvattnat slam kan beroende på teknik som används variera från 3-4% TS till kanske omkring 30% TS ( vid de höga TS-halterna verkar det
benämnas torrslam). Det här har inte tagits hänsyn till i beräkningen vilket gör att mängderna läkemedelssubstanser i slam troligen är betydligt
högre. Det beror på hur ”avvattnat” slammet var.
Sida 26 (97)
I en annan studie uppskattades att cirka 10 gånger större mängder karbamazepin (mot epilepsi) och
diklofenak (inflammationshämmande) sprids från enskilda avlopp i hela Sverige än från Henriksdals
reningsverk. Henriksdals reningsverk är Stockholms största med avloppsvatten från ca 780 000
människor. Paracetamol (finns i värktabletter) är den substans som står för störst utsläpp från enskilda
avlopp enligt beräkningarna, cirka 12 ton 2010. Näst paracetamol kommer karbamazepin och
naproxen (inflammationshämmande) med utsläpp på 633 kilo respektive 377 kilo (Ejhed et al, 2012).
Dessa substanser hamnar också bland de högsta i rangordningen i den breda sammanställningen av
alla tillgängliga data över läkemedelssubstanser i avloppsvatten som redovisas i avsnitt 3.1.1 ovan
(Falås et al, 2012)
Forskningssatsningar som har dragits igång för att bland annat se hur utsläppen från enskilda avlopp
kan minskas är OPTITREAT13 och RED-MIC14.
3.1.3.
Utsläpp från produktionsanläggningar
Det finns inget lagkrav på läkemedelsbranschen avseende mätningar av utsläpp av läkemedelssubstanser från produktionsanläggningar. Det gör att det inte finns någon samlad statistik kring
utsläpp, utan att det bara går att ge exempel på vad som kan släppas ut till miljön och mätningarna har
då skett på företagens egna initiativ.
Utsläpp från en svensk produktionsanläggning
Arbete har pågått med så kallade ERC, Environmental Reference Concentrations. Det vill säga
framtagande av gränsvärden för utsläpp av läkemedelssubstanser i vatten utanför svenska
tillverkningsenheter för att få kontroll på utsläpp av läkemedelssubstanser. Gränsvärdena hos de
utvärderade läkemedelssubstanserna är då satta så att det anses osannolikt att koncentrationen i vatten
skulle ha en negativ påverkan på miljön eller människa (se t.ex. Murray-Smith et al, 2012). Det finns
en regelbunden kontroll över att gränsvärdena följs.
Utsläpp från utländska produktionsanläggningar
En stor del av Europas läkemedel tillverkas i tredje land ofta i låglöneländer, med syfte att få fram
billigare mediciner. Studier har dock visat att reningen från fabrikerna kan vara mycket dålig och att
enormt höga halter av läkemedelsrester släpps ut i naturen med svåra konsekvenser i form av effekter i
miljön och eventuellt också på människors hälsa (Larsson och Lööf, 2014). I vissa fall har högre halter
av ämnet påvisats i vattnet än de halter som finns i blodet hos en patient som behandlats med
läkemedlet. Utsläpp av antibiotika har också gett upphov till ökad förekomst av resistensfaktorer i
bakteriesamhällen nedströms produktionsanläggningar i flera länder.
En sammanställning med exempel på rapporter om utsläpp av aktiva läkemedelssubstanser från
produktionsanläggningar finns till exempel i Larsson (2012).
3.1.4.
Veterinärmedicinska preparat
Det finns många läkemedel som används såväl på djur som av människor. Samma läkemedelssubstans
som hamnar i miljön genom sin användning som humanläkemedel kan således i många fall nå miljön
även via användning som veterinärläkemedel.
En typ av anläggning där veterinärläkemedel används är i odlingar av olika typer av vattenlevande
organismer (fisk, musslor, kräftor etc.). Läkemedlen når här miljön direkt via vattnet. I Europa är 14
preparat tillåtna att använda i den här typen av verksamheter. Det inkluderar 7 olika
13
Optitreat (http://www.bonusportal.org/bonus_projects/innovation_projects/optitreat)
14
RED-MIC (http://www.redmic.se/)
Sida 27 (97)
antibiotika/antimikrobiella medel, 6 biocider/ antiparasitära medel och ett anestetika (Executive
Agency for Health and Consumers, 2013).
Ofta är dock spridningsvägarna för veterinärläkemedelssubstanser mer komplexa, och en del av dem
sprids framför allt till mark, t.ex. kan de hamna på jordbruksmarken (Larsson och Lööf, 2014).
Det finns även studier gjorda av i vilken omfattning som den veterinärmedicinska användningen av
antibiotika och antiparasitära medel i jordbruksområden orsakar en spridning till miljön, samt om
denna spridning kan orsaka toxiska effekter i miljön (Sternbeck et al, 2007). Undersökningen var
inriktad på gårdar med stora besättningar av slaktsvin och mjölkkor, och omfattar mätningar i
flytgödsel, gödslad jord, grundvatten, ytvatten och ytsediment. Proverna togs på gårdar, i deras
omedelbara närhet samt i vattendrag nedströms gårdarna. Totalt analyserades 63 prov på 50 olika
substanser. Inget prov innehöll något ämne i tillräckligt höga halter för att kunna påvisas.
3.1.5.
Utsläpp till miljön via avfall
Läkemedelsrester i form av överblivna läkemedel kan också belasta miljön om de slängs i avlopp eller
hamnar i en osäker sophantering. Därför bör läkemedel som blivit över tas om hand av apotek eller på
annat miljösäkert sätt i enlighet med bipacksedeln.
Den totala mängden läkemedel som kasserades 2011 i Sverige beräknades då uppgå till cirka 1500 ton
(inklusive förpackningsmaterial). Av detta beräknades cirka 250 ton vara sådant som allmänheten lagt
i hushållsavfallet eller gjort sig av med på annat sätt (Läkemedelsverket, 2012).
Det krävs en samordning så att det blir enklare för allmänheten att lämna från sig sitt läkemedelsavfall
- överblivna läkemedel, vilket inkluderar skärande och stickande avfall i form av t.ex. sprutor och
kanyler på ett enkelt och säkert sätt. Avfallsreglerna om läkemedel är otillräckliga när det gäller att
minimera miljöpåverkan (Naturvårdsverket, 2013).
3.2.
3.2.1.
Uppmätta halter i yttre miljön
Ytvatten
Ju längre från utsläppspunkten desto lägre är de halter av läkemedelssubstanser som uppmäts.
Stockholm Vatten undersökte i en studie halterna av läkemedelssubstanser i Östersjön som är recipient
för både Henriksdals och Bromma reningsverk, se figur nedan (Hörsing et al, 2014). Centralbron är en
provtagningspunkt som ligger uppströms utsläppen från reningsverken. Här kan bräddningar och
enskilda avlopp i Mälaren vara orsak till att läkemedelssubstanser ändå detekterades. Prover togs
sedan längs en gradient som följer den väg avloppsströmmen tar från utsläppspunkterna i centrala
staden norrut genom Stockholms skärgård. I det första provet (Blockhusudden) efter utsläppen kunde
drygt 30 av de ca 75 analyserade ämnena som detekterades i utgående avloppsvatten påträffas.
Halterna minskade sedan successivt, troligen till följd av utspädning. NV Eknö utgör en referenspunkt
och borde inte vara påverkad av avloppsvattenströmmen.
Sida 28 (97)
Bild 4: Medelvärden (ng/l) av läkemedelssubstanser längs en gradient ut i Stockholms
skärgård (Hörsing et al, 2014).
I en annan studie som genomförts som ett samarbete mellan Umeå Universitet, Stockholms Universitet
och Tekniska Högskolan mättes halter av läkemedelssubstanser dels nära kusten, nära utsläpp från
reningsverk samt ute på öppet hav i Östersjön. Provtagningarna genomfördes av besättningen på
briggen Tre Kronor, som ingår i initiativet Hållbara hav, vid flera platser i Östersjön under sommaren
2013. Totalhalten av läkemedelssubstanser som detekterades var 169,2 ng/l vid Kastellholmen i
Stockholm samt 2 ng/l ute i Östersjön (öppet hav) (Fick, 2013). Av de 94 läkemedelssubstanser som
analyserades så påvisades 23. Tre aktiva substanser dominerade utanför Kastellholmen, karbamazepin
mot epilepsi, orfenadrin som är muskelavslappnande samt hjärtmedicinen flekanid.
Av de 101 läkemedelssubstanser som undersökts i den tidigare diskuterade screeningstudien, (Fick et
al, 2011) uppmättes 66 i ytvatten (låga ng/l upp till 1,8 µg/l) med ett medianvärde på 20 ng/l och
medelvärde på 180 ng/l. Högst halter hittades nära reningsverken. De uppmätta halterna utvärderades
genom att jämföra dem med kritiska miljökoncentrationer bestämda utifrån den vattenkoncentration
som genom bioackumulering i fisk bör ge samma koncentration i fiskens blod som den koncentration
som man vet ger farmakologiska effekter i människa. Denna utvärdering visade att fem av
läkemedelssubstanserna uppmättes i halter som baserat på detta sannolikt orsakar en (farmakologisk)
respons i fisk som exponeras för detta vatten.
3.2.2.
Dricksvatten
Det har genomförts två större studier av läkemedelsrester i dricksvatten i Sverige, 2007 och 2005
(Wahlberg et al, 2007; Svenskt vatten, 2014).
Undersökningen 2007 visade att tre substanser, av totalt 71 analyserade, kunde påvisas i dricksvatten i
Stockholmsområdet. Halterna är mycket låga, någon eller några ng/l, och kan inte anses utgöra något
hälsoproblem. I undersökningen 2005 på Stockholms vattenförsörjning analyserades 38 olika
läkemedelssubstanser. Fyra substanser påvisades i mätbara halter i såväl råvatten från Mälaren som i
utgående dricksvatten. Halterna är dock så låga, några ng/l, att inte heller dessa utgör någon hälsorisk.
I normalfallet skulle man behöva dricka många kubikmeter kranvatten/dag för att få i sig vad som
närmar sig en terapeutisk dos för något läkemedel. Det har dock argumenterats för att vi inte känner
till vad en långtidsexponering för mycket låga koncentrationer kan leda till. Med mycket få undantag
ansamlas inte läkemedelssubstanser i kroppen över tid, till skillnad från en del klassiska miljögifter,
Sida 29 (97)
t ex PCB och DDT. Sammantaget finns det i dag inget som pekar på några betydande direkta risker för
humanhälsan med de koncentrationer av läkemedelssubstanser vi finner i svenskt dricksvatten, även
om vi i strikt mening inte kan utesluta möjligheten (Larsson och Lööf, 2014).
Bild 5: Förekomst av läkemedel i Mälaren och Stockholms dricksvatten 2011 (ng/L)
(SOU 2013:23).
I Stockholm tas prover från in- respektive utgående vatten i dricksvattensreningsverken i april varje år,
se figur ovan. Detta görs för att få en uppfattning om hur mycket läkemedelssubstanser som finns i
råvattnet som kommer in till reningsverken och hur mycket som finns i dricksvattnet. Stockholm tar
råvatten från Mälaren men avloppsvattnet släpps ut i Saltsjön. Därför är det inte Stockholms
läkemedelsrester som finns i detta dricksvatten utan de resterna kommer från andra städer vid Mälaren
(Stockholms läns landsting, 2014).
Av de 101 läkemedelssubstanser som undersökts i den ovan refererade screeningstudien (Fick et al,
2011) detekterades totalt 26 substanser (låga ng/l) i sex dricksvattenprover från Umeå och Stockholm.
Det var en signifikant skillnad mellan dricksvattnet i de bägge städerna, bara två läkemedelssubstanser
kunde detekteras i de tre proverna på dricksvattnet från Umeå, karbamazepin och trimetoprim (ett
antibiotikum), medan 26 substanser detekterades i de tre proverna från Stockholm.
I en genomgång av studier av vilka läkemedelsrester man hittar i dricksvatten i Europa beskrevs fynd
av 17 olika läkemedelssubstanser och 5 biprodukter i halter mellan 1,4 och 1 250 ng/l. De flesta
fynden som rapporterats var från Tyskland, Frankrike och Finland. Vid en kampanj i Frankrike där
man mätte 45 olika substanser i yt- och grundvatten påvisades karbamazepin (ett antiepileptiskt
medel) och oxazapam (lugnande medel) (Executive Agency for Health and Consumers, 2013).
WHO konstaterar i sin senaste vägledning om dricksvattenskvalitet (Guidelines for drinking-water
quality) att de inte ser någon akut-toxisk fara för människors hälsa kopplad till exponering av
läkemedelsrester via dricksvattnet (WHO, 2011; WHO, 2012).
På lång sikt kan det däremot finnas anledning att beakta de låga halter av läkemedelsrester som finns i
miljön idag och idag okända kombinationseffekter av olika typer av läkemedelsrester.
Sida 30 (97)
3.2.3.
Halter i fisk
Fiskar, och andra vattenlevande djur, andas med hjälp av gälar där stora mängder vatten passerar. De
kan därför exponeras för läkemedelsrester i vatten i högre grad än luftandande djur som bara dricker
vatten. Fisk kan i vissa fall biokoncentrera läkemedelssubstanser till halter som är avsevärt högre än i
det omgivande vattnet. De studier som hittills genomförts på halter av läkemedelssubstanser i fiskkött
visar dock inte på någon risk för betydande humanexponering efter fiskförtäring (Larsson och Lööf,
2014).
I samband med olika forskningsstudier har också studerats i vilken omfattning läkemedelssubstanser
ackumuleras i fisk (t.ex. Fick et al, 2010). Öring exponerades för utgående avloppsvatten under 14
dagar och halter av 25 olika läkemedelssubstanser analyseras i fiskarna efter det. 16 ämnen hittades.
Levonorgestrel (syntetiskt hormon) påvisades i fiskplasma i halter om 8 – 12 ng/l, vilket är högre än
den halt som har effekter hos människa.
Av de 101 läkemedelssubstanser som undersökts i den tidigare refererade screeningstudien (Fick et al.,
2011) detekterades totalt 23 substanser i de biotaprover som ingick i studien. Koncentrationerna var
låga (låga µg/kg halter) och de högsta detekterade halterna fanns i fisk fångad i närheten av
avloppsreningsverket Kungsängsverkets utsläppspunkt i Fyrisån i Uppsala. Uppmätta halter
överensstämmer med tidigare publicerade data av läkemedelsrester i biota (levande organismer).
3.2.4.
Halter i sediment
Många kemiska ämnen som kommer ut i miljön hamnar förr eller senare i sedimenten i sjöar, hav och
vattendrag. Mätningar av läkemedelssubstanser i sediment har ingått i ett antal olika undersökningar
som genomförts av halter av dessa i miljön (t.ex. Andersson et al, 2006). Vissa läkemedelsrester
hittades, men halterna av de flesta var under detektionsnivån.
3.3.
Effekter i miljön (ej resistensutveckling)
Även om man (ännu så länge) inte funnit halter av läkemedelssubstanser i fisk som gör att man kan
befara effekter på människors hälsa när fisken äts, så finns ett större antal undersökningar som
beskriver effekter på organismer i miljön.
Observera också att det finns ett stigande antal rapporter på att endokrinstörande kemikalier generellt
påverkar hormonstyrda system och reproduktion hos människa och hos djur. Vi får mer och mer
information om att sjukdomar kan relateras till hormoneffekter. Omkring 800 kemikalier har
identifierats som är kapabla att påverka hornomsystemen hos människor och djur. Endast ett litet fåtal
av dessa har undersökts i någon större omfattning (UNEP, 2012). En grupp av ämnen som hör hit är
läkemedelssubstanser. Här börjar det nu komma rapporter om olika effekter som observerats efter att
djur exponerats för läkemedelssubstanser i koncentrationer som hittas i miljön. Det är dock fortfarande
ett litet fåtal substanser som studerats.
Läkemedel påverkar olika processer i vår kropp, vanligen genom att de aktiva substanserna mer eller
mindre specifikt binder till olika proteiner, t ex receptorer eller enzymer. Många av dessa proteiner
återfinns även hos andra arter, särskilt andra ryggradsdjur som är relativt närbesläktade med oss, t ex
fisk. Vid tillräckligt hög exponering för läkemedelssubstanser finns därför en risk att även dessa arter
påverkas.
Förutom effekter av enstaka substanser finns risk för cocktail-effekter, det vill säga att ämnen som
exponerar en organism tillsammans kan samverka och ge effekter.
Sida 31 (97)
En sammanställning med exempel på rapporter om miljöeffekter kopplade till exponering för
avloppsvatten från läkemedelsproduktion finns exempelvis i Larsson (2012).
3.3.1.
Effekter på fisk
Etinylöstradiol, vanligt i preventivmedel, är den läkemedelssubstans vars potentiella effekter på miljön
är bäst studerade. Etinylöstradiol är mycket potent för vattenlevande ryggradsdjur (fiskar och grodor) i
nivåer kring 1 ng/l och har, enligt flera studier, effekter på könsdifferentiering (utveckling av testiklar
och äggstockar) samt fertilitet. I renat avloppsvatten i Sverige hittas ofta omkring 1 ng/l
etinylöstradiol. På de platser där den initiala utspädningen är stor nedströms ett reningsverk förefaller
det som om nivåerna av etinylöstradiol i ytvatten oftast hamnar en bra bit under 1 ng/l, det vill säga
nivåer som för etinylöstradiol ensamt sannolikt inte har några betydande effekter. Samtidigt finns det
flera olika ämnen i avloppsvatten som binder till samma receptorer som etinylöstradiol, och som
därför samverkar. Det handlar t ex om naturliga östrogener (östradiol och östron) som endast har en
knapp tiondel av etinylöstradiols hormoneffekt, men som samtidigt brukar finnas i högre halter i
avloppsvatten. Vissa östrogener, som används vid klimakteriebesvär, har också uppmätts i
avloppsvatten i nivåer som kan ha effekter. Därutöver finns det en rad svagt östrogena
industrikemikalier, t ex nonylfenol och bisfenol A, som kan bidra till den totala östrogena effekten.
I Storbritannien, där man gjort flest undersökningar, har man funnit att nedströms många reningsverk
är förekomsten av fiskar med såväl testikel- som äggstocksvävnad i samma individer vanlig, och dessa
fiskars fertilitet är nedsatt (Parrot och Blunt, 2005; Tyler et al, 2009: Larsson och Lööf, 2014)
I en omfattande, 7 år lång, studie i Kanada tillsattes etinylöstradiol till en experimentsjö för att
undersöka bland annat vilka populationseffekter en låg kronisk exponering kan ge upphov till.
Koncentrationen av etinylestradiol i sjön var 5-6 ng/l, vilket orsakade feminiserade vitellogeninproducerande15 hannar av fiskarten ”fathead minnow” (Pimephales promelas). Honor uppvisade
förlängd vitellogeninproduktion efter lektiden. Störningar i könsorganens utveckling förekom hos
båda könen. Liksom vid de brittiska reningsverken, se ovan, hade samma individer både testikel- och
äggstocksvävnad. Slutligen kollapsade populationen och arten utrotades nästan helt från sjön (Kidd et
al, 2007).
Levonorgestrel, också vanligt i preventivmedel, utgör också en miljörisk. Fortplantningen har
påverkats hos fisk i laboratorietester i så låg halt som 0,8 ng/l (Zeilinger et al, 2009). Det är
koncentrationer som hittats i kommunalt avloppsvatten och ytvatten. Fiskar som i experiment
exponerats för renat, svenskt kommunalt avloppsvatten ansamlade levonorgestrel i sitt blod i
koncentrationer som i vissa fall översteg de blodnivåer som kvinnor får efter att de tagit
antikonceptionsmedel (Fick et.al, 2010).
Levonorgostrel påverkade också den normala reproduktionscykeln hos spigg i halter om någon eller
några ng/l, vilket kan tänkas finnas i vattnen som är påverkade av utsläpp från reningsverk (Svensson
et al, 2014).
Abborrar som i laboratorieförsök fick det ångestdämpande medlet oxazepam i halter om någon µg/l åt
snabbare, tog fler risker, och blev mindre sociala än de som inte exponerades. Det här är beteenden
som på olika sätt skulle kunna leda till att sammansättningen av arter i vattnet förändras, och att den
ekologiska balansen rubbas. Relativt höga nivåer av oxazepam har hittats i vilda abborrar, vilket gör
att detta troligen är något som sker i miljön (Brodin et al, 2013).
15
Vitellogenin är ett ägguleprotein som normalt bara produceras hos könsmogen fisk av honkön
Sida 32 (97)
Diklofenak, anti-inflammatoriskt medel, passerar ofta reningsverken utan att brytas ner i större
omfattning och koncentrationerna i svenskt renat avloppsvatten ligger ofta omkring 1 µg /l. Det finns
rapporter om att denna koncentration, i akvarieförsök, leder till histologiska förändringar i flera organ
hos fisk (Triebskorn et al, 2004). Inom EU har diklofenaks miljöfarliga egenskaper speciellt
uppmärksammats och har genom EU-direktivet 2013/39/EU satts upp på Vattendirektivets
bevakningslista.16 Det finns många olika antiinflammatoriska medel och det finns en risk att de verkar
tillsammans ute i miljön. Andra preparat är mer vattenlösliga än diklofenak och ansamlas därför i lägre
utsträckning i fisk (Brown et al, 2007).
En studie som publicerats under 2014 antyder också att närvaro av psykofarmaka i vattnet gör att
abborrars liv förlängs (Klaminder et al, 2014). Den här effekten av ett förändrat beteende behöver inte
bara vara positivt. Det kan på sikt påverka hela ekosystemet och få effekter vi inte kan förutse idag.
3.3.2.
Effekter på andra vattenlevande organismer
Antihistaminer är en grupp av läkemedelssubstanser som används för att minska allergiska besvär. De
har hittats i miljön i halter från 1-10 ng/l i ytvatten (Stackelberg et al, 2007; Kosonen och Kronberg,
2009). Vattenlevande insekter använder histamin som neurotransmittor. Det gör att effekter av de
antihistaminpreparat som finns i avloppsvatten kan vara tänkbara. Efter exponering för två vanliga
preparat (Hydroxyzin och Fexofenadin, 360 ±42 respektive 2200 ±43 ng/l) påverkades insekternas
beteende och de ackumulerade läkemedelssubstanserna i kroppen (Jonsson et al, 2014).
Levonorgestrel, ett syntetiskt hormon, påverkar även groddjur. Det hittas i avloppsvatten i
halter på upp till 30 ng/l. När groddjur exponerades för levonorgestrel -innehållande avloppsvatten i 7 eller 28 dagar påverkades bildningen av ägg. 28 dagars exponering orsakande en
tydlig minskning av antalet äggceller (Säfholm et al, 2012).
Blåmusslor exponerades för diklofenak, ibuprofen and propranolol för att undersöka hur de påverkas
av läkemedelssubstanser i vattnet. Musslornas normala fysiologi påverkades av substanserna i halter
som var omkring 100 -1000 gånger högre än vad som normalt hittas i utgående vatten från
reningsverk. I studien drogs slutsatsen att påverkan lokalt, där halterna kan vara höga, inte kan
uteslutas (Ericson et al, 2010).
När alger exponerades för fungiciden klotrimazol i halter om några hundra pmol/liter uppmättes
effekter. Det rör sig om halter som kan tänkas förekomma i miljön (Porsbring et al, 2009; OSPAR,
2013).
Ett antal olika antibiotiska preparat har också visat sig vara toxiska mot bakterier och alger i miljön
(Halling-Sørensen et al, 2002; Halling-Sørensen, 2000).
3.3.3.
Effekter på landlevande djur
Gampopulationer på den indiska subkontinenten är nära att helt utrotas som en följd av exponering för
det antiinflammatoriska läkemedlet diklofenak. Det är ett uppmärksammat exempel på en omfattande,
förödande och samtidigt svårförutsägbar effekt i miljön som spridningen av en läkemedelssubstans
kan ge upphov till, i det här fallet som veterinärmedicinskt preparat. Gamarna får i sig små mängder
av diklofenak genom att äta kadaver av kreatur som tidigare behandlats med diklofenak. Vissa
gamarter har särskilt svårt att bryta ner diklofenak, vilket leder till att deras njurfunktion slås ut med
16
Europaparlamentets och rådets direktiv 2013/39/EU av den 12 augusti 2013 om ändring av direktiven 2000/60/EG och 2008/105/EG vad gäller
prioriterade ämnen på vattenpolitikens område Text av betydelse för EES.
Sida 33 (97)
döden som följd. I dag är diklofenak förbjudet som veterinärmedicinskt preparat i denna region, men
används fortfarande illegalt (Oaks et. al, 2004).
3.3.4.
Effekter på människa
De uppmätta nivåerna av läkemedelssubstanser i Sverige är låga, både i absoluta tal och i jämförelse
med halter som uppmätts i Centraleuropa. Som exempel kan man beräkna utifrån uppmätta halter av
karbamazepin i dricksvatten att man behöver dricka 19 miljoner liter vatten för att komma upp i en
normal dos (100 mg). Det bör dock påpekas att det saknas kunskap om de långsiktiga effekterna på
människan av exponering av låga halter under lång tid, speciellt under uppväxten (SOU 2013:23). Det
går alltså inte att utesluta effekter av lång tids exponering för olika läkemedelssubstanser i mycket låga
halter. Vi vet inte hur och om fosterutvecklingen påverkas. Vi vet inte heller hur barn som växer
påverkas. Det finns dock i nuläget inget som pekar på några betydande direkta risker för humanhälsan
med de koncentrationer av läkemedelssubstanser vi finner i svenskt dricksvatten.
De studier som hittills genomförts på halter av läkemedelssubstanser i fiskkött visar inte
heller på någon risk för betydande humanexponering efter fiskförtäring, dock är det
vetenskapliga underlaget fortfarande begränsat, se t.ex. (Ramirez et.al. 2009). Samma sak
gäller för eventuell exponering via andra vattenlevande djur, eller för den delen för
exponering för läkemedelssubstanser när vi äter t.ex. kött. Vi har ett dåligt underlag för att
bedöma eventuella risker.
En annan möjlig exponeringsväg skulle kunna vara via jord. Det händer t.ex. att barn stoppar jord i
munnen. Högsta halterna av läkemedelssubstanser hittas på områden där slam sprids ut som
fyllnadsmaterial eller ingår i, som en del av, den jord som sprids ut i t.ex. parker eller trädgårdar,
vilket inte alls är ovanligt. Beräkningar som gjort visar dock på att man ska få i sig stora mängder jord
om det ska utgöra någon risk – från 200 g till 1 kg behövs för att i sig en daglig dos av en medicinsk
produkt (Executive Agency for Health and Consumers, 2013).
3.3.5.
Kombinationseffekter i miljön
Människor och miljön exponeras kontinuerligt för blandningar av olika kemiska ämnen och i miljön
kan en mångfald läkemedelsrester förekomma i relativt låga halter. Det finns idag gott om
forskningsunderlag som visar att den kombinerade effekten av en kemikalieblandning, den så kallade
”kombinationseffekten (cocktail-effekten)” ofta har en högre toxisk effekt än de ingående
substanserna var för sig, även om man ser till det mest giftiga ämnet. Det finns också studier som visat
att även om enskilda komponenter i en blandning förekommer i koncentrationer som inte förväntas ge
skadliga effekter var för sig, så kan blandningen ge skadliga effekter (Backhaus et al, 2010;
Kortenkamp et al, 2009; Executive Agency for Health and Consumers, 2013).
När det gäller läkemedelssubstanser med samma verkningsmekanism är risken för kombinationseffekter uppenbar. Det gäller exempelvis, som tidigare nämnts, för östrogena substanser som binder
till samma receptor. Eftersom det är praktiskt omöjligt att i laboratoriemiljö testa alla olika
kombinationer som kan förutses, och förekomma i miljön, har forskare istället utvecklat olika
beräkningsmodeller för toxiciteten av kombinationer av kemikalier (SWECO, 2008). Dagens kunskap
visar samstämmigt att toxiciteten för blandningar av aktiva substanser i läkemedel som har likartad
verkan hos en målorganism kan uppskattas med koncentrationsaddition (eng. concentration addition,
CA) (Kortenkamp et al, 2009). D.v.s. blandningens ingående ämnen bidrar med sin giftighet i
proportion till sin koncentration. Därutöver finns ett flertal studier som pekar på att koncentrationsaddition kan vara användbart även för ämnen med olika verkningssätt, exempelvis (Backhaus et al,
2011; Fent et al, 2006; Cedergreen et al, 2009). Sammantaget har det visat sig att även för ämnen med
olika verkningssätt så ger koncentrationsaddition generellt en god uppskattning av blandningars
Sida 34 (97)
toxicitet och i de fall toxiciteten överskattas är överskattningen relativt låg. Koncentrationsaddition har
framhållits som lämpligt förstahandsval och ett bra verktyg för faro- och riskbedömning av
blandningar med läkemedelssubstanser (Kortenkamp et al, 2009; Backhaus, 2012).
