Farmakologisk smärtbehandling med utgångspunkt från
Kloka Listan 2014
Docent Carl-Olav Stiller
Avdelning för klinisk farmakologi
Karolinska Universitetssjukhuset-Solna
17176 Stockholm
Tel.: 08-51 77 3261
Fax.: 08-33 13 43
e-mail: [email protected]
Vilket läkemedel ger den bästa effekten
och minst biverkningar ?
1. Akut smärta
2. Långvarig smärta
1. Nociceptiv smärta
2. Neuropatisk smärta
Paracetamol
Antinociceptiva doser av paracetamol minskar spinal
frisättning av PGE-2.
Paracetamol tävlar med arachidonsyra (AA) om COX:
Utan inflammation (låga peroxidas nivåer):
– Paracetamol hämmar PG syntes
Vid inflammation (höga peroxidas nivåer):
- Paracetamol förmår ej tränga under AA och hämmar PG
syntes endast I liten utsträckning
Verkningsmekanismer för
COX- hämmare (NSAID)
• Hämning av perifer syntesen av prostaglandiner,
COX-2
– Prostaglandiner ökar känsligheten av nociceptorer
för H+, K+, cytokiner, serotonin, kinin.
– Prostaglandiner ökar perifera receptoriska fält
• Hämning av prostaglandin syntes i dorsalhornet,
COX-1 och COX-2
– COX-1 i gliaceller producerar PGE2 som ökar
smärtsignaleringen från primärafferenter.
– COX-2 i dorsalhornsneuron producerar PGE2 som
ökar smärtsignaleringen från primärafferenter.
Cochrane 2011
Single dose oral analgesics for acute postoperative pain in
adults (Review)
Ibuprofen 400 mg +
Paracetamol 1000 mg
12 veckor
Ann Rheum Dis 2010;69:374–379
Vilken COX-hämmare ger minst
biverkningar ?
Ulcusprofylax vid behandling med
NSAID
• Risken för NSAID-utlöst ulcus är dosberoende.
Riskfaktorer för NSAID-ulcus:
•
•
•
•
Diabetes
Dyspepsi
tidigare ulcus
pågående behandling med perorala steroider
Ulcusprofylax med protonpumpshämmare.
Omeprazol
Omeprazol Sandoz
Symptomatiskt ulcus
medel (95% KI) på 1000 PY
Ingen behandling 1.4 / 1000 PY
Relativ risk vid kombination
med proton pumpshämmare
PPI
Paracetamol (3000 mg) 1.4
Diklofenak (100 mg) 5.6 (4.1-7.4)
Naproxen (750 mg) 11.2 (6.6-16.9)
NSAIDs
0,37 (0,30 - 0,46)
COX 2 hämmare
0,25 (0,03 - 0,78)
Ibuprofen (1200 mg) 8 (2.7 - 16.1)
Etoricoxib (30 mg) 3 (2.1 - 4)
Celecoxib (200 mg) 3.8 (1.1 – 8)
BMJ 2009;339
Avsevärd riskökning för GI-biverkningar
vid ibuprofen i doser över 1800 mg/d
Risk för komplicerades ulcus
med COX-2 hämmare
Wright. CMAJ, 2002: 167 (10) 1131-1137
GI-blödning medel (95% KI) på 1000 PY
Ingen behandling 0.7 /1000 PY
Relativ risk vid kombination
med PPI
Paracetamol (3000mg) 0.7
Diclofenac (100 mg) 2.8 (1.9–3.9)
Naproxen (750 mg) 3.0 (1.5-4.9)
Ibuprofen (1200 mg) 3.0 (0.6–7.3)
Etoricoxib (30 mg) 2.3 (1.4 –3.3)
Celecoxib (200 mg) 2 (0.4 - 5)
NSAIDs
0,46 (0,07; 2,92)
COX 2 hämmare 0,25
(0,03 to 0,78)
NSAID postoperative adverse events
11245 patients Forrest et al BJA 2002, 88:227
•
•
•
•
•
•
Dödsfall
Hjärtstillestånd
Blödning post-op
Allergi
Akut njursvikt
GI-blödning
19
10
117
12
10
4
0.18
0.09
1.04
0.12
0.09
0.04
Reoperation pga blödning - tonsillektomi
Risken för serious adverse
events COX-2 inhib. vs NSAIDs
Wright. CMAJ, 2002: 167 (10) 1131-1137
Signifikant fler allvarliga trombotiska händelser
med Rofecoxib än placebo
APPROVe
Bresalier et al NEJM 2005
Signifikant fler allvarliga trombotiska händelser med
celecoxib (Celebra) än med placebo Solomon et al NEJM 2005
Diklofenak och Cox-2 hämmare medför en ökad
risk för död eller hjärtinfarkt hos hjärtfriska
Risk of death or myocardial infarction. (a) Cox proportional hazard ratios for the composite end point of
