Projektbeskrivning
Förbättrar kvoten fritt/totalt prostata-specifikt antigen prediktionen
för en framtida diagnos av prostatacancer?
Generellt mål
Att utvärdera om kvoten fritt/totalt prostata-specifikt antigen (PSA) ökar det prediktiva
värdet hos PSA och om det ökar PSAs värde som screeningtest
Specifika mål
Att mäta sensitivitet och specificitet för olika kvoter fritt/totalt PSA. Beräkna arean
under receiver operating characteristics (ROC) kurvan, dels för hela ROC men även
för den del av kurvan som motsvarar minst 90% specificitet. Att kombinera olika
brytpunkter för fritt/totalt PSA med olika gränsvärden för totalt PSA för att få ett så
känsligt test som möjligt och att sedan beräkna likelihood ratio för dessa olika
kombinationer.
Bakgrund
Serumnivåer av PSA används för tidigdiagnostik av prostatacancer (1-3), och PSA
har beskrivits som den bästa cirkulerande tumörmarkören inom onkologi (4-6).
Nyligen publicerades resultaten från European Randomized Study of Screening for
Prostate Cancer (ERSPC) där man rapporterade en 20% minskning i dödligheten av
prostatacancer i screeningarmen, dock på bekostnad av en betydande
överdiagnostik och överbehandling då 1068 män behövde screenas och 48 män
genomgå kurativt syftande behandling för att rädda en man från död i prostatacancer
(7). Dessa nya data gör att en noggrann utvärdering av PSAs egenskaper som
screeninginstrument måste göras. I en nyligen publicerad studie har vi utvärderat
PSA som screeninginstrument och vi fann att PSA inte uppfyller de kriterier man
måste ställa på ett screeningsinstrument innan man inför populationsbaserad
screening (8).
Tvärsnittsstudier har visat att ungefär tio procent av medelålders män har ett PSA
över 4 ng/ml och ungefär en fjärdedel av dessa har prostatacancer vid biopsi av
prostata (9-10). Studier med sådan design kan ge korrekta data för PSAs positiva
prediktiva värde för en prostatacancerdiagnos eftersom män med förhöjda PSA
värden genomgår biopsi. Sådana studier kan också ge relativt korrekta beräkningar
av specificiteten under förutsättning att prostatacancer är relativt ovanligt hos män
med låga PSA-värden (11-13). I tvärsnittstudier utvärderas inte cancerstatus hos
män med låga PSA-nivåer varför sådana studier inte kan ge riktiga beräkningar av
sensitiviteten. Beräkning av sensitiviteten är nödvändigt för att kunna beräkna
likelihood ratio (14) vilka beskriver sannolikheten att ett visst testresultat skulle
förväntas hos en individ med sjukdom jämfört med sannolikheten att samma
testresultat skulle förväntas hos en frisk individ. En positiv likelihood ratio över 10 för
ett diagnostiskt test anses vara ett tillräckligt starkt bevis för att utesluta sjukdom
medan en negativ likelihood ratio under 0,1 anses vara ett tillräckligt starkt bevis för
att utesluta sjukdom (15). Då likelihood ratios inte påverkas av en sjukdoms
prevalens (14) är de
kraftfulla verktyg för att utvärdera biomarkörer som
screeningtest. Sensitivitet, specificitet och därmed likelihood ratios kan enbart
beräknas då sjukdomsstatus är känd för alla individer i en studie. Sjukdomsstatus är
känt både i studier där alla män genomgår biopsi oberoende av PSA nivå (16) och i
longitudinella studier där PSA mäts hos fall som identifierats genom länkning till
cancerregister och hos matchade kontroller (17-22).
Material and metoder
Västerbottens Interventionsprojekt (VIP) är en pågående, populationsbaserad
kohortstudie där alla länsinvånare i Västerbotten bjuds in till en hälsokontroll vid 40,
50 och 60 års ålder (23). Hälsokontrollen inkluderar mätning av längd, vikt och
blodtryck samt även blodprovstagning. I december 2005 innehöll VIP 37 031 män
som hade genomgått hälsoundersökning och lämnat blodprov. Deltagandegraden
var 57% och jämförelse mellan deltagare och icke-deltagare har visat relativt små
skillnader i social tillhörighet och total hälsa (24).