I sammanhanget måste det också tas hänsyn till att utsläppen i miljön som resultat av användningen av
ett läkemedel blir en blandning av den aktiva substansen, metaboliter från användningen och
nedbrytningsprodukter. Vidare ingår en mängd andra kemiska ämnen från olika mänskliga
verksamheter i de blandningar som finns i miljön. Hur man ska ta sig an problemen med
”kombinationseffekter” är en högaktuell och mycket allvarlig frågeställning som uppmärksammas
inom kemikalieområdet, bl.a. när det gäller tänkbar regelutveckling, både inom EU och
internationellt17,.
3.4.
Resistensutveckling
Resistens betyder motståndskraft och förmodligen finns det enormt många olika resistensegenskaper
bland jordens alla bakterier. Resistensegenskaper kan ge viktiga fördelar i konkurrensen mellan olika
mikroorganismer.
Resistens uppstår ofta genom mutationer av bakteriens DNA eller genom utbyte av genetiskt material
mellan en resistent och en icke-resistent bakterie. Mutationer kan uppstå av slump men det har visat
sig att ju mer man använder ett visst antibiotikum desto större risk är det att bakteriestammar utvecklar
resistens mot detta antibiotikum. Många antibiotikasorter innehåller idag ämnen som inte bryts ner av
kroppen utan kan spridas i miljön. Där förblir de aktiva och bakterier kan utveckla resistens. Att dessa
gener sedan finns kvar beror på att de resistenta bakterierna har en fördel när det gäller överlevnad än
icke resistenta.
Att bakterier utvecklar resistens mot antibiotika är ett av vår tids största folkhälsoproblem. Bristen på
effektiva antibiotika försvårar och försenar behandlingen av vanligt förekommande infektioner. Ökad
dödlighet, förlängda vårdtider och ökade välfärdskostnader medför stor belastning på sjukvården
(WHO, 2014).
Bakteriell resistensutveckling är inget nytt fenomen. Resistenta bakterier förekommer naturligt
eftersom andra mikroorganismer alltid producerat antibakteriella ämnen. Resistensgenerna hos
bakterier i miljön tros därför kunna utgöra en reservoar för överföring till sjukdomsalstrande bakterier.
Vatten är det viktigaste mediet i den yttre miljön där antibiotikaresistens kan uppstå och spridas.
Sannolikheten för att resistens överförs mellan bakterier och sprids ökar då olika bakterier möts och
kontinuerligt utsätts för antibiotika.
När det gäller utsläpp av antibiotika finns dels en direkt effekt på lokala mikrobiella samhällen, dels en
indirekt risk för människor. Risken är att utsläppen driver på utveckling och spridning av resistenta
bakterier. Detta är ett uppmärksammat problem både i Sverige och internationellt eftersom de flesta av
dagens reningsverk inte är anpassade för att ta hand om antibiotikarester (eller läkemedel över huvud
taget). Resistenta bakterier tenderar att sprida sig över jorden – var resistensen utvecklas spelar därför
mindre roll på sikt.
Även ansamlingar av antibakteriella ämnen i vattenmiljöer gynnar sannolikt utvecklingen av resistenta
bakterier. Forskning pågår för att ta reda på mer information i vad mån utsläpp av antibakteriella
ämnen och metaller ger en ökad spridning av antibiotikaresistens i miljön. Om ett bakteriesamhälle
exponeras för ett antibakteriellt ämne så kommer bakterier som är resistenta mot just detta ämne att
överleva. Om den plasmid, en bakteriell DNA-molekyl med genetisk information, även för med sig
17
Combination effects of chemicals European Commission, http://ec.europa.eu
Sida 35 (97)
gener som är resistenta mot antibiotika kan spridning av antibiotikaresistens gynnas i olika miljöer där
halterna av biocider är högre, t.ex. i och utanför reningsverk.
Att den snabba resistensutvecklingen globalt är ett resultat av den omfattande användningen och
ibland felaktiga användningen av antibiotika står klart. De senaste åren har antibiotikarester i miljön
uppmärksammats alltmer som en möjlig riskfaktor för resistensutveckling vid sidan av användningen
hos djur och människor.
3.5.
Övergripande slutsatser kring skador i miljön och på
människors hälsa
Det släpps ut mycket stora mängder läkemedelssubstanser till miljön. Halterna i vattnen i Sverige är
ändå så låga att de knappast påverkar människor direkt om man bedömer effekter av en substans i
taget. Vid produktionsanläggningar i andra länder däremot kan halterna i vatten i vissa fall vara så
höga att det finns terapeutiska doser av läkemedelssubstanser i vattnen vid dessa platser. En innebörd
av det övergripande generationsmålet i det svenska miljömålssystemet är också att
konsumtionsmönstren, t.ex. av läkemedel, ska förorsaka så små hälso- och miljöproblem i andra
länder som möjligt.
Det finns många osäkerheter och anledning till betänksamhet. Läkemedel är designade för att ha en
biologisk effekt och påverkan när substanserna sprids i miljön är svår att förutsäga. Vi har dålig
uppfattning om hur läkemedelssubstanserna i den cocktail av ämnen som förekommer i miljön
samverkar sinsemellan och med andra ämnen, men det står alltmer klart att hänsyn måste tas till
kombinationseffekter när riskerna för hälso- och miljöeffekter ska bedömas.
Det kommer också fler och fler rapporter som visar eller tyder på att läkemedelssubstanser kan
påverka ekosystemen i de halter som finns i miljön, även den svenska. Beteenden, reproduktion och
överlevnad hos fiskar, insekter och andra djur påverkas. Miljön är också en viktig källa för
spridningen av antibiotikaresistens. Det här är effekter som inte testas för när läkemedel godkänns.
Vilka storskaliga effekter på miljön och i förlängningen på samhället det här får vet vi väldigt litet om
idag.
WHO konstaterar i sin senaste vägledning om dricksvattenskvalitet (Guidelines for drinking-water
quality) att de inte ser någon akut-toxisk fara för människors hälsa kopplad till exponering av
läkemedelsrester via dricksvattnet (WHO, 2011; WHO, 2012).
På lång sikt kan det däremot finnas anledning att beakta de låga halter av läkemedelsrester som finns i
miljön idag och idag okända kombinationseffekter av olika typer av läkemedelsrester. Som framgått
av tidigare redogörelse är de skador på miljön och på människors hälsa som kan befaras uppstå av
läkemedelsrester i miljön kopplade till långvarig påverkan av den receptor eller det hormonsystem
läkemedlet i fråga är framställt för att påverka (Svenskt vatten, 2005). Andra organismer riskerar att få
förändrat beteende eller ändrad fysisk utveckling. Fiskar och andra djur har receptorer som påminner
om mänskliga receptorer och är därför särskilt känsliga för rester av våra läkemedel. Det känsligaste
skedet är när ett embryo utvecklas, då kan ibland även en måttlig exponering ge allvarliga
konsekvenser.
När hormonstörande ämnen skadar fortplantningsförmågan hos vilda djur är situationen särskilt
allvarlig. Vid sådana skador kan förloppet vara snabbt för en population att gå ned och eventuellt slås
ut. Sannolikheten är då också stor att övriga delar i ekosystemen som är beroende av den populationen
blir påverkade, vilket kan ge omfattande kedjereaktioner. Det finns inget sätt att bedöma hur stor den
samlade effekten skulle kunna bli på samhällsekonomin men modelleringar av ekosystemförändringar
Sida 36 (97)
där olika toppredatorer slås ut brukar visa på förändringar på samhällsnivå. Gemensamt för dessa
förändringar är att det är svårt om ens möjligt, och därmed mycket kostsamt, för samhället att finna
medel att i efterhand återställa skadorna på ekosystemen.
3.6.
Grov uppskattning av kostnader
En del i uppdraget handlar om att uppskatta kostnader av effekter i miljön och på människors hälsa
orsakade av utsläpp av läkemedelsrester till miljön och på människors hälsa orsakade av utsläpp av
läkemedelsrester till miljön, vilket berörs i avsnitt 3.6.2 - 3.6.3 nedan. Som ett komplement kan det
vara relevant att också uppskatta vilka kostnader det skulle innebära att se till att läkemedlen inte
kommer ut i miljön där de kan förorsaka skador. I kapitel 6-10 samt i bilaga 2 beskrivs konsekvenser
och kostnader för de olika handlingsvägar för att åstadkomma ökad miljöhänsyn i
läkemedelslagstiftningen som uppdraget syftar till att ta fram och beskriva. Förutom sådana
förebyggande åtgärder krävs åtgärder för att effektivisera reningsverk och enskilda avlopp om man
inom rimlig tid ska komma till rätta med utsläppen av läkemedelsrester till miljön. Kostnader för att
åtgärda reningsverk beskrivs i avsnitt 3.6.1 nedan.
3.6.1.
Kostnader för att minska utsläpp
Det effektivaste sättet att minska läkemedlens miljöeffekter är troligen att minska utsläppen till miljön
genom att åtgärda enskilda avlopp och genom att uppgradera reningsverken.
Stockholm Vatten publicerade 2011 rapporten ”Läkemedelsrester i Stockholms vattenmiljö” och
huvuddragen av kostnadskalkyleringarna från rapporten sammanfattas i detta avsnitt (Wahlberg et al,
2011). Rapporten går igenom olika förbättrade reningstekniker. Här nämns UV och väteperoxid, aktivt
kol samt membranfiltrering som testats vid Henriksdals reningsverk. Även biologiska
behandlingsmetoder som aktivt slam och membranbioreaktorer togs upp i studien. Slutsatsen var
emellertid att de senare behandlingsmetoderna inte ger en tillräckligt hög reduktion av
läkemedelsrester. De beskrivningar av funktion och kostnader som gjordes i Stockholm Vattens
rapport och som beskrivs nedan gäller ett reningsverk i storlek för avloppsrening för en population på
över 100 000 personer. Kostnaderna anges i kronor per kubikmeter renat avloppsvatten.
Oxiderande behandlingsmetoder
Då ozon sönderfaller i vatten bildas hydroxylradikaler (OH) som har goda oxidationsegenskaper och
god effekt för nedbrytning av organiska föreningar, vilket också har visat sig gälla de flesta
läkemedelssubstanser. Ozonering leder även till att vattnet desinfekteras. Försök har gjorts med
läkemedelssubstanser i utgående avloppsvatten, där det bedömdes att ozonering var mest effektiv vid
dosen 10 g/m3 med 92 procents reduktion. Vid doseringen 10 g/m3 uppskattas ozonering kosta 0,1
kronor/m3 för ozon, med en totalkostnad på 0,6 kronor/m3. Då är även energiåtgång för anläggningen
medräknad.
UV-lampor leder till att bakterier dödas och att OH-radikaler bildas. Kombinationen väteperoxid och
UV-ljus har visat sig kunna ge upphov till fler OH-radikaler, och vid väteperoxidkoncentrationen 40
g/m3 kan man rena ca 84 procent av avloppsvattnet från läkemedelssubstanser. Dock bedömer man att
dosering över 20 g/m3 inte bör släppas ut i kommunala avlopp eftersom det skapar överskott av
väteperoxid som inte förbrukas. Kostnaden för en UV-dos av 400 Wh/m3 i tillförd energimängd
beräknas till 0,4 kronor/m3. Väteperoxid beräknas kosta 0,24 kronor/m3. Till detta tillkommer för
förråd och doseringsutrustning. Totalkostnaden för ett reningsverk som utrustas med UV och
väteperoxid-behandling skattas till 1,3 kronor/m3 av renat avloppsvatten.
Sida 37 (97)
Separerande behandlingsmetoder
Aktivt kol (AC) har en hög kapacitet att adsorbera organiskt material. Det förbrukade kolet som
innehåller ämnen man har fått bort från avloppsvattnet kan antingen förbrännas eller regenereras. Vid
regenerering förbränns läkemedelsresterna samt ca 10 procent av kolet. Kostnaderna för ett
reningsverk som använder aktiv kol-behandling skattas till 1,0 respektive 3,1 kronor/m3 beroende på
vilken av de två halterna som testades (25 g/m3 respektive 140 g/m3). I denna beräkning finns dels
inköpet av kol med, samt kostnaden för kolfilterbassängerna samt kvittblivning av kolet efter det
använts.
Nanofiltrering (NF) och omvänd osmos (RO) är olika membramfiltreringar där skillnaden är de olika
membrantyperna som används. Processen leder till att man får ut ett koncentrat från reningen separerat
från det behandlade vattnet. Stora kostnadsposter för dessa två filtreringsprocesser ligger i
elförbrukningen, personal, kostnader för membranbyte och tvätt-kemikalier. Men kostnader finns även
för kvittblivning av koncentraten som bildas efter behandling. Totalkostnaden för nano- respektive
osmos-filtrering i reningsverk skattas till 3,2 respektive 4,8 kronor/m3.
Bild 6: Illustrerad kostnad för olika reningsåtgärder och deras effektivitet (Stockholm vatten,
2011). Mätningar från Henriksdals reningsverk, Blå pelare Hdal in är koncentration av 46 st
analyserade läkemedelssubstanser i vattnet på väg in i reningsverket och Hdal ut är den
kvarvarande koncentrationen av substanserna efter att vattnet genomgått ordinarie
reningsåtgärder. Övriga blå staplar är den kvarvarande koncentrationen av läkemedelssubstanserna efter de utökade reningsåtgärder beskrivna i detta avsnitt. Prislappen vid Hdal ut
representerar kostnad för ordinarie reningsåtgärden. Övriga prislappar representerar kostnad
för respektive reningsåtgärd samt kostnad för ordinarie rening vid Hdal ut.
En bra genomgång av vad det skulle kosta att uppgradera reningsverken och lägga till extra reningssteg gjordes av Wahlberg et al (2007). Med tanke på den relativt snabba teknikutveckling som pågår är
det inte troligt att kostnaderna skulle vara högre idag.
En grov skattning av drift-, investerings- och kapitalkostnader för kompletterande reningsanläggningar
under svenska förhållanden bygger på de olika delarna drift-, investering- och kapitaltjänstkostnad.
Kostnaderna för avloppsvattenrening är också beroende av storleken på reningsverket. Ett litet
reningsverk kostar relativt sett mer per person både att uppföra och att driva. Beräkningarna har utförts
även med hänsyn till den faktiska fördelningen av reningsverkens storlek i Sverige.
Sida 38 (97)
Den grova skattningen av drift-, investerings- och kapitalkostnader för svenska förhållanden visade i
deras genomgång att den extra genomsnittliga kostnaden för att reducera läkemedelsrester från
avloppsvatten låg mellan 0,6 och 19 kronor/m3, beroende på teknikval och reningsverkets storlek.
Extrapoleras kostnaden till alla avloppsreningsverk i Sverige uppgick den tillkommande
totalkostnaden till mellan 1,2 och 5,7 miljarder kronor/år, vilket motsvarar 150-750 kronor per person
och år. Som det ser ut just nu, med nuvarande teknik, skulle en stor del av de ökade kostnaderna
utgöras av ökad energianvändning. Driften av Sveriges VA-verksamhet (vatten och avlopp) kostade
som jämförelse 14,3 miljarder kronor under år 2003 (Svenskt Vatten, 2006). Reduktionen av
läkemedelsrester skulle i bästa fall innebära 10 procents höjning av nuvarande kostnad, men i sämsta
fall ökar VA-kostnaden med 40 %. Som en jämförelse uppgick försäljningen av läkemedel i Sverige
2008 till 34 miljarder kronor.
3.6.2.
Samhällsekonomiska kostnader av effekter av
läkemedelssubstanser (ej resistensutveckling)
Som framgår ovan finns det anledning till oro för de effekter i miljön som utsläpp av läkemedelsrester
kan orsaka. Det finns belägg för lokal påverkan på organismer i miljön och anledning att befara att
långvarig exponering i miljön för läkemedelssubstanser, eventuellt i samverkan, kan påverka
exempelvis beteenden, reproduktion och överlevnad hos fiskar, insekter och andra djur. Det kan leda
till populationsförändringar som genom ibland svåröverskådliga kedjereaktioner påverkar
ekosystemen. Det finns inget sätt att bedöma hur stor den samlade effekten skulle kunna bli på
samhällsekonomin men modelleringar av ekosystemförändringar där olika toppredatorer slås ut brukar
visa på förändringar på samhällsnivå. Gemensamt för dessa förändringar är att det är svårt om ens
möjligt, och därmed mycket kostsamt, för samhället att finna medel att i efterhand återställa skadorna
på ekosystemen.
En beräkning av kostnader för effekter av läkemedelssubstanser på miljön går alltså inte att genomföra
idag. Osäkerheterna består framför allt i att det är ett framväxande fenomen som uppmärksammats där
samhället ännu inte sitter med facit i hand. Om det fanns ett facit hade det varit möjligt att ställa upp
en samhällsekonomisk riskkostnadskalkyl över dessa effekter, det vill säga nyttan av att ta hand om
läkemedelsrester så att de inte orsakar bieffekter för miljö och hälsa, och ställt denna kalkyl mot de
samhällsekonomiska åtgärdskostnader för att minska dessa effekter för att få vägledning hur samhället
skulle kunna agera på ett kostnadseffektivt sätt. I ett sådant sammanhang behöver förebyggande
kostnader i nutid vägas mot skador på lång sikt, jämför de resonemang som förs inom klimatområdet.
En riskkostnadskalkyl består av följande komponenter:
Exponering * sannolikhet för skada * kostnad av skadan
Var och en av dessa komponenter kan benas upp ytterligare i delfaktorer där det blir tydligt att
forskningen i nuläget börjar lägga pusslet med storleken på dessa delfaktorer men att det fortfarande
återstår mycket innan det går att beräkna en komplett riskkostnad.
Exponering: Som tidigare beskrivits finns kunskap om hur mycket människor exponeras för
läkemedelsrester via dricksvatten, livsmedel och indirekt via andra ekosystemtjänster och hur höga
halterna är i de flesta av dessa medier (framför allt genom dricksvattnet).
Sannolikhet för skada: Det finns kunskap om hur hög den terapeutiska dosen av det ursprungliga
läkemedlet behöver vara för att ge önskad effekt och börjar förstå hur låg dosen kan vara för att ge viss
akut påverkan på människors hälsa och hur stor sannolikheten är att genom miljön få i sig sådana
Sida 39 (97)
doser (mycket låg sannolikhet). Däremot är sannolikheten okänd för att människor får skador av låga
doser läkemedelsrester och kombinationseffekter av olika läkemedelsrestprodukter.
När det gäller koncentrationerna av läkemedel i dricksvattnet är koncentrationerna idag inte
tillräckliga för att ge farmakologiska effekter ens vid mycket stora intag. Det är emellertid oklart vad
livslång exposition för dessa låga koncentrationer kan innebära, speciellt för individer under
utveckling och tillväxt. Av naturliga skäl kan experimentella försök inte utföras.
Kostnad av skada: De skador som uppstår på människor kan tänkas följa samma mönster som de som
har observerats hos fiskar, fåglar och andra djur. Negativ påverkan på hälsa och beteende kan antas ge
ökade kostnader från samhället för att uppväga dessa negativa effekter, framför allt för sjukvården,
men troligen också för skolan och omsorgen rent generellt. Dessutom kan antas att skador på
ekosystem kan ge negativa effekter för exempelvis livsmedelssektorn som kan behöva anpassa
produktionen, för friluftslivet om närmiljön förändras och potentiellt också för fastighetsmarknaden
om närmiljön skulle bli mindre attraktiv för köpare (exempelvis igenväxning av sjöar och ökad
algblomning av havsvikar).
I ett läge där det finns irreversibla effekter, exempelvis skador på den mänskliga reproduktionen, som
skulle kunna leda till i det närmaste oändligt höga kostnader – även om sannolikheten för skada anses
vara förhållandevis låg, visar detta på att det är motiverat i alla lägen att satsa på förebyggande
åtgärder. Att introducera ett oändligt tal i en kalkyl är inte önskvärt, men resonemanget sätter fokus på
att de samhällsekonomiska kostnaderna för skador på människors fortplantningsförmåga skulle bli
oöverstigligt kostsamma även om sannolikheten i nuläget bedöms som liten men ändock befintlig. I
enlighet med försiktighetsprincipen bör därför kompletterande åtgärder sättas in både uppströms och
nedströms för att begränsa förekomsten av miljö- och hälsofarliga kemikalier, inklusive läkemedel, i
dricks- och avloppsvattnet.
3.6.3.
Samhällsekonomiska kostnader av spridning av
antibiotikaresistens
Antibiotikaresistens, exempelvis ESBL-bildande ecoli-bakterier som redan idag påvisas i råvatten i
Sverige, ingår inte i vattenverkens ordinarie analyser av bakterier varken i rå- eller dricksvatten. Detta
gör det svårt att säga något om hur exponeringen av antibiotika i ekosystemen. Sannolikheten för en
skada, det vill säga att antibiotikaresistenta bakterier utvecklas som en följd av detta verkar dock vara
så pass hög att världssamfundet har lyft upp frågan högt upp på politiska dagordningar (WHO, 2012).
På samma sätt som för övriga samhällsekonomiska effekter av läkemedelsrester är det svårt att
beräkna den samhällsekonomiska kostnaden av en skada, det vill säga i det mest skarpa fallet att
antibiotikaresistens har utvecklats för sjukdomar som drabbar människor där alternativbehandling
saknas.
Kostnader för att utvecklingen och spridningen av antibiotikaresistens skyndas på så att inte heller
”lättare” sjukdomstillstånd kommer att kunna behandlas med antibiotika och att många sjukdomar
riskerar att bli dödliga går inte att överblicka.
Sida 40 (97)
4. Miljöhänsyn i dagens lagstiftning för läkemedel
Nedan följer en kortfattad beskrivning av för uppdraget relevanta regler för läkemedel. En utförligare
beskrivning finns i Läkemedelsverkets rapport från 2009-12-16 ”Redovisning av regeringsuppdrag
gällande möjligheten att skärpa miljökrav vid tillverkning av läkemedel och aktiv substans”.
Läkemedel på den europeiska marknaden regleras av ett omfattande regelverk med syfte att säkerställa
kvalitet, säkerhet och medicinsk effekt. Regelverket är i stor omfattning harmoniserat inom EU/EES,
bl.a. genom Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler
för humanläkemedel (humanläkemedelsdirektivet), Europaparlamentets och rådets direktiv
2001/82/EG om upprättande av gemenskapsregler för veterinärmedicinska läkemedel
(veterinärmedicinska direktivet) och Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004 om
inrättande av gemenskapsförfaranden för godkännande av och tillsyn över humanläkemedel och
veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet.
Regelverket styr både EU:s läkemedelsmyndighet European Medicines Agency, EMA, och de
nationella myndigheternas arbete med till exempel godkännanden och kontroll av läkemedel.
Inom ramen för detta regelverk kan läkemedel bli godkända i en medlemsstat, i samtliga
medlemsstater genom ett centralt godkännandeförfarande eller så kan någon av de två procedurerna
som leder till godkännande för försäljning i flera medlemsstater användas (ömsesidiga eller decentrala
proceduren).
Lagstiftningen ställer bl.a. krav på att läkemedel ska vara godkända inom EU för att få säljas, att
företaget som innehar godkännandet för försäljning tar ansvar för kontroll av läkemedlet och på att
tillverkningsanläggningen har tillstånd för sin verksamhet. Läkemedelslagstiftningen är tillämpbar
även på tillverkningen av aktiva substanser i läkemedel. Aktiv substans i ett läkemedel kan förenklat
uttryckt beskrivas som den eller de beståndsdelar i läkemedlet som ger det dess terapeutiska funktion.
I Sverige är Läkemedelsverket den behöriga myndigheten för godkännande och kontroll av läkemedel.
Dessutom utfärdar Läkemedelsverket tillstånd för tillverkning av läkemedel i Sverige.
Tillverkningstillstånd enligt läkemedelslagstiftningen är helt fristående från tillstånd enligt
miljölagstiftningen.
4.1.
Godkännande för försäljning av läkemedel
I samband med ansökan om godkännande för försäljning av ett läkemedel förser företaget berörd
europeisk läkemedelsmyndighet med information om läkemedlet. Vilka uppgifter och dokument som
ska ges in anges i de båda läkemedelsdirektiven18.
Informationen utvärderas av myndigheterna och läkemedel som bedöms ha positivt
nytta/riskförhållande godkänns. Med positivt nytta/riskförhållande avses för humanläkemedel att
läkemedlets terapeutiska effekter överväger varje risk som har att göra med läkemedlets kvalitet,
säkerhet eller effekt avseende användarens hälsa eller folkhälsan.
Myndigheten utvärderar läkemedlets positiva effekter i förhållande till riskerna, men myndigheten får
inte, enligt gällande EU-regler, väga in humanläkemedlets eventuella risker för miljön i
risk/nyttavärderingen. Detta följer av att begreppet ”risk/nyttaförhållande” uttryckligen exkluderar
uttrycket ”varje risk för oönskade miljöeffekter”.19
18
Se artikel 8 i humanläkemedelsdirektivet och art. 12 i veterinärmedicinska direktivet.
19
Se artikel 1.28 och 1.28 a i humanläkemedelsdirektivet.
Sida 41 (97)
Enligt nuvarande lagstiftning kan ansökan om godkännande för försäljning av ett humanläkemedel
därför inte avslås med hänvisning till de miljöeffekter som läkemedlet kan komma att ge vid
användning, trots att dessa effekter ska redovisas i ansökningshandlingarna.
4.1.1.
Krav på miljöinformation i samband med godkännande
Sedan år 2006 finns krav på att den som ansöker om godkännande för försäljning av läkemedel ska
göra en miljöriskbedömning (Environmental Risk Assessment, ERA) för humanläkemedel.
Sökanden ska studera och lämna in uppgifter om läkemedlets eventuella miljörisker och föreslå
riskminskningsåtgärder. Med riskminskningsåtgärder (Risk Minimisation Measures RMM) avses
särskilda åtgärder för att minska miljörisken. I ansökan ska även anges skäl för eventuella
försiktighets- och säkerhetsåtgärder som ska vidtas vid lagring av läkemedlet, administrering till
patienter och bortskaffande av avfallsprodukter samt uppgift om potentiella miljörisker läkemedlet kan
medföra.20
Vanligtvis redovisas inga direkta miljödata i produktresumé eller bipacksedel för godkända
humanläkemedel men det finns en standardtext för destruktion av överblivna läkemedel.
Viss miljöinformation kan finnas i de utredningsrapporter som publiceras (Public Assessment Report,
PAR). Information med relevans för miljö och läkemedel i produktinformationen förekommer främst i
två sammanhang: i) uppgifter om riskminskningsåtgärder vid handhavande av läkemedlet, t.ex.
kassation och destruktion ii) uppgifter om miljöriskbedömning. Mängden information varierar dock
mellan olika läkemedel. Generellt saknas mest information för produkter som godkändes innan kravet
på ERA genomfördes 2006.
4.1.2.
Veterinärmedicinska läkemedel
För veterinärmedicinska läkemedel finns ett utökat krav på miljöhänsyn jämfört med för
humanläkemedel då sökanden ska ange potentiella risker som det veterinärmedicinska läkemedlet kan
medföra för miljön och för människors, djurs eller växters hälsa. Liksom för humanläkemedel ska
sökanden även redovisa resultat av undersökningar för att utvärdera ett läkemedels eventuella
miljörisker; denna miljöpåverkan ska studeras och särskilda bestämmelser för att minska den ska
utarbetas för varje enskilt fall21. Om åtgärder föreslås i ansökan, i syfte att minska miljöpåverkan, så
framgår detta i den produktinformation som ingår i godkännandet och ges i form av produktresumé
och bipacksedel, exempelvis åtgärder som reglerar hantering av gödsel och avfall.
