Institutionen för naturvetenskap
Examensarbete
Hur påverkar olika NSAIDs antihypertensiva
behandlingar?
Alexandra Sundell
Huvudområde: Farmaci
Nivå: Kandidat
Nr: 2011:F8
Kalmar Växjö
391 82 Kalmar
Tel 0480-446200
[email protected]
Lnu.se
Hur påverkar olika NSAIDs antihypertensiva behandlingar?
Alexandra Sundell
Examensarbete i Farmaci 15 hp
ingående i
Filosofie kandidatexamen i Farmaci
Examensarbetet ingår i Farmaceutprogrammet 180hp, Linnéuniversitetet, Kalmar
Intern handledare:
Sven Tågerud, professor
Naturvetenskapliga institutionen, Linnéuniversitetet
Examinator:
Marie-Louise Wadenberg, Universitetslektor
Naturvetenskapliga institutionen, Linnéuniversitetet
SAMMANFATTNING
Det finns många läkemedel som höjer blodtrycket eller interagerar med antihypertensiva
läkemedel vilket motverkar en blodtryckssänkning. Den vanligaste interaktionen är en
försämring av de antihypertensiva läkemedlens effekt på grund av intag av non steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs (7). Syftet med denna litteraturstudie är att försöka besvara:
Hur påverkas olika grupper av antihypertensiva läkemedel? Hur påverkar traditionella
NSAID preparat respektive COX-2 hämmare effekten av antihypertensiva läkemedel? Hur
allvarliga är interaktionerna? Vilken dos behövs för att en interaktion mellan NSAIDs och
antihypertensiva läkemedel ska uppstå? Vilka typer av patienter utgör riskgrupper?
Nio randomiserade kontrollerade kliniska studier inkluderades i detta examensarbete.
Studierna undersökte sju olika NSAIDs; diklofenak, ibuprofen, indometacin, piroxikam,
sulindac, celecoxib och rofecoxib, och representerade flertalet olika typer av antihypertensiva
läkemedelsbehandlingar. Ingen signifikant påverkan på blodtrycket sågs då NSAIDs
kombinerades med kalciumantagonister. En signifikant ökning av blodtrycket sågs för ACEhämmare, ARBs, betablockare och diuretika. Ingen av studierna visade någon signifikant
skillnad på interaktionskänslighet mellan ACE-hämmare, ARBs, betablockare eller diuretika.
Blodtrycksökningar sågs för diklofenak, ibuprofen, indometacin, piroxikam, och rofecoxib.
Celecoxib undersöktes i tre studier och påverkade inte blodtrycket i någon av dem. Slutsatser:
Den individuella kardiovaskulära risken för olika NSAIDs beror på flera olika faktorer
förutom COX-2 specificitet. Risken är svårbedömd och ännu kan inga NSAIDs klassas som
säkra vad gäller kardiovaskulär risk. Dock tycks celecoxib sakna blodtryckhöjande effekter
och skulle kunna vara ett bra alternativ för de hypertoniker som behöver samtidig behandling
med NSAID preparat. Trots detta kan inga slutsatser dras om celecoxibs kardiovaskulära risk
då preparatet skulle kunna påverka andra riskfaktorer förutom blodtryck.
Interaktionsmekanismen mellan NSAIDs och antihypertensiva läkemedel är fortfarande oklar
och fler studier på detta område behövs. Men troliga teorier är att NSAIDs hämning
prostaglandinsyntesen ger en ökad perifer resistens samt en ökad volymretention. Båda dessa
effekter ger ett ökat blodtryck. Interaktionen ger relativt små blodtrycksökningar men dessa är
kliniskt relevanta då de kvarstår en längre tid. Hos hypertonipatienter där samtidig behandling
med NSAIDs är nödvändigt bör blodtrycket och njurfunktion stå under noggrann
övervakning.
III
ABSTRACT
How do different NSAIDs affect antihypertensive regimens?
Introduction:
Cardiovascular diseases are the most common cause of death in Sweden and one important
risk factor is hypertension. The five most common antihypertensive agents are angiotensin
converting enzyme (ACE)-inhibitors, beta blockers, diuretics, calcium channel blockers and
angiotensin receptor blockers (ARBs). A lot of different drugs can increase the blood pressure
or interact with antihypertensive agents and thus counteract their effect. The most common
interactions are those with non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs. NSAIDs are
popular pain-relieving and anti-inflammatory agents. NSAIDs can decrease the effect of
antihypertensive agents and this is believed to be caused by their inhibitory effect on the
synthesis of prostaglandins. The interaction can give a clinically significant increase in blood
pressure which can lead to an increase in hypertension-related death. The risk of increased
blood pressure is different for different types of NSAIDs and antihypertensive agents but the
individual risk for different drugs can still not be estimated. The purpose of this literature
study was to try to answer the questions: How are different types of antihypertensive agents
influenced? How do traditional NSIADs and COX-2 inhibitors affect antihypertensive agents?
How serious are the interactions? What dosage is needed for an interaction to develop
between NSAIDs and antihypertensive agents? Which types of patients comprise risk groups?
Results:
Nine randomized controlled trials were included in this study. The studies analyzed seven
NSAIDs; diclofenac, ibuprofen, indometacin, piroxicam, sulindac, celecoxib and rofecoxib,
and represented all antihypertensive regimens.
No significant interaction was seen between NSAIDs and calcium channel blockers. A
significant increase in blood pressure was seen when NSAIDs were combined with ACEinhibitors, ARBs, beta blockers, and diuretics. None of the studies could show a significant
difference between different NSAIDs when interacting with any of the antihypertensive
regimens.
A rise in blood pressure was seen for diclofenac, ibuprofen, indometacin, piroxicam and
rofecoxib. Celecoxib did not affect the blood pressure in any analyzed study.
Conclusions:
The individual cardiovascular risk for different NSAIDs depends on several factors in
addition to COX-2 specificity. The risk is imponderable and no NSIADs can be considered
safe regarding cardiovascular risk. However celecoxib seems to lack blood pressure raising
effects and could be an alternative for those hypertensives needing NSAID treatment. In spite
of this finding no firm conclusions can be made about celecoxibs cardiovascular risk as it
could affect other risk factors besides blood pressure.
NSAIDs can reduce the effect of antihypertensive agents but the interaction mechanism is still
unclear and more studies on the subject are needed. Two possible mechanisms are an increase
of the peripheral resistance and an increase in volyme retention caused by NSAIDs inhibition
of prostaglandin synthesis.
The increases seen in blood pressure are small but of clinical importance should they remain
over time. The blood pressure and kidney function should be monitored in hypertensive
patients treated with NSAIDs.
IV
INNEHÅLLSFÖRTECKNING
INTRODUKTION ........................................................................................................... 1
Hypertoni..........................................................................................................................................................................1
Läkemedel mot hypertoni ...........................................................................................................................................2
Non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs ................................................................................................3
Interaktioner ....................................................................................................................................................................4
Frågeställning..................................................................................................................................................................5
METOD ........................................................................................................................... 5
RESULTAT ..................................................................................................................... 6
Presentation av inkluderade studier .........................................................................................................................6
Sammanfattande tabell .............................................................................................................................................. 17
Sammanfattande analys av studierna.................................................................................................................... 18
DISKUSSION ................................................................................................................ 22
Eventuella felkällor .................................................................................................................................................... 22
Analys av studieresultat ............................................................................................................................................ 22
SLUTSATSER............................................................................................................... 27
REFERENSER .............................................................................................................. 28
V
INTRODUKTION
Hypertoni
Hjärt- och kärlsjukdomar är den vanligaste dödsorsaken i Sverige (1). Systemisk
hypertension är en av riskfaktorerna för att utveckla hjärt- och kärlsjukdomar.
Behandling av hypertoni sker för att förebygga hjärt- och kärlsjukdom eller i
sekundär-profylaktiskt syfte då sjukdom redan har uppkommit. Vid hypertoni
förekommer normalt inga tidiga symtom vilket gör att många lever med högt
blodtryck utan att vara medvetna om det (2). Ca 1.8 miljoner av Sveriges befolkning
uppskattas ha hypertoni idag, men på grund av att hypertoni är svårupptäckt är det
långtifrån alla som får diagnos eller behandling (3). I vår kultur ökar blodtrycket med
åldern och man uppskattar att hypertoni förekommer hos ca 25 % av den vuxna
svenska befolkningen. Ca 70 % av dessa behöver läkemedelsbehandling för att sänka
blodtrycket (4).
Sekundär hypertension orsakas av bakomliggande sjukdomstillstånd och är därmed
möjlig att bota. Sekundär hypertension kan orsakas till exempel av sjukdomar i
njurarna eller binjurarna. Men för de flesta fall av hypertension hittas ingen klar
orsak, tillståndet kallas då essentiell eller primär hypertension, och behandling kan
bara ske symptomatiskt för att sänka blodtrycket (5). Upprätthållandet av ett normalt
blodtryck beror på hjärtminutvolymen och den perifera resistensen. En ökad
hjärtminutvolym kan förekomma tidigt i utvecklingen av essentiell hypertoni, men de
flesta patienter diagnostiseras sent i sjukdomsförloppet och då ses oftast en normal
hjärtminutvolym med en ökad perifer resistens. En konstant förhöjning av blodtrycket
leder till att kärlväggarna i resistenskärl genomgår strukturella förändringar vilket gör
dem tjockare (5). Detta gör kärlen mindre följsamma och krymper kärldiametern
vilket ger en ökad irreversibel perifer resistens. Troligen finns det många olika
relaterade faktorer som bidrar till ett ökat blodtryck hos hypertensiva patienter.
Faktorer som studeras är bland annat saltintag, fetma, insulinresistens, reninangiotensin-aldosteron systemet, det sympatiska nervsystemet, genetiska faktorer,
endoteldysfunktion, och neurovaskulära avvikelser (6).
130/80 (systoliskt blodtryck, SBP/ diastoliskt blodtryck, DBP) är ett normalt värde på
blodtrycket för en medelålders frisk person. Hypertoni definieras som ett diastoliskt
tryck över 90 och/eller ett systoliskt tryck över 140 (3).
1
Läkemedel mot hypertoni
Det finns flera olika typer av läkemedel mot hypertoni. De olika typerna är ungefär
lika effektiva då de används var för sig och biverkningarna är dosberoende. Därför
sker ofta kombinationsbehandling med låga doser för att undvika biverkningar och för
att få tillräcklig effekt. Läkemedlen sänker bara blodtrycket så länge man tar dem så
behandlingen är oftast livslång. De fem vanligaste grupperna av hypertoniläkemedel
är angiotensin converting enzyme (ACE)-hämmare, angiotensinreceptorblockerare
(ARBs), betablockare, diuretika, och kalciumantagonister (4).