I januari 2006 länkades kohorten i VIP till regionala cancerregistret i Umeå och 654
incidenta fall av prostatacancer identifierades. Av dessa fall hade 540 (83%) ett
prospektivt insamlat blodprov tillgängligt för biokemisk analys för denna studie. Ur
kohorten valdes för varje fall slumpmässigt två kontroller matchade för ålder och
blodprovtagningsdatum. Totalt inkluderades 1034 kontroller i studien. Plasmanivåerna av totalt PSA och kvoten fritt/totalt PSA mättes från de frysta blodproverna
på Institutionen för Klinisk kemi, Helsingfors Universitetscentralsjukhus, Finland.
Laboratoriepersonalen kände inte till fallkontrollstatus i de olika proverna. Kliniska
tumörkarakteristika
inkluderande
lokalt
tumörstadium,
lymfkörtelstatus,
skelettmetastaser på skelettscintigrafi och serumnivå av PSA vid diagnosdatum
erhölls från Nationella Prostatacancerregistret (25). En ny bedömning av
mellannålsbiopsierna gjordes enligt Gleason och längden på biopsierna och längden
på tumörvävnaden i biopsierna mättes. Högriskprostatacancer definierades som
lokalt tumörstadium T3 eller T4, Gleason score 8 eller högre, eller WHO grad 3
(WHO gradering användes på finnålsaspirat utfört på 64 män), lymfkörtelmetastas,
skelettmetastas eller serumnivåer av PSA över 20 ng/ml. Inget formellt
screeningprogram för prostatacancer har funnits i studiepopulationen.
Analysplan
Odds ratio för en prostatacancerdiagnos kommer att beräknas med logistisk
regression. Specificitet och sensitivitet kommer att beräknas för olika kvoter fritt/totalt
PSA vid PSA nivåer mellan 0-10 ng/ml. Vi kommer att beräkna vid vilken kvot som
högst sensitivitet och specificitet erhålls och i vilken kombination med totalt PSA som
högst sensitivitet och specificitet erhålls. Positivt och negativt prediktivt värde för de
olika kombinationerna kommer att beräknas. Vidare kommer arean under kurvan att
beräknas för hela studiepopulationen och för subgrupper uppdelat på ålder vid
blodprovstagning, låg- kontra högriskcancer samt tid från blodprovstagning till
diagnos. Vidare planerar vi att analysera hur den del av ROC kurvan som är viktigast
i ett screeningperspektiv, dvs vid minst 90% specificitet, kan optimeras med olika
kombinationer av kvoten fritt/totalt PSA och totalt PSA.
Positiv likelihood ratio kommer att beräknas genom att ta sensitivitet/(1-specificitet)
och negativ likelihood ratio kommer att beräknas genom att ta (1sensitivitet)/specificitet. Vi planerar att, utifrån den information vi får från beräkning av
likelihood ratio, försöka formulera vid vilken risk för prostatacancer man bör
rekommendera prostatabiopsier.
Medarbetare
Benny Holmström, överläkare, doktorand, Verksamhetsområde kirurgi, Gävle sjukhus
Institutionen för Kirurgi och perioperativ vetenskap, Urologi och andrologi, Umeå
Universitet
Mattias Johansson, post doctoral fellow, International Agency for Research on
Cancer (IARC), 150 cours Albert Thomas, 69008 Lyon, France
Pär Stattin, professor, Institutionen för Kirurgi och perioperativ vetenskap, Urologi och
andrologi, Umeå Universitet
Etiska överväganden
Informerat samtycke inhämtades från samtliga deltagare i studien före
blodprovstagning. Analys av frysta prover påverkade inte diagnostisk aktivitet och
innebär därför ingen risk för skada hos någon av studiepersonerna. Studien
godkändes av Forskningsetiska kommittén vid Umeå Universitet.
