Klinik och vetenskap
Karin Petersson, överläkare, med dr, kvinnokliniken, Huddinge Universitetssjukhus, Stockholm ([email protected])
Ingela Hulthén-Varli, specialistläkare, kvinnokliniken, Södersjukhuset, Stockholm
Växande forskarintresse kring antenatal mortalitet
Ökad kunskap om intrauterin fosterdöd
kan på sikt minska antalet fall
❙❙ Incidensen av intrauterin fosterdöd (dödfödda barn födda
efter graviditetsvecka 28) är cirka 3,6/1 000 födda barn i Sverige [1]. En allt bättre perinatalvård har resulterat i en dramatisk minskning av den neonatala mortaliteten de senaste decennierna, medan den antenatala mortaliteten inte har visat
samma nedgång (Figur 1). För att utveckla strategier för att
minska den antenatala mortaliteten är det viktigt att fokusera
på etiologin till intrauterin fosterdöd.
WHO definierar intrauterin fosterdöd som dödfött barn
med en födelsevikt >500 gram. När födelsevikten är okänd rekommenderas att inkludera alla dödfödda barn födda efter 22
graviditetsveckor. I Svenska medicinska födelseregistret är
intrauterin fosterdöd definierad som dödföddhet efter 28 graviditetsveckor [1]. I det diagnossystem som används i Sverige
sedan 1997, ICD 10, används dock graviditetsvecka 22 som
gräns för diagnosen [2]. Internationella jämförelser av den antenatala mortaliteten försvåras av att definitionen skiljer sig åt
mellan länder.
Hög maternell ålder och vikt del i riskpanorama
På senare år har ett stort antal studier som rör riskfaktorer för
fetal död publicerats. Hög maternell ålder ökar risken för att
fostret dör in utero; kvinnor ≥35 år har 40–50 procent ökad
risk jämfört med kvinnor i åldern 20–29 år [3, 4]. Denna åldersassocierade risk är mer uttalad bland förstföderskor än
bland omföderskor. En möjlig förklaring till en del av denna
åldersrelaterade risk kan vara den ökade incidensen av flerbörd, gestationsdiabetes, högt blodtryck, preeklampsi och
missbildningar bland äldre kvinnor. Andelen förstföderskor i
åldern 35–39 år var i Sverige 1980 4,7 per 1 000, och motsvarande siffra hade 1995 stigit till 8,5 per 1 000 [5].
Rökning under graviditet har i ett flertal arbeten visats öka
risken för fetal död [6, 7]. Ett möjligt kausalsamband har beskrivits; rökning under graviditeten ökar risken för intrauterin tillväxthämning och placentaavlossning. I en studie visade man att daglig rökning innebar en 40-procentig överrisk
för intrauterin fosterdöd. Om man exkluderade graviditeter
med intrauterin tillväxthämning och placentakomplikationer
fanns det inte någon kvarvarande riskökning [8]. Andelen rökare under graviditet har sjunkit i Sverige de senaste decennierna, och 1998 var 16 procent dagligrökare [1].
2512
SAMMANFATTAT
Incidensen av intrauterin fosterdöd (dödfödda barn
födda efter graviditetsvecka 28) är cirka 3,6/1 000 födda barn i Sverige.
Den neonatala mortaliteten har sjunkit dramatiskt de
senaste decennierna, medan den antenatala mortaliteten inte visat samma nedgång.
Rökning, övervikt, hög ålder, låg socioekonomisk status är några riskfaktorer för fetal död.
Intrauterin fosterdöd kan orsakas av bl a placentaavlossning, vissa infektioner, missbildningar/kromosomrubbningar hos fostret, koagulationsrubbningar
hos modern, vissa maternella sjukdomar såsom diabetes.
Maternell vikt vid inskrivningen i mödravården påverkar
risken för intrauterin fosterdöd. Ett samband mellan högt
kroppsmasseindex (BMI) och intrauterin fosterdöd har tidigare beskrivits av Little och Cnattingius [7, 9]. Stephansson
och medarbetare genomförde nyligen en fall–kontrollstudie
som inkluderade 700 förstföderskor som fött ett dödfött barn
och 700 kontroller. Vid jämförelse mellan smala (BMI ≤19,9)
och överviktiga (BMI 25,0–29,9) förstföderskor befanns de
överviktiga ha en fördubblad risk att fostret dör in utero. Risken var ännu mer uttalad bland obesa kvinnor (BMI ≥30,0).
Viktuppgång under graviditet påverkade inte risken i denna
undersökning [10].