Vid nytta/riskbedömningen av ett veterinärmedicinskt läkemedel ska, till skillnad från vid
bedömningen av ett humanläkemedel, även varje risk för oönskade miljöeffekter vid användningen av
läkemedlet beaktas. I dessa risker ingår inte miljöeffekter som kan hänföras till tillverkningen. I
praktiken har myndigheterna ännu inte sagt nej till någon produkt av miljöskäl, däremot har vissa
djurslag eller viktklasser uteslutits från behandling med vissa produkter på grund av risk för
miljöpåverkan.
Det har påbörjats ett arbete med att utarbeta en EU-förordning för veterinärmedicinska läkemedel.
Det finns i nu gällande läkemedelsbestämmelser inga krav på att redovisa miljöfaktorer vid
tillverkning av läkemedel inom ramen för godkännandeprocessen, varken för veterinärmedicinska
läkemedel eller humanläkemedel.
20
Se artikel 8.3 ca och 8.3 g i humanläkemedelsdirektivet.
21
Se artikel 12.3 g samt 12.3 j, fjärde strecksatsen veterinärmedicinska direktivet.
Sida 42 (97)
4.2.
Efterkontroll av läkemedel
Trots att mycket data ges in vid ansökningstillfället medför användandet av läkemedel att ny kunskap
tillkommer. För att ta vara på den nya kunskapen har ett omfattande system för efterkontroll av
läkemedel utarbetats.
I den nuvarande lagstiftningen för humanläkemedel där miljörisk inte ses som en faktor i
nytta/riskbalansen så ställs inga krav på att företagen följer upp nya rön och erfarenheter beträffande
miljörisker för läkemedel.
4.3.
Tillverkningstillstånd för läkemedel
Medlemsstaterna ska säkerställa att läkemedelstillverkning och import av läkemedel från tredje land
inom deras territorier endast sker med särskilt tillstånd.22 I Sverige är det Läkemedelsverket som
utfärdar sådana tillstånd. En utförligare redovisning av gällande bestämmelser för tillverkning av
läkemedel återfinns i avsnitt 9.3.
Varken i svensk läkemedelslagstiftning eller i EU:s lagstiftning eller riktlinjer rörande GMP för
läkemedel uppställs några krav på tillverkning eller import i syfte att skydda den yttre miljön. Frågor
om miljöhänsyn vid tillverkning av läkemedel saknar därför i dagsläget relevans för beviljande av
tillverkningstillstånd, och sådana aspekter kan därför inte heller läggas till grund för återkallande av
redan beviljade tillstånd.
4.4.
Tillverkningstillstånd enligt EU:s miljölagstiftning
Industriell tillverkning inom olika verksamheter som kan ha betydande miljöpåverkan kräver tillstånd
enligt den på europanivå harmoniserade miljölagstiftningen. Vid tillståndsgivning ska en rad faktorer
vägas in, t ex ska den aktuella lokaliseringen anses vara lämplig för ändamålet och olika åtgärder ska
vidtas för att begränsa miljöpåverkan. Två viktiga principer som ska tillämpas är Polluter Pays
Principle, dvs. att ansvaret för att begränsa förorening vilar på den i vars verksamhet förorening
uppstår, och försiktighetsprincipen; en verksamhetsutövare ska välja det säkra alternativet före det
osäkra vid en åtgärd, om åtgärden kan innebära skada för människors hälsa eller miljö. Kunskapsbrist
ska inte kunna åberopas som ett skäl för att inte använda sig av kostnadseffektiva skyddsåtgärder. Här
ingår även en viss skälighetsbedömning.
Europaparlamentets och rådets direktiv 2010/75/EU om industriutsläpp23, industriutsläppsdirektivet
(IED) är ett minimidirektiv, vilket innebär att medlemsstaterna har rätt att införa eller behålla
strängare, men inte mildare, krav än de som följer av direktivet. Målet i direktivet är att
begränsningsvärden för utsläpp ska bygga på bästa tillgängliga teknik (Best Available TechniquesBAT). Denna princip innebär användning av den etablerade teknik som är mest effektiv för att uppnå
en hög skyddsnivå för miljön som helhet och som kan tillämpas inom den berörda branschen på ett
ekonomiskt och tekniskt genomförbart sätt med beaktande av kostnader och nytta.
BAT för en aktuell industrisektor beskrivs i en BREF (referensdokument för bästa tillgängliga teknik)
som uppdateras inom EU enligt ett fastsällt schema. De verksamheter som berörs är industrier inom
energisektorn, metall- och mineralindustri, kemisk industri, avfallshantering och annan verksamhet
såsom massa- och pappersindustri, livsmedelsindustri och stora anläggningar med djurhållande
verksamhet m.fl.
22
Se art. 44 i veterinärmedicinska direktivet och art. 40 i humanläkemedelsdirektivet.
23
Europaparlamentets och rådets direktiv 2010/75/EU av den 24 november 2010 om industriutsläpp (samordnade åtgärder för att förebygga och
begränsa föroreningar).
Sida 43 (97)
Av punkt 4.5 i bilagan till direktivet framgår att tillverkning av läkemedel och även mellanprodukter
omfattas av direktivet. Detta under förutsättning att tillverkningen omfattar kemiska eller biologiska
reaktioner och sker i industriell skala. Det innebär att anläggningar som framställer läkemedel och
mellanprodukter till läkemedel som faller in under dessa kriterier ska tillståndsprövas i enlighet med
IED. Prövningen ska avse miljöpåverkan från anläggningen, t.ex. utsläpp till vatten, men i dagsläget
ställs tillståndskrav oftast i form av samlingsparametrar och inte i form av enskilda ämnesutsläpp.
Endast en mindre andel av de europeiska anläggningar där läkemedel tillverkas med
tillverkningstillstånd enligt läkemedelslagstiftningen omfattas av IED.
Miljölagstiftningen såväl i Sverige som inom EU, möjliggör att det vid tillståndsprövning av
läkemedelsindustrier kan ställas krav på vad som släpps ut från anläggningarna.
Sida 44 (97)
5.
De fyra insatserna
De aktuella insatserna har tagits fram inom ramen för arbetet med miljökvalitetsmålet ”Giftfri miljö”.
Tillsammans med 15 andra mål utgör de grunden i den svenska miljöpolitiken. Miljömålen vilar på det
övergripande generationsmålet om att till nästa generation lämna över ett samhälle där de stora
miljöproblemen är lösta, utan att orsaka ökade miljö- och hälsoproblem utanför Sveriges gränser. Det
är ett mål som är särskilt viktigt då huvudsaklig produktion av läkemedel sker utanför Sveriges
gränser.
Det finns två typer av åtgärder som kan leda till minskad miljöpåverkan av läkemedel: (i) så kallade
nedströmsåtgärder, vilka siktar på rening av avloppsvatten och (ii) uppströmsåtgärder vars mål är att
förhindra utsläpp av läkemedelssubstanser till avloppet. Båda behövs och kompletterar varandra. De
föreslagna insatserna kan betraktas som uppströmsåtgärder, då målet är att minska utsläpp av
föroreningar vid källan (insats D) och vid användning (insats A och C). Med hjälp av utsläppsgränser
(insats D) föreslås en begränsning av emissioner till vatten av aktiva läkemedelssubstanser både i EU
och i tredje land.
I samband med utvärderingen av ansökan om försäljningstillstånd för läkemedel görs en sammanvägd
bedömning av relevant information om läkemedlet och dess nytta vägs mot dess risker. Med insats C
föreslås det att vid detta tillfälle ska också läkemedlets potentiella miljöpåverkan bedömas som en risk
och relevanta riskminskningsåtgärder ska tas fram. Detta medför att godkända läkemedel redan vid sin
introduktion på marknaden har en åtgärdsplan för att hantera dess potentiella miljöeffekter.
Bild 7: Schematiskt samband mellan de olika insatserna
Det finns samband mellan de fyra insatserna, se bild ovan. Några av insatserna förutsätter att andra
insatser åtgärdas före eller samtidigt för att de i sin tur ska kunna genomföras. Utgångspunkten för alla
insatserna är att adekvat information om miljöpåverkan av läkemedelsubstanser finns. Ändamålsenliga
miljöriskbedömningar (insats A) är grunden för att ta fram relevanta åtgärder som förhindrar negativa
effekter i miljön.
Dessa åtgärder innefattar både utsläppskrav vid produktion av läkemedel (insats D) och framtagande
av specifika åtgärder för att minimera miljöexponering vid användning (insats C). All information som
genereras i samband med miljöriskbedömningar föreslås att regelmässigt samlas in och
tillgängliggöras (insats B) för berörda aktörer (t.ex. vatten- och avloppsreningsverk, miljömyndigheter,
hälsomyndigheter, forskare etc.).
Sida 45 (97)
6. Insats A: Testkraven för läkemedel och de
miljöriskbedömningar som görs i samband med en
ansökan om godkännande av läkemedel
6.1.
Tidigare utredningar som berör insats A
Testkraven för miljöriskbedömningar har diskuterats inom ramen för miljömålsberedningens arbete
(se SOU 2012:38). Även forskningsprojektet Mistra Pharma har undersökt frågan angående
lämpligheten och ändamålsenligheten med nuvarande miljöriskbedömningar och arbetar med förslag
till ändringar.
6.2.
Avgränsningar för insats A
Rapporten behandlar endast hantering av nya humanläkemedel för insats A.
6.3.
Bakgrund för insats A
Enligt direktiv 2001/83/EG24 krävs att en miljöriskbedömning (Environmental Risk Assessment, ERA)
genomförts vid ansökan om godkännande för försäljning av läkemedel. Miljöriskbedömningar görs
enligt en riktlinje25 samt ett ”Frågor & Svar”-dokument26. Dessa dokument rekommenderar studier
som kan ligga till grund för bedömning av miljöpåverkan av läkemedel vid användning (inte vid
produktion eller kassation). I stort sett följer de vedertagna procedurerna miljöriskbedömningar som
görs för allmänna kemikalier enligt Reach-förordningen27. Riktlinjen togs fram av den Europeiska
Läkemedelsmyndigheten (EMA) år 2006 och har sedan dess inte reviderats men en diskussion om
uppdatering pågår. För en detaljerad beskrivning av testkraven för miljöriskbedömningar samt
riskbedömningsproceduren se bilaga 1.
Dagens krav på miljöriskbedömningar undantar ett antal substanstyper såsom t.ex. proteiner, vacciner,
lipider och vitaminer då dessa inte bedöms påverka miljön. Därutöver behöver substanser som inte når
en viss bestämd förväntad koncentration i vatten (s.k. action limit) eller vars förmåga att ansamlas i
fettvävnad anses vara låg inte heller testas ytterligare vad gäller miljörisk. En sammanställning
initierad av EMA 2014 visar att under åren 2011-2012 bedömdes 59 läkemedelssubstanser för
godkännande enligt den centrala proceduren (Caneva et al. 2014). Av dessa var 17 (29 %) undantagna
från kravet på miljöriskbedömningar och för 22 (37 %) slutade miljöriskbedömningen i den första
fasen utan några genomförda miljöstudier. 20 läkemedelsubstanser (36 %) gick vidare till fas två och
testades för sin miljöpåverkan. Detta visar att fler substanser skulle ha bedömts om det inte fanns
begränsningar i rekommendationer om testning.
Regelbunden revidering av riktlinjer ingår i EMAs arbetsprogram. Beslutet om revidering av riktlinjen
kan fattas av EMA och dess kommitté CHMP (Committee for Human Medicinal Products).
24
Se art. 8.3 ca) samt bilagan till Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av
gemenskapsregler för humanläkemedel.
25
EMA/CHMP/SWP/4447/00 corr1 Environmental risk assessment of medicinal products for human use (juni 2006)
http://www.ema.europa.eu/ema/
26
Q&A EMA/CHMP/SWP/44609/2010 Questions and answers on the guideline on the environmental risk assessment environmental risk
assessment (april 2011) http://www.ema.europa.eu/ema/
27
Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1907/2006 av den 18 december 2006 om registrering, utvärdering, godkännande och
begränsning av kemikalier (Reach), inrättande av en europeisk kemikaliemyndighet, ändring av direktiv 1999/45/EG och upphävande av rådets
förordning (EEG) nr 793/93 och kommissionens förordning (EG) nr 1488/94 samt rådets direktiv 76/769/EEG och kommissionens direktiv
91/155/EEG, 93/67/EEG, 93/105/EG och 2000/21/EG.
Sida 46 (97)
Det följer redan av gällande lagstiftning28 att riktlinjen ska följas vid sammanställning av ansökan om
försäljningstillstånd och därför behöver lagstiftningen inte ändras för att insats A ska kunna uppnås.
Handlingsvägarna för A kan därför nås genom att i första hand revidera riktlinjen för
miljöriskbedömning. Om insats C (miljöhänsyn i nytta/riskbedömningen) genomförs så är det troligt
att även detta medför behov av revidering av riktlinjen om miljöriskbedömningar.
6.4.
Handlingsvägar för insats A
I tabellen nedan visas handlingsvägarna som har identifierats för insats A.
Tabell 1: Översikt för insats A med handlingsvägar, åtgärder och huvudsaklig effekt.
Handlingsväg
Åtgärd
Effekt
A1. Revidera nuvarande
begränsningar så att fler
läkemedelssubstanser
omfattas av krav på
miljöriskbedömning.
Ta fram relevanta veteskapliga
argument för att uppdatera
nuvarande begränsningar.
Fler läkemedelssubstanser
omfattas av krav på att
genomföra
miljöriskbedömningar
A2. Utveckla testkraven för
miljöriskbedömningar så att
testerna bättre anpassas till
läkemedlens specifika
egenskaper.
Vidareutveckling av metodiken för
miljöriskbedömningar så att den
återspeglar läkemedlets specifika
egenskaper.
Mer adekvat miljöinformation
om de läkemedelssubstanser
som testas.
6.4.1.
Handlingsväg A1: Revidera nuvarande begränsningar så att fler
läkemedelssubstanser omfattas av krav på miljöriskbedömning.
För att fler nya läkemedelssubstanser ska genomgå en fullständig miljöriskbedömning krävs det att nu
gällande begränsningar avseende testkraven revideras.
Framför allt bör den s.k. action limit (beräknad koncentration av läkemedelssubstans i vatten), som
enligt riktlinjerna avgör om läkemedelssubstanser ska genomgå testning, tas bort eller ändras. Även
begräsningen utifrån substansens förmåga att ansamlas i fett (som ska återspegla
bioackumulationsförmåga) bör revideras eftersom andra mekanismer bakom bioackumulation av
läkemedelssubstanser kan vara relevanta som t.ex. proterinbindning.
6.4.2.
Handlingsväg A2: Utveckla testkraven för miljöriskbedömningar
så att testerna bättre anpassas till läkemedlens specifika
egenskaper.
Enligt denna handlingsväg anpassas riskbedömningsmetodiken till den specifika typen av ämnen som
de aktiva läkemedelssubstanserna är. Vinsten med handlingsväg A2 är att mer relevant information tas
fram om hur läkemedel påverkar miljön (och även om de i förlängningen kan påverka människors
hälsa).
Denna handlingsväg går ut på att utveckla proceduren för miljöriskbedömningen så att hänsyn tas till
all tillgänglig information t.ex. fysikaliska och kemiska egenskaper, läkemedlets verknings28 Se inledningen till bilaga 1, punkten 4, direktiv 2001/83/EG.
Sida 47 (97)
mekanismer, olika bioackumulationsmekanismer, metaboliter och resistensutveckling. Vilka
förändringar som bör genomföras måste utgå ifrån en analys av önskvärda förbättringar och tillgången
på vetenskapliga lösningar. I dagsläget är en sådan analys inte tillgänglig. Samtidigt finns det för
närvarande inget fullständigt vetenskapligt svar för många av de ovan nämnda frågeställningarna.
Detta betyder att utveckling av proceduren för miljöriskbedömning bör ske etappvis allt eftersom ny
kunskap uppkommer. Förändringen behöver inte innebära att det tillkommer ytterligare tester utan mer
specifika studier kan ersätta de mer generella.
Om utsläppsbegränsning vid produktion (insats D) skulle genomföras kommer miljöinformationen om
läkemedelssubstansens inneboende egenskaper som tas fram i ERA kunna utgöra en del av underlaget
för framtagande av utsläppsgränser vid produktion.
6.5.
Effekter av insats A samt respektive handlingsväg
Man kan välja att införa en av handlingsvägarna eller båda. Mest information om miljöpåverkan av
läkemedel erhålls om båda handlingsvägarna tillämpas samtidigt. Fler läkemedelssubstanser får då
grundläggande miljöinformation som är mer relevant för att bedöma deras påverkan på miljö än vad
dagens testkrav ger. I tabellen nedan belyses vilka effekter som anses gemensamma för insatsen samt
vilka effekter som kan förväntas för respektive handlingsväg.
Tabell 2: Effekter av insats A samt handlingsvägarna A1 och A2.
Handlingsväg A1: Revidera nuvarande
begränsningar så att fler läkemedelssubstanser omfattas av krav på
miljöriskbedömning.
Handlingsväg A2: Utveckla testkraven för
miljöriskbedömningar så att testerna
bättre anpassas till läkemedlens specifika
egenskaper.
Generella effekter
•
Reviderade testkrav leder till bättre information om miljöpåverkan av läkemedel och kan därför
skapa ett mer adekvat underlag till utveckling och användning av riskminskningsåtgärder. Detta
resulterar på sikt i bättre miljö och härmed i bättre folkhälsa.
•
Miljöinformation om fler läkemedelssubstanser skulle tas fram.
•
Konflikt med EUs policy om minskad testning på vertebrater
Ökade testkrav går emot EUs policy om att minska testning på ryggradsdjur. För att få mer
information om miljöpåverkan av läkemedel och samtidigt minska onödiga djurförsök (framför allt
studier på fisk) bör lösningar som gagnar användning av redan tillgänglig data tas fram.
• Mer relevant miljöinformation skulle tas fram om
hur läkemedelssubstansen påverkar miljön (och
även om de i förlängningen kan påverka
människors hälsa).
Effekt på utveckling av läkemedel
•
Det finns risk att tiden för utveckling av läkemedel kan förlängas. Risken kan minskas om
miljöstudierna kan utföras parallellt med andra studier.
Effekt på tillgång till läkemedel
• Tillgången lär inte påverkas av utökade testkrav, eventuell påverkan sker när dessa testresultat
utvärderas, se insats C.
Sida 48 (97)
Handlingsväg A1: Revidera nuvarande
begränsningar så att fler läkemedelssubstanser omfattas av krav på
miljöriskbedömning.
Handlingsväg A2: Utveckla testkraven för
miljöriskbedömningar så att testerna
bättre anpassas till läkemedlens specifika
egenskaper.
Effekt på läkemedelsföretagen
•
Ökad kostnad om fler miljöstudier krävs. Störst påverkan (kostnad) på företag som har
miljöbelastande substanser som t.ex. PBT (persistenta, bioackumulerbara, toxiska) eller
endokrinstörande då det är troligt att dessa substanser behöver mer omfattande tester.
• Mer specifika miljöriskbedömningar
Mer komplexa miljöriskbedömningar kan kräva
fler eller mer specifika studier. Utarbetande av
miljöriskbedömningar kan medföra behov av ny
kompetens. Båda omständigheterna kan bidra
till att företagens kostnader ökar för att kunna
ge in en fullständig ansökan om godkännande
av ett läkemedel.
Sida 49 (97)
7. Insats B: Insamling och tillgängliggörande av miljödata
om aktiva läkemedelssubstanser
7.1.
Tidigare regeringsuppdrag som berör insats B
Tillgängliggörande av miljöinformation i form av en databas har bland annat föreslagits av den
parlamentariskt sammansatta kommittén Miljömålsberedningen. I Miljömålsberedningens
delbetänkande SOU 2012:38 pekas på behovet av att samla och tillgängliggöra miljödata om aktiva
läkemedelssubstanser.
7.2.
Avgränsningar för insats B
Då regeringsuppdraget är fokuserat på att hantera humanläkemedel är detta utgångspunkten i denna
insats men konsekvenserna av att exkludera veterinärmedicinska läkemedel berörs delvis. Värdet av
insatsen påverkas också negativt om endast nyare läkemedelssubstanser som har data från
miljöriskbedömningar (ERA) ska inkluderas. Utgångspunkt för rapporten är att befintliga läkemedel
som i dagsläget saknar ERA-data ska inkluderas vartefter de erhåller data.
7.3.
Bakgrund för insats B
I samband med ansökan om godkännande av ett läkemedel görs miljöriskbedömningar (ERA) men
dessa resultat samlas inte i någon EU-gemensam databas. Inte heller tillgängliggörs informationen
vare sig hos någon nationell läkemedelsmyndighet eller hos EMA. Detsamma gäller identifierade
RMM. Detta medför att analys av data på ett övergripande sätt för att få en samlad bild av
läkemedelssubstansernas miljöpåverkan inte kan göras baserat på denna miljöinformation. I vissa fall
publiceras delar av miljöinformationen i den publika utredningsrapporten (PAR) medan övrig
patientinformation oftast endast innehåller en standardtext för destruktion av överblivna läkemedel.
Tillgången till samlad och kvalitetssäkrad miljöinformation är därför av stort värde för fortsatt
miljöarbete med läkemedel.
Kvalitativ data är till nytta inte bara för läkemedelsmyndigheter utan även för många andra instanser
vilket framkom tydligt på de samverkansmöten som genomfördes inom ramen för detta
regeringsuppdrag. Samverkansparterna betonade att miljöinformation behövs för t.ex. landsting,
läkemedelskommittéer, renings- och vattenföretag, miljö- och hälsomyndigheter och för forskning.
Även om viss data för vissa substanser redan finns tillgänglig i olika källor så behöver det tillses att
information samlas och blir mer komplett samt att den blir offentlig, sökbar och lätt att jämföra.
Forskare
Läkemedels
-företag
Patienter och
konsumenter
Miljömyndigheter
Tillgänglig
samlad
miljöinformation
Reningsverk
Läkemedelsmyndigheter
Hälso-och
sjukvård
Bild 8: Exempel på intressenter som har behov av miljöinformation.
Sida 50 (97)
I en aktuell EU-rapport konstateras att kvalitativ data om miljörisker av läkemedel antingen saknas
eller är knapphändig samt att data som tas fram i form av miljöriskbedömningar i samband med
ansökan om godkännande för försäljning ofta inte är tillgänglig för andra utan betraktas som
konfidentiell (Bio Intelligence Service, 2013). I EU-rapporten föreslås också att miljöinformation för
läkemedelssubstanser ska samlas och göras tillgänglig.
Tillgång till en databas med samlad miljöinformation om aktiva substanser i läkemedel är även till stor
hjälp för att införa miljöaspekter vid bedömningen av nyttan och riskerna med läkemedel (insats C)
samt för att införa reglering av minimikrav på produktionsförhållanden för försäljning av produkter på
EU-marknaden (insats D) samt även för att kunna nyttja resultaten från utökade testkrav för läkemedel
(insats A) för att identifiera miljörisker.
Befintliga databaser
En samlad databas där företagen är skyldiga att tillhandahålla miljöinformation finns varken hos EMA
eller hos nationella läkemedelsmyndigheter. En frivillig databas för läkemedel i Sverige finns
tillgänglig via FASS.se29. Eftersom substanser som används i läkemedel också kan ha andra
användningsområden kan de även finnas i andra databaser såsom Reach-databasen30
(industrikemikalier) och EU pesticides database31 (för växtskyddsmedel).
Reach-databasen har tagits fram inom ramen för Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr
1907/2006 om registrering, utvärdering, godkännande och begränsning av kemikalier32 (Reachförordningen). Reach-regelverket innebär att företag som tillverkar eller importerar kemikalier inom
EU är ålagda att registrera ämnena som de använder. Vissa ämnen är dock undantagna från vissa delar
av Reach, däribland läkemedel. Om en läkemedelssubstans även används som industrikemikalie finns
den i Reach-databasen, exempel på sådana substanser är acetylsalicylsyra och paracetamol.
Databasen för pesticider har tagits fram inom ramen för Europaparlamentets och rådets förordning
(EG) nr 1107/2009 om utsläppande av växtskyddsmedel på marknaden33 och hanteras av EFSA, den
europeiska myndigheten för livsmedelssäkerhet. Information om alla växtskyddsmedel som har
bedömts inom EU har samlats i denna databas vilket inkluderar vissa veterinärmedicinska läkemedel
som även används som växtskyddsmedel.
Utredning bör ske avseende hur mycket samarbete som kan ske med ECHA/EFSA vid upprättandet
och upprätthållandet av en databas över läkemedelssubstanser i syfte att minska dubbeladministration
och öka mängden samlad information.
Miljöinformation om aktiva substanser i svenska läkemedel finns även tillgänglig via FASS.se sedan
2005. 29 Inom detta samarbete, som bygger på frivillighet, tillgängliggör läkemedelsföretagen miljöinformation som tagits fram i samband med ansökan om godkännande. FASS.se innehåller inte
information om eventuell miljöhänsyn vid tillverkningen av läkemedel. Systemet togs fram av LIF i
samarbete med en rad andra aktörer och bygger på att läkemedelsföretagen tillhandahåller
miljöinformation som granskas av en utomstående granskare, IVL (Svenska Miljöinstitutet AB). För
29
Miljöinformation i Fass.se, LIF, http://www.fass.se/
30
Reach-databasen, European chemicals agency, http://echa.europa.eu/information-on-chemicals/
31
EU pesticides database, Directorate General for Health & Consumers, http://ec.europa.eu/sanco_pesticides
32
Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1907/2006 av den 18 december 2006 om registrering, utvärdering, godkännande och
begränsning av kemikalier (Reach), inrättande av en europeisk kemikaliemyndighet, ändring av direktiv 1999/45/EG och upphävande av rådets
förordning (EEG) nr 793/93 och kommissionens förordning (EG) nr 1488/94 samt rådets direktiv 76/769/EEG och kommissionens direktiv
91/155/EEG, 93/67/EEG, 93/105/EG och 2000/21/EG.
33
Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1107/2009 av den 21 oktober 2009 om utsläppande av växtskyddsmedel på marknaden och
om upphävande av rådets direktiv 79/117/EEG och 91/414/EEG.
Sida 51 (97)
mer information om vilka data som publiceras, bedömningar och modellen se Fakta för förskrivare34.
Dokumenten uppdateras vart tredje år och ny information publiceras på FASS.se vartefter nya
substanser tillkommer.
WikiPharma, en litteraturdatabas som sammanställer forskningsresultat har tagits fram av forskningsprojektet Mistra Pharma35.
Hemvist för en databas
Då läkemedelsmyndigheten EMA verkar för harmoniserad läkemedelsinformation är myndigheten en
naturlig hemvist även för miljöinformation, något som är föreslaget även i SOU 2012:38. I förslag från
kommissionen till en ny EU-förordning för veterinärmedicinska läkemedel36 föreslås flera databaser
som ska administreras av EMA. Fortsatt utveckling inom detta område bör därför bevakas.
Även om EMA är ägare och förvaltare av databasen finns det olika sätt att publicera information och
hålla databasen aktuell. I både databasen för industrikemikalier och Fass.se är företagen ansvariga för
detta och de har någon form av granskningsprocess som ska säkerställa kvaliteten på innehållet. I det
svenska registret Nationellt produktregister för läkemedel (NPL) har informationen olika
informationsägare beroende på vem som tillhandahållit informationen.
7.4.
Förutsättningar för insats B
Beslut krävs om vilken miljöinformation som databasen behöver innehålla för att den ska vara
ändamålsenlig och hur kvalitetssäkring ska ske. Dessutom behöver informationsägare utses.
7.4.1.
Relevant information i databasen
För att erhålla största möjliga nytta av databasen bör så många substanser/läkemedel som möjligt
inkluderas men olika avgränsningar kan göras. Utgångspunkten är att nya human- och veterinärmedicinska läkemedelssubstanser som har data från miljöriskbedömningar (ERA) ingår och
insamlingen av data sker genom att ta vara på dessa ERA-data.
Om bara nya godkända läkemedel ska ingå vid insamling av miljöinformation kommer det att dröja
mycket länge innan adekvat mängd data finns tillgänglig. Som redan diskuterats under insats A
(avsnitt 6.3) utvärderades 59 substanser under 2011-12 för miljöpåverkan i den centrala proceduren.