Angiotensin converting enzyme (ACE)-hämmare:
ACE-hämmare inhiberar det enzym, angiotensin converting enzym (ACE),
som står för bildningen av angiotensin II. Angiotensin II har många viktiga
effekter som ger upphov till ett ökat blodtryck, bland annat är den en mycket
potent vasokonstriktor. En hämning av ACE leder därmed till en sänkning av
blodtrycket (5).
Angiotensinreceptorblockerare (ARB)
ARBs effekter liknar ACE-hämmarnas, de blockerar de receptorer som
stimuleras av angiotensin II (5).
Betablockare:
Betareceptorer ingår i det sympatiska nervsystemet och stimuleras av
adrenalin och noradrenalin. Betablockare inhiberar därmed de
blodtrycksökningar som stimuleras av det sympatiska nervsystemet (5).
Diuretika:
Diuretika ökar utsöndringen av salt och vatten vilket ger en minskad
blodvolym. Diuretika har även en viss vasodilaterande effekt vilket
tillsammans med den minskade blodvolymen ger en sänkning av blodtrycket
(5).
Kalciumantagonister:
Kalciumantagonister inhiberar kalciumflödet in i glatta muskelceller eller
hjärtmuskelceller vilket leder till att muskelcellerna inte kan kontraheras.
Detta ger en ökad vasodilatation samt minskad puls och kontraktilitet vilket
ger en sänkning av blodtrycket (5).
Andra antihypertensiva läkemedel är alfablockerare och alfa-2-adrenerga agonister.
Dessa används främst som tilläggsbehandling hos de patienter som inte tolererar de
vanligare typerna av antihypertensiva läkemedel eller vid svårbehandlad hypertoni.
Alfablockerare inhiberar adrenerga receptorer i blodkärlen vilket ger vasodilatation.
Alfa-2 adrenerga agonister sänker blodtrycket genom att påverka hjärnans reglering
av blodtrycket (5).
2
Non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs
Det finns många läkemedel som höjer blodtrycket eller interagerar med
antihypertensiva läkemedel vilket motverkar en blodtryckssänkning. Den vanligaste
interaktionen är en försämring av de antihypertensiva läkemedlens effekt på grund av
intag av NSAIDs (7). NSAIDs är populära smärtstillande och antiinflammatoriska
läkemedel och många preparat säljs receptfritt. Mekanismen bakom NSAIDs är
hämningen av enzymet cyclooxygenas, COX. COX katalyserar syntesen av
prostaglandiner som är en grupp av signalämnen som är mycket viktiga både för
inflammation och för kontrollen av många olika fysiologiska processer. COX finns i
olika isoformer, de främsta är COX-1 och COX-2. COX-1 uttrycks konstitutivt i de
flesta celler och syntetiserar de prostaglandiner som behövs för reglering av kroppens
homeostas. COX-2 uttrycks inte konstitutivt men induceras starkt av inflammatoriska
stimuli och står för den ökade syntesen av prostaglandiner vid inflammation. NSAIDs
antiinflammatoriska, smärtstillande och febernedsättande effekt medieras genom
hämningen av COX-2 inducerad ökning av prostaglandinsyntes i inflammatoriska
celler (5).
Förenklat kan man förklara NSAIDs positiva effekter med hämningen av COX-2 och
att deras bieffekter med hämningen av COX-1, men COX-2 uttrycks konstitutivt i
CNS och vissa andra vävnader och samspelet mellan COX-1 och COX-2 är ännu inte
helt klarlagt. ”Traditionella” NSAID preparat inhiberar både COX-1 och COX-2, men
specificiteten för respektive isoform kan dock skilja sig åt mellan olika traditionella
preparat. Upptäckten av den roll COX-2 har vid inflammation har lett till att man tagit
fram NSAIDs som är selektiva för COX-2. Dock visade det sig att dessa COX-2
hämmare gav en ökad kardiovaskulär risk. Detta ledde till att man även började
undersöka den kardiovaskulära risken med traditionella NSAIDs. Nyare studier visar
att alla NSAIDs kan ge en ökad kardiovaskulär risk. Detta tror man beror på deras
hämning av prostaglandinsyntesen som bland annat kan ge ett ökat blodtryck (5).
Prostaglandiner och kontroll av vaskulär tonus
Endotelet kan reglera lokal vaskulär tonus genom att frisätta vasoaktiva signalämnen.
Vasodilatationen medieras till stor del genom sekretion av prostaglandiner och NO.
Prostaglandiner är starka vasodilaterare och verkar synergiskt med andra
vasodilaterare såsom NO och bradykinin. NO frisätts kontinuerligt från endotelet i
resistenskärl och är en del av den fysiologiska kontrollen av blodtrycket. Förutom att
stimulera vasodilatation inhiberar NO proliferation av vaskulär glatt muskulatur,
vidhäftning av trombocyter och monocyter, trombocytaggregation samt
monocytmigration. Detta leder till att NO skulle kunna ge ett skydd mot ateroskleros
och tromboser (5). Bradykinin är en peptid som bildas vid inflammation och ger
vasodilatation genom att stimulera frisättningen av prostaglandiner och NO (5).
3
Interaktioner
Före 2011 var den senaste metaanalys som undersökt NSAIDs effekt på
hypertonibehandlingar en studie som publicerades 1994 (8). Syftet var att studera
NSAIDs effekt på blodtrycket och studier publicerade mellan 1966 och 1990
inkluderades. Meta-analysen inkluderade 38 randomiserade, kontrollerade kliniska
prövningar (RCTs) som jämförde NSAIDs med placebo och 12 RCTs som jämförde
två eller fler NSAIDs mot varandra. Totalt innehöll analysen 771 testpersoner med
medelåldern 47.6 år. Ca 77 % av patienterna var män. Totalt testades 9 olika NSAID
preparat; indometacin, piroxikam, ibuprofen, naproxen, acetylsalicylsyra, sulindac,
diklofenak, flurbiprofen, och tiaprofensyra, varav indometacin var vanligast. I
majoriteten av prövningarna administrerades NSAIDs i en vecka eller längre.
Resultaten från metaanalysen visar att (8):
NSAIDs kan minska den antihypertensiva effekten av ACE-hämmare, ARBs,
betablockare, och diuretika. Inga interaktioner förekommer mellan NSAIDs
och kalciumantagonister.
Interaktionen kan ge en kliniskt signifikant höjning av blodtrycket vilket kan
leda till en ökad hypertonirelaterad dödlighet. Kliniskt signifikanta
blodtrycksförhöjningar sågs endast hos patienter med hypertoni och som
behandlades med antihypertensiva läkemedel.
Risken för en blodtryckshöjning ser olika ut för olika NSAIDs och olika
antihypertensiva läkemedel. Dock kunde meta-analysen inte dra några
slutsatser om risken för enskilda preparat. Därför behövs nya studier med
större patientmaterial för att studera den individuella risken för enskilda
preparat.
Risken förefaller störst hos äldre patienter men fler studier behövs då de
inkluderade studierna inte inkluderade denna patientgrupp.
Vid samtidig behandling med NSAIDs och ACE-hämmare, ARBs,
betablockare, eller diuretika, rekommenderas övervakning av blodtrycket och
njurfunktionen.
Inga slutsatser kan dras om interaktionsmekanismen men en trolig anledning
är NSAIDs hämning av prostaglandinsyntesen.
4
Frågeställning
Frågeställningarna för detta arbete grundas på de frågor meta-analysen ovan väcker
och frågeställningarna bearbetas utifrån studier som tillkommit efter 1990. Att det
förekommer en interaktion mellan NSAID preparat och antihypertensiva läkemedel är
välkänt, men det finns anledning att undersöka den specifika risken för olika grupper
av läkemedel samt att undersöka hur allvarlig denna risk är. Frågeställningarna blir
således:
Hur påverkas olika grupper av antihypertensiva läkemedel av samtidig NSAID
användning?
Hur påverkar traditionella NSAID preparat respektive COX-2 hämmare
effekten av antihypertensiva läkemedel?
Hur allvarliga är interaktionerna?
Vilken dos NSAIDs behövs för att en interaktion ska uppstå?
Vilka typer av patienter utgör riskgrupper?
METOD
Detta arbete utgörs av en litteraturstudie. Vetenskapliga studier har identifierats
genom sökning på PubMed med hjälp av MeSH-termer. Sökningen utfördes mellan
den 28:e mars och den 6:e april 2011. MeSH-termerna ”NSAID” och
”antihypertensive agents” användes för att identifiera studier som undersöker hur
olika NSAID preparat påverkar olika antihypertensiva läkemedel, det vill säga inte
hur NSAIDs påverkar hypertonibehandlingar överlag utan hur de påverkar effekten av
specifika läkemedel; ACE-hämmare, ARBs, betablockare, kalciumantagonister och
diuretika.
Inklusionskriterier var att studierna skulle vara RCTs, skrivna på engelska, och
publicerade efter 1990. Studierna skulle undersöka hur NSAID preparat påverkar
olika antihypertensiva behandlingar och resultat skulle redovisas separat för olika
typer av antihypertensiva läkemedelsgrupper. Studierna skulle mäta förändringar av
blodtrycket och NSAID preparaten skulle vara perorala och ges i smärtlindrande och
antiinflammatoriskt syfte.
5
RESULTAT
Presentation av inkluderade studier
Nio artiklar inkluderades i studien. Sökningen med MeSH-termerna ”NSAIDs” och
”antihypertensive agents” gav ett stort antal träffar. Efter att limits valts till RCTs
skriva på engelska återstod 24 studier. Av dessa var 23 publicerade efter 1990 och 13
av dessa exkluderades på grund av att de inte undersökte perorala NSAIDs eller att
preparaten inte gavs i antiinflammatoriskt och smärtlindrande syfte. Av de 10 studier
som återstod exkluderades en studie på grund av att den inte redovisade specifika
resultat för olika antihypertensiva läkemedel. Nedan följer en redovisning av de
slutgiltigt inkluderade studierna. De är numrerade efter publiceringsdatum med den
senaste studien först. Resultat och spridningsmått (standardavvikelse, SD, eller
medelvärdets standardfel, ”standard error of the mean”, SEM) rapporteras på de sätt
de rapporteras i respektive studie. De inkluderade studierna och deras resultat
sammanfattas även i en tabell, se tabell 1 på sidan 16.