Sociala faktorer, såsom utbildningsnivå och socioekonomisk status, påverkar risken [11]. I en nyligen publicerad
svensk studie rapporterades att kvinnor med låg utbildning
hade en mer än fördubblad risk att föda ett dödfött barn jämfört med högutbildade kvinnor. I denna studie hade man kontrollerat för potentiella påverkande faktorer, såsom rökning,
ålder och BMI. Dessa skillnader kunde inte förklaras av fakLäkartidningen ❙ Nr 32–33 ❙ 2003 ❙ Volym 100
Antal
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Intrauterin fosterdöd,
antal per 1 000 förlossningar
Tidig neonatal död,
antal per 1 000 levande
födda barn
1970
1975
1980
1985
1990
1995
2000
År
Figur 1. Intrauterin fosterdöd och tidig neonatal död i Sverige
1970–2000. Källa: Medicinska födelseregistret, Socialstyrelsen.
torer såsom antal MVC-besök, andel foster med intrauterin
tillväxthämning eller förekomst av maternell sjukdom [12].
Skillnader i den perinatala mortaliteten bland olika etniska grupper har rapporterats i flera arbeten [13, 14]. I en svensk
studie av Essén och medarbetare fann man att invandrarkvinnor, framför allt från länder söder om Sahara, har en ökad risk
för perinatal mortalitet jämfört med kvinnor födda i Sverige
[15].
Om en kvinna tidigare fött ett dödfött barn ökar risken för
intrauterin fosterdöd vid en senare graviditet 6–10 gånger
[16, 17]. Denna recidivtendens är mest uttalad hos kvinnor
med diabetes och/eller hypertensiv sjukdom [16].
Etiologin ofta okänd
Den bakomliggande orsaken till fosterdöden är ofta okänd. I
olika arbeten redovisas att cirka 50 procent av samtliga fall
förblir oförklarade. Som en följd av noggrann klassifikation
och utredning har man i vissa studier rapporterat en betydligt
större andel fall där man funnit en förklaring [18-24]. Ett problem är att dödsorsaksrapporteringen vid intrauterin fosterdöd ofta är undermålig [25]. Den mest adekvata informationen om dödsorsak kommer sannolikt från »perinatal audits«
där experter samlas och noggrant går igenom samtliga fall av
fetal död [26]. En orsak till en varierande grad av oförklarade
fall av intrauterin fosterdöd är sannolikt att utredningens omfattning vid fetal död skiljer sig åt mellan olika centrum.
Intrauterin tillväxthämning. Sambandet mellan låg födelsevikt
och perinatal mortalitet är väl dokumenterat. Dödfödda barn
väger mindre vid förlossningen än levande födda barn. Till
stor del bedöms detta bero på en tillväxthämning till följd av
placentainsufficiens som föregått det intrauterina dödsfallet,
men en viss viktnedgång efter döden är sannolikt en bidragande orsak [27, 28]. Intrauterin tillväxthämning är sannolikt
en av de viktigaste orsakerna till fosterdöd in utero. Tillväxthämning är associerad med preeklampsi, flerbördsgraviditet,
missbildningar och kromosomavvikelser, men i många fall är
genesen okänd [29-32]. I en studie av Gardosi och medarbetare var 41 procent av alla dödfödda barn »small for gestational age« (SGA) [33]. Det är visat att risken för intrauterin
fosterdöd vid överburenhet (≥41 graviditetsveckor) är ökad,
och denna risk är framför allt uttalad hos foster som är SGA
[34].
Sjukdomar hos modern. Både diabetes typ 1 och typ 2 ökar risken för intrauterin fosterdöd [35, 36]. Risken hos svenska
kvinnor med typ 1-diabetes är 4–5 gånger större än hos kvinnor utan diabetes [1]. Majoriteten av intrauterin fosterdöd hos
Läkartidningen ❙ Nr 32–33 ❙ 2003 ❙ Volym 100
gravida diabeteskvinnor inträffar hos dem med dålig sockerkontroll och komplikationer såsom makrosomi, polyhydramnios, tillväxthämning hos fostret samt preeklampsi. Fetal död
vid okomplicerad graviditet med gestationsdiabetes är ovanligt [37].
Hypertensiv sjukdom (graviditetsinducerad hypertoni,
preeklampsi och kronisk hypertension) är vanligt förekommande graviditetskomplikationer och utgör en risk för perinatal morbiditet och mortalitet [38].