Betydelse av projektet
Prostatacancer är den vanligaste formen av cancer hos män i Sverige med cirka
9000 nydiagnosticerade fall varje år. De nyligen publicerade data från den
europeiska screeningstudien som visade en 20% minskad mortalitet i prostatacancer
i screeninggruppen har ökat vikten att utvärdera PSA testet som
screeninginstrument. I nyligen publicerad studie som utvärderade PSA som
screeninginstrument drogs slutsatsen att total PSA inte har tillräckligt bra egenskaper
för att användas för allmän populationsscreening. I flera tidigare publicerade studier
har analys av kvoten fritt/totalt PSA framförts som en möjlighet att öka känsligheten i
PSA testet. Vi har ett unikt material som möjliggör en noggrann utvärdering om
analys av kvoten fritt/totalt PSA tillför någon ytterligare information i avseendet att
använda PSA testet som screeninginstrument. Om analys av kvoten fritt/totalt PSA
inte förbättrar prestationen hos PSA testet får detta som konsekvens att
populationsbaserad screening inte kan rekommenderas innan nya biomarkörer för
prostatacancer har hittats.
Referenser
1.
Ross KS, Carter HB, Pearson JD, Guess HA. Comparative efficiency of prostatespecific antigen screening strategies for prostate cancer detection. JAMA
2000;284:1399-405.
2.
Yao SL, Lu-Yao G. Interval after prostate specific antigen testing and subsequent risk
of incurable prostate cancer. J Urol 2001;166:861-5.
3.
Smith RA, Cokkinides V, Brawley OW. Cancer screening in the United States, 2008:
a review of current American Cancer Society guidelines and cancer screening issues.
CA Cancer J Clin 2008;58:161-79.
4.
Lieberman R. Evidence-based medical perspectives: the evolving role of PSA for
early detection, monitoring of treatment response, and as a surrogate end point of
efficacy for interventions in men with different clinical risk states for the prevention
and progression of prostate cancer. Am J Ther 2004;11:501-6.
5.
Stenman UH, Abrahamsson PA, Aus G, Lilja H, Bangma C, Hamdy FC, et al.
Prognostic value of serum markers for prostate cancer. Scand J Urol Nephrol Suppl
2005;216:64-81.
6.
Kwiatkowski M, Stieber P, Huber AR, Recker F. Selective application of tumor
markers PSA. Ther Umsch 2008;65:493-501.
7.
Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL, Ciatto S, Nelen V, et al.
Screening and Prostate-Cancer Mortality in a Randomized European Study. N Engl J
Med 2009;360:1320-8.
8.
Holmström B, Johansson M, Bergh A, Stenman U-H, Hallmans G, Stattin P. Prostate
specific antigen for early detection of prostate cancer, good but good enough?
Longitudinal study. BMJ In press
9.
De Koning HJ, Auvinen A, Berenguer Sanches A, Calais da Silva F, Ciatto S, Denis
L, et al. Large-scale randomized prostate cancer screening trials: program
performances in the European Randomized Screening for Prostate Cancer trial and the
Prostate, Lung, Colorectal and Ovary cancer trial. Int J Cancer 2002;97:237-44.
10.
Hugosson J, Aus G, Lilja H, Lodding P, Pihl CG. Results of a randomized,
population-based study of biennial screening using serum prostate-specific antigen
measurement to detect prostate carcinoma. Cancer 2004;100:1397-405.
11.
Maattanen L, Hakama M, Tammela TL, Ruutu M, Ala-Opas M, Juusela H, et al.
Specificity of serum prostate-specific antigen determination in the Finnish prostate
cancer screening trial. Br J Cancer 2007;96:56-60.
12.
Makinen T, Tammela TL, Hakama M, Stenman UH, Rannikko S, Aro J, et al. Prostate
cancer screening within a prostate specific antigen range of 3 to 3.9 ng/ml: a
comparison of digital rectal examination and free prostate specific antigen as
supplemental screening tests. J Urol 2001;166:1339-42.