1:
Interaction between antihypertensives and NSAIDs in primary care: a controlled
trial. Pavlicević et al., 2008 (9).
Syfte:
Att fastställa graden av interaktion mellan NSAID preparaten ibuprofen och
piroxikam och två antihypertensiva läkemedel: amlodipin, en kalciumantagonist, och
kombinationspreparatet lisinopril/hydroklortiazid, en ACE-hämmare och ett
tiaziddiuretikum.
Patientmaterial:
Studien var en parallellgruppsstudie. Inklusionskriterier för testgruppen var
hypertensiva patienter som fick antihypertensiv behandling samt regelbunden
behandling med NSAID. Inklusionskriterier för kontrollgruppen vara samma
demografiska egenskaper som för testgruppen fast utan behov av NSAID behandling.
Patienterna skulle vara mellan 55 och 76 år. Exklusionskriterier var patienter som inte
kunde avbryta sin artrosbehandling, patienter som inte ville delta i studien, och
patienter där följsamheten var låg.
Metod:
Studien var en enkelblind, parallellgrupps RCT där ibuprofen och piroxikam
undersöktes mot paracetamol. Patienterna skulle avbryta sin vanliga NSAID
behandling minst 3 dagar innan studiestart. Patienterna i testgrupperna
randomiserades till antingen ibuprofen eller piroxikam. Studien skedde i 3 faser (IIII); först fick testpatienterna ibuprofen/piroxikam i en månad (fas I), sedan
paracetamol i en månad (fas II), och sedan ibuprofen eller piroxikam igen i en månad
(fas III).
Dosen ibuprofen var 400-600 mg 3 gånger dagligen, dosen piroxikam var 10-20 mg
dagligen och dosen paracetamol var 1 g upp till 3 gånger dagligen.
6
Mätning av blodtryck:
Stående blodtryck mättes innan studien samt den sista eller näst sista dagen för varje
fas.
Resultat:
Resultat anges som medelvärde SD. Studien inkluderade 88 patienter, 39 i
kontrollgruppen och 49 i testgruppen. Patienterna var av båda kön, 55 var kvinnor och
33 män. Medelåldern för testgruppen var 69.8 6.9 år, detta skilde sig inte signifikant
från kontrollgruppen. Alla patienter fullföljde studien. Vid studiens start var det totala
medelblodtrycket 149.3 9.8/88.6 6.8 mmHg.
Randomisering av patienterna till olika studiegrupper skedde relativt jämt och
grupperna var stratifierade. Medeldosen ibuprofen blev 1154 348 mg dagligen,
medeldosen piroxikam blev 16.9 4.8 mg dagligen, och medeldosen paracetamol blev
1490 429 mg dagligen.
Resultat stående blodtryck:
Förändringen i blodtrycket hos kontrollgruppen var inte statistiskt signifikant
under studieperioden.
För kombinationen amlodipin och ibuprofen eller piroxikam gällde:
Medelvärdet för patienternas systoliska blodtryck förändrades inte på ett
statistiskt signifikant sätt under studien relativt kontrollgruppen, varken för
ibuprofen eller piroxikam.
Detsamma gällde för patienternas diastoliska blodtryck.
För kombinationen lisinopril/hydroklortiazid och ibuprofen:
Medelvärdet för systoliskt blodtryck:
Efter fas I: ökning med 11.2 mmHg (p=0.004), efter fas II: minskning med
10.8 mmHg (p=0.013), efter fas III ökning med 9.7 mmHg (p=0.051).
Medelvärdet för diastoliskt blodtryck:
Efter fas I: ökning med 7.6 mmHg (p=0.022), efter fas II: minskning med 6.7
mmHg (p=0.027), efter fas III ökning med 5.7 (p=0.031).
För kombinationen lisinopril/hydroklortiazid och piroxikam:
Medelvärdet för systoliskt blodtryck:
Efter fas I: ökning med 14.1 mmHg (p=0.001), efter fas II: minskning med
13.3 mmHg (p=0.013), efter fas III: ökning med 9.7 mmHg (p=0.030).
Medelvärdet för diastoliskt blodtryck:
Efter fas I: ökning med 6.2 mmHg (p=0.025), efter fas II: minskning med 5.2
mmHg (p=0.039), efter fas III: ökning med 5.8 mmHg (p=0.042).
Patienternas kroppsvikt förändrades inte statistiskt signifikant under studien.
7
2:
Effects of COX Inhibition on Blood Pressure and Kidney Function in ACE InhibitorTreated Blacks and Hispanics. Izhar et al., 2004 (10).
Syfte:
Att undersöka huruvida blodtryckspåverkan hos patienter behandlade med ACEhämmaren trandolapril och diuretika preparatet hydroklortiazid skiljer sig mellan
traditionella NSAIDs (diklofenak) och COX-2 hämmare (celecoxib).
Patientmaterial:
Inklusionskriterier var äldre patienter med okomplicerad essentiell hypertension och
osteoartrit. Exklusionskriterier var magsår, anamnes med hjärtinfarkt, stroke, TIA,
blödning i GI-kanalen, eller njursvikt inom de senaste 6 månaderna. Patienterna fick
inte heller använda läkemedel som påverkade njurfunktionen.
Metod:
Studien var en crossover RCT där diklofenak undersöktes mot celecoxib. Under
studien skulle försökspersonerna hålla en diet med ett kontrollerat saltintag, max 3g
salt dagligen. Patienternas tidigare antihypertensiva behandling avslutades och de fick
övergå till trandolapril. Ifall blodtryckskontroll (det vill säga BP under 140/90) inte
uppnåddes med endast trandolapril så skedde tilläggsbehandling med hydroklortiazid.
Uppnåddes fortfarande inte blodtryckkontroll skedde ytterligare tilläggsbehandling
med alfa-2 agonisten klonidin.
Efter målet BP < 140/90 uppnåtts randomiserades patienterna till två grupper.
Grupperna fick celecoxib eller diklofenak under 4 veckor (fas 1). Efter en washout
period på 2 veckor skedde crossover till det andra NSAID preparatet i 4 veckor (fas
2).
Doserna var 200 mg en gång dagligen för celecoxib eller 75 mg två gånger dagligen
för diklofenak. Paracetamol upp till 3 g dagligen tilläts för smärtlindring.
Mätning av blodtryck:
Det ambulatoriska blodtrycket (ABP) mättes vid studiens start samt efter 4 veckor
(fas 1) och efter 10 veckor (fas 2).
Resultat:
Resultat presenteras som medelvärde SD. 28 patienter uppnådde ett stabilt
blodtryck och kunde påbörja prövningen. Av dessa fullföljde 25 stycken studien,
anledningar till avhopp redovisas i studien. Testpersonerna hade medelåldern 58 3
år, 11 patienter var män och 14 kvinnor. Randomisering av patienterna till olika
studiegrupper skedde relativt jämt och grupperna var stratifierade. Alla patienter fick
trandolapril och hydroklortiazid. Studien anger att ”några få” även fick klonidin.
Exakt antal anges dock ej.
Det genomsnittliga blodtrycket vid studiestart var 128 11/79.9 9.5 mmHg för
celecoxibgruppen och 130 14/79 8 mmHg för diklofenakgruppen.
För kombinationen diklofenak och trandolapril/hydroklortiazid:
Det genomsnittliga systoliska ABP ökade signifikant efter 4 veckor, +4.1 1.1
mmHg, (p=0.019).
Det genomsnittliga diastoliska ABP ökade signifikant efter 4 veckor,
+3.0 1.15 mmHg (p=0.005).
8
För kombinationen celecoxib och trandolapril/hydroklortiazid:
Hos celecoxib gruppen sågs ingen statistiskt signifikant ökning av det
genomsnittliga systoliska ABP efter 4 veckor. Detsamma gällde för det
genomsnittliga diastoliska ABP.
Man mätte även BP vid den tidpunkt då plasmanivåerna av celecoxib var som
högst, mellan klockan 11.00 och 16.00. Vid denna tidpunkt sågs en signifikant
ökning av det genomsnittliga blodtrycket för båda NSAID preparat, ökningen
var tom större för celecoxib; celecoxib: 4.2 1,9/ 4.3 0,9 mmHg, diklofenak:
3.6 0.04/2.0 0.9 mmHg (p=0.67). Skillnaden mellan celecoxib och
diklofenak var dock inte statistiskt signifikant.
3:
Effects of Celecoxib on Ambulatory Blood Pressure in Hypertensive Patients on ACE
Inhibitors. White et al., 2002 (11).
Syfte:
Att studera effekterna av COX-2 hämmaren celecoxib jämfört med placebo på det
ambulatoriska blodtrycket hos hypertensiva patienter som behandlas med ACEhämmare. Den ACE-hämmare som studerades var lisinopril.
Patientmaterial:
Inklusionskriterier var patienter med okomplicerad hypertoni som fick
antihypertensiv behandling med maximalt 2 olika läkemedel. Åldern skulle ligga
mellan 18 och 75 år.
Metod:
Studien var en dubbelblind, parallellgrupps RCT där celecoxib jämfördes mot
placebo. Den ACE-hämmare som studerades var lisinopril. Patienternas tidigare
hypertonibehandling avslutades och de patienter som hade ett obehandlat sittande
DBP mellan 95 och 109 mmHg fick påbörja lisinoprilbehandlingen. De patienter som
uppnådde en kontrollerad hypertension med lisinopril randomiserades till celecoxib
eller placebo och fick behandling i 4 veckor.
Dosen celecoxib var 200 mg två gånger dagligen. Paracetamol upp till 4 gram
dagligen tilläts för smärtlindring.
Mätvärde:
Det ambulatoriska blodtrycket (ABP) mättes innan studiestart samt efter 4 veckor.
Resultat:
Resultat presenteras som medelvärde SEM. 178 testpersoner uppnådde ett stabilt
blodtryck med lisinopril och kunde påbörja prövningen. Medelåldern var 53 år med
en spridning inom området 29-70 år. 100 patienter var män och 78 kvinnor.
Randomisering av patienterna till olika studiegrupper skedde relativt jämt och
grupperna var stratifierade. 97.7 % av patienterna som fick placebo fullföljde studien,
94.5 % av patienterna som fick celecoxib fullföljde studien. Anledningar till avhopp
redovisas i studien.
Det genomsnittliga ABP vid studiestart var 134.7 1.5/83.8 0.9 för celecoxibgruppen
och 130.8 1.2/82.3 0.8 för placebogruppen.