death and myocardial infarction associated with exposure to nonsteroidal anti-inflammatory drugs
(NSAIDs) in a study population of 1,028,437 individuals characterized by no prior concomitant
pharmacotherapy and no comorbidity. Error bars illustrate the 95% confidence interval
COX-1 och COX-2 effekter på trombocyter
och koagulation
Weir et al 2003
Carl-Olav Stiller MD PhD 2007
Ibuprofen 2 h före ASA motverka den antitrombotiska effekten
Ibuprofen 400 mg x 3 motverkar effekten av lågdos ASA
även om ASA tas 2 h före ibuprofen
Vilket opioidanalgetikum ger bäst effekt
och minst biverkningar ?
Alla opioidanalgetika har i princip samma
effekt och biverkningsprofil
Centrala opioid effekter
– Eufori / Dysfori
– Sedering
– Andningsdepression:
• Blockering av ”koldioxiddrive”
• Stigande CO2 stimulerar ej till hyperventilation
– Hostdämpning
– Mios (knappnålsstora pupiller)
– Kräkningar illamående
• Kemoreceptorer i area postrema
Alla opioidanalgetika har i princip samma
effekt och biverkningsprofil
Perifera och endokrina effekter:
• Perifera effekter
–
–
–
–
Ökad tonus och minskad peristaltik i tarmen
Ökad tonus i gallgångar
Ökad tonus i urinvägar
Histaminfrisättning (klåda urticaria, blodtrycksfall)
• Endokrina effekter
– ADH frisättning ökar: Vätskeretention.
– LH minskad frisättning: Menstruationsrubbningar,
impotens.
Positiva och negativa opioideffekter medieras via samma receptor
Morfinets administreringsformer
• Per os. : God absorption men påtaglig första
passage effekt (35-40% biologisk tillgänglighet).
– Slow release beredning finns
• I.v. Snabbt anslag ; i.m., s.c.
– 1/3 av p.o. dosen
• Spinalt: Intratekalt (1% av p.o. dos), Epiduralt (10%
av p.o. dos) ;
– Obs risk för sen andningsdepression efter spinal
administrering på grund av diffusion till andningscentrum.
Metabolism av Morfin
– Halveringstid cirka 3 -4 timmar
– Metabolism: Glukuronidering till morfin-3-glukuronid
(inaktiv) och morfin-6-glukuronid (aktiv).
– M-6-G utsöndras med urinen och ansamlas vid
njursvikt.
0.03 [ml min-1] ~ 33 [ml/min]
Metabolism av Kodein
Kodein = 3-metylmorfin
• O-demetylering till morfin genom CYP2D6
• Stor genetisk variabilitet och risk för
interaktioner mellan läkemedel som påverkar
CYP2D6
• Dödsfall hos barn som tonsillektomerades
• Dödsfall hos barn som ammades av mödrar
som var snabba metaboliserare
Cochrane 2009
FDA NEWS RELEASE: Aug. 15, 2012
FDA warns of risk of death from codeine use in some children
following surgeries
Population
African/Ethiopian
Ultra-rapid metabolizer
CYP2D6
Prevalence %
29%
African American
3.4 - 6.5%
Asian
Caucasian
1.2- 2 %
3.6 - 6.5%
Greek
6.0%
Hungarian
1.9%
Northern European
1-2%
Buprenorfinplåster vid ländryggssmärta
smärtlindring
• Norspan 5:
– VAS 6.4 12 v 4.0
• Norspan 20 :
– VAS 6.5 12v 3.4
• Oxikodon 5 mg var 6:e timme:
– VAS 6.5
12 v 3.3
Norspan opublicerad studie
Buprenorfinplåster vid ländryggssmärta
jämfört med oxikodon
Norspan (buprenorfinplåster 1v) 5-20 microg/h
Studieavbrott
33-42 %
•
Pga biverkningar
6-13 %
•
Pga dålig effekt
11-24 %
– Illamående
8-12 %
– Förstoppning
3-6 %
– Kräkning
2-5 %
– Klåda plåster
5-13 %
– Utslag plåster
8-9 %
Oxikodon 5 mg var 6:e timme
Studieavbrott
•
Pga biverkningar
•
Pga dålig effekt
–
–
–
Norspan
Illamående
Förstoppning
Kräkning
27 %
7%
7%
8.2 %
6.4 %
4.1 %
Smärta
SNRI Duloxetin Milnacipran
SSRI
0.2-0.5: Liten effekt
0.5-0.8: Medelstor effekt
> 0.8 : Stor effekt
0.
