Fas I//IIa AdCD40L immunstimmulerande genterapi för patienter med
metastaserad malignt melanom.
SAMMANFATTNING
Denna studie är en läkarinitierad studie finansierad genom anslag från flera olika
forskningsfonder. Initiativet till denna studie baseras på våra internationellt publicerade
forskningsresultat i murina modeller, hundpatienter (SLU) och i människa (1-7). Malignt
melanom är en intressant cancerform för immunstimulerande genterapi eftersom tidigare
immunologiska behandlingar (inklusive vår egen studie med tumör riktade T celler) ger
lovande resultat. CD40L är en av de mest potenta stimulatorerna av immunförsvaret. CD40L
finns normalt uttryckt på aktiverade immunceller under pågående inflammation eller
infektion. Detta protein är viktigt för att stimulera så kallade T mördar celler – cytotoxiska T
celler – som kan angripa virusinfekterade eller tumörtransformerade celler (8). Genom att
sätta in genen för CD40L in i tumörcellerna med hjälp av genterapi kommer tumören att
signalera till immunförsvaret att aktiveras. Genuttrycket kommer att avta inom några dagar
efter behandling eftersom den formen av genvektor (adenovirus) som vi vill använda ej
integrerar i det mänskliga genomet. Vektorn kommer således att brytas ner inne i tumören och
inte spridas vidare i kroppen. I murina modeller är det visat att AdCD40L genterapi helt kan
bota cancersjuka djur. Vi har dessutom kunnat fastställa att tumören angrips av cytotoxiska T
celler som specifikt känner igen och avdödar tumörvävnaden utan att skada angränsande
vävnad (1-5). I en studie på patienter med urinblåsecancer har vi visat att immunförsvaret
aktiveras efter behandling och att behandlingen har effekt på tumören redan efter de tre
veckor som patienterna ingick i studien (6). Efter att vi noterat gynsamma effekter av
AdCD40L behandling hos hundpatienter med melanom (SLU) (7) vill vi nu studera
AdCD40L behandling av människor med metastaserad malignt melanom.
Denna kliniska fas I-IIa studie är indelad i två delar. De första 6 patienterna får AdCD40L en
gång i veckan, totalt fyra behandlingar. Om färre än 2 svarar på behandlingen kommer
resterande patienter att förbehandlas med lågdos cyklofosfamid. Detta sänker nivåerna av
immunreglerande celler och kan öka känsligheten för immunterapi (9). Säkerhet och toxicitet
kommer att noggrant studeras. Vidare kommer immunresponser före, under och efter
behandling att mätas i alla patienter. Slutligen kommer även tumörbördan att studeras före
och efter behandling både genom radiologiska och histopatologiska undersökningar.
I ett flertal kliniska studier har terapier baserade på CD40L (genvektorer, cellvacciner med ex
vivo transducerad cellinjer, lösligt CD40L protein, antikroppar mot CD40 etc) visat
immunstimulatorisk förmåga och effekter på tumörmängder. Hos vissa patienter sågs
övergående förhöjda levervärden men i övrigt har behandlingarna ej orsakat svåra
biverkningar (10-16).
PROTOCOL SYNOPSIS (utdrag ur det fullständiga studieprotokollet)
Sponsor
Dept of Immunology, Genetics and Pathology
Uppsala University
Sweden
Sponsor Representative
Prof Thomas H Tötterman
Dept of Immunology, Genetics and Pathology
Uppsala University
Sweden
Investigational Product
AdCD40L
Active Ingredient
CD40L
Title of Trial
Phase I/IIa AdCD40L immunogene therapy for malignant melanoma patients with
disseminated disease
Investigator (s)
Dr Gustav Ullenhag
Trial Center
Department of Oncology
Uppsala University Hospital
Sweden
Planned Trial Period
May 2011- May 2013
Phase of Development
Phase I/IIa
Objectives
Part I: To evaluate the feasibility of repeated local treatments of malignant melanoma at one
dose level by studying the tolerance, toxicity and biological effects of AdCD40L.
Part II: To evaluate the feasibility of repeated local AdCD40L treatments in patients with
disseminated malignant melanoma pretreated with cyclophosphamide by studying the
tolerance, toxicity, biological effects and responses as assessed by RECIST.