Antalet aktiva substanser i Europa totalt är uppskattat till ca 3000.
För att få underlag för framtagande av exempelvis utsläppsgränser och riskminskningsåtgärder
behöver data för även redan godkända läkemedelssubstanser inkluderas vartefter sådana data erhålls.
Utredning hur man kan genomföra arbete med att ta fram miljöinformation för dessa läkemedel
behöver påbörjas. Det behövs även en analys av vilka miljökrav som kan ställas vid förnyelser av
godkännanden, större ändringsärenden, utvidgade godkännanden etc. med målet att med tiden få
miljöinformation för alla godkända läkemedelssubstanser. Initiativ i denna riktning har tagits av
kommissionen för så kallad ”EcoRiskPrediction (ERP)”. Detta arbete bör följas.
Information kan samlas baserat på substans eller på läkemedel. I databasen Reach publiceras
miljöinformation för varje substans. Läkemedelsmyndigheterna i Tyskland och Frankrike arbetar för
närvarande aktivt med så kallade eko-monografier ska tas fram för veterinärmedicinska
läkemedelssubstanser. Att utgå från information per substans är att föredra även i en databas. Främst
för att underlätta att läkemedelsprodukter som innehåller samma aktiva substans kan använda sig av
34
Fakta för förskrivare 2014-01-07, LIF, http://www.fass.se/LIF/healthcarefacts?headlineId=2432#document-top
35
http://www.wikipharma.org/welcome.asp
36
COM(2014) 558 final, 2014/0257 (COD)
Sida 52 (97)
samma information. För forskare och andra instanser som vill följa substansers påverkan i miljön är
detta även att föredra. Viss läkemedelsspecifik information behöver troligen knytas till dessa
substansdata för att informationen ska vara användbar för instanser som har läkemedlet per se som
utgångspunkt exempelvis vid upphandling och prissättning.
7.4.2.
Behov av procedur för insamling, tillgängliggörande och
uppdatering av information i databasen
Målet är att för varje aktiv substans som ingår i ett godkänt läkemedel och som har ERA ska
miljöinformation samlas på ett ställe, tillgängliggöras och göras sökbar för olika instanser så att de kan
använda informationen som underlag i vidare arbete. Informationen måste vara kvalitetssäkrad och
aktuell. Idag publicerar vissa företag denna information medan andra betraktar den som
företagshemligheter. Dessa data hanteras på olika sätt i de olika medlemsstaternas sekretesslagstiftning.
Den nuvarande läkemedelslagstiftningen behöver revideras för att åstadkomma ett EU-gemensamt
krav på vilken miljödata som ska samlas in och tillgängliggöras. Inom EU råder ofta delade meningar
om vad som ska vara transparent. För att alla läkemedelsmyndigheter ska göra samma bedömning
behöver det anges i lagstiftningen vilken information som ska göras tillgänglig i databasen. För att
säkerställa att alla företag tillhandahåller informationen, behövs lagstiftning så att tillgängliggörandet
inte blir beroende av företagens/myndighetens goda vilja. Lagstiftningen behöver även tydliggöra att
det åligger företag och/eller myndigheter att tillgängliggöra dessa data i en bestämd databas samt att
denna ska uppdateras vartefter ny kunskap tillkommer.
Framtagande av miljöinformation kan innebära att företagen ska genomföra studier som kan vara både
kostsamma och resurskrävande. Det är av stor vikt att företagens äganderätt till skyddsvärda data får
beaktas i EU-lagstiftningen om informationen ska göras tillgänglig i en databas. Speciella tjänster för
åtkomstkontroll eller andra skyddsåtgärder bör också övervägas.
Initialt kommer databasen troligen främst bestå av informationen som tagits fram i samband med
ansökan/godkännande av ett läkemedel. Om miljöhänsyn införs i nytta/riskbedömningen (insats C)
kommer miljöaspekter att ingå i efterkontrollsystemet. Därmed skapas krav på företagen att hålla sig
informerade om utvecklingen för deras substanser även ur miljösynpunkt och följaktligen att
uppdatera databasen vartefter ny information tillkommer.
En process för att samla in och kvalitetssäkra data behöver tas fram. Arbetssättet måste tillse att både
nya och redan godkända läkemedelssubstanser kan hanteras samt att databasen ska kunna uppdateras
vartefter ny kunskap erhålls. Inom läkemedelsområdet finns erfarenhet av processer för att ta fram
monografier på EMA samt EDQM och inom kemikalielagstiftningen finns erfarenhet från Reachdatabasen. Gemensamt för dessa processer är att de oftast anses både tids- och arbetskrävande men i
gengäld skapar de möjlighet till kvalitetssäkrad och harmoniserad data.
Arbete behöver göras för att få fram miljöinformation om läkemedel som godkänts innan kravet på
ERA infördes. Metodik behövs för att genomföra miljöriskbedömningar för substanser där flera
företag, både forskande och generikaföretag, innehar godkännande för läkemedel innehållande samma
substans. Inom Reachförordningen har motsvarande problem lösts genom att företagen tvingas till
samarbete för att ta fram nödvändig data. Inom monografiarbete för exempelvis växtsubstanser på
EMA görs detta genom att läkemedelsmyndigheterna samlar ihop befintlig information och företagen
ombeds komplettera informationen innan en arbetsgrupp harmoniserar informationen.
Sida 53 (97)
En enklare typ av databas eller köp av informationsstruktur från befintliga databaser, t.ex.
Reachdatabasen, databasen över växtskyddsmedel eller biocider, bör övervägas för att erhålla en
ändamålsenlig databas samt rättfärdiga utvecklingskostnaderna.
Möjlighet för företag att nyttja varandras information bör främjas till exempel genom handel med
utförda studier. Dessa skulle då kunna återanvändas vid nya ansökningar. Detta förutsätter att
dataskydd har fastslagits i lagstiftningen. Motsvarande handel sker bland annat för t.ex. kliniska
studier.
Företag har framfört att det är önskvärt att kunna marknadsföra läkemedel som ”gröna läkemedel”.
Idag är utrymmet för sådan marknadsföring begränsat bland annat eftersom det saknas en instans som
gör sådana bedömningar och att lagstiftningen inte ger utrymme för att i marknadsföringen ange
information som saknar motsvarighet i SmPC. En databas med tillgänglig, validerad och harmoniserad
data skulle kunna bidra till en lösning på denna problematik.
7.4.3.
Effekter av insats B
Regelmässig insamling och tillgängliggörande av miljödata (och relevanta riskminskningsåtgärder)
som tas fram inom tillståndsprocessen är en grundförutsättning till användning och utveckling av
relevanta riskminskningsåtgärder. Detta resulterar på sikt i minskad miljöpåverkan, effektivare
resursanvändning samt också bättre folkhälsa genom mindre miljöproblem.
Effekter på utvecklingen av nya läkemedel eller tillgången till läkemedel
Att företagen ska tillhandahålla data som de redan har krav på att ta fram inför ansökningstillfället lär
inte påverka utvecklingen av nya läkemedel nämnvärt.
Om data finns tillgänglig för substanser underlättas arbetet med utvecklingen av läkemedel som
innehåller dessa substanser.
Effekter för läkemedelsföretagen
Insatsen medför ökade administrativa kostnader. Beroende på hur kraven utformas avseende databasen
kan företagen behöva leverera in data till databasen. Om miljöinformationen som ska inkluderas
istället ska hanteras av myndigheterna kommer administrationsbördan att hamna där.
Fler genomförda studier kan återanvändas om ett företag kan tillgodogöra sig informationen från
databasen eller genom att köpa informationen från företaget som genomfört studien.
Sida 54 (97)
8. Insats C: Miljöaspekter vid bedömningen av nyttan och
riskerna med läkemedel
8.1.
Tidigare utredningar som berör insats C
Införandet av miljöhänsyn i nytta/riskbedömningen vid bedömning av om ett läkemedel ska
godkännas för försäljning föreslogs av Miljömålsberedningen (se SOU 2012:38) och utgör en del av
riksdagens etappmål för läkemedel och miljö.
8.2.
Avgränsningar för insats C
I enlighet med uppdragets utformning behandlar rapporten endast hantering av nya humanläkemedel.
8.3.
Bakgrund för insats C
Ur regeringsuppdraget: ”Enligt etappmålsbeslutet är en viktig utgångspunkt för kemikaliepolitiken att
i första hand hantera problem med miljöskadliga kemikalier vid källan. Detta bör även, så långt det är
möjligt, vara en utgångspunkt när det gäller att hantera miljöskadliga kemikalier i humanläkemedel.
Undantag bör dock kunna göras i de fall som insatser bedöms ge oönskade effekter på tillgången till
läkemedelsbehandling eller på samhällets kostnader för läkemedel. I vissa fall bör det alltså vara
möjligt för samhället att, under vissa omständigheter och enligt tydliga kriterier, kunna neka
godkännande även för humanläkemedel på grund av allvarlig miljöpåverkan eller om människors
liv hotas”. Om miljörisker hänförliga till ett läkemedels användning får vägas in i samband med
bedömningen av nytta/riskförhållandet vid utvärderingen av en ansökan om godkännande för
försäljning kan miljörisken bidra till att ansökan inte godkänns.
Risk/nyttaförhållandet enligt dagens lagstiftning
I artikel 1.28 direktiv 2001/83/EG37 (humanläkemedelsdirektivet) definieras risk i samband med
användning av ett läkemedel som:
— varje risk som har att göra med läkemedlets kvalitet, säkerhet eller effekt med avseende på
användarens hälsa eller folkhälsan.
— varje risk för oönskade miljöeffekter.
Enligt art. 1.28a definieras risk/nyttaförhållande som en utvärdering av ett läkemedels positiva
terapeutiska effekter i förhållande till risken enligt definitionen i punkt 28, första strecksatsen.
Eftersom den andra strecksatsen utelämnas i denna artikel kan risker för oönskade miljöeffekter inte
vägas in i risk/nyttaförhållandet för humanläkemedel.
Enligt artikel 26.1 samma direktiv ska godkännande för försäljning inte beviljas bl.a. om det efter
granskning av uppgifter och handlingar som getts in till stöd för ansökan framgår att risk/nyttaförhållandet inte anses vara gynnsamt.
Enligt art. 8.3 ca) i humanläkemedelsdirektivet ska en bedömning av läkemedlets eventuella
miljörisker trots detta ingå i en ansökan om godkännande för försäljning av ett läkemedel. Dessutom
ska miljöpåverkan studeras och särskilda åtgärder för att minska den tas fram i respektive fall.
Resultaten av detta får dock inte, enligt vad som anges ovan, vägas in i risk/nyttaförhållandet för
humanläkemedel.
Praxis för nytta/riskbedömningen
Nytta/riskbedömningen finns inte beskriven i specifika riktlinjer utan görs utifrån erfarenhet och
37
Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel.
Sida 55 (97)
praxis som har utvecklats av CHMP (EMA:s kommitté för utvärdering av humanläkemedel) och de
nationella myndigheterna. Bedömningen görs alltid vid utvärderingen av en ansökan om godkännande
för försäljning av ett läkemedel. I bedömningen ingår inte någon relativ nytta/riskbedömning där
terapeutisk verkan av olika läkemedel jämförs med varandra, däremot beaktas om andra
behandlingsalternativ finns tillgängliga.
8.4.
Handlingsvägar för insats C
I tabellen nedan visas handlingsvägarna som har identifierats för insats C.
Tabell 3: Översikt för insats C med handlingsvägar, bedömning och huvudsakliga effekter
Handlingsväg
Bedömning
Effekt
C1 Miljöinformationen
ses som en faktor i
nytta/riskbedömningen
ERA och RMM utreds
och viktas mot övriga
faktorer
C2 Miljöpåverkan av
ett nytt läkemedel
jämförs med
miljöpåverkan av
redan godkända
läkemedel
ERA och RMM utreds.
Läkemedlets
miljöpåverkan jämförs
med miljöpåverkan av
befintliga läkemedel
som täcker det
medicinska behovet
Om den kliniska nytta/riskbalansen är
gynnsam för ett nytt läkemedel, särskilt när
det gäller behandling av en allvarligare
sjukdom eller om det finns begränsade
behandlingsalternativ, skulle ett sådant
läkemedel sannolikt inte avslås pga. miljörisk.
Istället får riskminskningsåtgärder utnyttjas
så långt som möjligt för att minimera
miljörisken.
Om däremot den kliniska nytta/riskbalansen
ifrågasätts skulle en identifierad allvarlig
miljörisk, som inte kan begränsas på adekvat
sätt med hjälp av riskminskingsåtgärder,
kunna bidra till att en ansökan om
godkännande avslås.
Om det finns andra läkemedel som täcker det
medicinska behovet kan ett nytt läkemedel
avslås i de fall allvarlig miljörisk kvarstår efter
att RMM beaktats och den miljörisken är
större än för de redan godkända läkemedlen.
8.4.1.
Handlingsväg C1: Miljöinformationen ses som en faktor i
nytta/riskbalansen
Syftet med handlingsvägen är att miljörisk samt lämpliga riskminskningsåtgärder ska beaktas i
nytta/riskbedömningen för varje enskilt läkemedel. Det är framför allt miljörisker som uppstår vid
användningen av läkemedel som beaktas vid denna bedömning. Enligt denna handlingsväg blir
informationen om miljöpåverkan av läkemedelssubstansen en faktor som beaktas i
nytta/riskbedömningen tillsammans med andra faktorer som redan idag ingår i utvärderingen; kvalitet,
effekt och säkerhet. Om användningen av läkemedel leder till miljörisk ska lämpliga riskminskningsåtgärder fastställas. Detta tillvägagångssätt påminner om sättet som tillämpas för
veterinärmedicinska läkemedel, där riskminskningsåtgärder bestäms under godkännandeprocessen.
Sida 56 (97)
Bild 9: Miljöinformationen ses som en faktor i nytta/risk-bedömningen.
Det krävs ändring i EU-lagstiftningen för att kunna genomföra handlingsvägen eftersom förslaget
förutsätter att de ovan redovisade artiklarna i humanläkemedelsdirektivet kompletteras så att även
miljörisker får beaktas vid nytta/riskbedömningen, se avsnitt 8.4.3.
En praxis behöver utarbetas för när och hur miljörisker ska värderas i nytta/riskbedömningen. Det
finns flera alternativ för när miljöinformationen skulle kunna beaktas i nytta/riskbedömningen.
Förslagsvis kan miljöinformationen beaktas varje gång en risk för miljö har identifierats, eller endast
när risken skulle leda till potentiellt allvarliga miljö- eller hälsoeffekter (som en konsekvens av
exponering till läkemedelssubstanser via miljö såsom dricksvatten eller förorenad mat). Eftersom
miljöhänsyn utgör en ny faktor i bedömningen krävs praxis för hur den ska kunna värderas i
förhållande till de andra riskerna, särskilt när miljöriskbedömningen visar på att användningen av
läkemedlet kan komma att orsaka allvarliga miljöskador även efter att föreslagna
riskminskningsåtgärder har beaktats.
Om den kliniska nytta/riskbalansen är gynnsam för ett nytt läkemedel, särskilt om det gäller
behandling av en allvarligare sjukdom, eller om det finns begränsade behandlingsalternativ, skulle en
ansökan om godkännande av ett sådant läkemedel sannolikt inte avslås p.g.a. miljörisk eftersom nyttan
av läkemedlet skulle värderas högre. Istället får riskminskningsåtgärder utnyttjas så långt som möjligt
för att minimera miljörisken.
Om däremot den kliniska nytta/riskbalansen även ifrågasätts baserat på tillgängliga data gällande
kvalitet, effekt eller säkerhet, skulle en identifierad allvarlig miljörisk (som återstår efter att
riskminskingsåtgärder har beaktats) tillsammans med andra riskfaktorer kunna bidra till att en ansökan
om godkännande avslås.
I sällsynta fall skulle ett nytt läkemedel kunna avslås endast på grund av miljörisk men då förutsätts
dels att det saknas möjligheter att minimera den allvarliga miljörisken av det nya läkemedlet, dels att
det finns andra läkemedel/behandlingar som säkerställer tillgången till adekvat behandling.
Enligt Läkemedelsverkets bedömning skulle denna handlingsväg sannolikt sällan leda till att ett
läkemedel avslås enbart med hänvisning till miljörisk. Däremot medför handlingsvägen en ökad
tillämpning av riskminskningsåtgärder.
Utveckling av lämpliga riskminskningsåtgärder behöver ske, främst för att de behöver vara
proportionerliga till de miljörisker som de ska minimera. Även enligt nu gällande läkemedelslagstiftning ska lämpliga riskminskningsåtgärder tas fram, se art. 8.3 ca) i humanläkemedelsdirektivet.
Dessa skulle dock behöva vidareutvecklas och kompletteras med nya såsom begränsning av
Sida 57 (97)
förskrivning, användning av vissa läkemedel enbart i sluten vård, användning av miljöbelastande
läkemedel på en begränsad grupp av patienter (t.ex. de som inte har svarat på andra behandlingar s.k.
”second line” patienter) eller val av andra beredningsformer av ett läkemedel. Utöver detta skulle
också riskminskningsåtgärder framtagna av samhället såsom vattenreningsteknik kunna beaktas.
Utvecklingen av riskminskningsåtgärder skulle kunna drivas på företagens initiativ men skulle också
kunna harmoniseras som för veterinärmedicinska läkemedel.
8.4.2.
Handlingsväg C2: Miljöpåverkan jämförs mot miljöpåverkan av
andra läkemedel
Miljörisken som användningen av det enskilda läkemedlet medför jämförs med motsvarande miljörisk
hos andra läkemedel som täcker det aktuella medicinska behovet och som redan finns tillgängliga på
marknaden. Denna handlingsväg har förespråkats flera gånger tidigare, bland annat av
Miljömålsberedningen (SOU 2012:38).
Bild 10: Miljöpåverkan av ett nytt läkemedel jämförs med miljöpåverkan av befintliga
läkemedel
Enligt denna handlingsväg skulle miljöpåverkan av ett läkemedel som det ansöks om godkännande för
försäljning för, jämföras med miljöpåverkan av redan godkända läkemedel. Det betyder att denna typ
av miljöhänsyn skulle tas för läkemedel som har åtminstone en motsvarighet på marknaden. För
många nya läkemedel, vars verkan och användning är unik, skulle denna typ av miljöhänsyn inte bli
aktuell.
EU-lagstiftningen behöver ändras även för genomförande av denna handlingsväg. Humanläkemedelsdirektivet måste ändras för att möjliggöra att miljörisker får vägas in i nytta/riskbedömningen, se
avsnitt 8.4.3.
Förutom ändring av läkemedelslagstiftningen förutsätter denna handlingsväg att
det är möjligt att kunna selektera läkemedel som anses täcka det medicinska behovet,
miljödata för dessa läkemedel finns tillgängliga,
det finns en riktlinje för att jämföra miljöpåverkan mellan olika läkemedel, och
riskminskningsåtgärder har tagits fram.
Något sätt att selektera vilka läkemedel som ska anses”täcka det aktuella medicinska behovet” finns
inte idag. Enligt dagens lagstiftning görs nytta/riskbedömning för det enskilda läkemedlet som söker
tillstånd. Denna bedömning inkluderar inte någon relativ nytta/riskbedömning som jämför läkemedel
med varandra (på EU-basis). Att fastslå vilka läkemedel som ”täcker det specifika medicinska
behovet” och därefter jämföra dessa med varandra innebär helt nya aspekter vid nytta/riskbedömningen och skulle innebära behov av utveckling av en ny praxis. Dessutom medför diversiteten av
Sida 58 (97)
läkemedel som säljs i olika EU-länder att det skulle vara svårt att avgöra vilka läkemedel som ska ingå
i jämförelseunderlaget som anses ”täcka samma medicinska behov”.
Jämförelse av utfallet av nytta/riskbedömningen för olika läkemedel är inget som görs inom ramen för
befintliga EU-procedurer för godkännande. Däremot görs jämförelsen av olika nationella instanser i
Sverige för olika ändamål efter att läkemedlet är godkänt. Jämförelse mellan olika läkemedel (utan
miljöhänsyn) görs vid utarbetande av behandlingsrekommendationer. Läkemedelsverket gör en
bedömning av eventuell utbytbarhet av läkemedel.
Ett exempel där godkända läkemedel jämförs med varandra är framtagandet av Läkemedelskommittéernas rekommendationslistor för läkemedel, såsom Stockholms läns läkemedelskommitté
(SLK). SLK tar fram en rekommendationslista, ”Kloka Listan”, som innehåller läkemedel som
rekommenderas för behandling av vanliga sjukdomar. Rekommendationerna är grundade på
vetenskaplig dokumentation avseende effekt och säkerhet, farmaceutisk ändamålsenlighet,
kostnadseffektivitet och miljöaspekter. I bedömningarna från SLK tas hänsyn till all information som
finns tillgänglig om läkemedel i fråga, exempelvis jämförelsestudier, erfarenhet från klinik,
behandlingsrekommendationer, nya användningsområden och rapporterade biverkningar. Denna
kunskap är bredare än kunskapen vid nytta/riskbedömningen av ett läkemedel som sker i samband
med godkännandetillfället och då huvudsakligen grundas på resultat från kliniska studier.
Också TLV jämför olika läkemedel när kostnadseffektiviteten (mätt som kostnad per
kvalitetsjusterande levnadsår) av ett nytt läkemedel bedöms i förhållande till befintliga läkemedel. I
bedömningen ingår inte att ta hänsyn till eventuell miljöpåverkan av läkemedlet.
Den totala miljörisken av ett läkemedel får olika vikt i olika situationer eftersom denna handlingsväg
baseras på jämförelse inom terapeutiskt likvärdiga grupper. Två substanser med ”samma” totala
miljörisk skulle kunna hanteras olika beroende på om jämförelsegrupperna innehåller läkemedel som
är tungt eller är ringa miljöbelastande. Om den nya substansen är medel-miljöbelastande skulle den
krävas på riskminskningsåtgärder eller t.o.m. förbjudas när den jämförs med ringa belastande
substanser. Å andra sidan skulle den anses som bättre ur miljösynpunkt om den jämförs med starkt
miljöbelastande läkemedelssubstanser. Denna relativa jämförelsebas skulle kunna upplevas som en
orättvis behandling av liknande substanser. Det kan också medföra en konkurrensbegränsning för
företagen. Riktlinjer för att kunna jämföra miljöpåverkan av olika läkemedel med varandra skulle
behöva tas fram. Erfarenheter från andra kemikalielagstiftningar kan användas som utgångspunkt.
Utveckling av riskminskningsåtgärder behövs även för denna handlingsväg. Enligt förslaget från
Miljömålsberedningen skulle läkemedel med negativ påverkan på miljö kunna nekas tillstånd om det
redan finns andra läkemedel på marknaden som täcker det aktuella medicinska behovet. Eftersom
nekat godkännande är en drastisk åtgärd förutsätter Läkemedelsverket att riskminskningsåtgärder bör
användas i första hand även vid bedömningar enligt denna handlingsväg. Se även avsnitt 8.4.1.
Enligt denna handlingsväg skulle en ansökan om godkännande av ett nytt läkemedel kunna avslås om
det redan finns andra läkemedel/behandlingar på marknaden som patienten skulle kunna få och det
inte finns några riskminskningsåtgärder som skulle minimera den allvarliga miljörisken som
användningen av det nya läkemedlet skulle medföra. Skillnaden mot handlingsväg C1 är att i C2
utvärderas ett läkemedels miljörisk utifrån en jämförelse med befintliga läkemedel och inte från
behovet av åtgärder på grund av läkemedlets faktiska miljöpåverkan.
Sida 59 (97)
8.4.3.
Behov av revidering av lagstiftning och följder av ändringen
För att miljöhänsyn ska kunna beaktas i nytta/riskbedömningen måste lagstiftningen ändras.
Hänvisningarna till artiklar nedan avser humanläkemedelsdirektivet38 om inte annat anges.
För att åstadkomma insats C behöver en ändring göras av art. 1.28a så att även strecksatsen om
oönskade miljöeffekter i art. 1.28 ska vägas in i risk/nyttaförhållandet.
Om miljörisker får vägas in i risk/nyttaförhållandet får det även till följd att miljöeffekterna måste
beaktas och följas upp under hela läkemedlets livscykel.
Om man väger in oönskade miljöeffekter i risk/nyttabedömningen kan dessa effekter bidra till att
risker anses överväga nyttan för ett specifikt läkemedel och således medföra att ansökan om
godkännande för försäljning avslås, se art. 26.1 a.
Enligt art. 23.2 ska en innehavare av godkännande för försäljning snarast möjligt till den nationella
behöriga myndigheten lämna nya uppgifter som kan medföra ändringar av de uppgifter och handlingar
som avses i bl.a. art. 8.3 och direktivets bilaga 1. Miljöriskbedömningen omfattas av dessa
hänvisningar. Vidare ska innehavaren av godkännandet bl.a. underrätta den nationella behöriga
myndigheten om annan ny information som kan påverka bedömningen av nyttan och riskerna med
läkemedlet ifråga. Det anges uttryckligen att informationen ska innehålla både positiva och negativa
resultat av kliniska prövningar eller andra studier vid alla indikationer och i alla populationer,
oberoende av om detta är infört i godkännandet för försäljning, samt uppgifter om läkemedlets
användning där denna användning inte omfattas av de villkor som anges i godkännandet för
försäljning.
En nationell behörig myndighet kan enligt art. 23.4, för att fortlöpande kunna bedöma
risk/nyttaförhållandet, när som helst begära att innehavaren av godkännandet för försäljning
överlämnar uppgifter som visar att risk/nyttaförhållandet fortfarande är gynnsamt. Det anges också att
innehavaren av godkännandet för försäljning fullt ut och utan dröjsmål ska besvara en sådan begäran.
Om miljörisken ingår i risk/nyttaförhållandet kommer dessa artiklar att få direkt betydelse även för
ändrade omständigheter hänförliga till kunskapen om läkemedlets miljöeffekter.
Något som bör övervägas är att möjliggöra att även miljörisker som en berörd medlemsstat ser vid
gemenskapsprocedurer ska kunna föranleda ett förfarande enligt art. 29.1. Det vill säga att en miljörisk
som medlemsstaten inte anser har beaktats i tillräckligt stor utsträckning under utredning eller vid
tidigare godkännande (decentral procedur respektive proceduren för ömsesidigt erkännande) ska
kunna leda till, i sista hand, en referral för att få ett slutligt beslut avseende vad som ska gälla för
läkemedlet.
Enligt art. 116 ska de behöriga nationella myndigheterna tillfälligt återkalla, upphäva eller ändra
godkännandet för försäljning, bl.a. om de anser att läkemedlet är skadligt, att det saknar terapeutisk
effekt eller att risk/nyttaförhållandet inte är gynnsamt. Vidare får godkännandet för försäljning också
tillfälligt återkallas, upphävas eller ändras om de uppgifter som lämnats till stöd för ansökan i enlighet
med bl.a. art. 8 är felaktiga eller inte har ändrats i enlighet med art. 23.
Av art. 117 följer att medlemsstaterna genom lämpliga åtgärder ska se till att tillhandahållandet av ett
visst läkemedel förbjuds och läkemedlet dras in från marknaden om det bl.a. anses att
risk/nyttaförhållandet inte är gynnsamt.
38
Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel.
Sida 60 (97)
Tabellen nedan presenterar på ett schematiskt sätt hur bestämmelsen för risk/nyttabedömning för
humanläkemedel kan ändras för att få in miljöhänsyn enligt insats C. Förslaget medför att
nytta/riskbedömningen blir liknande bedömningen som görs för veterinärmedicinska läkemedel. Varje
handlingsväg har dock specifika sätt för att ta hänsyn till miljörisken i nytta/risk bedömningen.