8
0.
0
-0
.8
-1
.6
-2
.4
-3
.2
TCA Amitriptylin
JAMA metaanalys
Häuser et al. 2009
Farmakologisk behandling av neuropatisk smärta
Behandlingsrekommendation – 2009-03-19
TCA - verkningsmekanismer
• ”dirty drug”
•
•
•
•
•
Blockerar NA, 5-HT återupptag
Antikolinerga effekter
Natrium kanal blockerare
NMDA receptor blockerare
Sympatolytiska effekter
Randomized Double-blind Study Comparing the
Efficacy of Gabapentin With Amitriptyline on Diabetic
Peripheral Neuropathy Pain
Arch Intern Med. 1999;159:1931-1937
Global data från 21/ 25 patienter som genomgick två 6 veckors
cross-over perioder.
1: Amitriptylin (25-75 mg/d)
67% ”Moderate or greater pain relief” (14 / 21)
2: Gabapentin (900-1800 mg/d)
52% ”Moderate or greater pain relief” (11 / 21)
Gabapentin bindnings-ställe på en calcium-kanal (alfa-2-delta subenhet) en jonkanal med
hög densitet i dorsalhornet, cortex, cerebellum och hippocampus
Gabapentin vs pregabalin (Lyrica)
Diabetes neuropati
Diabetes neuropati
NNT
Pregabalin 300 mg
Pregabalin 600 mg
Placebo
Andel > 50 %
smärtlindring
46 %
48 %
18 %
Pregabalin 300 mg
Placebo
40 %
15 %
4
Gabapentin 900 – 3600 mg
Placebo
47 %
20 %
3.7
3.6
3.3
Lesser 2004
(5 v)
Rosenstock 2004
(8 v)
Backonja 1998
(8 v)
• In patients responding insufficiently to MTX
and/or other synthetic DMARDs with or without
GCs, biological DMARDs should be started*;
• current practice would be to start a TNF inhibitor
– adalimumab, certolizumab, etanercept,
golimumab, infliximab which should be
combined with MTX
Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. Ann Rheum Dis (2010).
SMÄRTLÄKEMEDEL OCH ÄLDRE
GENERELLA REKOMMENDATIONER
Eftersträva lägsta möjliga dos vid läkemedelsbehandling hos äldre.
• Äldre kan vara extra känsliga för läkemedel som påverkar
nervsystemet.
• Njurfunktionen är nedsatt hos äldre. Läkemedel som till stor del
utsöndras oförändrade i urinen bör därför ges i lägre dos till äldre.
• För att förhindra biverkningar bör läkemedelsbehandlingen till äldre
ses över regelbundet och omprövas genom regelbundna
läkemedelsgenomgångar.
Läkemedelsrekommendationer till äldre
Läkemedelsrekommendationer till äldre
Läkemedelsrekommendationer till äldre
Sammanfattning
• Utvärdera noggrant behovet av analgetika
– Mekanismbaserad behandling
•
•
•
•
Sätt ut läkemedel som ej ger avsedd effekt
Läkemedelsanamnes - interaktionsrisk?
Individualisera doseringen, vid behov tex
Börja med låga doser – lyssna på patienten
Tänk på att njurfunktionen minskar med åldern
– Beräkna kreatininclearance