9
För kombinationen lisinopril + celecoxib:
Efter 4 veckor hade inte celecoxib förändrat det genomsnittliga ABP statistiskt
signifikant jämfört med placebo. För celecoxib 2.6/1.5 0.9/0.6 mmHg, för
placebo 1.0/0.3 1.0/0.6.
Patienternas kroppsvikt förändrades inte under studien.
4:
Effect of indomethacin on the antihypertensive efficacy of valsartan and lisinopril: a
multicentre study. Fogari et al., 2002 (12).
Syfte:
Att undersöka hur NSAID preparatet indometacin påverkar den antihypertensiva
effekten av ACE-hämmaren lisinopril och valsartan, en ARB.
Patientmaterial:
Inklusionskriterier var öppenvårdspatienter över 18 år med obehandlad essentiell
hypertoni eller otillräcklig effekt av antihypertensiv behandling (sittande DBP över
100 mmHg), eller som behandlades med antihypertensiva läkemedel som de inte
tolererade. Patienterna skulle även ha kronisk osteoartrit som krävde behandling med
NSAID preparat. Exklusionskriterier var allvarlig eller sekundär hypertension, eller
kardiovaskulär-, renal-, hepatisk-, neurologisk-, eller annan allvarlig sjukdom som
kunde påverka studien.
Metod:
Studien var en dubbelblind, parallellgrupps och crossover RCT där indometacin
jämfördes mot placebo. Två parallella grupper fick valsartan eller lisinopril, inom
dessa grupper skedde sedan crossover mellan indometacin och placebo. Patienterna
skulle sluta med all antihypertensiv behandling 2 veckor innan studiestart, de
påbörjade då en singelblind washout period med placebo. De patienter som efter 2
veckor hade ett sittande DBP över 100 mmHg kunde inkluderas i studien.
Efter washout randomiserades patienterna till valsartan eller lisinopril i 10 veckor.
Dosen antihypertensiva läkemedel kunde ökas om patienten efter 4 veckor hade ett
sittande DBP över 90 mmHg. De patienter som efter 10 veckor hade uppnått ett
sittande DBP under 90 mmHg kunde fortsätta studien.
Efter 10 veckor randomiserades patienterna till tilläggsbehandling med indometacin
eller placebo i 2 veckor. Sedan genomgicks en washout period på 1 vecka, efter detta
skedde crossover till indometacin/placebo i 2 veckor.
Dosen indometacin var 50 mg två gånger dagligen. Paracetamol tilläts för
smärtlindring.
Mätning av blodtryck:
Sittande och stående blodtryck mättes efter vecka 4, 8 och 10 samt efter den första
crossover fasen och i början av och efter den andra crossover fasen.
Resultat:
Resultat presenteras som medelvärde SD. 128 patienter inkluderades efter den
initiala washout perioden, 52 var män och 76 kvinnor. Medelåldern var 55.7 år med
en spridning mellan 25 och 80 år. Efter 10 veckor med valsartan- eller
10
lisinoprilbehandling kunde 112 patienter fullfölja studien. Anledningar till avhopp
redovisas i studien. Detta påverkade inte stratifieringen. Randomisering av patienterna
till olika studiegrupper skedde relativt jämt och grupperna var stratifierade.
Sittande och stående blodtryck påverkades lika mycket, varför studien endast
redovisar sittande blodtryck. Efter 10 veckors antihypertensiv behandling var
medelblodtrycket 142.1 12.2/86.5 4.2 för valsartangruppen och
140.2 13.7/85.3 5.9 för lisinoprilgruppen.
För kombinationen valsartan och indometacin gällde:
Efter 2 veckor med indometacin hade det genomsnittliga sittande blodtrycket
ökat signifikant, + 2.12 13.52/1.87 5.38 mmHg. Nivå för statistisk
signifikans anges ej.
För kombinationen lisinopril och indometacin:
Efter 2 veckor med indometacin hade det genomsnittliga sittande blodtrycket
ökat signifikant med 5.45 16.96/3.22 7.63 mmHg. Nivå för statistisk
signifikans anges ej.
Trots den större ökningen av blodtryck hos lisinoprilgruppen kunde ingen
signifikant skillnad för påverkan av indometacin påvisas mellan lisinopril och
valsartan.
Patienterna påvisade ingen signifikant skillnad i kroppsvikt under studien.
5:
Effects of celecoxib and rofecoxib on blood pressure and edema in patients ≥65 years
of age with systemic hypertension and osteoarthritis. Whelton et al., 2002 (13).
Syfte:
Studien undersökte effekterna av COX-2 hämmarna rofecoxib och celecoxib på
blodtryck och ödem hos patienter över 65 år med hypertension och osteoartrit.
Patienterna behandlades med ACE-hämmare, betablockare, diuretika, och
kalciumantagonister.
Patientmaterial:
Inklusionskriterier var stabil, kontrollerad systemisk hypertension samt osteoartrit
som behövde behandlas med NSAID. Patienterna skulle vara över 65 år och ha ett
blodtryck som låg under 160/95 mmHg. Patienterna skulle ha behandlats med samma
dos/doser antihypertensiva läkemedel i minst 3 månader.
Metod:
Studien var en dubbelblind, parallellgrupps RCT där rofecoxib och celecoxib
undersöktes mot varandra. Patienterna fortsatte med sin antihypertensiva behandling
under studien. De randomiserades till behandling med rofecoxib eller celecoxib i 6
veckor. Vid behov kunde den antihypertensiva behandlingen förändras under studiens
gång.
Doserna var 200 mg dagligen för celecoxib eller 25 mg dagligen för rofecoxib.
Patienterna fick fortsätta med aspirin (< 325 mg dagligen) om det hade ingått i deras
hypertensiva behandling. Paracetamol upp till 4 gram dagligen eller annan
smärtlindrande behandling som ej var NSAID tilläts.
11
Mätning av blodtryck:
Det systoliska blodtrycket mättes efter 1, 2 och 6 veckor.
Resultat:
Resultat presenteras som medelvärde SD. 1092 patienter inkluderades i studien, av
dessa fullföljde 988 patienter studien. Anledningar till avhopp redovisas i studien.
Randomisering av patienterna till olika studiegrupper skedde relativt jämt och
grupperna var stratifierade. Medelåldern var 73.3 år för celecoxibgruppen och 73.1 år
för rofecoxib gruppen. 677 patienter var kvinnor och 415 män. Medelvärdet för
blodtrycket vid studiens start var 136/76 mmHg för celecoxibgruppen och 136/78
mmHg för rofecoxibgruppen.
Disposition av antihypertensiva läkemedel (en patient kan behandlas med fler än en
typ av läkemedel): 473 patienter behandlades med diuretika, 474 med ACE-hämmare,
378 med kalciumantagonister, och 355 med betablockare.
Resultat efter 6 veckors behandling med rofecoxib/celecoxib:
Celecoxib hade inte förändrat det genomsnittliga SBP statistiskt signifikant.
Varken rofecoxib eller celecoxib förändrade det genomsnittliga SBP
signifikant hos patienter som fick monoterapi med kalciumantagonister eller
kalciumantagonister kombinerat med diuretika. Ingen signifikant skillnad
förelåg heller mellan grupperna.
För kombinationen rofecoxib och ACE-hämmare:
Det genomsnittliga SBP höjdes 4.9 1.5 mmHg (p=0.001).
För kombinationen rofecoxib och betablockare:
Det genomsnittliga SBP höjdes 4.9 1.8 mmHg (p=0.04).
För kombinationen rofecoxib och ACE-hämmare/diuretika:
Det genomsnittliga SBP höjdes 2.85 1.15 mmHg (p=0.04).
För kombinationen rofecoxib och betablockare/diuretika:
Det genomsnittliga SBP höjdes med 5 1.15 mmHg (p=0.003).
Kliniskt signifikant ödem associerat med viktökning förekom hos fler
patienter i rofecoxibgruppen (7.7 %) än i celecoxibgruppen (4.7%) (p<0.05).
6:
Effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs on hypertension control using
angiotensin converting enzyme inhibitors and thiazide diuretics. Bhagat et al., 2001
(14)
Syfte:
Att undersöka hur tre olika NSAIDs; ibuprofen, diklofenak, och sulindac, påverkar
effekten av ACE-hämmare, lisinopril, och tiaziddiuretika, hydroklortiazid.
Patientmaterial:
Inklusionskriterier patienter med hypertension som kontrollerades med lisinopril och
hydroklortiazid. Patienterna skulle även ha osteoartrit, vara över 45 år och ha ett
sittande DBP under 95 mmHg.
Patienter med låg följsamhet exkluderades under studien.
12
Metod:
Studien var en crossover RCT där ibuprofen, diklofenak och sulindac jämfördes mot
varandra. Två veckor innan studiestart påbörjades en washout period då patienterna
fick paracetamol. Efter washout startade studien och patienterna randomiserades till
diklofenak, ibuprofen, eller sulindac. Behandling med NSAID preparaten skedde i en
månad per preparat, mellan varje NSAID period genomgicks en washout period på 2
veckor då patienterna fick paracetamol.
Doserna var för diklofenak 75 mg två gånger dagligen, för ibuprofen 800 mg tre
gånger dagligen och för sulindac 200 mg två gånger dagligen. Dosen paracetamol var
upp till 4 gram dagligen.
Mätning av blodtryck
Sittande blodtryck mättes vid studiestart samt efter varje NSAID period.
Resultat:
Resultat anges som medelvärde SEM. 15 svarta, kvinnliga patienter med
medelåldern 53.8 0.82 år inkluderades. Alla patienter fullföljde studien. Det
genomsnittliga sittande blodtrycket var 140 5/87 3 mmHg innan
diklofenakbehandling, 142 4/80 2 mmHg innan sulindacbehandling, och
138.1 4/140 5 innan ibuprofenbehandling. Randomisering av patienterna till olika
studiegrupper skedde relativt jämt och grupperna var stratifierade.
Varken en månads behandling med ibuprofen, diklofenak, eller sulindac
förändrade patienternas blodtryck statistiskt signifikant.
Eventuella förändringar av patienternas vikt redovisas inte i studien.
7:
Effect of Indomethacin on Blood Pressure Lowering by Captopril and Losartan in
hypertensive patients. Conlin et al., 2000 (15).
Syfte:
Studien undersökte hur ett NSAID preparat, indometacin, påverkade den
antihypertensiva effekten hos kaptopril, en ACE-hämmare, och losartan, en ARB.