Tabell 4: Risk/nyttaförhållande enligt respektive lagstiftning. Förslag som gäller för insats C
är skrivet med fet stil
Humanläkemedel
2001/83/EEC
Veterinärmedicinska läkemedel
2001/82/EEC
Positiva terapeutiska effekter i förhållande till
risken för användarens hälsa eller folkhälsan och
oönskade miljöeffekter
Positiva terapeutiska effekter i förhållande till
risken för människors och djurs hälsa och
oönskade miljöeffekter
Faktorer:
• Kvalitet
• Säkerhet
• Effekt
• Miljörisk*
Faktorer:
• Kvalitet
• Säkerhet
• Effekt
• Miljörisk
* Miljörisk och/eller hälsorisk utifrån människans exponering för läkemedel via miljö
Enligt Miljömålsberedningen skulle det vara önskvärt att nytta/riskbedömningen inkluderade också
påverkan på människohälsa utifrån hennes exponering för läkemedel via miljö (t.ex. via konsumtion
av förorenat dricksvatten eller fisk). Detta i sin tur skulle kräva att läkemedelsföretagen genomför en
hälsoriskbedömning, något som inte krävs enligt dagens lagstiftning. Eftersom denna aspekt inte ingår
i detta uppdrag har ingen ytterligare analys av detta gjorts men det kan behöva utredas närmare.
Om handlingsväg C2 väljs, som avser att man vid utredningar av en ansökan om godkännande för
försäljning ska jämföra ett läkemedels miljöskadliga effekter med andra läkemedel som täcker samma
medicinska behov, bör det fastslås i lagstiftningen hur läkemedlen ska väljas ut.
Enligt Läkemedelsverkets förslag bör den miljörisk som beaktas och vägs in i nytta/riskbedömningen
vara den risk som återstår efter att riskminskningsåtgärder vidtagits. Utnyttjandet av sådana åtgärder
behöver utvecklas, både från sökandenas sida och vad gäller åtgärder som kan vidtas i samband med
godkännandet. För de åtgärder som kan vidtas i samband med godkännande av läkemedel bör sådana
tas fram som gäller gemensamt i hela EU för att få en harmoniserad tillämpning. Det kan även kräva
ändrad lagstiftning. Det gäller t.ex. förslaget att en riskminimerande åtgärd skulle kunna vara att
receptbelägga läkemedlet. Art. 71 anger när ett läkemedel ska vara receptbelagt. Där finns inte
omständigheten att läkemedlet skulle medföra en risk för miljön med. I direktiv 2001/82/EG om
gemenskapsregler för veterinärmedicinska läkemedel finns den omständigheten med i motsvarande
artikel (se art. 67 i det direktivet). Om Läkemedelsverkets förslag ska gå att genomföra fullt ut bör
därför art. 71 ändras så att även miljörisk kan utgöra grund för receptbeläggning av ett
humanläkemedel.
8.5.
Effekter av insats C
Oberoende av handlingsväg kan införandet av miljöhänsyn i nytta/riskbedömningen medföra följande
större konsekvenser: revidering av vägledningsdokument för miljöriskbedömningar, bättre utförande
och utvärdering av miljöriskbedömningar, tillgängliggörande av miljöinformation samt att
miljöhänsyn även skulle inkluderas inom efterkontrollarbetet. Införandet av miljöhänsyn i
nytta/riskbedömningen skulle även kunna leda till viss förändring av perspektivet då inte enbart
patientintresse ska beaktas utan även miljöpåverkan. Dessutom skulle komplexiteten av
Sida 61 (97)
nytta/riskbedömningen öka, vilket skulle kunna resultera i en mer resurskrävande godkännandeprocess. Nedan beskrivs de ovan nämnda effekterna mer i detalj samt effekter som är specifika för
respektive handlingsväg.
Tabell 5: Sammanställning av effekter av insats C samt effekter för respektive handlingsväg.
Handlingsväg C1: Miljörisk ses som en
faktor i nytta/riskbalansen
Handlingsväg C2: Ett nytt läkemedels
miljörisk jämförs med befintliga
läkemedels miljörisker
Generella effekter
Nytt perspektiv i nytta/risk-bedömningar
Införandet av miljöhänsyn skulle kunna resultera i ett förändrat perspektiv då inte enbart
patientintresse ska beaktas utan även miljöpåverkan.
Ökad komplexitet av nytta/risk-bedömningar
Införandet av miljöhänsyn skulle innebära att en ny faktor införs i nytta/riskbedömningen. Den nya
faktorn som innehåller både miljöriskbedömning och lämpliga riskminskningsåtgärder skulle
troligen leda till en större komplexitet av nytta/riskbedömningar.
Innan ett EU-gemensamt synsätt har etablerats kan processen bli både tidskrävande och
svårharmoniserad. Detta i sin tur skulle kunna resultera i en mer resurskrävande godkännandeprocess.
Revidering av vägledningsdokument för miljöriskbedömningar
Om miljöriskbedömningar ska vägas in måste de vara ändamålsenliga och innehålla relevant
information. Dagens metodik har kritiserats för att inte återspegla läkemedelssubstansernas
specifika miljöpåverkan och skulle därför behöva revideras innan miljöhänsyn kan tas i
nytta/riskbedömningen.
Bättre utförande och utvärdering av miljöriskbedömningar
Om miljöinformationen skulle utgöra en faktor i nytta/riskbedömningen är det rimligt att anta att
miljöriskbedömningar skulle bli bättre utförda av företag och utvärderade av myndigheter.
Högre krav på att miljöinformation tillgängliggörs
Betydelsen av miljöinformationen i nytta/riskbedömningen bör vara transparent och kan medföra
att miljöinformation om läkemedel bli tillgänglig.
Utveckling av riskminskningsåtgärder
Införandet av miljöhänsyn i nytta/riskbedömningen kan leda till utveckling av nya och bättre
riskminskningsåtgärder.
Miljöhänsyn i efterkontrollarbetet
Kvalitet, effekt, och säkerhet av ett läkemedel följs upp i ett efterkontrollsystem. Det innebär bland
annat att om det visar sig att användningen av läkemedlet leder till ny kunskap, t.ex. biverkningar
som påverkar nytta/riskbalansen, kan bedömningen omprövas. Införandet av miljöhänsyn i
nytta/riskbedömningen skulle resultera i att även miljöhänsyn inkluderas i efterkontrollsystemet.
Kompetensbehov för bedömning av miljöhänsyn i nytta/riskbedömningen
Införandet av miljöhänsyn i nytta/riskbedömningen skulle skapa behov av nya kompetenser.
Miljökompetens skulle troligen behövas både på företagen och inom myndigheterna.
Sida 62 (97)
Handlingsväg C1: Miljörisk ses som en
faktor i nytta/riskbalansen
Handlingsväg C2: Ett nytt läkemedels
miljörisk jämförs med befintliga
läkemedels miljörisker
Omfattas bara nya läkemedel av förslaget är
det en stor fara att befintliga, mer
miljöbelastande läkemedel blir kvar på
marknaden.
Effekt på utveckling av läkemedel
Införandet av miljöhänsyn i nytta/riskbedömningen skickar en signal till företagen. Det är
svårt att förutse hur denna signal kan påverka läkemedelsföretagen och deras synsätt på
utveckling av läkemedel. Vissa riskminskningsåtgärder lär kunna begränsa försäljningen av ett
läkemedel men riskminskningsåtgärderna skulle å andra sidan kunna möjliggöra att även
läkemedel med allvarlig miljöpåverkan kan godkännas.
Eftersom läkemedel med högre
miljöbelastning skulle kunna bli föremål för fler
eller strängare RMM (t.ex. begränsad
förskrivning) skulle detta kunna leda till att
företagets vinster blir mer begränsade. Detta
skulle kunna resultera i att läkemedel med
vissa egenskaper t.ex. PBT eller endokrinstörande substanser är mindre intressanta för
forskning och utveckling.
Eftersom jämförelsegrunden beror på
miljöpåverkan av befintliga läkemedel kan
nya läkemedel med samma miljöbelastning
värderas olika, se diskussion ovan. Det kan
resultera i att företaget känner osäkerhet vid
utveckling av läkemedel.
Om bara nya läkemedel omfattas så bibehålls
nuvarande situation med redan godkända
läkemedel (vars användning medför
miljörisker) som inte genomgått samma
miljöbedömning eller omfattats av samma
krav på riskminskningsåtgärder vid
godkännandet.
Om bara nya läkemedel omfattas av detta
krav kan det leda till att utvecklingen av nya
läkemedel hämmas. Därför behövs här en
mekanism som fasar in de gamla läkemedlen
i systemet.
Möjligen kan de nya kraven resultera i en utvecklingsnisch för företagen, där de kan satsa på att
utveckla nya läkemedel med mindre miljöpåverkan än nuvarande.
Effekter på tillgång till läkemedel
Om ett nytt läkemedel inte blir godkänt erhålls ingen kunskap om dess eventuella framtida positiva
effekter på nya indikationer, utöver dem företaget initialt sökte godkännande för. För ett antal
läkemedel kommer nya positiva effekter och en möjlig användning i ytterligare terapier fram först
under användningen.
Nytt innovativt läkemedel med stor medicinsk
efterfrågan påverkas inte av denna
handlingsväg.
Nytt innovativt läkemedel som saknar
jämförbara läkemedel påverkas inte av
denna handlingsväg.
I sällsynta fall (vid allvarlig miljörisk) kan handlingsvägen resultera i att ett läkemedel inte kan
godkännas.
Sida 63 (97)
Handlingsväg C1: Miljörisk ses som en
faktor i nytta/riskbalansen
Handlingsväg C2: Ett nytt läkemedels
miljörisk jämförs med befintliga
läkemedels miljörisker
Effekt på läkemedelsföretagen
Införandet av miljöhänsyn i nytta/risk-bedömningen kan medföra högre kostnader för företagen
dels p.g.a. reviderade testkrav (insats A) dels för ökad komplexitet i ansökan för godkännande för
försäljning.
Påverkan på läkemedlet kan variera beroende
på vilken praxis som utvecklas för miljöhänsyn
i nytta/risk bedömningen. Eftersom en ny
faktor beaktas i nytta/riskbedömningen kan
detta skapa osäkerhet för företagen.
Påverkan på läkemedlet kan variera
beroende på andra läkemedel som finns på
marknaden samt jämförelsekriterier. Detta
kan skapa osäkerhet för företagen.
Kan påverka försäljningsandelen för
miljöbelastande läkemedel när företag kan
konkurrera genom att marknadsföra sitt
läkemedels ”miljövänlighet”.
Konsekvenser för hälsa och miljö
Införande av miljöhänsyn i nytta-riskbedömningen kan resultera i ett antal effekter som
tillsammans bidrar till att höja prioriteten för miljöfrågan. Detta kan leda till att redan vid sin
introduktion på marknaden kan ett läkemedel ha en lista med relevanta åtgärder som syftar till att
minska dess miljöpåverkan. Detta är på övergripande nivå positivt för både miljön och folkhälsan.
I enstaka fall när ett läkemedel inte tillåts att säljas på marknaden eller när dess användning
begränsas till vissa grupper av patienter kan detta resultera i försämrad patienthälsa.
Sida 64 (97)
9. Insats D: En reglering av minimikrav på
produktionsförhållanden för försäljning av produkter på
EU-marknaden.
9.1.
Tidigare regeringsuppdrag för insats D
Läkemedelsverket har tidigare redovisat uppdraget i regleringsbrevet 2009, att kartlägga möjligheten
att skärpa miljökrav vid tillverkning av läkemedel och aktiv substans, olika förslag på åtgärder till
regeringen (Läkemedelsverket 2009). Huvudförslaget som presenterades var krav på att utsläpp av
aktiva läkemedelssubstanser förs in i lagstiftningen om god tillverkningssed, GMP (Good
Manufacturing Practice).
I regleringsbrev 2011 fick Läkemedelsverket i uppdrag att med utgångspunkt från myndighetens
redovisning 2009 om möjligheten att skärpa miljökrav vid tillverkning utforma underlag för att
möjliggöra initieringen av en revidering av EU-lagstiftningen om god tillverkningssed, GMP.
Uppdraget redovisades i två etapper:
1.”Analys för hur arbetet med en revidering av GMP-lagstiftningen ska utformas för att ha störst
möjlighet till framgång” (Läkemedelsverket 2011a) samt
2. ”Underlag för att möjliggöra initiering av en revidering av EU-lagstiftningen om god
tillverkningssed; GMP, med syfte att lagstiftningen även ska omfatta miljöhänsyn” (Läkemedelsverket
2011b).
Naturvårdsverket fick i april 2014 regeringsuppdrag (M 2014/991/Ke) att i samråd med
Läkemedelsverket kartlägga och analysera hur följdbestämmelser och vägledningsdokument till
Europaparlamentets och rådets direktiv 2010/75/EU av den 24 november 2010 om industriutsläpp kan
anpassas för att reglera utsläpp av läkemedelssubstanser och eventuella möjligheter och hinder
direktivet kan medföra i förhållande till Läkemedelsverkets tidigare redovisade förslag om reglering
av utsläpp genom EU-direktiv som reglerar god tillverkningssed för human och veterinärläkemedel
(Naturvårdsverket 2014).
Dessa fyra rapporter med redovisade regeringsuppdrag har utgjort en utgångspunkt för Läkemedelsverkets vidare arbete med nu aktuellt uppdrag.
9.2.
Avgränsningar för insats D
Genom formuleringen i regeringsuppdraget ”reglering av minimikrav på produktionsförhållanden för
försäljning av produkter på EU-marknaden” blir endast lagstiftning som styr produktion av läkemedel
inom ramen för läkemedelsregelverken och GMP aktuell då det är här kopplingen till försäljning av
läkemedel finns. Av den anledningen beskrivs inte andra möjliga frivilliga åtaganden för att minska
miljöpåverkan från produktion inom industrin och inte heller redogörs för möjligheten att ställa
miljökrav vid offentlig upphandling inom t.ex. landsting och kommuner.
Något som skulle kunna utredas, men som inte ingår i uppdraget, är om det går att inkludera en
generell skrivning i Europafarmakopén39 om att läkemedel och läkemedelssubstanser ska tillverkas
enligt gällande miljökrav. En sådan skrivning skulle kunna publiceras i Europafarmakopén då de
officiella standarder som publiceras i denna tillhandahåller en rättslig och vetenskaplig grund för
39
Europafarmakopén (PhEur) är den officiella samlingen av föreskrifter och metoder som rör utformning, tillverkning och kvalitet för humana och
veterinärmedicinska läkemedel som utges av Europarådet. Ph.Eur. hanteras av European Directorate for the Quality of Medicines Healthcare
(EDQM).
Sida 65 (97)
kvalitetskontroll under utvecklings-, produktions- och marknadsföringsprocesser. Alla tillverkare av
läkemedel och/eller substanser för farmaceutisk användning måste tillämpa dessa kvalitetsstandarder
för att kunna marknadsföra sina produkter i de stater som undertecknat europarådets konvention för
utarbetande av en europeisk farmakopé.
9.3.
Bakgrund insats D
Läkemedelsproduktionen för den europeiska marknadens behov har under det senaste decenniet i
ökande grad flyttats utanför Sveriges och Europas gränser. Det innebär att tillverkningen av läkemedel
och aktiva substanser och därmed utsläppen från denna produktion till stor del äger rum i andra länder
än där huvudparten av läkemedlen konsumeras. Ofta sker tillverkning på uppdrag av företag som inte
har sin juridiska hemvist i tillverkningsländerna. En högst relevant fråga är därför vilka förutsättningar
som finns för att ur ett rättsligt perspektiv påverka tillverkningen i tredje land. Detta är inte minst
viktigt om vi inte ska exportera miljöproblem som härrör från konsumtion inom EU.
Det övergripande målet för den svenska miljöpolitiken återges i det s.k. generationsmålet. Innebörden
av målet är att till nästa generation lämna över ett samhälle där de stora miljöproblemen är lösta utan
att orsaka miljö- och hälsoproblem utanför Sveriges gränser. Om utsläpp från produktionen endast
flyttas utanför Sverige och EU motverkar detta generationsmålet.
En viktig princip som finns inom miljölagstiftningen är strävan efter Polluter Pays Principle,
förorenaren betalar. Det är rimligt att ett likvärdigt ansvar gäller för att minimera utsläpp av hälsooch/eller miljöskadliga aktiva substanser inom läkemedelsproduktionen.
Produktionskedjan för läkemedel är ofta lång och omfattar en rad steg där flera företag och länder ofta
är involverade. Kedjan inbegriper alltifrån framtagning av råvaror som kan vara t ex oljeprodukter,
mineraler och olika naturprodukter, vidare framställning av intermediärer, syntes av aktiv
läkemedelssubstans till formulering och tillverkning av läkemedelsberedningar, paketering och
distribution. Från tillverkning av substans och senare i kedjan, finns risk att aktiva
läkemedelssubstanser kan nå miljön.
Som sammanställningen i kapitel 3 visar finns det studier som tyder på att betydande utsläpp
förekommer vid vissa läkemedelsindustrier i västvärlden såväl som i tredje land. Sammanfattningsvis
visar detta att läkemedel sprids inte bara via användning utan även vid produktion på ett sätt som
påtagligt skadar miljön lokalt och bidrar till det globala problemet med antibiotikaresistens.
Den EU-gemensamma läkemedelslagstiftningen saknar i nuläget regler för tillverkning kopplade till
miljökrav såsom utsläpp av läkemedelssubstanser och deras effekter på miljön. Läkemedelstillverkning definieras dock som kemisk industri och omfattas till viss del av EU:s kemikalielagstiftning, såsom Reach40 och CLP-förordningen41. Vid tillverkning av läkemedel inom EU kan IEDdirektivet42 samt ramdirektivet för vatten43 vara aktuella för att reglera utsläpp av miljöskadliga
läkemedelssubstanser.
40
Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1907/2006 av den 18 december 2006 om registrering, utvärdering, godkännande och
begränsning av kemikalier (Reach), inrättande av en europeisk kemikaliemyndighet, ändring av direktiv 1999/45/EG och upphävande av rådets
förordning (EEG) nr 793/93 och kommissionens förordning (EG) nr 1488/94 samt rådets direktiv 76/769/EEG och kommissionens direktiv
91/155/EEG, 93/67/EEG, 93/105/EG och 2000/21/EG.
41
(EG) nr 1272/2008 om klassificering, märkning och förpackning av ämnen och blandningar, ändring och upphävande av direktiven 67/548/EEG
och 1999/45/EG samt ändring av förordning (EG) nr 1907/2006.
42
Europaparlamentets och rådets direktiv 2010/75/EU av den 24 november 2010 om industriutsläpp (samordnade åtgärder för att förebygga och
begränsa föroreningar).
43
Europaparlamentets och rådets direktiv 2000/60/EG av den 23 oktober 2000 om upprättande av en ram för gemenskapens åtgärder på
vattenpolitikens område.
Sida 66 (97)
En utgångspunkt för handlingsvägarna som redovisas nedan är det tidigare redovisade
regeringsuppdragets (2011-06-16) förslag att en revidering av direktiven som reglerar god
tillverkningssed, GMP, bör genomföras så att de inkluderar krav på miljöhänsyn vid tillverkning av
läkemedel och aktiva substanser. Därför beskrivs nedan i korthet som en bakgrund de bestämmelser
som har betydelse för det tidigare lämnade förslaget.
9.3.1.
Tillståndskrav för tillverkning inom EU
Som beskrivits tidigare i rapporten finns två centrala direktiv för läkemedel, Europaparlamentets och
rådets direktiv 2001/82/EG om upprättande av gemenskapsregler för veterinärmedicinska läkemedel
och Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för
humanläkemedel (nedan kallade läkemedelsdirektiven). Många bestämmelser som beskrivs nedan
återfinns i båda direktiven. När artikelhänvisningar sker utan särskild referens avser den först angivna
artikeln direktiv 2001/82/EG och den andra artikeln direktiv 2001/83/EG.
Enligt läkemedelsdirektiven krävs det tillstånd från någon behörig läkemedelsmyndighet i EU för att
få tillverka (art. 44 resp. 40) och sälja (art. 5 resp. 6) läkemedel inom EU. För den som vill tillverka
läkemedel anges vilka krav som ställs för att få tillstånd till detta och vilka krav man som tillverkare
måste leva upp till. Sådant tillstånd krävs oavsett om tillverkningen avser hela eller delar av
läkemedlet, vissa steg i tillverkningsprocessen eller olika procedurer för uppdelning, förpackning eller
emballering/presentation. Tillverkningstillståndet kan avse vissa läkemedel eller gälla generellt för alla
läkemedel. Särskilt tillstånd krävs även för import av läkemedel från tredje land och direktivens regler
för tillverkning gäller även för importerade läkemedel. Samma tillverkningskrav ställs således på
läkemedel oavsett var tillverkningen sker.
9.3.2.
God tillverkningssed (GMP) i lagstiftningen
Den som beviljas tillstånd till tillverkning eller import av läkemedel ska efterleva ett antal krav som
räknas upp i direktiven. Ett av dessa är att rätta sig efter principerna och riktlinjerna för god tillverkningssed, GMP för läkemedel och därvid som utgångsmaterial endast använda aktiva substanser
som tillverkats i enlighet med god tillverkningssed för aktiva substanser (art. 50 f resp. 46 f).
Kommissionen får i art. 51 resp. 47 i uppdrag att i form av direktiv anta de principer om och riktlinjer
för god tillverkningssed som avses i art. 50 resp. 46. Till följd av detta har kommissionen antagit
direktiv 91/412/EEG om fastställande av principer och riktlinjer för god tillverkningssed avseende
veterinärmedicinska läkemedel och direktiv 2003/94/EG om fastställande av principer och riktlinjer
för god tillverkningssed i fråga om humanläkemedel och prövningsläkemedel för humant bruk. I
artikel 51 i det veterinärmedicinska läkemedelsdirektivet delegeras det till kommissionen att anta
detaljerade riktlinjer för god tillverkningssed för aktiva substanser som används som utgångsmaterial.
Även sådana riktlinjer har antagits44. Enligt art. 47 i humanläkemedelsdirektivet ska kommissionen
genom delegerade akter anta principer och riktlinjer för god tillverkningssed för aktiva substanser.
Med stöd av den artikeln har kommissionen antagit en delegerad förordning om detta, (EU) nr
1252/201445. Kommissionen ska även anta riktlinjer för god distributionssed för aktiva substanser.
I art. 2 i båda kommissionsdirektiven om GMP finns en definition av god tillverkningssed. God
tillverkningssed är den del av kvalitetssäkringen som är avsedd att se till att produkterna alltid
framställs och kontrolleras på ett sådant sätt att de uppfyller de kvalitetskrav som är lämpliga för deras
avsedda användning.
44
The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4, Good Manufacturing Practice, Medicinal Products for Human and
Veterinary Use, Part II: Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials Se
http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm
45
Kommissionens delegerade förordning (EU) nr 1252/2014 av den 28 maj 2014 om komplettering av Europaparlamentets och rådets direktiv
2001/83/EG vad gäller principer och riktlinjer för god tillverkningssed för aktiva substanser avsedda för humanläkemedel.
Sida 67 (97)
Enligt läkemedelsdirektiven ska tillverkares efterlevnad av reglerna om tillverkning och GMP
inspekteras av de behöriga myndigheterna, art. 80 resp. 111. Efter genomförd inspektion utfärdar
myndigheten ett GMP certifikat. Om det finns brister i efterlevnaden av god tillverkningssed kan
myndigheterna utfärda ett så kallat ”non-compliance GMP statement”. Detta certifikat publiceras i en
EU-gemensam databas, EudraGMDP, så att informationen sprids till samtliga medlemsländer. I denna
databas läggs fortlöpande in inspektioner utförda av behöriga myndigheter i EUs medlemsstater. Det
gäller inspektioner utförda såväl inom som utanför den inspekterande medlemsstatens territorium. Se
art. 80.6 och 80.7 resp. art. 111.6 och 111.7. Enligt art. 85.2 resp. 118.2 kan ett tillverkningstillstånd
begränsas eller återkallas bl.a. om GMP inte efterlevs.
Tillverkare/importör av aktiv substans
• Ska anmäla sin verksamhet till behörig
myndighet i den medlemsstat där
verksamheten är etablerad.
• Ska efterleva GMP för utgångsmaterial
som anges i riktlinjer resp. delegerade
akter utfärdade av kommissionen.
Tillverkare/importör av färdigt
läkemedel (eller av delar av
färdigt läkemedel)
• Ska inneha tillverkningstillstånd
enligt läkemedelsdirektiven.
• Ska efterleva GMP som anges i
direktiv utfärdade av
kommissionen.
Bild 11: Grundläggande krav på tillverkare och importörer av aktiv substans och läkemedel.
9.3.3.
God tillverkningssed (GMP) – Globala överenskommelser
Läkemedelslagstiftningen för GMP är inte bara harmoniserad inom EU utan det finns också ett nära
samarbete vad gäller arbetet kring detta mellan EU och PIC/S (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme). PIC/S är en sammanslutning av för närvarande 45 läkemedelsmyndigheter över
hela världen som har antagit en gemensam eller ekvivalent GMP-guide. I dagsläget är innehållet i de
nämnda GMP-dokumenten starkt harmoniserade. Samarbetet syftar till att stärka att förändringar inom
god tillverkningssed harmoniseras på global nivå så långt det är möjligt. Detta integrerade arbete ger
en ytterligare styrka avseende genomslagskraften i justerade krav och rekommendationer. Ett
harmoniserat GMP-regelverk är till gagn för både läkemedelsindustri och läkemedelsmyndigheter.
Det förekommer även ett informationsutbyte med WHO som är den tredje stora aktören med ett eget
GMP-regelverk.
Det finns stor anledning till att parallellt med vidare utredning om miljöhänsyn i definitionen av GMP
på EU-nivå inleda diskussioner med internationella samarbetskonstellationer för att inte ensidigt höja
GMP krav. Målet bör vara att identifiera möjlig samsyn på global nivå.
9.4.
Förslag till ändringar i regelverken
Nedan återges i korthet Läkemedelsverkets tidigare förslag (rapporten 2011-06-16) på hur regelverket
kan ändras för att uppnå syftet med att miljökrav ska ingå i definitionen av GMP.
Såsom GMP-lagstiftningen är konstruerad för närvarande anges i läkemedelsdirektiven att GMP ska
efterlevas vid tillverkning av läkemedel och aktiv substans. I kommissionsdirektiv definieras
begreppet god tillverkningssed samt anges principer och riktlinjer för GMP. Särskilda riktlinjer finns
för GMP vid tillverkning av aktiv substans. Läkemedelsverket har i tidigare rapport föreslagit att
definitionen av GMP flyttas från kommissionsdirektiven och läggs i art. 1 i respektive
läkemedelsdirektiv. I båda läkemedelsdirektiven består art. 1 av ett flertal definitioner.
Sida 68 (97)
Läkemedelsverket har vidare föreslagit att det i definitionen läggs in att en ny rättsakt, som reglererar
utsläppsnivåer för vissa särskilt miljöfarliga substanser, ska följas när sådana substanser tillverkas.
Genom att definitionen av GMP flyttas till läkemedelsdirektiven och att det i definitionen anges att
kraven i den nya rättsakten ska följas, uppnås syftet att få in miljökontrollen i GMP. En rättsakt ska
som huvudregel följas av den som omfattas av regleringen. Det kan därför se märkligt ut att i
definitionen ange att en annan rättsakt ska följas. Lösningen är dock nödvändig för att uppnå syftet
med förslaget som är att miljökraven även ska få effekt vid tillverkning i tredje land av läkemedel och
aktiva substanser avsedda för den europeiska marknaden. Eftersom tillverkning av aktiva substanser
och läkemedel i tredje land minst ska uppfylla kraven i den GMP som gäller inom EU får förslaget den
önskade effekten.
Exakt hur den nya rättsakten bör skrivas in i definitionen behöver utredas särskilt. I Läkemedelsverkets förslag från 2011-06-16 föreslogs följande.
Förslag till lydelse (ny text i fetstil):
god tillverkningssed den del av kvalitetssäkringen som är avsedd att se till att
produkterna alltid framställs och kontrolleras på ett sådant sätt att de uppfyller de
kvalitetskrav som är lämpliga för deras avsedda användning samt de krav som
fastställs i ”rättsakten”
Den exakta utformningen av definitionen blir även beroende av vilken handlingsväg som väljs, se
avsnitt 1.1. Handlingsvägarna innehåller förslag till olika rättsakter där utsläppsnivåer kan regleras
samt olika sätt att reglera utsläppsnivåerna.
Flytta nuvarande
definition av god
tillverkningssed
från kommissionsdirektiven om GMP
till läkemedelsdirektiven
Anta gränser för
utsläpp vid
tillverkning av
läkemedel och
aktiva substanser i
en rättsakt som
det hänvisas till i
GMP-definitionen
Göra ett tillägg i
definitionen om
att krav på
utsläppshalter som
anges i annan
rättsakt ska följas
för att GMP ska
uppfyllas
Bild 12: Förslag på ändrad lagstiftning för att få in miljökrav i definitionen av GMP.