Methodology
Two armed, open-label, single center, phase I/IIa
Number of patients
<30
Diagnosis
Malignant melanoma
Inclusion Criteria
Patients may be included in the study only if they meet all of the following criteria:
1. Histologically proven diagnosis of malignant melanoma, ECOG 0-2; WHO 0-2.
2. Disease progression on established treatments.
3. Male or female.
4. Disseminated disease with at least 2 measurable tumor lesions.
5. Signed informed consent must be obtained.
Exclusion Criteria
The presence of any of the following criteria will exclude the patient from participating in the
study:
1. Pregnancy.
2. Other malignancy within 5 years of study.
3. Life expectancy less than 3 months.
4. Any significant medical or psychiatric illness that would prevent the patient from giving
informed consent or from following the study procedures.
5. Patients with severe systemic autoimmune disease.
6. Patients that do not consent to that tissue and blood samples are stored in a biobank.
Investigational Product, Dosage and Mode of Administration
AdCD40L, 2.5x10e11 particles/treatment, four treatments/patient, intratumoral injections.
Duration of Treatment
Injection <60s. The patient will stay at the hospital overnight following the first AdCD40L
injection. If no side effects requiring medical intervention occur, a 2-hour hospital stay will be
advised following subsequent injections. If the first 3 included patients in each arm do not
experience any side effects at any time point requiring medical attention, the following
patients will be monitored for 2 hours only from the first injection and onwards.
Criteria for Evaluation
Safety: measurement of blood pressure, heart rate and adverse events. Toxicity evaluation by
clinical chemistry, clinical hematology and spreading of viral vector.
Efficacy: CD40L gene expression, elevated immune responses, and reduction of tumor size.
Statistical Methods:
In this exploratory phase I-IIa trial no formal hypothesis testing will be performed and, hence,
all of the endpoints will be evaluated by descriptive methods.
REFERENCES
1. Loskog A et al. Potent antitumor effects of CD154 transduced tumor cells in experimental
bladder cancer. J Urol. 166:1093-1097, 2001.
2. Loskog A et al. AdCD40L gene therapy counteracts T regulatory cells and cures aggressive
tumors in an orthotopic bladder cancer model. Clin Cancer Res. 11:8816-8821 2005.
3. Loskog A et al. AdCD40L gene therapy counteracts immune escape mechanisms in the
tumor microenvironment. J Immunol.172:7200-7205, 2004.
4. Loskog A et al. AdCD40L gene therapy counteracts T regulatory cells and cures aggressive
tumors in an orthotopic bladder cancer model. Clin Cancer Res. 11:8816-8821 2005.
5. Lindqvist, C., et al. Local AdCD40L gene therapy is effective for disseminated murine
experimental cancer by breaking T-cell tolerance and inducing tumor cell growth inhibition. J
Immunother. 32:785-792, 2009.
6. Malmström P-U, et al. AdCD40L Immunogene Therapy for Bladder Carcinoma – The
First Phase I/IIa Trial. Clin Cancer Res. 16:3279-3287, 2010.
7. von Euler, H., et al. Efficient Adenovector CD40 Ligand Immunotherapy of Canine
Malignant Melanoma. J Immunother. 31:377-84, 2008.
8. Loskog, ASI., Eliopoulos AG. The Janus faces of CD40 in cancer. Semin Immunol.
21:301-307, 2009.
9. Muranski P et al. Increased intensity lymphodepletion and adoptive immunotherapy – how
far can we go? Nat Clin Pract Oncol. 3:668-681, 2006.
10. Wierda WG et al. CD40-ligand (CD154) gene therapy for chronic lymphocytic leukemia.
Blood. 96:2917-2924, 2000.
11. Biagi E et al. Responses to human CD40 ligand/human interleukin-2 autologous cell
vaccine in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Clin Cancer Res. 11:69166923, 2005.
12. Rousseau RF et al. Immunotherapy of high-risk acute leukemia with a recipient
(autologous) vaccine expressing transgenic human CD154 and IL-2 after chemotherapy and
allogeneic stem cell transplantation. Blood. 107:1332-1341, 2006
13. Dessureault S et al. A phase-I trial using a universal GM-CSF-producing and CD154expressing bystander cell line (GM.CD154) in the formulation of autologous tumor cell-based
vaccines for cancer patients with stage IV disease. Ann Surg Oncol. 14:869-884, 2007.
14. Vonderheide RH et al. Phase I study of recombinant human CD40 ligand in cancer
patients. J Clin Oncol. 19:3280-3287, 2001.
15. Forero-Torres A et al. A humanized antibody against CD40 (SGN-40) is well tolerated
and active in non-Hodgkin's lymphoma (NHL): results of a phase 1 study. J Clin Oncol.
25:430, 2006.
16. Vonderheide RH et al. Clinical activity and immune modulation in cancer patients
treated with CP-870,893, a novel CD40 agonist monoclonal antibody. J Clin Oncol. 25:876–
883, 2007.