Patientmaterial:
Inklusionskriterier var patienter med essentiell hypertoni.
Exklusionskriterier var en anamnes med signifikant kardiovaskulär, cerebrovaskulär,
gastrointestinal eller renal sjukdom, sekundär hypertension, intolerans eller negativa
effekter vid tidigare behandling med NSAID preparat, kaptopril eller losartan.
Metod:
Studien var en dubbelblind, parallellgrupps RCT där effekten av indometacin på
losartan och kaptopril jämfördes. Testpersonernas tidigare behandlingar med
antihypertensiva läkemedel och NSAID preparat avslutades 4 veckor innan studiestart
och de fick genomgå en washout period med placebo. De patienter vars 24-timmars
diastoliska ABP var 85 mmHg eller högre efter washout perioden randomiserades till
kaptopril eller losartan i 6 veckor. Efter 6 veckor mättes ABP. Efter detta fick
patienterna tilläggsbehandling med indometacin i 1 vecka, sedan mättes ABP igen.
Dosen indometacin var 75 mg dagligen.
13
Mätning av blodtryck:
Det ambulatoriska blodtrycket mättes innan studiestart, efter 6 veckors behandling
med losartan/kaptopril, samt efter tilläggsbehandlingen med indometacin.
Resultat:
Resultat presenteras som medelvärde SEM: 281 patienter inkluderades i studien,
medelåldern var 51 1 år, 175 patienter var män och 106 var kvinnor. 216 patienter
fullföljde studien, studien redovisar de olika anledningarna för avhopp.
Randomisering av patienterna till olika studiegrupper skedde relativt jämt och
grupperna var stratifierade.
Efter 6 veckors behandling med losartan/kaptopril var blodtrycket 144. 1.6/89.8 0.9
för kaptoprilgruppen och 142.0 1.6/87.9 0.8 för losartangruppen.
Efter tilläggsbehandling med indometacin:
För kombinationen indometacin och losartan:
Efter 1 vecka gav indometacin en signifikant ökning av det genomsnittliga
ABP: det systoliska blodtrycket ökade med 3.8 1.6 mmHg och det diastoliska
med 2.2 0.8 mmHg (p<0.001).
För kombinationen indometacin och kaptopril:
Efter 1 vecka gav indometacin en signifikant ökning av det genomsnittliga
ABP: det systoliska blodtrycket ökade med 4.6 1.6 mmHg och det diastoliska
med 2.7 0.9 mmHg (p<0.001)
Effekten på ABP var liknande för losartan och kaptopril. Det nattliga
blodtrycket påverkades hos kaptoprilgruppen men inte hos losartangruppen.
Eventuella förändringar av patienternas kroppsvikt redovisas inte.
8:
Hemodynamic and renal effects of indomethacin in losartan-treated hypertensive
individuals. Olsen et al., 1999 (16).
Syfte:
Att undersöka ifall indometacins (NSAID) prostaglandinhämmande effekt påverkar
losartans (en ARB) effekt på hypertension.
Patientmaterial:
Inklusionskriterier var patienter med mild till måttlig hypertension.
Exklusionskriterier var sekundär hypertension, hjärtsvikt och kroniska sjukdomar.
Metod:
Studien var en dubbelblind, crossover RCT där indometacin testades mot placebo. De
patienter som var obehandlade skulle ha ett sittande DBP mellan 95 och 125 mmHg
för att få ingå i studien. Om patienterna behandlades så avbröts behandlingen och de
fick övergå till losartan, de patienter som efter 6 veckor med losartanbehandling hade
ett sittande DBP över 110 mmHg exkluderades. De patienter som efter 6 veckor fick
fortsätta studien randomiserades till indometacin eller placebo i 1 vecka. Efter detta
genomgicks en washout period på 2 veckor. Efter washout skedde crossover till
indometacin/placebo i ytterligare 1 vecka.
Dosen indometacin var 50 mg två gånger dagligen. Patienterna skulle hålla ett lågt
saltintag de sista 4 dagarna av studien.
14
Mätning av blodtryck:
Det ambulatoriska blodtrycket (ABP) mättes vid randomisering samt efter varje
indometacin/placebo period.
Resultat:
10 patienter inkluderades i studien, tre kvinnor och sju män. Medelåldern var 46 år
med en spridning på 36-63 år. Alla patienter fullföljde studien. Patienternas blodtryck
vid studiestart redovisas inte. Randomisering av patienterna till olika studiegrupper
skedde relativt jämt och grupperna var stratifierade.
Resultat för kombinationen indometacin + losartan:
Efter 1 vecka hade indometacin inte gett någon statistiskt signifikant
förändring av ABP relativt placebo.
Kroppsvikten hade ökat signifikant för indometacingruppen efter 1 vecka,
ökningen var mellan 0.7 och 1.0 kg (p<0.05).
9:
The impact of ibuprofen on the efficacy of antihypertensive treatment with
hydrochlorothiazide in elderly persons. Gurwitz et al., 1996 (17).
Syfte:
Att undersöka hur NSAID preparatet ibuprofen påverkar effekten av
hypertonibehandling med diuretikapreparatet hydroklortiazid hos äldre patienter.
Patientmaterial:
Inklusionskriterier var patienter över 60 år med dokumenterad essentiell hypertension
och som behandlades med hydroklortiazid.
Exklusionskriterier var anamnes med ostabil hypertension, sekundär hypertension,
njur-, lever-, eller allvarlig hjärtsvikt, allergi eller intolerans för NSAID preparat,
gastrointestinala blödningar, eller aktuell aspirinbehandling över 325 mg dagligen.
Metod:
Studien var en dubbelblind, crossover RCT där ibuprofen testades mot placebo.
Patienternas hydroklortiazidbehandling fick inte förändras under studien. Patienterna
fick inte heller förändra sin livsstil under studien, detta gällde även för salt-, koffein-,
och tobaksförbrukning. Innan studiestart genomfördes en washout på 2 veckor då
patienterna fick placebo. Efter washout randomiserades patienterna till ibuprofen eller
placebo i 4 veckor. Sedan genomfördes ytterligare en washout period med placebo på
2 veckor. Efter detta skedde crossover till ibuprofen/placebo i ytterligare 4 veckor.
Dosen var ibuprofen 600 mg tre gånger dagligen. Paracetamol tilläts för smärtlindring
upp till 4 gram dagligen.
Mätning av blodtryck:
Liggande och stående blodtryck mättes vid studiestart och sedan en gång i veckan
under hela studien.
Resultat:
15
Resultat presenteras som medelvärde SD. Efter washout randomiserades 25
patienter, av dessa fullföljde 22 studien. Studien redovisar avhoppen. Medelåldern för
patienterna som fullföljde studien var 73 6.7 år. 17 patienter var män och 5 kvinnor,
alla patienter var vita. Vid studiestart var det genomsnittliga liggande BP
137.9 16.7/74.2 7.8, stående BP var 147.5 20.1/78.4 9.8 mmHg. Randomisering
av patienterna till olika studiegrupper skedde relativt jämt och grupperna var
stratifierade.
För kombinationen ibuprofen och hydroklortiazid, efter 4 veckors behandling:
Ibuprofen påverkade inte liggande eller stående DBP signifikant relativt
placebo.
En signifikant ökning sågs för liggande och stående SBP.
Det genomsnittliga liggande SBP var 143.8 21.0 mmHg för ibuprofen
jämfört med 139.6 15.9 mmHg för placebo (p=0.004). Det stående SBP var
148.1 19.9 mmHg för ibuprofen jämfört med 143.4 17.9 mmHg för placebo
(p=0.002).
Ökningen av liggande SBP uppkom efter 2 veckor och var övergående.
Ökningen av stående SBP uppkom efter 4 veckor.
Eventuella förändringar av patienternas kroppsvikt redovisas inte.
16
Sammanfattande tabell
Tabell 1 nedan sammanfattar de inkluderade studierna och deras resultat.
17
Sammanfattande analys av studierna
Totalt undersöktes fem olika traditionella NSAIDs; diklofenak, ibuprofen,
indometacin, piroxikam, och sulindac, samt två olika COX-2 hämmare; celecoxib och
rofecoxib. De NSAID som undersöktes i flest studier var celecoxib, ibuprofen och
indometacin som undersöktes i tre studier vardera. Diklofenak undersöktes i två
studier, och piroxikam, sulindac och rofecoxib i en studie vardera. Totalt fick 601
patienter behandling med celecoxib, 498 behandling med rofecoxib, 338 behandling
med indometacin, 52 behandling med ibuprofen, 40 behandling med diklofenak, 15
behandling med sulindac, och 14 behandling med piroxikam.
Den antihypertensiva behandling som undersöktes i flest studier var behandling med
ACE-hämmare, antingen som monoterapi eller som kombinationsterapi tillsammans
med tiaziddiuretika. Totalt undersökte sju olika artiklar ACE-hämmare. ARBs
undersöktes i tre studier, kalciumantagonister i två studier, och betablockare och
diuretika i endast en studie vardera. ACE-hämmare representeras av flest patienter,
sammanlagt 790 stycken. Efter ACE-hämmare kommer kalciumantagonister med 398
patienter, sen betablockare med 355 patienter, ARBs med 177 patienter och sist
diuretika med 22 patienter.
Totalt testades ACE-hämmare mot alla sju NSAIDs som representerades i studierna.
Kalciumantagonister testades mot fyra olika preparat: ibuprofen, piroxikam, celecoxib
och rofecoxib, betablockare testades mot två olika preparat; celecoxib och rofecoxib,
och ARBs och diuretika testades mot ett preparat vardera, indometacin respektive
ibuprofen. Detta innebär att de enda antihypertensiva behandlingarna som testades
mot både traditionella NSAIDs och COX-2 hämmare var ACE-hämmare och
kalciumantagonister. ARBs och diuretika testades endast mot traditionella NSAID
preparat och betablockare endast mot COX-2 hämmare.
Hur påverkas olika antihypertensiva behandlingar?
Ingen signifikant påverkan på blodtrycket sågs då NSAIDs kombinerades med
kalciumantagonister. En signifikant ökning av blodtrycket sågs för ACE-hämmare,
ARBs, betablockare och diuretika, figur 1-5 visar de genomsnittliga
blodtrycksökningarna.
De största blodtrycksökningarna sågs för ACE-hämmare då de kombinerades med
diuretika, se figur 1. Blodtrycksökningarna som sågs för monoterapi med ACEhämmare, diuretika och betablockare är ungefär lika stora, se figur 2, 4 och 5.