Sida 69 (97)
9.5.
Handlingsvägar för insats D
För att kunna genomföra ovanstående förslag måste beslut fattas om i vilken rättsakt som
utsläppshalter ska regleras. Följande två handlingsvägar resulterar båda i att krav på miljöhänsyn tas i
definitionen av GMP.
Tabell 6: Översikt handlingsalternativ för insats D
Handlingsväg
Åtgärd
D1: I definitionen av GMP
hänvisas till en ny EUförordning där utsläpp av
aktiva substanser regleras.
En EU-förordning utformas Utsläpp av aktiva
där utsläppsgränser
läkemedelssubstanser som
anges.
regleras i förordningen
omfattas. Kan troligen
omfatta samtliga
substanser.
D2: I definitionen av GMP
hänvisas till reglering inom
ramen för industriutsläppsdirektivet (IED) där utsläpp av
aktiva substanser regleras.
Relevant bästa tillgängliga
teknik (BAT) inom
branschen tas fram.
Utsläppsgränser för aktiva
substanser utformas.
9.5.1.
Effekt
Utsläpp av aktiva
läkemedelssubstanser som
regleras i IED omfattas.
Kan sannolikt inte omfatta
samtliga substanser.
Handlingsväg D1: I definitionen av GMP hänvisas till en ny EUförordning där utsläpp av aktiva substanser regleras.
I den här handlingsvägen föreslås att en ny rättsakt antas i form av en EU-förordning. I förordningen
fastställs utsläppsgränser vid tillverkning av läkemedel och aktiva substanser. Samtliga tillverkare av
sådana produkter inom EU omfattas direkt av regleringen. Om de inte lever upp till kraven i den nya
förordningen innebär det enligt förslaget dessutom att de inte anses uppfylla GMP. Genom att
utsläppskraven också omfattas av GMP-definitionen kommer även tillverkning i tredje land att
omfattas av kravet på att följa utsläppsgränserna.
Utsläppsgränserna kan t.ex. vara formulerade som en fast generell gräns, anges särskilt för specifika
aktiva läkemedelssubstanser eller bestämmas genom en beräkningsmodell. Beroende på önskad effekt
kan de olika sätten kombineras, se avsnitt 9.6. Alla utsläpp av aktiva läkemedelssubstanser kan med
denna handlingsväg regleras med minimikrav.
9.5.2.
Handlingsväg D2: I definitionen av GMP hänvisas till reglering
inom ramen för industriutsläpps-direktivet (IED) där utsläpp av
aktiva substanser regleras
Liksom i handlingsväg D1 ändras definitionen av GMP i läkemedelsdirektiven men i handlingsväg D2
hänvisas i definitionen till utsläppsgränser som fastställts inom ramen för IED46 istället för till en ny
rättsakt. Liksom för handlingsväg D1 kan utsläppsgränserna vara formulerade på olika sätt (särskilt
angivna för specifika aktiva läkemedelssubstanser eller genom beräkningsmodell) för att nå önskad
effekt. Avsikten är inte att hela IED-direktivet ska innefattas i GMP utan enbart de utsläppsgränser för
läkemedelssubstanser som sätts inom ramen för IED-regelverket.
46
Europaparlamentets och rådets direktiv 2010/75/EU om industriutsläpp (samordnade åtgärder för att förebygga och begränsa föroreningar.
Sida 70 (97)
För att kunna genomföra denna handlingsväg behöver regelverket inom ramen för IED ändras eller
kompletteras så att utsläppsgränser för aktiva läkemedelssubstanser anges. Ändringarna medför att
samtliga läkemedelstillverkare inom EU som omfattas av IED måste följa utsläppskraven. Genom att
utsläppskraven också omfattas av GMP-definitionen, enligt Läkemedelsverkets förslag, kommer även
övriga tillverkare av läkemedel och aktiva substanser inom EU och i tredje land (vid deras tillverkning
av produkter avsedda för gemenskapsmarknaden) att omfattas av kravet på att följa utsläppsgränserna.
IED omfattar verksamheter med hög föroreningspotential. De verksamheter som berörs är industrier
inom energisektorn, metall- och mineralindustri, kemisk industri, avfallshantering och annan
verksamhet såsom massa- och pappersindustri, livsmedelsindustri och stora anläggningar med
djurhållande verksamhet m.m. Av punkt 4.5 i bilagan framgår att tillverkning av läkemedel och även
mellanprodukter47 omfattas av direktivet. Detta under förutsättning att tillverkningen omfattar kemiska
eller biologiska reaktioner och sker i industriell skala. Det innebär att anläggningar som framställer
läkemedel och mellanprodukter till läkemedel som faller in under dessa kriterier ska tillståndsprövas i
enlighet med IED. Prövningen ska avse miljöpåverkan från anläggningen, t.ex. utsläpp till vatten.
Målet inom IED är ett integrerat synsätt för miljöhantering på europanivå och är ett minimidirektiv
som innebär att medlemsstaterna har rätt att införa eller behålla strängare men inte mildare krav än de
som följer av direktivet.
För uttolkning av bästa tillgängliga teknik, BAT, har EU tagit fram särskilda tolkningsdokument,
referensdokument (BREF). Det är dokument som upprättas för angivna verksamheter och som framför
allt beskriver tillämpad teknik, aktuella utsläpps- och förbrukningsnivåer, teknik som beaktats för
fastställande av bästa tillgängliga teknik samt BAT-slutsatser. För verksamheter som inkluderats i
BREF så finns information om och exempel på BAT som om dessa används leder till att en viss lägsta
möjliga utsläppsnivå kan uppnås. För att ta fram underlag för information om tillgänglig teknik och
utsläppsnivåer inleds arbetet med att en arbetsgrupp inom EU kartlägger bästa tillgängliga teknik inom
berörd bransch.
De slutsatser som innehåller utsläppsvärden (BAT Associated Emission Levels, BAT-AEL) har i
direktivet fått en särställning på så sätt att de måste följas senast fyra år efter det att slutsatser för
anläggningens huvudsakliga IED verksamhet har offentliggjorts, om inte dispens har beviljats.
Genom att utsläppskraven som fastställs för aktiva läkemedelssubstanser inom ramen för IED också
omfattas av GMP-definitionen (genom hänvisningen till utsläppsgränserna inom IED) blir
uppfyllandet av dessa utsläppskrav en förutsättning för att uppfylla GMP. Fler tillverkare omfattas av
kraven för GMP än som omfattas av tillämpningsområdet för IED eftersom definitionen av
läkemedelstillverkning är vidare i läkemedelsdirektiven. Genom detta förslag kommer därför
utsläppskrav som fastställs inom ramen för IED (som är relevanta vid läkemedelstillverkning) att bli
tillämpliga för fler aktörer än för dem som omfattas av IED. Liksom i handlingsväg D1 kommer
utsläppskraven även att bli tillämpliga vid tillverkning av läkemedel och aktiva substanser i tredje land
när produkterna är avsedda för EU-marknaden, eftersom sådana produkter ska uppfylla minst de krav
som gäller inom EU för att få importeras.
Naturvårdsverket har i redovisning av regeringsuppdrag (M 2014/991/Ke) i samråd med
Läkemedelsverket analyserat hur följdbestämmelser och vägledningsdokument till IED kan anpassas
för att reglera utsläpp av läkemedelssubstanser. Slutsatsen är att det finns flera möjliga
47
IED definierar inte ordet mellanprodukt men enligt REACH är en mellanprodukt/intermediär: ett ämne som tillverkas för och förbrukas eller
används vid kemisk bearbetning för att omvandlas till ett annat ämne.
Sida 71 (97)
tillvägagångssätt för att reglera utsläpp av aktiva substanser vid tillverkning av läkemedel bland annat
genom att införa krav genom GMP samt via IED och BREF för läkemedelsindustrin.
Naturvårdsverket ser inga betydande nackdelar eller hinder med att införa regleringar och krav genom
både IED och GMP utan regleringarna borde kunna komplettera varandra.
Det är viktigt att parter som är inblandade i de olika processerna samråder och att samordning av
arbetet sker för att förhindra eventuellt motstridiga krav. För att få igenom en reglering av utsläpp av
läkemedelssubstanser i kommande BREF krävs att man redan nu aktivt börjar förbereda frågan.
9.6.
Fastslå utsläppsgränser för substanserna som ska regleras
En viktig del i båda handlingsvägarena är att slå fast ett förfarande för hur utsläppsgränser ska sättas
för de substanser som regleras.
Utformandet av bestämmelserna bör förutse och förhindra ett kringgående av utsläppsgränserna
genom att t.ex. forsla orenat vatten från tillverkningsanläggningen till en extern reningsanläggning.
Det är också viktigt att haltgränser anges per producerad enhet, så att inte spädning kan vara ett
alternativ för att därigenom klara uppställda miljökrav. Generellt gäller att kraven för utsläppsgränser
inom ramen för läkemedelslagstiftningen utformas som minimikrav så att de inte får företräde framför
strängare utsläppskrav som en tillverkningsanläggning kan ha åsatts inom ramen för miljölagstiftningen. Eftersom sådana krav är anpassade till miljön vid den specifika tillverkningsanläggningen måste de begränsningarna ha företräde framför de troligen mer generellt satta
utsläppsgränserna inom ramen för läkemedelslagstiftningen. Om däremot gränserna inom
läkemedelslagstiftningen i ett enskilt fall är strängare bör dessa gälla.
Det finns olika sätt att reglera utsläppshalter. Nedan anges tre sätt som kan kombineras för att nå
önskad effekt. Fördjupade analyser av utformningen behövs men det ligger inte inom nuvarande
uppdrag.
9.6.1.
Reglering av specifika substanser
För vissa aktiva läkemedelssubstanser finns redan väl erkända fakta om deras miljöfarlighet. Det gäller
t.ex. antibiotika med dess risker för utveckling av resistens och vissa hormoner som kan påverka
djurarter som utsätts för substanserna i naturen. En möjlig väg att reglera utsläpp vid produktion är
därför att bestämma utsläppshalter för särskilt miljöfarliga aktiva läkemedelssubstanser. En sådan
lösning medför arbete med att bestämma vilka substanser som ska regleras och vilka utsläppshalter
som ska sättas.
Med denna variant kan inte nya aktiva substanser (NCE) omfattas av någon utsläppsbegränsning
förrän de inkluderats i samband med nästa revision av rättsakten. Varianten förutsätter även
regelbunden översyn med att utvärdera om fler substanser ska regleras särskilt eller om
utsläppsgränser behöver justeras.
Det kommer troligen att behövas något organ inom EU, eller inom EMA, med miljökompetens som
hanterar dokumentation och frågor kring utredning av vilka substanser som bör omfattas av
utsläppsbegränsningar och för framtagande av rimliga utsläppsnivåer för dessa. Förfarandet med en
kandidatlista såsom inom Reach kan vara något att utgå ifrån vid överväganden av hur nya ämnen som
behöver kontrolleras ska fångas upp och övervägas att omfattas av utsläppsreglering. Miljöriskinformation för att kunna selektera substanser kommer troligen att behöva inhämtas från flera olika
källor allrahelst för äldre substanser som saknar ERA. Källor kan vara information från myndigheters
miljöövervakning och forskningsresultat.
Sida 72 (97)
Denna variant kan lämpligen kombineras med ett maxvärde för utsläpp av substanser som inte har en
specifikt angiven utsläppsgräns. Detta beskrivs närmare i avsnitt 9.6 nedan.
Om reglering av specifika substanser sker inom ramen för IED så används det etablerade förfaringsätt
som finns för att fastställa bästa tillgängliga teknik (BAT) och de utsläppsnivåer som därigenom
uppnås, se avsnitt 9.5.2.
Detta sätt att reglera utsläppsgränser kan användas oavsett vilken av handlingsvägarna som väljs.
Sättet innebär att utsläppsgränserna är transparenta och framgår tydligt i lagstiftningen.
9.6.2.
Reglering med hjälp av beräkningsmodell
En annan variant för att bestämma acceptabla utsläppshalter är att ta fram en beräkningsmodell där
olika parametrar för aktuell läkemedelssubstans används för att beräkna högsta godtagbara
utsläppshalt. Med utgångspunkt i t.ex. den miljöinformation som tas fram vid utarbetandet av ERA,
fastställs kritiska parameterar för aktiva substanser (t.ex. om substansen är persistent, bioackumulerbar
och/eller toxisk). Modellen tar hänsyn till för miljön kritiska nivåer och genom att använda dessa
värden i en beräkningsformel kan maximala utsläppshalter för aktiva substanser som är problematiska
anges.
Genom att beräkningsmodellen återfinns i lagstiftningen kan nya substanser inkluderas vartefter
tillgänglig miljöinformation framkommer för dessa substanser. Detta är en dynamisk reglering då
endast översyn av själva beräkningsmodellen möjligen behöver göras vartefter ny kunskap tillkommer.
Beräkningsmodellen bör inte omfatta substanser som är undantagna från krav på ERA.
Varianten med en beräkningsmodell bör vara möjlig att använda i båda handlingsvägarna.
9.6.3.
Reglering genom maxnivå
Ytterligare en variant för att fastställa utsläppshalter för aktiva läkemedelssubstanser är att bestämma
ett generellt gränsvärde. Ett generellt maxvärde för utsläpp kan behövas när tillgången på miljödata är
bristfällig så att någon substansspecifik gräns inte kan fastställas med tillräcklig säkerhet eller
beräkningsmodellen inte går att applicera. Tillgänglig miljöinformation för läkemedel kan vara
begränsad då läkemedel godkända före 2006 ofta saknar ERA. Även i insats A beskrivs behovet av en
utredning om hur miljöinformation ska tas fram för dessa läkemedel. Reglering genom maxnivå bör
inte omfatta substanser som är undantagna från krav på ERA.
Det är troligen inte möjligt att använda en generell maxnivå inom ramen för handlingsväg D2 då
läkemedelsproduktion ingår i den BREF som även gäller för en rad andra verksamheter med
industriell produktion inom kemikalie-området. I handlingsväg D1 bör varianten vara möjlig att
använda.
9.7.
Effekter av insats D
Målet med insatsen är att begränsa negativ miljöpåverkan som härrör från produktion av läkemedel för
den europeiska marknaden. Kontroll av utsläpp av läkemedelssubstanser kommer att resultera i en
renare vattenmiljö. Detta medför på sikt minskning av oönskade effekter i miljö både i EU och i tredje
land. Eftersom utsläppsgränser omfattar också emission av exempelvis antibiotika innebär
begränsningar en vinst för folkhälsan, då risken för utveckling av antibiotikaresistens reduceras.
Mot bakgrund av den långtgående harmoniseringen av GMP, inte enbart inom EU utan även
internationellt, är det viktigt att inför planerade ändringar av regelverket inleda diskussioner inom
internationella samarbetskonstellationer för att upprätthålla harmoniseringen.
Sida 73 (97)
Effekt på utvecklingen av och tillgången till läkemedel
Enligt Läkemedelsverkets bedömning kommer denna insats inte att påverka utvecklingen av
läkemedel i någon nämnvärd omfattning. Det har inte heller under samverkan framkommit sådana
farhågor från branschföreträdare för läkemedelsindustrin. Förslaget bedöms inte heller ha någon
nämnvärd effekt på tillgången till läkemedel under förutsättning att en relevant övergångstid för
genomförandet av kravet fastställs.
Effekt på läkemedelsföretagen
Båda handlingsvägarnas förslag skapar ett tydligt system genom att utsläppsgränser anges i
lagstiftningen. Detta medför även att företagen kan förutse vilka krav som gäller.
Begränsningarna bör gälla både befintlig produktion och vid tillverkning av nya läkemedelssubstanser
och läkemedel. Vid genomförande av förslagen bör det därför anges i läkemedelsdirektiven,
förslagsvis i övergångsbestämmelser, vid vilken tidpunkt det är lämpligt att de nya utsläppsgränserna
ska börja gälla.
För att leva upp till kraven på utsläppsgränser kan företagen optimera hela kedjan vid tillverkningsprocessen inklusive vattensparande åtgärder vilket oftast är det mest kostnadseffektiva sättet för att
undvika utsläpp. Företagen kan dessutom behöva överväga att installera eller uppgradera sin
reningsutrustning. Sådan utrustning kan vara mycket energikrävande att driva.
Om kraven på produktion omfattar all tillverkning av läkemedel för den europeiska marknaden medför
det konkurrensneutralitet.
Det har vid samråd framförts synpunkter om att det är positivt ur miljö- och folkhälsoperspektiv om
utsläpp av aktiva substanser begränsas. En annan synpunkt som framförts är att det är viktigt att inte
fokus flyttas från kvalitét inom GMP. Generikaföretagen framhåller på sin hemsida att de stöder
förslaget att införa miljökrav i definitionen av GMP48.
9.8.
Andra följder av förslaget
Om förslaget att införa miljökrav i definitionen av GMP genomförs får det ytterligare konsekvenser
och fördelarna med förslaget förstärks genom redan befintliga bestämmelser om GMP i
läkemedelsdirektiven. Dessa bestämmelser kan behöva kompletteras eller ändras något för att
tydliggöra att även miljökraven ska omfattas av bestämmelserna. Nedan återges i korthet den
genomgång som gjordes i Läkemedelsverkets rapport 2011-06-16.
9.8.1.
Efterkontroll och tillsyn
När nya krav på kontroll införs är det även viktigt att kraven följs. Tillsyn behöver bedrivas så att
överträdelser förhindras och kan åtgärdas.
En fördel med att lägga in miljökrav i definitionen av GMP är att det finns ett uppbyggt och väl
fungerande inspektionssystem för kontroll av tillverkning och GMP. De behöriga myndigheterna har
både rätt och skyldighet att utföra inspektioner för att kontrollera bl.a. hur GMP följs av tillverkarna
(se art. 80.6 resp. 111). Inspektionerna genomförs både inom EU och i tredje länder. Genom att lägga
miljökraven i definitionen av GMP kommer även inspektionsbestämmelserna att gälla för kontroll av
att miljökraven följs. Något nytt sådant system behöver därför inte konstrueras. Om förslaget
genomförs kommer det att kontrolleras inom ramen för de inspektioner som behöriga myndigheter
både kan och ska göra enligt de redan befintliga bestämmelserna om inspektion av tillverkare.
48
http://www.generikaforeningen.se/wp-content/uploads/2014/02/Miljokonsekvenser-vid-lakemedelstillverkning.pdf
Sida 74 (97)
Hur kontrollen av att miljökraven efterlevs ska utformas i detalj behöver utredas och utvecklas. För att
bibehålla det sätt varpå inspektioner går till enligt nuvarande system kan en läkemedelsinspektör som
kontrollerar efterlevnaden av GMP t.ex. granska någon form av intyg utfärdat av t.ex. ackrediterat
miljöföretag som utfört kontroller av utsläpp vid tillverkningsanläggningen.
Hur tillsynen genomförs skiljer sig åt beroende på vilken av handlingsvägarna som väljs. Både för
handlingsväg D1 och D2 kan det befintliga systemet för tillsyn över GMP tillämpas om det
kompletteras med särskild kontroll av att utsläppsgränserna följs, såväl inom EU som i tredje land.
Skillnaden är att enligt handlingsväg D2 genomförs inspektion av utsläpp av aktiv substans inom EU
av respektive lands miljömyndighet för anläggningar som omfattas av IED. Genomförandet av
förslaget kräver därför samarbete mellan flera myndigheter.
9.8.2.
Möjlighet att återkalla tillstånd till tillverkning
För att kunna bedriva effektiv tillsyn bör en behörig myndighet kunna agera om det uppdagas att en
tillverkare inte längre uppfyller miljökraven. Såsom läkemedelsdirektiven är utformade idag kan
tillverkningstillståndet återkallas tillfälligt eller dras in om något inträffar eller om något uppdagas
efter att tillståndet beviljades som medför att GMP inte längre efterlevs, art. 85.2 resp. 118.2. Om det
finns brister i efterlevnaden av god tillverkningssed kan myndigheterna även utfärda ett så kallat ”noncompliance GMP statement”.
Denna reglering bör även innefatta omständigheten att miljökraven inte efterlevs enligt det beskrivna
förslaget eftersom de ingår i GMP-definitionen. Det bör övervägas om det för tydlighets skull ska
tilläggas i artiklarna att åtgärderna får vidtas också om kraven på utsläppshalter inte följs.
9.8.3.
Påverkan på ansökan om godkännande för försäljning
Gemensamt för förslagen till handlingsvägar är den ytterligare förstärkning av genomslagskraften som
uppnås eftersom företag måste visa att deras produkter tillverkas enligt GMP för att produkterna ska få
godkännande för försäljning i Europa.
För att ett läkemedel ska få säljas i en medlemsstat ska läkemedlet, förutom att vara tillverkat i
enlighet med vad som angetts ovan, vara godkänt i den medlemsstaten. Godkännandet kan antingen
vara meddelat i enlighet med något av läkemedelsdirektiven eller i enlighet med förordningen (EG) nr
726/2004, se läkemedelsdirektiven art. 5.1 resp. art. 6.1. Ett godkännande är således en förutsättning
för att ett läkemedel ska få marknadsföras. Det finns vissa undantag från denna huvudregel men de
saknar betydelse i detta sammanhang.
Krav på dokumentation i ansökan om godkännande för försäljning avseende tillverkning
Den föreslagna ändringen avseende GMP kommer att innebära skärpta krav för den som tillverkar
läkemedel. För att få ett heltäckande system för hur läkemedelskontrollen är uppbyggd bör även vissa
nya krav läggas på den som ansöker om godkännande av läkemedel för försäljning. Tillägg bör därför
göras i artikel 12.3 resp.8.3 som reglerar vilka uppgifter och vilken dokumentation som en ansökan om
godkännande av ett läkemedel ska innehålla. Det bör göras för att ålägga den som vill ha ett
läkemedel godkänt för försäljning en skyldighet att i ansökan ge in handlingar som visar att
tillverkaren/tillverkarna som denne använder sig av efterlever miljökraven. Sådana dokumentationskrav kommer även att gälla för den som ansöker om godkännande för försäljning av ett läkemedel som
sökanden själv tillverkar. Genom en sådan reglering blir det också möjligt att avslå en ansökan om
godkännande för försäljning av ett läkemedel om miljökraven vid tillverkning inte efterlevs (art. 30
första stycket resp. art. 26.2).
Sida 75 (97)
10. Kommerskollegiums bedömning av insatsernas
påverkan på global handel med läkemedel
Inom ramen för detta regeringsuppdrag har Kommerskollegium fått till uppgift att vara en samrådspart
till Läkemedelsverket och Tand- och läkemedelsförmånsverket. Kommerskollegium har i enlighet
med uppdraget, yttrat sig i de delar som är hänförliga till ”eventuella effekter som insatserna kan ha på
gränshandeln respektive import och eventuell interaktion med internationella åtaganden på
handelsområdet”.49
Kommerskollegium har i linje med detta yttrat sig utifrån sitt uppdrag att ansvara för frågor som rör
utrikeshandel, EU:s inre marknad och EU:s handelspolitik. Inom ramen för detta uppdrag ingår att
verka för frihandel. Det innebär att Kommerskollegium verkar för fri rörlighet på den inre marknaden
och för liberaliseringar av handeln mellan EU och omvärlden samt globalt.
10.1. Generell kommentar om den globala handeln med läkemedel
Handeln med läkemedel är i en allt högre utsträckning handel på en global marknad. Under de senaste
åren har en tendens varit att produktion av läkemedel flyttas till tredje länder, inte sällan tillväxtländer.
Samtidigt är det också tydligt att de stora läkemedelshandlande aktörerna EU, USA och Schweiz,
alltjämt fortsätter att ha en central position i den globala läkemedelshandeln.
Den globala handeln med läkemedel underlättas av att flera länder följer harmoniserande
internationella regelverk. Internationellt samarbete avseende produktion, tillstånd och tillsyn av
läkemedel gör att regulativa myndigheter i olika länder idag arbetar enligt regelverk som i vissa delar
liknar varandra. Här kan särskilt nämnas fora som The International Conference on Harmonisation of
Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) och The
Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme
(gemensamt förkortad PIC/S).
Internationellt regulativt samarbete skapar grogrund för en samsyn kring hur nationella regelverk ska
utformas. Likartade regulativa premisser mellan länder underlättar den globala handeln och bidrar till
borttagande av handelshinder och förhindrar att nya handelshinder uppstår. Vid sidan om regulativt
samarbete på läkemedelsområdet, förekommer även generellt regulativt samarbete inom ramen för
Världshandelsorganisationen (WTO) och avtalet om tekniska handelshinder, det s.k. TBT-avtalet.
Flera av de insatsförslag som presenteras i denna rapport kan komma att beröras av TBT-avtalet och
omfattas av TBT-avtalets krav om anmälan av nya tekniska regler till WTO.
I det följande presenteras statistik över läkemedelshandeln. Vid sidan om att statistiken överlag kan
vara intressant för att få en överblick av den internationella läkemedelshandeln, kan det också vara av
vikt att få klarhet i vilka länder som exporterar och importerar mest läkemedel. Vissa utav
insatsförslagen kan komma att påverka tillverkningsmetoder och produktion i andra länder. Länder
med en hög export kan därför komma att påverkas särskilt av införande av utsläppsbegränsningar vid
produktion (insats D).
49
Uppdrag om fördjupad analys av olika handlingsalternativ för att nå etappmålet om miljöhänsyn i läkemedelslagstiftningen inom EU och
internationellt, s. 2.
Sida 76 (97)
Mdr USD
10.2. Statistik
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Export
Import
Handelsnetto
2009
2010
2011
2012
2013
Källa: UN Comtrade
Diagram 1. Sveriges handel med läkemedel (SITC 54)
Av diagram 1 framgår att Sveriges läkemedelsexport har minskat de senaste åren. Detta har åtföljts av
en svag ökning av läkemedelsimporten. Handelsnettot har sjunkit med ca 20 procent över en
femårsperiod.
160
140
Mdr USD
120
100
Import
80
Export
60
Handelsnetto
40
20
0
2009
2010
2011
2012
2013
Källa: UN Comtrade
Diagram 2. EU:s handel med läkemedel (SITC 54)
Enligt diagram 2 har EU:s läkemedelsexport ökat kraftigt de senaste fem åren. Importen har också
ökat men inte i motsvarande takt som exporten. Handelsnettot har ökat närmre 35 procent på en
femårsperiod.
Sida 77 (97)
160
140
Mdr USD
120
2009
100
2010
80
2011
2012
60
2013
40
20
0
EU
Schweiz
USA
Indien
Kina
Singapore
Israel
Kanada
Källa: UN Comtrade
Diagram 3. De åtta största exportörerna av läkemedel (SITC 54)
Diagram 3 visar att exportutvecklingen för de åtta största läkemedelsexportörerna över fem år.
Ordningen mellan länderna är fördelad utifrån ingångsvärden år 2013 med störst export till vänster och
minst export till höger. Noterbart är att Indiens läkemedelsexport har ökat över 120 procent på fem år
och visar därmed den procentuellt sett kraftigaste ökningen. Noterbart är även att Indien har gått från
en sjätteplats 2009 till en fjärdeplats 2013. Därefter ökar Kina med ca 43 procent, Schweiz med 40
procent och EU med nästan 30 procent.
90
80
Mdr USD
70
60
2009
50
2010
40
2011
2012
30
2013
20
10
0
EU
USA
Schweiz
Japan
Kina
Ryssland
Kanada Australien
Källa: UN Comtrade
Diagram 4: De åtta största importörerna av läkemedel (SITC 54)
Diagram 4 visar importutvecklingen för de åtta största läkemedelsimportörerna över fem år.
Ordningen mellan länderna är fördelad utifrån ingångsvärden år 2013, med störst import till vänster
Sida 78 (97)
och minst import till höger. Noterbart är att Kinas import ökar med närmre 140 procent på fem år och
visar därmed den procentuellt sett kraftigaste ökningen. Därefter ökar Ryssland med ca 72 procent,
Japan med 54 procent och Schweiz med 38 procent.
10.2.1.