13.
Barry MJ. Clinical practice. Prostate-specific-antigen testing for early diagnosis of
prostate cancer. N Engl J Med 2001;344:1373-7.
14.
Deeks JJ, Altman DG. Diagnostic tests 4: likelihood ratios. BMJ 2004;329:168-9.
15.
Jaeschke R, Guyatt G, Lijmer J. Diagnostic tests. In: Guyatt G, Rennie D, eds. Users
guides to the medical literature. Chicago: AMA Press;2002:121-40.
16.
Thompson IM, Ankerst DP, Chi C, Lucia MS, Goodman PJ, Crowley JJ, et al.
Operating characteristics of prostate-specific antigen in men with an initial PSA level
of 3.0 ng/ml or lower. JAMA 2005;294:66-70.
17.
Stenman UH, Hakama M, Knekt P, Aromaa A, Teppo L, Leinonen J. Serum
concentrations of prostate specific antigen and its complex with alpha 1antichymotrypsin before diagnosis of prostate cancer. Lancet 1994;344:1594-8.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
Parkes C, Wald NJ, Murphy P, George L, Watt HC, Kirby R, et al. Prospective
observational study to assess value of prostate specific antigen as screening test for
prostate cancer. BMJ 1995;311:1340-3.
Gann PH, Hennekens CH, Stampfer MJ. A prospective evaluation of plasma prostatespecific antigen for detection of prostatic cancer. JAMA 1995;273:289-94.
Hakama M, Stenman UH, Aromaa A, Leinonen J, Hakulinen T, Knekt P. Validity of
the prostate specific antigen test for prostate cancer screening: followup study with a
bank of 21,000 sera in Finland. J Urol 2001;166:2189-91.
Gann PH, Ma J, Catalona WJ, Stampfer MJ. Strategies combining total and percent
free prostate specific antigen for detecting prostate cancer: a prospective evaluation. J
Urol 2002;167:2427-34.
Lilja H, Ulmert D, Bjork T, Becker C, Serio AM, Nilsson JA, et al. Long-term
prediction of prostate cancer up to 25 years before diagnosis of prostate cancer using
prostate kallikreins measured at age 44 to 50 years. J Clin Oncol 2007;25:431-6.
Stattin P, Rinaldi S, Biessy C, Stenman UH, Hallmans G, Kaaks R. High levels of
circulating insulin-like growth factor-I increase prostate cancer risk: a prospective
study in a population-based nonscreened cohort. J Clin Oncol 2004;22:3104-12.
Weinehall L, Hallgren CG, Westman G, Janlert U, Wall S. Reduction of selection bias
in primary prevention of cardiovascular disease through involvement of primary
health care. Scand J Prim Health Care 1998;16:171-6.
Adolfsson J, Garmo H, Varenhorst E, Ahlgren G, Ahlstrand C, Andren O, et al.
Clinical characteristics and primary treatment of prostate cancer in Sweden between
1996 and 2005. Scand J Urol Nephrol 2007;41:456-77.
Tidsschema
Analys av data höst-vinter 2010
Sammanställning av tidigare data på området vinter-vår 2010
Manuskriptförfattande och slutlig analys av data vår 2010
Submit av manuskript vår-sommar 2010
Budget
Data analys av statistiker, 25% under 2 månader inklusive overhead 30%
och sociala avgifter ( LPK 50%); 0,25x38,000x2x1,3x1,5
37050
Sammanställning av data, författande av manuskript av doktorand 50%
under 4 månader inklusive overhead 30% och sociala avgifter
( LPK 50%); 0,5x31,500x4x1,3x1,5
122,850
Språkgranskning av manuskript
3,000
Submit avgift
5,000
Dator, Laptop
12,000
Mjukvara dator inklusive SPSS licens
5,000
Skrivare
1,500
Förbrukningsartiklar, papper, kuvert, frimärken, telefonsamtal
etc;
500
Resa till Umeå från Gävle, kost och logi, två gånger en vecka
18,000
Totalt
204900