Blodtrycksökningarna som uppmättes för ARBs ligger något lägre, se figur 3. Ingen
av studierna visade någon signifikant skillnad på interaktionskänslighet mellan ACEhämmare, ARBs, betablockare eller diuretika.
18
ACE-hämmare + diuretika
16
14
14
11,2
mmHg
12
9,7
10
9,7
7,6
8
6,2
5,7
6
5,8
4,1
3
4
2
0
00
2,9
00
00
SBP
00
0
NSAID
Figur 1: den genomsnittliga ökningen av blodtrycket i mmHg för patienter behandlade
med ACE-hämmare och diuretika. Studiereferens står i parentes efter NSAID
preparatet. SBP = systoliskt blodtryck, DBP = diastoliskt blodtryck.
ACE-hämmare
6
5,5
4,9
4,6
5
mmHg
4
3,2
2,7
3
SBP
2
DBP
1
0
0
0
0
celecoxib (13) celecoxib (11) indometacin indometacin rofecoxib (13)
(15)
(12)
NSAID
Figur 2: den genomsnittliga ökningen av blodtrycket i mmHg för patienter behandlade
med ACE. Studiereferens står i parentes efter NSAID preparatet. SBP = systoliskt
blodtryck, DBP = diastoliskt blodtryck.
19
DBP
ARBs
3,8
4
3,5
mmHg
3
2,2
2,5
2,1
2
1,9
1,5
SBP
1
DBP
0,5
0
0
0
indometacin (16) indometacin (15) indometacin (12)
NSAID
Figur 3: den genomsnittliga ökningen av blodtrycket i mmHg för patienter behandlade
med ARBs. Studiereferens står i parentes efter NSAID preparatet. SBP = systoliskt
blodtryck, DBP = diastoliskt blodtryck.
mmHg
Betablockare, mono. och komb.
terapi
6
5
4
3
2
1
0
4,9
0
5
SBP
0
celecoxib, celecoxib (13) rofecoxib, rofecoxib (13)
mono (13)
mono (13)
NSAID
Figur 4: den genomsnittliga ökningen av blodtrycket i mmHg för patienter behandlade
med betablockare, monoterapi eller kombinationsterapi med diuretika. Studiereferens
står i parentes efter NSAID preparatet, mono står för monoterapi. SBP = systoliskt
blodtryck.
20
mmHg
Diuretika
7
6
5
4
3
2
1
0
5,9
SBP
0
DBP
ibuprofen (17)
NSAID
Figur 5: den genomsnittliga ökningen av blodtrycket i mmHg för patienter behandlade
med diuretika. Studiereferens står i parentes efter NSAID preparatet. SBP = systoliskt
blodtryck, DBP = diastoliskt blodtryck.
Hur påverkar traditionella NSAID preparat respektive COX-2 hämmare effekten av
antihypertensiva läkemedel?
Inga NSAIDs gav en signifikant ökning av blodtrycket hos patienter som behandlades
med kalciumantagonister. Blodtrycksökningar sågs för diklofenak, ibuprofen,
indometacin, piroxikam, och rofecoxib. Förutom de studier som rör
kalciumantagonister sågs resultat där blodtrycket inte hade påverkats för celecoxib,
diklofenak, ibuprofen, indometacin och sulindac. Celecoxib är det preparat där ingen
signifikant skillnad på blodtrycket uppmättes i flest studier. Celecoxib undersöktes i
tre studier (10, 11, 13) och påverkade inte blodtrycket i någon av dem. Diklofenak,
ibuprofen och sulindac gav ingen signifikant skillnad på blodtryck i en studie (14) och
detsamma sågs för indometacin i en annan studie(16).
Hur allvarlig är interaktionen?
Den studie som utfördes av Pavlicević et al., 2008 (9), gav de högsta
blodtrycksökningarna; + 11.2/7.6 mmHg för ibuprofen respektive + 14/6.2 mmHg för
piroxikam. De resterande studier där blodtrycksökningar mättes visade mindre
ökningar som låg mellan 2.1–5.9 mmHg för det systoliska blodtrycket och mellan
1.9–3.2 mmHg för det diastoliska blodtrycket (10, 12, 13, 15, 17).
Vilken dos NSAID behövs för att en interaktion ska uppstå?
Av de studier som uppvisade signifikanta ökningar av blodtrycket behandlades
patienterna i två stycken med maxdos NSAIDs (10, 12), medan fyra stycken använde
doser under maxdos (9, 13, 15, 17).
Vilka typer av patienter utgör riskgrupper?
Alla studieförfattare är överens om att den största riskgruppen är äldre patienter (917).
21
DISKUSSION
Eventuella felkällor
Endast studier som presenterade resultat för olika typer av antihypertensiva läkemedel
inkluderades i detta arbete. Detta ledde till att studier som studerar NSAIDs effekt på
antihypertensiva läkemedel men inte presenterar specifika resultat för olika
läkemedelsgrupper exkluderades. Dessa studier skulle inte kunna ge information till
hela frågeställningen men de skulle kunna innehålla resultat som ger ytterligare
information om de olika typerna av NSAIDs.
Trots att flertalet antihypertensiva behandlingar representeras av de inkluderade
studierna är resultaten svåra att sammanställa, i till exempel ett diagram eller
liknande, på grund av att alla typer av behandlingar inte testades mot alla ingående
NSAIDs och att det sammanlagda studiematerialet var väldigt ojämnt fördelat på de
olika typerna av behandlingar. Storleken på patientmaterialet varierade väldigt
mycket mellan studierna och flera studier hade ett litet patientmaterial. En studie med
litet patientmaterial har låg power. Sannolikheten att studien ska kunna påvisa en
statistiskt signifikant skillnad är låg.
En fördel med studierna är att alla utom en inkluderade patienter av båda kön. Att
båda kön representeras är viktigt då utvecklingen av hypertoni samt effekten av
antihypertensiva behandlingar kan se olika ut för kvinnor och män (18). En annan
fördel är att medelåldern för alla studier var relativt hög vilket är viktigt då äldre
patienter troligen löper störst risk för interaktion (8).
Studierna som inkluderats har mätt blodtrycket med olika tekniker, ambulatoriskt eller
med sfygmomanometer sittande eller stående (9-17). Detta borde inte påverka en
jämförelse av resultaten då endast förändringen av blodtrycket analyserats och inte
specifika värden.
Analys av studieresultat
Hur påverkas olika antihypertensiva behandlingar?
Analysen tyder på att ACE-hämmare, ARBs, betablockare och diuretika påverkas av
NSAID preparat men inte kalciumantagonister. Även tidigare studier har visat att
kalciumantagonisternas blodtryckssänkande effekt inte påverkas av NSAID preparat
och att kalciumantagonister därför är det bästa behandlingsalternativet för
hypertensiva patienter som även får behandling med NSAIDs (9).
Kalciumantagonisterna förhindrar kalciumflödet in i hjärtmuskeln och glatt
muskulatur vid depolarisation. Effekt på glatt muskulatur ger dilatation av blodkärlen
inklusive kranskärlen och effekt på hjärtat ger minskad puls och kontraktilitet. Alla
dessa effekter bidrar till blodtryckssänkningen (5).
NSAIDs minskar effekten av ACE-hämmare, ARBs, betablockare och diuretika vilket
skulle kunna tyda på att dessa läkemedel har en effekt som delvis beror på
prostaglandiner. ACE-hämmare, ARBs, betablockare och diuretika påverkar alla, mer
22
eller mindre, renin-angiotensin-aldosteron systemet, RAAS (5). RAAS aktiveras vid
ett lågt blodtryck och leder till en höjning av blodtrycket. Renin är ett enzym som
utsöndras av njurarna till blodet. I blodet bildar renin peptiden angiotensin I från
substratet angiotensinogen, ett plasmaglobulin. Angiotensin I omvandlas av enzymet
angiotensin-converting enzym, ACE, till angiotensin II. Angiotensin II påverkar det
kardiovaskulära systemet på flera sätt, främst genom stimulering av AT1 receptorer.
Stimulering av AT1 receptorerna leder till vasokonstriktion, saltretention samt tillväxt
av hjärtat och artärer. Förutom att bilda angiotensin II inaktiverar ACE även
bradykinin. ACE inaktiverar alltså en vasodilaterare och aktiverar en vasokonstriktor
(5).
ACE-hämmare verkar genom att de inhiberar omvandlingen av angiotensin I till
angiotensin II. Hämningen av ACE leder även till en minskad nedbrytning av
bradykinin. De ökade nivåerna av bradykinin är troligen orsaken till den hosta som är
en vanlig biverkning för ACE-hämmare. De ökade nivårena av bradykinin kan ge en
ökad vasodilatation genom att stimulera frisättningen av prostaglandiner och NO.
Men betydelsen av bradykinin för ACE-hämmarnas effekt är fortfarande oklar(5). In
vitro studier har visat att ACE-hämmare stimulerar prostaglandinsyntesen (19), och
att den ökade prostaglandinsyntesen troligen medieras av bradykinin (20).
ARBs verkar genom att förhindra stimuleringen av AT1 receptorerna vilket ger en
effekt som liknar ACE-hämmarnas. Dock vet man ännu inte hur mycket effekten
skiljer sig mellan ACE-hämmare och ARBs. Till exempel vet man ännu inte om och i
så fall hur ARBs påverkar bradykinin och NO. ARBs ger till exempel inte upphov till
den hosta som ses vid behandling med ACE-hämmare (5).
Betablockare verkar genom att inhibera β1 och β2 receptorerna som stimuleras av det
sympatiska nervsystemet. Betablockare kan vara selektiva för en subtyp eller inhibera
både β1 och β2. Mekanismen för hur betablockarna sänker blodtrycket är komplex och
kommer från en minskning av hjärtats minutvolym (CO), hämning av
reninsekretionen från njurarna samt en minskad sympatikusaktivering (5).
Diuretika ökar njurarnas utsöndring av salt (NaCl eller NaHCO3) och vatten genom
att minska reabsorptionen av salt. Den ökade exkretionen av salt (natriures) leder till
en ökad utsöndring av vatten (5). Tiaziddiuretika är förstahandsvalet för behandling
av hypertension (21). Den ökade natriuresen leder till en minskning av blodvolymen.
Den minskade blodvolymen leder till en aktivering av RAAS vilket ger en
blodtrycksökning som motverkar effekten av diuretikan. Tiaziddiuretika har dock
även en viss vasodilaterande effekt och dess verkningsmekanism är inte helt klarlagd.