Statistisk kommentar
Utifrån handelsstatistiken är det tydligt att EU, USA och Schweiz står för den största handeln med
läkemedel. Tillväxtländerna Indien och Kina kan notera kraftiga exportökningar. Kina har även
kraftiga importökningar. Dessa ökningar kommer dock från låga ingångsnivåer.
Beaktat insatsförslagen, särskilt insats D (utsläppsbegränsningar vid produktion), kan det vara av
intresse att ta hänsyn till hur stora exportandelarna för respektive land är och hur väl länderna i fråga
kan tänkas leva upp till höjda minimikrav vid produktion. Export kan ge en indikation på storleken av
ett lands produktion eftersom det visar på att dess egen marknad är mättad och har en lägre efterfrågan
i förhållande till vad landet i sig självt producerar.
I sammanhanget är det dock viktigt att notera att export och produktion inte är samma sak. Ett land
som exporterar mycket läkemedel behöver inte ha en stor egen produktion. Dels kan ett land fungera
som genomskeppningsland för läkemedel och därmed ha både stor import och export, dels kan det
handla om att företagen i ett land i första hand utför de sista delarna i en lång produktionskedja, som
till exempel paketering och försäljning och därför köper insatsvaror producerade i andra länder.
Schweiz stora import i förhållande till sin relativt måttliga befolkningsmängd skulle kunna tyda på ett
sådant förhållande. På motsvarande sätt som ett land kan ha en hög export kan ha en liten produktion,
kan även ett land med låg export potentiellt ha en hög produktion, t.ex. för försäljning och konsumtion
av generikaläkemedel på sin interna marknad.
Avslutningsvis bör det noteras att diagram 2, 3 och 4 innehåller uppgifter från både EU27 och EU28
med anledning av Kroatiens anslutning. Kroatiens bidrag är dock så litet att det inte genererar några
förändringar i diagramen.
10.3.
WTO:s avtal om tekniska handelshinder
TBT-avtalet reglerar framtagande och tillämpning av tekniska regler, inbegripet tekniska föreskrifter,
standarder och förfaranden för bedömning av överensstämmelse. I korthet omfattar avtalet regler som
på olika sätt reglerar hur produkter ska se ut eller vara beskaffade, t.ex. produkters kvalitet,
egenskaper, storlek, hur de ska märkas, produceras och certifieras. Avtalet omfattar de flesta
varutyperna inklusive läkemedel.
TBT-avtalets huvudsakliga syfte är att ta bort och motverka framtagande av regler som till sin effekt
skapar onödiga hinder för den globala handeln. Med onödiga handelshinder avses handelshinder som
inte kan legitimeras enligt de skyddsintressen som räknas upp i avtalet, t.ex. miljö- och hälsoskydd.
För att utreda vilka hinder som kan accepteras utifrån legitima skyddsintressen föreskriver avtalet
bland annat ett anmälningsförfarande för utkast till nya tekniska regler. Anmälningsförfarandet
innebär att förslag till nya tekniska regler anmäls till WTO för att sedan under en tremånadersperiod
ställas ut för granskning. Under tre månader får övriga WTO-medlemmar kommentera förslaget och
framföra invändningar om de upplever att förslaget kan skapa ett onödigt handelshinder. Inkomna
kommentarer ska så långt möjligt beaktas av den anmälande medlemmen.
TBT-avtalet innebär att förslag till tekniska regler ska anmälas till WTO om reglerna dels inte
omfattas av eller överensstämmer med en internationell standard, dels kan få en väsentlig inverkan på
internationell handel. Utifrån TBT-avtalet är det sannolikt att samtliga insatsförslag skulle behöva
anmälas till WTO. Särskilt insats C (miljöhänsyn i nytta/riskbalansen) och D (utsläppsbegränsningar
Sida 79 (97)
vid produktion) eftersom de tydligt skulle innebära att nya krav uppställs för produkter. Även insats A
(förändrade miljöriskbedömningar) och B (tillgängliggörande av miljöinformation) skulle kunna
omfattas av TBT-avtalet beroende på hur de utformas i praktiken.
Tekniska regler anmäls antingen nationellt (i Sverige av Kommerskollegium) eller av EUkommissionen. Avgörande för om förslag anmäls av nationell myndighet eller av EU-kommissionen
hänger samman med om förslaget är föremål för harmonisering inom EU eller om regelförslaget har
tagits fram på det icke-harmoniserade området d.v.s. där medlemsstaten har nationell
regleringsbehörighet. I det första fallet anmäler EU-kommissionen och i det senare fallet
medlemsstaten. Då samtliga insatsförslag föreslår reglering på EU-nivå skulle det ankomma på EUkommissionen att anmäla framtida regleringsförslag till WTO.
Vid sökning i WTO:s register över genomförda anmälningar (IMS) går det att totalt notera 122
anmälningar på sökordet ”pharmaceuticals”. Enligt EU:s TBT-databas har en EU-anmälning ådragit
sig kommentarer från en annan WTO-medlem. I det fallet var det frågan om en japansk reaktion
rörande direktiv 2001/83/EU om upprättande av gemskapsregler för humanläkemedel. Reaktionen
gällde särskilt delar hänförliga till EU:s åtgärder för att förhindra försäljning av falska läkemedel och
alltså inte riktigt den typ av regelförslag som det nu är fråga om. EU-kommissionen besvarade Japans
reaktion med att bl.a. förklara att förslaget inte skulle påverka de överenskommelser som slutits inom
ramen för ICH och tillhörande ekvivalensbedömningar gällande GMP. Japan godtog EUkommissionens förklaring och förslaget antogs därefter.
Vid sidan om ovanstående beskrivna anmälningsförfarande, som av transparensskäl går ut på att
anmäla regelförslag oavsett om de innebär handelshinder eller inte, innehåller TBT-avtalet även ett
förfarande för att behandla potentiella handelshinder i avtalets möteskommitté, den s.k. TBTkommittén. WTO-medlemmar kan där framföra s.k. Specific Trade Concerns (STC:s) rörande förslag
till regler eller befintliga gamla regelverk som de upplever vara handelshindrande och i strid med
TBT-avtalet.
Vid sökning i WTO:s register över STC:s går det att särskilt notera ett handelshinder med beröring till
läkemedel mellan Turkiet och USA (IMS ID 264). Handelshindret handlade om turkiska krav på att
det turkiska hälsoministeriet ska inspektera läkemedelsproducerande fabriker för att läkemedel
tillverkade utanför Turkiet ska få försäljas i Turkiet. Godkända inspektionsresultat leder till ett GMPcertifikat. Länder med avtal om ömsesidigt erkännande berördes inte av detta krav. Turkiet ådrog sig
kommentarer från USA, EU och Schweiz. USA framförde särskilt kritik mot att reglerna i praktiken
skulle innebära att amerikanska GMP-kontroller underkänns. Annan kritik har inriktat sig mot att
dessa förfaranden leder till tidskrävande handläggning som i förlängningen försämrar patientnyttan.
Liknande resonemang går även att noteras i en brasiliansk anmälan (G/TBT/BRA/328) rörande regler
om hälsoprodukter och GMP-certifikat. Regelverket föreskriver att den brasilianska hälsomyndigheten
måste inspektera produktionsanläggningar för att ett GMP-certifikat ska kunna utfärdas. EU och USA
har mer eller mindre sedan år 2010 framfört synpunkter om att Brasilien borde skynda på
inspektionshastigheten och att Brasilien borde acceptera befintliga GMP-certifikat eller kontraktera
ackrediterade organ i EU och USA att utföra inspektionerna.
Ovanstående STC kan ge en fingervisning om hur de föreslagna insatserna skulle kunna mottas i
WTO. Den framförda kritiken berör i större utsträckning införande av utsläppsbegränsningar vid
produktion (insats D) än de andra insatserna eftersom denna insats skulle kunna få till effekt att andra
länders GMP-certifikat underkänns på grund av en bristfällig miljöhänsyn. Fullföljandet av
konventionen för läkemedelsinspektioner skulle kunna försvåras och i förlängningen kunna leda till ett
förtroendetapp läkemedelsmyndigheter emellan.
Sida 80 (97)
10.4. Ingångna bilaterala handelsavtal
Vid sidan om det multilaterala samarbetet i WTO har EU flera frihandelsavtal med olika länder som
föreskriver ett mer långtgående bilateralt handelssamarbete. Flera avtal om ömsesidigt erkännande av
förfaranden för bedömning av överensstämmelse, s.k. Mutual Recognition Agreements (MRA),
innehåller bestämmelser om GMP för läkemedel. EU har t.ex. ingått avtal med Australien, Israel,
Japan, Kanada, Nya Zeeland och Schweiz om ömsesidigt erkännande av varandras GMP-inspektioner.
Om EU inför mer långtgående regler som innebär att det inte längre är möjligt att ömsesidigt erkänna
andra länders inspektioner riskerar MRA likt dem ovan att undermineras. Av denna anledning är det
viktigt att de föreslagna insatserna så långt möjligt beaktar ingångna avtal och att hänsyn ges till att
EU har åtagit sig att erkänna andra länders GMP-inspektioner.
Mot bakgrund av detta har de insatser som inriktar sig mot att få fram mer miljöinformation (insats A),
insamling och tillgängliggörande av miljödata (insats B) och miljöhänsyn vid nytta- och
riskbedömningar (insats C), fördelen att de inte nödvändigtvis behöver påverka ingångna avtal om
erkännande av andra länders GMP likt införandet av utsläppsbegränsningar vid produktion (insats D).
Det bör även tas i beaktande att EU för tillfället förhandlar om ett omfattande frihandels- och
investeringsavtal med USA (TTIP) och att det förs samtal om ömsesidigt erkännande av GMPinspektioner för läkemedel. Framtida ikraftträdande av någon utav de föreslagna insatserna bör därför
vara uppdaterade i förhållande till utfallet i dessa förhandlingar så att åtgärderna är synkroniserade
med en förmodad transatlantisk marknad.
10.5. Slutsatser om global handel
Utifrån ovanstående förefaller det sannolikt att införande av utsläppsbegränsningar vid produktion
(insats D) kan komma att få en större påverkan på de ovannämnda handelspolitiska ramverken än de
andra förslagen. Åtgärder hänförliga till GMP och GMP-inspektioner kan få en negativ påverkan på
befintligt samarbete om det innebär att ingångna förpliktelser inte följs genom att utökade krav införs.
Det kan därför finnas skäl som talar för att föreslagen insats bör genomföras via en bred
regeltillnärmning länder emellan, t.ex. att EU inom ramen för befintliga internationella
samarbetskonstellationer vidtar åtgärder för att påverka utvecklingen i riktning mot en ökad
miljöhänsyn i GMP. Det bör också framhållas att införande av miljöhänsyn i nytta/riskbedömningar
(insats C) kan få en påverkan på handelsförutsättningarna med tredje länder, eftersom det till sin effekt
kan innebära en förhöjd kravnivå. Förändring av miljöriskbedömningar (insats A) och
tillgängliggörandet av miljöinformation (insats B) förefaller ha lägst påverkan enligt gällande
handelsregelverk.
Vid sidan av handelspåverkan sett till åtaganden gentemot WTO eller andra länder som EU har ingått
handelsavtal med, kan det också finnas ett intresse av att resonera kring hur de olika insatserna kan
tänkas påverka handelsförutsättningarna sett till faktisk handel. Den framlagda statistiken syftar i linje
med detta att ge en generell bild av hur handeln med läkemedel ser ut idag.
Beaktat den kraftiga importen till EU är det sannolikt att flertalet verksamheter i tredje länder som
handlar med EU kan komma att påverkas av de olika insatserna. Hur och på vilket sätt är svårt att
beräkna inom ramen för den här analysen. Det kan dock vara värt att ta i beaktande hur förmodade
höjda skyddsnivåer i EU kan komma att påverka gällande handelsflöden mellan EU och tredje länder,
t.ex. att företag väljer att exportera sina varor till andra ”första-marknader” med lägre
marknadstillträdeskrav.
Sida 81 (97)
Här bör frihandelsavtalsförhandlingarna med USA ges särskild hänsyn med tanke på att USA är
världens andra största läkemedelsimportör efter EU. Kan t.ex. ökade skyddsnivåer i EU innebära att
fler företag väljer att exportera till USA istället för EU och hur kan förändringar i handelsflöden likt
dessa påverka aspekter som läkemedelspris och utbud? Hur kan t.ex. vidareexport från tredje länder
via USA till EU komma att spela in i Transatlantic Trade and Investment Partnership (TTIP)? Mot
bakgrund av detta resonemang och utifrån ett handelsperspektiv finns det skäl att undersöka
möjligheten till att uppnå motsvarande miljömål eller komplettera föreslagna insatser genom breda
regleringslösningar som involverar fler aktörer än enbart EU.
Sida 82 (97)
11. Förkortningar
API
BAT
BAT-AEL
CHMP
DG SANCO
EC
ECHA
EDQM
EFSA
EES
EMA
ERA
ERC
ERP
EUDRA
FDA
FGL
Gl.
GMP
IED
IMI
ISPE
IVL
KemI
KK
LIF
LV
LVFS
MAH
NCE
NV
PAR
PBT
PIC/S
PRAC
QALY
Reach
RMM
RMP
SKL
SLK
SoS
SOU
TBT
TLV
Active Pharmaceutical Ingredient
Best Available Techniques (bästa tillgängliga teknik)
BAT Associated Emission Levels
Committee for Human Medicinal Products
Directorate-General for Health and Consumers at European Commission
Europeiska kommissionen
European Chemicals Agency (Europeiska kemikaliemyndigheten)
European Directorate for the Quality of Medicines Healthcare
European Food Safety Agency (Europeiska myndigheten för
livsmedelssäkerhet)
Europeiska ekonomiska samarbetsområdet (innefattar de 27 EU-länderna och
tre utav de fyra Efta-länderna)
European Medicines Agency (Europeiska läkemedelsmyndigheten)
Environmental Risk Assessment (miljöriskbedömning)
Environmental Reference Concentrations.
EcoRiskPrediction (projekt som driva av IMI och Europeiska kommissionen)
European Database GMPD
Food and Drug Administration
Föreningen för Generiska Läkemedel
Guideline (riktlinje)
Good Manufacturing Practice (god tillverkningssed)
Industrial Emissions Directive (industriutsläppsdirektivet)
Innovative Medicine Initiative
International Society for Pharmaceutical Engineering
Svenska Miljöinstitutet AB
Kemikalieinspektionen
Kommerskollegium
Läkemedelsindustriföreningen
Läkemedelsverket
Läkemedelsverkets författningssamling
Marketing Authorisation Holder (innehavare av godkännande för försäljning
av läkemedel)
New Chemical Entity (ny kemisk substans)
Naturvårdsverket
Public Assessment Report. (Utredningsrapport)
Persistent, bioackumulerbar och toxisk substans
Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme
Pharmacovigilance Risk Assessment Committee
kvalitetspåverkan på patienten
Kemikalielagstiftning för registrering, utvärdering, godkännande och
begränsning av kemikalier
Risk Minimisation Measures (riskminskningsåtgärder)
Risk Managment Plans (riskhanteringsplaner)
Sveriges Kommuner och Landsting
Stockholms läns läkemedelskommitté
Socialstyrelsen
Statens Offentliga Utredningar
Technical Barriers to Trade (tekniska handelshinder)
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Sida 83 (97)
TTIP
WTO
Transatlantic Trade and Investment Partnership
World trade organization (Världshandelsorganisationen)
12. Definitioner
Action limit:
Beräknad koncentration av läkemedelssubstans i vatten. Anges i
riktlinjen om miljöriskbedömningar25
Aktiv substans/
Från art. 1.3a direktiv 2001/83/EG
läkemedelssubstans
Substans eller blandning av substanser som är avsedd att
användas i tillverkningen av ett läkemedel och som, när den
används vid tillverkningen av ett läkemedel, blir en aktiv substans i
det läkemedlet som är avsett att utöva farmakologisk,
immunologisk eller metabolisk verkan i syfte att återställa, korrigera
eller modifiera fysiologiska funktioner, eller att ställa en diagnos.
Hjälpämne:
Från art. 1.3b direktiv 2001/83/EG
Beståndsdel i ett läkemedel som inte är den aktiva substansen
eller förpackningsmaterialet.
Läkemedel:
Från art 1.2 direktiv 2001/83/EG
a) varje substans eller kombination av substanser som
tillhandahålls med uppgift om att den har egenskaper för att
behandla eller förebygga sjukdom hos människor, eller
b) varje substans eller kombination av substanser som kan
användas på eller administreras till människor i syfte antingen att
återställa, korrigera eller modifiera fysiologiska funktioner genom
farmakologisk, immunologisk eller metabolisk verkan eller att ställa
diagnos.
Nytta/riskförhållande
Från art. 1.28 och 1.28a direktiv 2001/83/EG
Risk/nyttaförhållande: En utvärdering av ett läkemedels positiva terapeutiska effekter i
förhållande till varje risk som har att göra med läkemedlets kvalitet,
säkerhet eller effekt med avseende på användarens hälsa eller
folkhälsan.
I direktivet anges detta som risk/nyttaförhållande medan i andra
källor anges oftare nytta/riskförhållande.
Tillverkning:
Från art. 40.2 direktiv 2001/83/EG
Tillverkning kan avse hela eller delar av läkemedlet, vissa steg i
tillverkningsprocessen eller olika procedurer för uppdelning,
förpackning eller emballering.
Sida 84 (97)
13. Referenser
Andersson J., Woldegiorgis A., Remberger M., Kaj L., Ekheden Y., Dusan B., Svensson A. och
Brorström-Lundén E. (2006) Results from the Swedish National Screening Programme 2005, IVL
rapport B1689, Subreport 1: Antibiotics, antiinflammatory substances and hormones.
Backhaus, T., Blanck och H., Faust, M. (2010) Hazard and Risk Assessment of Chemical Mixtures
under REACH - State of the Art, Gaps and Options for Improvement. Swedish Chemicals Agency,
PM 3/2010.
Backhaus, T. och Faust, M. (2012) Predictive Environmental Risk Assessment of Chemical Mixtures:
A Conceptual Framework. Environ. Sci. Technol., 2012, 46 (5), 2564–2573.
Backhaus T., Porsbring T., Arrhenius Å., Brosche S., Johansson P. och Blanck H. (2011) Singlesubstance and mixture toxicity of five pharmaceuticals and personal care products to marine
periphyton communities. Environmental Toxicology and Chemistry , 30(9), 2030–2040.
Bio Intelligence Science (2013) Study on the environmental risks of medicinal products, Executive
Agency for Health and Consumers.
Brodin T., Fick J., Jonsson M. och Klaminder J. (2013) Dilute Concentrations of a Psychiatric Drug
Alter Behavior of Fish from Natural Populations, Science, 339(6121), 814-815.
Brown, J.N., Paxéus, N., Förlin, L. och Larsson, J., (2007) Variations in bioconcentration of human
pharmaceuticals from sewage effluents into fish blood plasma. Environmental Toxicology and
Pharmacology, 24(3), 267–274.
Caneva L., Bonelli M., Papaluca-Amati M., Vidal J.-M. (2014) Critical Review on the Environmental
Risk Assessment of medical products for human use in the centralised procedure. Regulatory
Toxicology and Pharmacology, 68(3), 312-6.
Cedergreen N., Christensen A.M., Kamper, A., Kudsk P., Mathiassen S.K., Streibig, J.C. och Sørensen
H., (2008) A review of independent action compared to concentration addition as reference models for
mixtures of compounds with different molecular target sites. Environmental Toxicology and
Chemistry Volume 27(7), 1621–1632.
Ejhed H., Magner J., Olshammar M., Remberger M., Norström K., Lilja K., Momina B., (2012)
Enskilda avlopp som källa till läkemedelsrester och andra kemikalier. IVL rapport B2070
Ericson H., Thorsén G. och Kumblad L., (2010) Physiological effects of diclofenac, ibuprofen and
propranolol on Baltic Sea blue mussels. Aquatic Toxicology, 99(2), 223–231.
Executive Agency for Health and Consumers (2013) Study on the environmental risks of medicinal
products, Final report 12 December 2013.
Falås P., Baillon-Dhumez A., Andersen H.R., Ledin A., och la Cour Jansen J., (2012) Suspended
biofilm carrier and activated sludge removal of acidic pharmaceuticals. Water Res. 46(4), 1167-75.
Fent K., Escher C. och Caminada D. (2006) Estrogenic activity of pharmaceuticals and pharmaceutical
mixtures in a yeast reporter gene system. Reprod Toxicol. 22(2), 175-85.
Fick J. (2013) Presentation på Hållbara Hav: http://www.youtube.com/watch?v=cRt_IeyXClM
Sida 85 (97)
Fick J., Lindberg R.H., Parkkonen J., Arvidsson B., Tysklind M. och Larsson, J., (2010) Therapeutic
Levels of Levonorgestrel Detected in Blood Plasma of Fish: Results from Screening Rainbow Trout
Exposed to Treated Sewage Effluents. Environ. Sci. Technol., 44 (7), 2661–2666.
Fick J., Lindberg J.H., Kaj L. och Brorström-Lundén E., (2011) Results from the national screening
programme 2010. IVL rapport B2014, Subreport Pharmaceuticals.
Flaherty C.M. och Dodson S.I., (2005) Effects of pharmaceuticals on Daphnia survival, growth, and
reproduction. Chemosphere., 61(2), 200-7.
Halling-Sørensen B., (2000) Algal toxicity of antibacterial agents used in intensive farming.
Chemosphere., 40(7), 731-9.
Halling-Sørensen B., Sengeløv G. och Tjørnelund J., (2002) Toxicity of tetracyclines and tetracycline
degradation products to environmentally relevant bacteria, including selected tetracycline-resistant
bacteria. Arch Environ Contam Toxicol. , 42(3), 263-71.
Hörsing M., Wahlberg C., Falås P., Hey G., Ledin A. och la Cour Jansen J., (2014) Reduktion av
läkemedel i svenska avloppsreningsverk – kunskapssammanställning, Svenskt vatten utveckling
rapport 2014-16.
Jonsson M., Fick J., Klaminder J. och Brodin T. (2014) Antihistamines and aquatic insects:
Bioconcentration and impacts on behavior in damselfly larvae (Zygoptera), Science of The Total
Environment, 472, 108–111.
JRC (2012) EU Wide Monitoring Survey on Waste Water Treatment Plant Effluents.
(http://publications.jrc.ec.europa.eu/repository/handle/111111111/26927
Kidd K.A, Blanchfield P. J., Mills K. H., Palace V. P., Evans R.E., Lazorchak J. M. och Flick, R.W.
(2007). Collapse of a fish population after exposure to a synthetic estrogen. Proceedings of the
National Academy of Sciences of the United States of America, 104(21), 8897–901.
Klaminder, J., Jonsson, M., Fick, J., Sundelin A. och Brodin T. (2014) The conceptual imperfection of
aquatic risk assessment tests: highlighting the need for tests designed to detect therapeutic effects of
pharmaceutical contaminants Environmental Research Letters, 9(8).
Kortenkamp A., Backhaus T. och Faust., (2009) State of the Art Report on Mixture Toxicity.
Directorate General for the Environment, EU Commission (Report).
Kosonen J. och Kronberg L. (2009) The occurrence of antihistamines in sewage waters and in
recipient rivers. Environ Sci Pollut Res Int., 16(5), 555-64. doi: 10.1007/s11356-009-0144-2. Epub
2009 Apr 1.
Larsson J., (2012) Utsläpp från Läkemedelsindustri påverkar miljön. Läkartidningen, 14.
Larsson J. och Lööf L., (2014) Läkemedel i miljön. Från Läkemedelsboken 2014.
www.läkemedelsboken.se
Läkemedelsverkets (2009) Redovisning av regeringsuppdrag gällande möjligheten att skärpa
miljökrav vid tillverkning av läkemedel och aktiv substans.
Sida 86 (97)
Läkemedelsverket (2011a) Analys för hur arbetet med en revidering av GMP-lagstiftningen ska
utformas för att ha störst möjlighet till framgång.
Läkemedelsverket (2011b) Underlag för att möjliggöra initieringen av en revidering av EUlagstiftningen om god tillverkningssed, GMP, med syfte att lagstiftningen även ska omfatta
miljöhänsyn. Sökväg:
http://www.lakemedelsverket.se/overgripande/Publikationer/Rapporter/Avslutade-regeringsuppdrag/
Läkemedelsverket (2012) Ytterligare åtgärder som kan vidtas på nationell nivå för att minska
kassationen av läkemedel och begränsa miljöpåverkan av läkemedelsanvändningen. Sökväg:
http://www.lakemedelsverket.se/overgripande/Publikationer/Rapporter/Avslutade-regeringsuppdrag/
Murray-Smith R.J., Coombe V.T., Haag Grönlund M., Waern F. och Baird J.A. (2012) Managing
Emissions of Active Pharmaceutical Ingredients from Manufacturing Facilities: An Environmental
Quality Standard Approach., Integrated Environmental Assessment and Management, 8(2), 320–330.
Naturvårdsverket (2013) Producentansvar för läkemedel. Redovisning 2013-10-17 NV-00335-13.
Sökväg: http://www.naturvardsverket.se/Miljoarbete-i-samhallet/Miljoarbete-iSverige/Regeringsuppdrag/Redovisade-2013/Producentansvar-for-lakemedel/
Naturvårdsverket (2014) Miljökrav vid produktion av läkemedel inom EU. Sökväg:
http://www.naturvardsverket.se/Miljoarbete-i-samhallet/Miljoarbete-iSverige/Regeringsuppdrag/Redovisade-2014/Miljokrav-vid-produktion-av-lakemedel-inom-EU/
Oaks J.L., Gilbert M., Virani M.Z., Watson R.T., Meteyer C.U, Rideout B.A., Shivaprasad H.L.,
Ahmed S., Chaudhry M.J., Arshad M., Mahmood S., Ali A. och Khan A.A., (2004) Diclofenac
residues as the cause of vulture population decline in Pakistan. Nature. 427(6975):630-3.
OSPAR (2013) Background Document on Clotrimazole (2013 update)
Parrott J.L. och Blunt B.R., (2005) Life-cycle exposure of fathead minnows (Pimephales promelas) to
an ethinylestradiol concentration below 1 ng/L reduces egg fertilization success and demasculinizes
males. Environ Toxicol. 20(2), 131-41.
Porsbring T., Blanck H., Tjellström H. och Backhaus T., (2009) Toxicity of the pharmaceutical
clotrimazole to marine microalgal communities, Aquat Toxicol, 91(3), 203-11.
Ramirez A.J., Brain R.A., Usenko S., Mottaleb M.A., O'Donnell J.G., Stahl L.L., Wathen J.B., Snyder
B.D., Pitt J.L., Perez-Hurtado P., Dobbins L.L., Brooks B.W. och Chambliss C.K., (2009)
Occurrence of pharmaceuticals and personal care products in fish: results of a national pilot study in
the United States. Environ Toxicol Chem. 28(12), 2587-97.
SOU 2012:38 (2013) Minska riskerna med farliga ämnen! Strategi för Sveriges arbete för en giftfri
miljö. Delbetänkande av Miljömålsberedningen http://www.regeringen.se/sb/d/108/a/195014
SOU 2013:23 (2013) Ersättning vid läkemedelsskador och miljöhänsyn i läkemedelsförmånerna, del
1, del 2, http://www.regeringen.se/sb/d/108/a/213991
Stackelberg P.E., Gibs J., Furlong E.T., Meyer M.T., Zaugg S.D. och Lippincotte R.L., (2007)
Efficiency of conventional drinking-water-treatment processes in removal of pharmaceuticals and
other organic compounds. Science of The Total Environment. 377( 2–3), 255–272.
Sida 87 (97)
Sternbeck J., Österås A.-H., Josefsson K., Andreasson F. och Kreuger J., (2007) Screening of
veterinary medicines in agricultural areas. WSP. Rapport till den nationella miljöövervakningen.
Stockholms läns landsting (2014) Provtagning av läkemedelsrester i vatten.
http://www.tmr.sll.se/Miljoutmaning-2016/Halsoframjande-miljoarbete/Lakemedel/Provtagning-avlakemedelsrester-i-vatten/
Svenskt vatten (2014) Läkemedelsrester i dricksvatten
http://www.svensktvatten.se/Vattentjanster/Dricksvatten/Takt-till-kran/Kemiska-amnen/Lakemedel/
Svensson J., Fick J., Brandt I. och Brunström B. (2014) Environmental concentrations of an
androgenic progestin disrupts the seasonal breeding cycle in male three-spined stickleback
(Gasterosteus aculeatus) Aquatic Toxicology, 147, 84–91.
Sveriges Officiella Statistiska meddelanden (2012) Utsläpp till vatten och slamproduktion 2012. MI22
SM 1401.
Säfholm M., Norder A., Fick J., och Berg C., (2012) Disrupted oogenesis in the frog Xenopus
tropicalis after exposure to environmental progestin concentrations. Biol Reprod. 27;86(4), 126.
Triebskorn R., Casper H., Heyd A., Eikemper R., Köhler H.R. och Schwaiger J., (2004) Toxic effects
of the non-steroidal anti-inflammatory drug diclofenac. Part II: cytological effects in liver, kidney,
gills and intestine of rainbow trout (Oncorhynchus mykiss). Aquat Toxicol., 68(2), 151-66.
Tyler C.R., Filby A.L., Bickley L.K., Cumming R.I., Gibson R., Labadie P., Katsu Y., Liney K.E.,
Shears J.A., Silva-Castro V., Urushitani H., Lange A., Winter M.J., Iguchi T.H. och Hill E.M., (2009)
Environmental health impacts of equine estrogens derived from hormone replacement therapy.
Environ Sci Technol., 43(10), 3897-904.
UNEP (2012) State of the Science of endocrine disrupting chemicals – 2012. Redaktörer Bergman A.,
Heindel J.J., Jobling S., Kidd K.A., och Zoeller T..
Wahlberg C., Björlenius B., och Paxeus N., (2007) Läkemedelsrester i Stockholms vattenmiljö.
Förekomst, förebyggande åtgärder och rening av avloppsvatten. Stockholm Vatten ISBN 978-91-6336642-0.
WHO (2011) Guidelines for drinking-water quality, fourth edition
http://www.who.int/water_sanitation_health/publications/2011/dwq_guidelines/en/
WHO (2012) Pharmaceuticals in drinking-water .
http://www.who.int/water_sanitation_health/publications/2012/pharmaceuticals/en/
WHO (2014) Antimicrobial resistance: global report on surveillance 2014.
http://www.who.int/drugresistance/documents/surveillancereport/en/
Zeilinger J., Steger-Hartmann T., Maser E., Goller S., Vonk R., och Länge R., (2009) Effects of
synthetic gestagens on fish reproduction. Environ Toxicol Chem., 28(12), 2663-70. doi: 10.1897/08485.1. Epub 2009 May 26.
Sida 88 (97)
Bilaga 1. Testkraven enligt riktlinjer för miljöriskbedömning
Stage in
regulatory
evaluation
Phase I
Stage in risk
assessment
Pre-screening
Objective
Estimation of
exposure
Method
Action limit:
if PECSURFACEWATER 0.01 g/L
or of concern, e.g. suspected
endocrine disrupter proceed to
Phase II A
Or if log Kow>4.5 perform PBT
assessment
Phase II
Tier A
Phase II
Tier B
Screening
Extended
Initial
prediction of
risk
Risk assessment: if risk proceed
to Phase II B
Substance
Risk assessment
and
compartmentspecific
refinement
and risk
assessment
Test /Data requirements
Consumption data
log KOW
Base set on fate and effects:
Ready biodegradability (OECD 301) test or
Aerobic and Anaerobic Transformation in Aquatic Sediment
System (OECD 308)
Adsorption-Desorption (OECD 106/121/OPPTS)
Fish Bioconcentration study (OECD 305)
Activated Sludge, Respiration Inhibition Test (OECD 209)
Algae, Growth Inhibition Test (OECD 201)
Daphnia sp. Reproduction Test (OECD 211)
Fish, Early Life Stage Toxicity Test (OECD 209)
Tailored hazard assessment for Endocrine Disrupters
Extended data set on emission, fate and effects
Refinement of PEC surface water
Aerobic and anaerobic transformation in soil OECD 307
Soil Microorganisms OECD 216
Terrestrial Plants, Growth Test OECD 208
Earthworm, Acute Toxicity Test OECD 207
Collembola, Reproduction Test ISO 11267
Sediment dwelling organism OECD 308
Sida 89 (97)
Inom riskbedömningen (ERA, environmental risk assessment) görs studier dels för att bedöma miljörisk, dels för att bedöma om substansen är ett
PBT- ämne. PBT bedömning är en farobedömning som går ut på att undersöka om en substans har egenskaper av en typisk miljögift, d.v.s. om den
bryts ned i miljön (Persistent), ackumuleras i levande organismer (Bioaccumulative) och är toxisk (Toxic) 50.
ERA utförs i två steg (se tabellen ovan).
I första steget av ERA (s.k. pre-screening fasen) görs beräkningar av en förväntad koncentration av den aktiva substansen i miljön samt en
uppskattning av ämnets lipofilicitet. Om den förväntade kocentrationen ligger under en gräns på 0.01 µg/l avslutas miljöriskbedömningen här.
Likaså avslutas PBT-bedömningen om substansens lipofilicitet är under Log Kow <4.5. Detta betyder att förutom att en schematisk beräkning av
den förväntade koncentrationen i vattenmiljön och en bedömning av ämnets lipofilicitet tas fram, så erhålls ingen ytterligare miljöinformation för
dessa läkemedel. Information om läkemedels specifika miljöegenskaper och miljöpåverkan saknas. För en (stor?) del av läkemedlen avslutas
miljöriskbedömningen efter denna fas.
De läkemedel som överskrider en gräns på 0.01 µg/l (så kallad action limit) går vidare till nästa steg (fas II A) där grundläggande data om deras
miljöpåverkan tas fram och en första grova miljöriskbedömningen görs.
Likaså om ämnens lipofilicitet överskrider Log Kow>4.5 görs studier som krävs för avgöra om ämnet är ett PBT ämne. Dessa studier stämmer
överens med studier i fas II.
50
PBT-kriterier finns specificerade i REACH bilaga XIII. Bedömningen görs enligt den Europeiska Kemikaliemyndighetens (ECHA) vägledningsdokument.
Sida 90 (97)
Bilaga 2. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverkets
bedömning av prissättning på och nytta av läkemedel,
kostnadseffektivitet och samhällets kostnader utifrån
föreslagna insatser A-D
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) har fått i uppdrag att, inom ramen för
regeringsuppdraget ansvara för de delar som rör prissättning på och nytta av läkemedel,
kostnadseffektivitet och samhällets kostnader för läkemedel.
1. Syfte och disposition
Syftet med TLV:s rapport är således att redogöra för hur de föreslagna insatserna (A-D) med
relaterade handlingsvägar påverkar läkemedels pris, nytta och kostnadseffektivitet.
I rapporten definieras först analysens avgränsningar. Därefter följer en bakgrund som innehåller en
kortfattad beskrivning av nationalekonomisk teori om prissättning av varor och tjänster, som ligger till
grund för analysen av effekterna. I avsnitt 3-6 nedan, redogörs för effekterna av respektive insats. I
avsnitt 7 görs en samlad bedömning av samtliga insatser.
1.1.
Avgränsning
TLV:s bedömning tar endast i beaktande effekter på läkemedels pris, nytta och kostnadseffektivitet vid
införande av de olika insatserna. Resultaten presenteras som åt vilka möjliga riktningar priser, nytta
och kostnadseffektiviteten kan gå, utifrån de avgränsningar som angivits i TLV:s uppdragsbeskrivning. Om de föreslagna åtgärderna har någon påverkan på priser, kostnadseffektivitet och
incitament till forskning så är denna med stor sannolikhet negativ. Effekter på övrig samhällnytta i
form av minskad miljöpåverkan och effekter på samhällskostnader som följer av miljöpåverkan av
läkemedel tas inte upp i denna del.
Att uttala sig om storleken på denna påverkan i förhållande till miljöexternaliteter samt eventuella
kostnader för skador i miljön är på grund av ovan nämnda begränsningar svår att göra och behöver
utvärderas mer omfattande. Analysen jämför inte det totala samhällsvärdet vid införande av insatserna
gentemot om de inte införs. Denna del av rapporten kan därför inte ensamt användas för att dra
slutsatser om huruvida insatserna är motiverade utifrån ett samhällsperspektiv eller inte.
2. Bakgrund - teorin om kostnader och pris
Relationen mellan kostnader och prissättning av läkemedel analyseras baserat på grundantaganden i
nationalekonomisk teori. Dessa antaganden innebär bland annat att marknadens aktörer, individer och
företag, är rationella. Antagandet är att rationella företag försöker vinstmaximera. Företagens vinst är
skillnaden mellan företagens intäkter och kostnader. Om företagens kostnader ökar kommer således
företagens vinst att minska.
Vinst = Totala intäkter – Totala kostnader
De totala kostnaderna består av rörliga kostnader och fasta kostnader. Rörliga kostnader karaktäriseras
av kostnader som varierar med antalet producerade enheter. Fasta kostnader kännetecknas av
kostnader som inte varierar med antalet producerade enheter. Enligt nationalekonomisk teori kommer
rationella företag endast ta hänsyn till rörliga kostnader vid prissättning.
Sida 91 (97)
Företagen kommer att producera varor/tjänster så länge som marginalintäkten51 överstiger
marginalkostnaden52. Företagen kommer således att sätta ett pris där marginalkostnaden är lika med
marginalintäkten, eftersom företagen vid denna brytpunkt maximerar sin vinst. Företagen
vinstmaximerar där marginalkostnaden är lika med marginalintäkten oavsett om marknaden
karaktäriseras av perfekt konkurrens, oligopol- eller monopolsituation. Läkemedelsmarknaden
karaktäriseras av en monopolsituation när det handlar om patentskyddade läkemedel. Vid en
monopolsituation kan företagen sätta högre priser än vid perfekt konkurrens. När patentet på
läkemedlet går ut uppstår generisk konkurrens vilket oftast leder till att läkemedelspriset sjunker.
Vid båda situationerna kommer företagen att försöka vinstmaximera. Det finns studier som undersöker
hur läkemedelsföretag sätter pris på nya patentskyddade läkemedel. Dessa studier tyder på att det är
efterfrågefaktorer som styr prissättningen, framförallt vilken terapeutisk fördel det nya läkemedlet
erbjuder i förhållande till alternativen, se t.ex. Lu och Comanor (1998)53.
3. Effekter av insats A
I insats A föreslås en förändring av testkraven vid miljöriskbedömningar. Läkemedelsverket har
utarbetat två möjliga handlingsvägar för att genomföra detta:
• A1: Revidera nuvarande begränsningar så att fler läkemedelssubstanser omfattas av krav på
miljöriskbedömning
• A2: Utveckla testkraven för miljöriskbedömningar så att testerna bättre anpassas till
läkemedlens specifika egenskaper
Miljöriskbedömningar genomförs redan idag och viktigt att poängtera för förslag A2 är att det innebär
en utveckling av dessa testkrav. Hur omfattande detta blir är svårt att avgöra och kan i vissa fall vara
marginella och en del av en normal utveckling.
TLV antar att den direkta effekten av insats A är att de reviderade miljötesterna leder till ökade fasta
kostnader för företagen. Effekterna av de utökade kostnaderna utreds utifrån två scenarion. I
grundscenariot, vilket bedöms som det mest troliga, påverkas inte läkemedelspriset av ökade kostnader
i samband med miljötester, enligt resonemanget i avsnitt 2. I ett alternativt scenario utreds
konsekvenserna av att läkemedelspriserna ändå höjs som följd av handlingsväg A1 och A2.
Grundscenario
TLV bedömer att en förändring av testkrav för miljöriskbedömningar (handlingsväg A1 och A2)
kommer innebära ökade fasta kostnader för företagen som troligen inte påverkar läkemedelspriset (se
avsnitt 2). Däremot innebär de ökade fasta kostnaderna en minskad vinst för företagen. Hur stor denna
minskning blir är svårt att avgöra, men kan på sikt leda till att incitamenten att utveckla läkemedel
minskar. Följaktligen kan detta på sikt innebära minskad hälsa för patienterna på grund av ett minskat
utbud av läkemedel.
Givet att insats A minskar incitamenten att utveckla läkemedel, kan en följd bli att företagen omfördelar sina utvecklingsinsatser mellan läkemedelsubstanser och satsar mer på utveckling av
substanser som kräver mindre omfattande miljötester. En omfördelning av utvecklingsinsatser så att
mindre hänsyn tas till patientnytta och mer till miljöaspekter kan då leda till att de läkemedel som tas
fram ger lägre samlad patientnytta54.
51
Intäkten som produktionen av ytterligare en enhet för med sig.
52
Kostnaden för att producera ytterligare en enhet.
53
Lu Z.J. och Comanor W.S., (1998) Strategic Pricing of new Pharmaceuticals, Review of Economics and Statistics, 80(1), 108-118.
54
Begreppet patientnytta avser den patientrelaterade nytta som ett läkemedel tillför i form av förbättrad livskvalitet och ökad livslängd.
Sida 92 (97)
Den sammanlagda effekten är att insats A troligen inte har någon påverkan på läkemedelspriset medan
patientnyttan kan minska på sikt. Detta innebär att kostnadseffektiviteten av läkemedel kan minska på
sikt. TLV:s bedömning är att dessa effekter är troliga oavsett val av handlingsväg. Det finns en del
osäkerhet, kring hur stor effekten blir, delvis beroende på storleken av kostnaderna i relation till
läkemedelsföretagens totala budget. Kostnaden för miljötesterna är troligtvis liten i förhållande till den
totala kostnaden för att utveckla nya läkemedel och införandet av insats A kommer då ha en mindre
påverkan. Det kan även vara så att företag som producerar samma aktiva substans delar på testkostnaderna givet att samma substans endast behöver testas en gång. Detta skulle då innebära en lägre
kostnadsökning för företagen.
Alternativt scenario
I ett alternativt scenario antas att företagen sätter ett högre läkemedelspris till följd av de ökade
kostnaderna i samband med miljötesterna. Om företagen höjer läkemedelspriset kan det i sin tur leda
till minskad patientnytta om det ökade läkemedelspriset leder till att läkemedel som tidigare hade
beviljas subvention nu istället nekas subvention. Ökade läkemedelspriser kan på sikt leda till att
läkemedel trängs ur förmånssystemet, på grund av budgetpåverkan. Detta alternativa scenario innebär
därmed minskad kostnadseffektivitet på grund av ett ökat läkemedelspris och på lång sikt också
minskad patientnytta. Om läkemedelspriset ökar på grund av ökade fasta kostnader kommer
incitamenten att utveckla nya läkemedel inte att minska.
I både grundscenariot och alternativscenariot finns ytterligare en tänkbar effekt på patientnyttan. Om
en utökning av testkraven leder till att tiden till godkännande av läkemedel förlängs så kommer det ha
en negativ påverkan på patientnyttan. Detta är en möjlig effekt eftersom genomförandet av tester
nödvändigtvis kräver resurser. Dock handlar det troligen om en liten påverkan på patientnyttan.
4. Effekter av insats B
Insats B innebär insamling och tillgängliggörande av miljödata om aktiva läkemedelssubstanser. TLV
bedömer att denna insats inte har någon inverkan på läkemedelspriset eller nyttan av läkemedel. Detta
baseras på att miljödata kommer hanteras och administreras av myndigheter. Företagen kan drabbas av
ökad administration när uppgifter om miljödata ska skickas till myndigheter, men bedömningen är att
detta inte har någon inverkan på läkemedels pris, nytta eller kostnadseffektivitet då företagen redan
idag sänder in uppgifter till myndigheter vid ansökan om godkännande av läkemedel.
Om införandet av en databas med tillgängliga miljödata möjliggör att testresultat från miljötester kan
återanvändas påverkar det effekten av insats A. Insats B skulle i så fall fungera neutraliserande mot
Insats A. Detta beror på att kostnadsökningen av utökade testkrav skulle vara mindre om det fanns
möjlighet att återanvända testerna. Det kan t.ex. yttra sig i att företag som producerar samma aktiva
substans delar på testkostnaderna givet att samma substans endast behöver testas en gång, eller att
handel med testresultaten uppstår.
5. Effekter av insats C
I insats C föreslås att miljöhänsyn tas i beaktande i risk/nytta-bedömningen av läkemedel. Det är
miljöpåverkan vid användning av läkemedel som värderas. Läkemedelsverket har utarbetat två möjliga
handlingsvägar för att genomföra detta:
• C1: Miljöinformationen ses som en faktor i risk/nytta bedömningen
• C2: Miljöpåverkan av ett nytt läkemedel jämförs med miljöpåverkan av befintliga läkemedel
Insats C1 innebär att miljörisk samt lämpliga riskminskningsåtgärder beaktas i nytta/risk-bedömningen
för ett enskilt läkemedel. För läkemedel där det finns begränsade behandlingsalternativ eller när det
rör sig om allvarlig sjukdom kommer läkemedel troligtvis inte att avslås på grund av miljörisk. Det
Sida 93 (97)
ska då istället åläggas riskminskningsåtgärder för att minimera miljörisken. Insats C2 innebär att
miljörisken jämförs med miljörisken hos andra läkemedel som täcker det aktuella medicinska behovet
och som redan finns tillgängliga på marknaden. Ansökan ska då kunna avslås om det redan finns andra
läkemedel/behandlingar på marknaden som patienten kan få och det inte finns några riskminskningsåtgärder som skulle minimera en allvarlig ökad relativ miljörisk med det nya läkemedlet.
Med båda handlingsvägarna i insats C identifieras två huvudeffekter:
i) Minskad kvantitet läkemedel tillgänglig för försäljning
ii) Ökade kostnader för läkemedelsföretagen
Nedan beskrivs de två effekterna och dess följder.
i) Minskad kvantitet läkemedel tillgänglig för försäljning
Att mängden läkemedel som finns tillgänglig till försäljning minskar kan bero på två orsaker. Den
första orsaken är att riskminskningsåtgärderna kan bestå i åtgärder som på olika sätt begränsar försäljningen av läkemedlet. Det kan vara en begränsning av användning till andra linjens behandling, att
en beredningsform exkluderas, eller att försäljning på annat sätt begränsas till vissa patientgrupper.
Resultatet är ett minskat urval av läkemedel, vilket kan leda till att färre antal patienter kan dra nytta
av läkemedlet i fråga, med andra ord minskad patientnytta. Den andra orsaken till minskad mängd
läkemedel är att läkemedel nekas godkännande, eller får indraget godkännande för att de inte lyckas
uppfylla de ålagda riskminskningsåtgärderna.
En minskad kvantitet av tillgängliga läkemedel har två effekter. Den första är en direkt effekt i form av
minskad patientnytta. Den andra är en indirekt effekt i form av att konkurrenssituationen försämras. Ju
färre läkemedel med liknande effekt, desto mindre anledning finns det för företagen att priskonkurrera.
Detta kan leda till ökade läkemedelspriser. Om färre alternativ finns inom förmånerna kommer
företaget att kunna beviljas subvention för ett högre pris för framtida läkemedel.
ii) Ökade kostnader för läkemedelsföretagen
Effekten av ökade kostnader för läkemedelsföretaget utredas utifrån två scenarion. Det är samma två
scenarion som beskrevs för åtgärd A. I grundscenariot, vilket bedöms som det mest troliga, påverkas
inte läkemedelspriset av ökade kostnader i samband med miljötester. I ett alternativt scenario utreds
konsekvenserna av att företagen ökar läkemedelspriset till följd av ökade kostnader.
Grundscenario
Riskminskningsåtgärder kommer att innebära ökade kostnader, antingen för läkemedelsföretaget eller
i form av ökade offentliga utgifter. Om kostnaderna faller på det offentliga kommer kostnadseffektiviteten av läkemedel att påverkas negativt. Om kostnaderna faller på läkemedelföretaget
kommer de antagligen bestå av fasta kostnader, det vill säga kostnader som inte är beroende av hur
många enheter som produceras. Eftersom prissättningen bara antas bero på rörliga kostnader, så
kommer inte läkemedelspriset att påverkas se avsnitt 2. Om läkemedelspriserna är konstanta samtidigt
som företagens fasta kostnader ökar kommer det att påverka läkemedelsföretagens vinst negativt. En
möjlig effekt av detta är minskade incitament att utveckla nya läkemedel, vilket skulle minska
patientnyttan på lång sikt.
Alternativt scenario
I utgångsläget har alltså insats C ingen påverkan på läkemedelspriset. I ett alternativt scenario antas att
de ökade fasta kostnaderna leder till ett ökat läkemedelspris. Om företagen höjer läkemedelspriset kan
det i sin tur leda till minskad patientnytta om det ökade läkemedelspriset leder till att läkemedel som
tidigare hade beviljas subventionerat nu istället nekas subvention. Ökade läkemedelspriser kan också
ha en långsiktig effekt i form av budgetpåverkan – det innebär att andra läkemedel trängs ur förmånssystemet, vilket leder till minskad patientnytta. Detta alternativa scenario innebär därmed ökat
Sida 94 (97)
läkemedelspris och på lång sikt också minskad patientnytta. Givet att ökade fasta kostnader påverkar
läkemedelspriset kommer effekten på minskade incitament att utveckla läkemedel som följd av insats
C sannolikt inte inträffa.
Båda effekt i) och ii) kan leda till att vissa läkemedelssubstanser blir mindre attraktiva att bedriva
forskning på. Om risken att åläggas riskminskningsåtgärder och/eller risken att nekas godkännande är
större inom vissa områden kan företaget omprioritera forskningsinsatserna. Detsamma gäller om vissa
områden innebär mer ökade kostnader för riskminskningsåtgärder än andra för företaget. En omfördelning av utvecklingsinstatser så att mindre hänsyn tas till kostnadseffektivitet och mer till
miljöaspekter kan leda till att de läkemedel som tas fram ger lägre samlad patientnytta.
Sammantaget kan det konstateras att insats C leder till minskad kostnadseffektivitet på grund av
minskad patientnytta och på längre sikt även ökade läkemedelspriser. Storleken på effekterna beror
främst på antalet läkemedel som kommer att nekas/få indraget godkännande till följd av handlingsväg
C1 och C2 samt hur stor effekten blir på läkemedelsutbudet av eventuella riskminskningsåtgärder.
6. Effekter av insats D
Insats D innebär en reglering av utsläppshalter vid produktion av aktiva läkemedelssubstanser.
Läkemedelsverket har föreslagit två möjliga handlingsvägar för att genomföra detta:
• D1: Inom ramen för GMP hänvisa till en ny förordning där utsläppshalter för aktiva substanser
regleras.
• D2: Inom ramen för GMP hänvisa till IED där utsläppshalter för aktiva substanser regleras.
Detta är den enda av insatserna som TLV bedömer kan påverka även icke-patentskyddade läkemedel.
Effekterna på prissättning kan bli ganska olika beroende på om substansen är patentskyddad eller inte.
För substanser som är patenskyddade sätter företagen troligen inte sina priser baserat på produktionskostnader, i synnerhet inte fasta kostnader. Det är istället efterfrågefaktorer som avgör. På generikamarknaden däremot, om hård konkurrens råder, styrs prissättningen på ett mycket tydligare sätt av
produktionskostnaderna. Av denna anledning diskuterar vi de två typerna av marknad separat.
Patentskyddade läkemedel
TLV:s bedömning är att insats D (både handlingsväg D1 och D2) leder till ökade fasta kostnader,
speciellt för företag med höga utsläppshalter vid produktion. Bedömningen baseras på antagandet att
företagen behöver utveckla sin process vid produktion av läkemedel för att minska utsläppshalterna.
Skillnaden mellan de två handlingsvägarna är att D1 troligen kommer omfatta alla läkemedelssubstanser vilket inte D2 kommer göra. Det betyder att D1 leder till ökade kostnader för fler företag än
D2. I likhet med insats A antas att läkemedelspriset inte påverkas av ökade fasta kostnader utan sätts
helt baserat på efterfrågan.
I likhet med insats A kommer även de ökade fasta kostnaderna leda till att företagens vinster på sikt
minskar, vilket kan leda till minskade incitament att utveckla nya läkemedel. Detta innebär då lägre
patientnytta på grund av ett minskat utbud av läkemedel.
Givet att insats D minskar incitament att utveckla läkemedel, kan en följd bli att företagen omfördelar
sina utvecklingsinsatser mellan läkemedelsubstanser. Handlingsväg D2 kan leda till att företagen
satsar mer på utveckling av substanser där det inte i lika stor utsträckning krävs minskade utsläppshalter. En omfördelning av utvecklingsinstatser så att mindre hänsyn tas till patientnytta och mer till
miljöaspekter kan leda till att de läkemedel som tas fram ger lägre samlad patientnytta.
Sida 95 (97)
TLV:s bedömning är att båda handlingsvägarna på sikt kan leda till minskad kostnadseffektivitet på
grund av minskad patientnytta (dock finns en osäkerhet i kring hur stor denna påverkan kan bli), men
att ingen av handlingsvägarna har någon påverkan på läkemedelspriset.
I ett alternativt scenario där läkemedelspriset påverkas av de ökade fasta kostnaderna leder det till
minskad kostnadseffektivitet på grund av högre läkemedelspriser, men också på grund av att
konkurrensen försvagas.
Icke-patentskyddade läkemedel
Ökade fasta kostnader kan också på sikt leda till minskade vinster för företag som tillverkar ickepatentskyddade läkemedel. Dock är det alternativa scenariot där läkemedelspriset påverkas av ökade
fasta kostnader mer sannolikt för generikaföretagen, som i stor utsträckning tillhandahåller ickepatentskyddade läkemedel, eftersom de har lägre vinstmarginaler och är utsatta för hårdare
konkurrens. Detta scenario skulle också inträffa om det är så att merkostnaderna för ökade minimikrav
på produktion inte helt består av fasta kostnader utan till viss del också är rörliga kostnader. Eftersom
produktionskostnaderna utgör en mycket större andel av kostnaderna för generikaföretaget jämfört
med originalföretagen kommer effekten av kostnadsökningar av insats D vara större än av
motsvarande kostnadsökningar av övriga insatser (A, B, D) som inte drabbar generikaföretagen. Detta
skulle då leda till minskad kostnadseffektivitet på grund av högre läkemedelspriser.
Sammanfattningsvis finns en del osäkerhet i bedömningen, delvis beroende på storleken av
kostnaderna för reglering av utsläppshalterna i relation till läkemedelföretagens totala utvecklings- och
produktionskostnader. Om kostnaden för regleringen av utsläppshalterna är liten i förhållande till
läkemedelsföretagens totala kostnader kommer införandet av minimikrav vid produktion troligen totalt
sett ha en mindre påverkan på patientnyttan.
7. Samlad bedömning av effekter av insats A, B, C och D
Enligt TLV:s bedömning av effekter på läkemedels pris, nytta och kostnadseffektivitet är den samlade
effekten att ett införande av samtliga insatser initialt troligen inte har någon direkt påverkan på
läkemedelspriset. Däremot kan ett minskat antal godkända läkemedel och eventuella riskminskningsåtgärder leda till minskad konkurrens, som därmed indirekt påverkar priserna.
Den största effekten av insatserna är förmodligen att patientnyttan minskar på grund av att färre
läkemedel godkänns och på grund av riskminskningsåtgärder som begränsar användningen. Minskad
patientnytta beror också på längre sikt på minskade incitament att utveckla läkemedel och eventuellt
på omfördelning av forskningsresurser mellan olika läkemedelsområden.
Det är dock svårt att kvantifiera effekten på minskad patientnytta. Detta eftersom det råder en hel del
osäkerhet, exempelvis om storleken på kostnader för miljötester och riskminskningsåtgärder. Det gör
att det också är svårt att bedöma hur storleken av de olika effekterna är i relation till varandra.
Rimligtvis borde effekten på patientnyttan av insats A vara marginell. Inte heller insats D borde
innebära en betydande effekt på patientnyttan. Den största effekten bedöms insats C ha, men
magnituden beror som sagt på riskminskningsåtgärdernas utformning.
Effekter på övrig samhällnytta i form av minskad miljöpåverkan och effekter på samhällskostnader
som följer av miljöpåverkan av läkemedel har inte analyserats i denna del. Resultaten från TLV:s del
av rapporten bör därför användas tillsammans med skattningar av effekter på övrig samhällsnytta och
samhällskostnader då slutsatser dras om huruvida insatserna är motiverade utifrån ett samhällsperspektiv eller inte.
Sida 96 (97)
Sida 97 (97)