Den initiala blodtryckssänkningen vid hypertension kommer från en minskad
blodvolym, men senare i behandlingen kommer effekten även från påverkan på glatt
kärlmuskulatur (5).
Fortfarande vet man inte den exakta verkningsmekanismen för ACE-hämmare, ARBs,
betablockare och diuretika. Studier har visat att prostaglandinerna har betydelse för
ACE-hämmarnas effekt (19, 20), men fortfarande vet man inte hur ARBs,
betablockare och diuretika påverkar prostaglandinerna. Interaktionsmekanismen
mellan antihypertensiva läkemedel och NSAID är fortfarande oklar men en trolig
orsak är NSAIDs hämning av prostaglandinsyntesen (5).
23
Prostaglandiner är potenta vasodilaterare och hämning av deras syntes kan leda till en
ökad perifer resistens (22). Den initiala blodtrycksänkning som ses vid insättning av
antihypertensiv behandling hos en patient skulle kunna leda till reflexmedierade
kompensatoriska mekanismer för att återställa blodtrycket. Sådana mekanismer är
bland annat en aktivering av RAAS och det sympatiska nervsystemet. Under dessa
förhållanden skulle vasodilaterande prostaglandiner kunna motverka en
blodtrycksökning och därmed vara betydande för den antihypertensiva behandlingens
effekt (22). Åtta av nio studier mäter båda blodtryck och hos alla ses en större ökning
för det systoliska blodtrycket (för förändringen i absoluta tal), vilket innebär ett ökat
pulstryck (9-12, 14-17). Ett ökat pulstryck orsakas av en minskning av artärernas
compliance. En minskad compliance skulle kunna orsakas av NSAIDs hämning av
vasodilaterande prostaglandiner (5). Det resonemang som Jonson et al. för (22) stöds
att det faktum att kalciumantagonisternas effekt inte påverkas av NSAIDs.
Kalciumantagonisternas effekt beror huvudsakligen på en hämning av
resistenskärlens förmåga att kontraheras (5). Kompensatoriska mekanismer kan
därmed inte leda till en ökad perifer resistens och vasodilaterande prostaglandiner får
därför ingen betydelse för kalciumantagonisternas effekt.
En annan tänkbar mekanism är att hämningen av prostaglandinsyntesen leder till en
hämning av njurfunktionen. Vid tillstånd då njurgenomblödningen är hämmad, till
exempel vid hjärtsvikt, kan njuren utsöndra prostaglandiner vilket ger en lokal
vasodilatation och återställer genomblödningen och därmed njurfunktionen. Denna
skyddsåtgärd inhiberas av NSAIDs. En minskad njurfunktion kan ge en ökning av
blodvolymen vilket resulterar i ett ökat blodtryck, viktökning och ödem(5). Fem
studier redovisade hur patienternas vikt hade påverkats under studien (9, 11, 12, 13,
16). Resultaten från dessa studier är dock motsägelsefulla. I tre studier hade vikten
inte förändrats signifikant (9, 11, 12), i en studie hade vikten ökat signifikant (16) och
i en studie, (13), sågs viktökning på grund av ödem. Två av studierna hade små
patientmaterial vilket eventuellt kan ha påverkat resultaten (9, 16). Tidigare studier
som undersökt NSAIDs har uppvisat motsägande resultat för viktökning (9).
Studierna som inkluderades i detta arbete exkluderade patienter med nedsatt
njurfunktion eller andra allvarliga sjukdomar som påverkar njurarna (9-17).
Av de inkluderade studierna uppvisade den studie som undersökte ibuprofens och
piroxikams effekt på ACE-hämmare i kombination med diuretika de största
blodtrycksökningarna(9). Blodtrycksökningarna var mycket större än de som setts i
tidigare studier och resultaten tyder även på att piroxikam ger större ökningar än
ibuprofen. Dock var patientmaterialet litet och studien var endast enkelblind vilket ger
en risk för bias.
Bortser man från de resultat Pavlicević et al., 2008 (9), redovisar är de
blodtrycksförhöjningar som ses för ACE-hämmare (som monoterapi och med
diuretika), betablockare och diuretika ungefär lika stora. De blodtrycksförhöjningar
som ses för ARBs är något lägre. Två studier jämförde effekten av indometacin på
ACE-hämmare och ARBs (12, 15). Blodtrycksökningen var något lägre för de
patienter som behandlades med ARBs men studierna kunde inte påvisa någon
signifikant skillnad mellan läkemedlen. Fogari et al., 2002 (12) skriver att ARBs
blockering av AT1 receptorerna leder till en ökning av cirkulerande angiotensin II och
att detta skulle kunna leda till en ökad stimulering av AT2 receptorer som inte
blockeras av ARBs. Studier tyder på att AT2 receptorer skulle kunna stimulera
24
vasodilatation genom att stimulera en ökad bradykininsyntes vilket i sin tur leder till
en ökad prostaglandinsyntes. Mängden AT2 receptorer hos vuxna är dock låg vilket
gör det troligt att bradykinin, och därmed prostaglandiner, spelar en större roll för
ACE-hämmares effekt är för ARBs. Detta kan enligt Fogari et al. förklara varför
indometacin gav en något högre ökning av blodtrycket hos de patienter som
behandlades med ACE-hämmare (12).
Hur påverkar olika traditionella NSAIDs respektive COX-2 hämmare blodtrycket?
En nyligen publicerad meta-analys, Trelle et al., 2011 (23), undersöker den
kardiovaskulära risken med olika NSAIDs. Meta-analysen inkluderade 31 RCTs som
omfattade 116 429 patienter och mer än 115 000 patientår. Patienterna fick naproxen,
ibuprofen, diklofenak, celecoxib, etoricoxib, rofecoxib, lumiracoxib, eller placebo.
Studien fann inget tydligt samband mellan risk och de olika preparatens COX-2
selektivitet. Troligen beror den kardiovaskulära risken på flera olika faktorer såsom
påverkan på syntesen av prostaglandiner (speciellt prostacykliner), tromboxan A2 och
NO, endotelfunktionen, blodtrycket, samt volymretention och njurfunktion.
Preparatens farmakokinetik är eventuellt också en faktor som påverkar risken.
Preparat med lång halveringstid som doseras en gång dagligen eller preparat med kort
halveringstid som doseras två gånger dagligen är mer troliga att påverka COX
systemet än preparat med en kortare halveringstid som doseras en gång dagligen.
Interaktionsmekanismerna för olika NSAIDs är fortfarande oklara och den
kardiovaskulära risken för olika NSAIDs är svårbedömd(23).
Den studie som jämför celecoxib och rofecoxib visar en signifikant skillnad för hur
preparaten påverkar blodtrycket Rofecoxib leder till en ökning av blodtrycket medan
celecoxib inte påverkar blodtrycket signifikant (13). Båda preparaten doseras en gång
dagligen men celecoxib har en kortare halveringstid är rofecoxib. Halveringstiden för
celecoxib är 8-12 timmar (24) jämfört med rofecoxib som har en halveringstid på ca
17 timmar (25). Detta skulle kunna vara en tänkbar förklaring till varför rofecoxib ger
en blodtryckshöjning men inte celecoxib. Både celecoxib och rofecoxib klassas som
COX-2 hämmare men de har inte samma selektivitet för COX-2. Rofecoxib är starkt
selektiv, 100-1000 gånger mer selektiv för COX-2 än för COX-1, medans celecoxib
är svagt selektiv, upp till 10 gånger mer selektiv för COX-2 (5). Detta är också en
tänkbar förklaring till resultatskillnaden för rofecoxib och celecoxib. Både Whelton
et. al, 2002 (13), och White et al., 2002 (11), refererar till flera tidigare studier där
rofecoxib minskar effekten av antihypertensiva behandlingar men inte celecoxib, och
där celecoxib ger en mindre risk för blodtrycksökning jämfört med traditionella
NSAIDs. Diklofenak och piroxikam har likt celecoxib en svag COX-2 selektivitet
men resultat från studierna i detta examensarbete tyder på att diklofenak och
piroxikam kan leda till en ökning av blodtrycket (10, 9). Resultaten visar även att
ibuprofen och indometacin, som är svagt COX-1 selektiva, kan ge en ökning av
blodtrycket (9, 12, 15, 17). Sammanlagt visar dessa resultat att risken för
blodtryckshöjningar inte enkelt kan bedömas utifrån NSAIDs COX-2 selektivitet.
I detta examensarbete sågs blodtrycksförhöjningar för diklofenak, ibuprofen,
indometacin, piroxikam, och rofecoxib. Även tidigare studier har visat att dessa
preparat har en blodtryckshöjande effekt (9, 10, 12, 13-17). Bhagat et al., 2001 (14)
testade ibuprofen, diklofenak och sulindac och ingen signifikant skillnad sågs för
något av preparaten. Patienterna var svarta kvinnor vilket skulle kunna förklara
25
skillnaden från de andra studierna vad gäller ibuprofen och piroxikam. Bhagat et al.
skriver att på grund av patientmaterialet är deras resultat inte generaliserbara och
gäller inte för manliga patienter och patienter av andra etniciteter. Studien var en
crossover med litet patientmaterial, 15 patienter, vilket även det minskar resultatens
generaliserbarhet (14). Hos Olsen et al., 1999 (16) ses ingen signifikant ökning för
indometacin. Studien pågick i en vecka och en signifikant ökning av vikten sågs.
Olsen et al. skriver att hade studien fått pågå längre skulle eventuellt en
blodtrycksökning ha setts. Även denna studie hade ett litet patientmaterial, endast 10
patienter ingick (16).
Detta examensarbete har endast undersökt de olika NSAID preparatens effekt på
blodtrycket. Blodtryck är bara en av de faktorer som ger en ökad kardiovaskulär risk
så därför kan den individuella risken för olika NSAIDs inte fastställas. I metaanalysen utförd av Trelle et al., 2011 (20), dras slutsatserna att inget NSAID preparat
kan ses som säkert vad gäller kardiovaskulär risk.
Hur allvarlig är interaktionen?
I snitt sänker antihypertensiva läkemedel blodtrycket med 10/5 mmHg då de används
separat (3). Den studie som utfördes av Pavlicević et al. gav de högsta
blodtrycksökningarna, + 11.2/7.6 mmHg för ibuprofen respektive + 14/6.2 mmHg för
piroxikam. Dessa ökningar innebär en kraftig försämring av patienternas hypertension
vilket ger en ökad kardiovaskulär risk (9). De resterande studier som uppvisade
blodtrycksökningar visade ökningar som låg mellan 2.1–5.9 mmHg för det systoliska
blodtrycket och mellan 1.9–3.2 mmHg för det diastoliska blodtrycket (10, 12, 13, 15,
17). Conlin et al., 2000 (15), skriver att mindre blodtrycksökningar, ca 3-5/2-3
mmHg, ändå innebär att effekten av den antihypertensiva behandlingen minskar med
ca 40 %. Alla författare är överens om att mindre blodtrycksökningar innebär en ökad
kardiovaskulär risk då de kvarstår en längre tid. Alla författare anser även att om
hypertonipatienter måste behandlas med NSAIDs bör deras blodtryck och
njurfunktion stå under noggrann övervakning (9-17).
Vilken dos NSAID behövs för att en interaktion ska uppstå?
Av de studier som uppvisade signifikanta ökningar av blodtrycket behandlades
patienterna i två studier med maxdos NSAIDs (10, 12), medan fyra studier gav doser
som ligger under maxdos (9, 13, 15, 17). De blodtrycksökningar som sågs för maxdos
NSAID var inte högre än de andra ökningarna (9-17). Detta visar att NSAIDs ger en
ökning av blodtrycket då de ges i doser som är antiinflammatoriska, smärtstillande
och febernedsättande men att maxdoser inte behövs för att en ökning av blodtrycket
ska ske. Detta tyder i sin tur på att det viktiga inte är dosens storlek utan att NSAID
preparaten ges kontinuerligt.
26
Vilka typer av patienter utgör riskgrupper?
Alla studieförfattare är överens om att den största riskgruppen är äldre patienter (917). Ledinflammation är vanligt förekommande hos den åldrande populationen och
behandlas ofta med NSAID. Hypertension är även det vanligt förekommande hos
äldre vilket leder till att risken för att en äldre patient förskrivs både NSAIDs och
antihypertensiva läkemedel är väldigt stor (26). Interaktionsrisken är störst hos de
patienter som förutom högt blodtryck även har andra riskfaktorer för hjärt- och
kärlsjukdomar (9-17).
SLUTSATSER
Den individuella kardiovaskulära risken för olika NSAIDs beror på flera olika
faktorer utöver COX-2 specificitet. Risken är svårbedömd och ännu kan inga NSAIDs
klassas som säkra vad gäller kardiovaskulär risk. Dock tycks celecoxib sakna
blodtryckhöjande effekter och skulle kunna vara ett bra alternativ för de hypertoniker
som behöver samtidig behandling med NSAID preparat. Trots detta kan inga
slutsatser dras om celecoxibs kardiovaskulära risk då preparatet skulle kunna påverka
andra riskfaktorer förutom blodtryck.
NSAIDs kan minska effekten av ACE-hämmare, ARBs, betablockare och diuretika.
ARBs tycks påverkas något mindre men inga slutsatser kan dras om den individuella
risken för något dessa läkemedel. Interaktionsmekanismen mellan NSAIDs och
antihypertensiva läkemedel är fortfarande oklar och fler studier på detta område
behövs. Två troliga orsaker till blodtrycksökningarna är att NSAIDs hämning av
prostaglandinsyntesen skulle kunna ge upphov till en ökad perifer resistens samt en
ökad volymretention. För att en interaktion ska uppkomma tycks inte dosen av
NSAIDs vara avgörande (så länge doserna är antiinflammatoriska, smärtstillande, och
febernedsättande) utan det som har betydelse är att behandlingen sker kontinuerligt.
Interaktionen ger mindre blodtrycksökningar men dessa är kliniskt relevanta då de
kvarstår en längre tid. Hos hypertonipatienter där samtidig behandling med NSAIDs
är nödvändigt bör blodtrycket och njurfunktion stå under noggrann övervakning. Hos
hypertoniker där samtidig behandling behövs bör även byte till kalciumantagonister
övervägas då deras effekt ej påverkas av NSAIDs.
När kontrollen av en patients hypertoni sviktar bör läkaren inte endast öka dosen
antihypertensiva läkemedel utan även undersöka patientens användning av NSAIDs.
Patienter med kontrollerad hypertension bör rekommenderas att använda paracetamol
istället för NSAID preparat ifall detta är möjligt.
Artiklarna i detta examensarbete inkluderade endast patienter med kontrollerad
essentiell hypertension och exkluderade patienter med nedsatt njurfunktion eller andra
allvarliga sjukdomstillstånd. Äldre patienter är den patientgrupp som löper störst risk
för en interaktion samt för andra sjukdomstillstånd. I och med att en majoritet av
hypertonikerna är äldre patienter finns en risk att de interaktioner som ses i
sjukvården är allvarligare än de som redovisats i detta examensarbete.
27
REFERENSER
1. Björkenstam C. Dödsorsaker 2009. Stockholm: Socialstyrelsen; 2011-3-22.
2. Signäs, Gabriella. Högt blodtryck. Vårdguiden. Tillgänglig på
http://www.vardguiden.se/Sjukdomar-och-rad/Omraden/Sjukdomar-ochbesvar/Hogt-blodtryck/ (2011-05-02).
3. Hjärt- och lungfonden. Blodtrycket, en temaskrift om högt och lågt blodtryck.
2009.
4. Hernborg A. Högt blodtryck. Sjukvårdsrådgivningen. Tillgänglig på
http://www.1177.se/Fakta-och-rad/Sjukdomar/Hogt-blodtryck/ (2011-05-02).
5. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ. Pharmacology. 6th ed.
Philadelphia: Churchill Livingstone; 2007. p. 169, 171, 176, 179, 181, 215217, 221, 228, 230-232, 294-295, 299, 303-304, 308-309, 311, 375, 377.
6. Beevers G, Lip G, O'Brien E. The pathophysiology of hypertension. BMJ.
2001;322:912.
7. McFarlane LL, Orak DJ, Simpson VM. NSAIDs, anti-hypertensive agents and
loss of blood pressure control. American Family Physician. 1995;51:849-856.
8. Johnson AG, Nguyen TV, Day RO. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs
affect blood pressure? A meta-analysis. Annals of Internal Medicine.
1994;121(4):289-300.
9. Pavlicević I, Kuzmanić M, Rumboldt M, Rumboldt Z. Interaction between
antihypertensives and NSAIDs in primary care: a controlled trial. The
Canadian journal of clinical pharmacology. 2008;15(3):e372-e382.
10. Izhar M, Alausa T, Folker A, Hung E, Bakris GL. Effects of COX inhibition on
blood pressure and kidney function in ACE inhibitor-treated blacks and
hispanics. Hypertension. 2004 Mar;43(3):573-577.
11. White WB, Kent J, Taylor A, Verburg KM, Lefkowith JB, Whelton A. Effects
of Celecoxib on Ambulatory Blood Pressure in Hypertensive Patients on ACE
Inhibitor. Hypertension. 2002 April; 39(4):929-934.
12. Fogari R, Zoppi A, Carretta R, Veglio F, Salvetti A; Italian Collaborative
Study Group. Effect of indomethacin on the antihypertensive efficacy of
valsartan and lisinopril: a multicentre study. Journal of Hypertension. 2002
May; 20(5):1007-1014.
13. Whelton A, White WB, Bello AE, Puma JA, Fort JG; SUCCESS-VII
Investigators. Effects of celecoxib and rofecoxib on blood pressure and edema
in patients ≥65 years of age with systemic hypertension and osteoarthritis
American Journal of Cardiology. 2002 Nov; 90(9):959-963.
28
14. Bhagat K. Effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs on hypertension
control using angiotensin converting enzyme inhibitors and thiazide diuretics.
East African Medical Journal. 2001;78(10):507-509
15. Conlin PR, Moore TJ, Swartz SL, Barr E, Gazdick L, Fletcher C, DeLucca P,
Demopoulos L. Effect of Indomethacin on Blood Pressure Lowering by
Captopril and Losartan in hypertensive patients. Hypertension.
2000;36(3):461-465.
16. Olsen ME, Thomsen T, Hassager C, Ibsen H, Dige-Petersen H. Hemodynamic
and renal effects of indomethacin in losartan-treated hypertensive individuals.
American Journal of Hypertension. 1999;12(2 Pt 1):209-216.
17. Gurwitz JH, Everitt DE, Monane M, Glynn RJ, Choodnovskiy I, Beaudet MP,
Avorn J. The impact of ibuprofen on the efficacy of antihypertensive treatment
with hydrochlorothiazide in elderly persons. The Journals of Gerontology.
Series A, Biological Sciences and Medical Sciences. 1996;51(2):M74-79.
18. Jochmann N, Stangl K, Garbe E, Baumann G, Stangl V. Female-specific
aspects in the pharmacotherapy of chronic cardiovascular diseases. European
Heart Journal. 2005;26(16):1585-95.
19. Zusman RM. Effects of converting-enzyme inhibitors on the reninangiotensin- aldosterone system, bradykinin, and arachidonic acidprostaglandin system: correlation of chemical structure and biological
activity. American Journal of Kidney Diseases. 1987;10:13–23.
20. Cachofeiro V, Sakakibara T, Nasijletti A. Kinins, nitric oxide, and the
hypotensive effect of captopril and ramiprilat in hypertension. Hypertension.
1992;19:138-145.
21. Stockholms läns läkemedelskomitté. Kloka listan - för patienter och
allmänhet. Stockholm: Stockholms läns landstning; 2011.
22. Johnson AG. NSAIDs and blood pressure. Clinical importance for older
patients. Drugs and Aging. 1998;12:17-27.
23. Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM,
Egger M, Jüni P. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory
drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011;342:7086.
24. Information om läkemedlet Celebras farmakokinetik från FASS, tillgänglig:
http://www.fass.se/LIF/produktfakta/artikel_produkt.jsp?NplID=19991203000
028&DocTypeID=3&UserTypeID=0#pharmacokinetic (2011-05-06)
25. Davies NM, Teng XW, Skjodt NM. Pharmacokinetics of rofecoxib: a specific
cyclo-oxygenase-2 inhibitor. Clinical Pharmacokinetics. 2003;42(6):545-56.
29
26. Oates JA, Fitzgerald GA, Branch RA. Clinical implications of prostaglandin
and thromboxane A2 formation. New England Journal of Medicine.
1988;319:761-7.
30
Kalmar Växjö
391 82 Kalmar
Tel 0480-446200
[email protected]
Lnu.se