Vissa koagulationsrubbningar, såsom antitrombinbrist,
protein C- och protein S-brist, innebär en ökad risk för intrauterin fosterdöd [39, 40]. Antifosfolipidsyndrom, med förvärvade fosfolipidantikroppar, innebär en ökad risk för fetal
död i både tidig och sen graviditet beroende på dålig implantation samt tromboser och infarkter i placenta [41-43]. Antifosfolipidsyndrom kan förekomma isolerat eller tillsammans
med vissa autoimmuna sjukdomar, såsom systemisk lupus
erythematosus [44].
Både maternell hypo- och hypertyreoidism har rapporterats öka risken för intrauterin fosterdöd [45, 46].
Intrahepatisk kolestas med klåda och förhöjda gallsyror i
maternellt blod är associerad med perinatal morbiditet och
mortalitet [47]. Det debatteras huruvida intervention och/eller behandling kan påverka morbiditet och mortalitet [48-50].
Kromosomavvikelser och missbildningar. Kromosomavvikelser hos fostret/barnet ökar risken för perinatal död. Kuleshov
rapporterade att cirka 14 procent av alla fall av intrauterin
fosterdöd uppvisade en avvikande karyotyp [51]. De vanligast förekommande autosomala trisomierna är 21,18 och 13
och den vanligaste avvikande karyotypen är 45X [52].
En förhöjd frekvens av fetal död, intrauterin tillväxthämning och prematurbörd är associerad med placentamosaikism, vilket karakteriseras av skillnad i karyotyp mellan placenta och foster. Specifika trisomier förekommer oftare än
andra; dessa är trisomi 7, 16 och 18 [53, 54].
Även om kromosomavvikelser dominerar denna grupp förekommer även intrauterina dödsfall hos barn med missbildningar och syndrom av annan etiologi [55]. De flesta barn
med letala missbildningar föds dock levande och dör i stället
efter födelsen på grund av kongenitala hjärtmissbildningar,
pulmonell hypoplasi och letala genetiska sjukdomar såsom
Potters syndrom, anencefali och diafragmabråck [56].
Vid jämförelse mellan simplex- och flerbördsgraviditeter
har foster i flerbördsgraviditeter ökad risk för intrauterin död.
Vid uttalad skillnad i tillväxt mellan tvillingar i monokoriotiska och dikoriotiska graviditeter ses en hög perinatal morbiditet och mortalitet [57]. Tvillingtransfusionssyndrom, som
endast uppstår i monokoriotiska tvillinggraviditeter, innebär
en hög risk för fetal död hos den ena eller båda tvillingarna
[58]. Om en tvilling dör intrauterint är prognosen för den
överlevande dikoriotiska tvillingen relativt god. Om däremot
den ena tvillingen i en monokoriotisk graviditet dör i livmodern har den överlevande tvillingen dålig prognos med risk
för neurologisk skada [59].
Placenta- och navelsträngskomplikationer. Många olika patologiska tillstånd i placenta har beskrivits vid intrauterin
fosterdöd, t ex inflammation i hinnorna och/eller navelsträng,
förändringar talande för uteroplacentär vaskulär insufficiens
samt tecken på ablatio [60, 61]. Navelsträngskomplikationer
(knutar, navelsträngsomslingring, prolaps) har beskrivits
kunna vara direkt orsak till intrauterin fosterdöd, men flera
författare har ifrågasatt huruvida navelsträngsomslingring
kan orsaka fetal död [62-64]. Massiv fetomaternell blödning
har samband med fetal död och fetala anomalier. Trauma mot
uterus och placentaavlossning kan leda till fetomaternell
2513
Klinik och vetenskap
transfusion, men i de flesta fall kan ingen bakomliggande orsak identifieras. Samadi och medarbetare rapporterade en incidens på 4 procent av fetomaternell blödning bland oselekterade fall av intrauterin fosterdöd [65].
Infektioner. Placenta och fostret kan antingen bli infekterade
via transplacentär (hematogen) spridning eller via en uppåtstigande infektion från vagina. Andel fall av intrauterin
fosterdöd orsakade av infektion har i olika studier rapporterats vara 6–15 procent [18, 21, 22, 66]. Många olika infektioner anses ha samband med intrauterin fosterdöd.
Maternell infektion med parvovirus B19 kan överföras till
fostret via placenta. Ett stort antal studier har visat att parvovirus B19 kan orsaka intrauterin fosterdöd i andra trimestern,
ofta med en hydropsbild hos fostret [67, 68]. En del författare har rapporterat att parvovirus B19 även är en viktig orsak
till fosterdöd in utero i tredje trimestern, och hos de fallen ses
mer sällan hydrops [69-71]. Infektion med cytomegalovirus,
toxoplasma och vissa enterovirus har associerats med fetal
död [72-74]. Maternell rubella kan leda till intrauterin fosterdöd [75]. Också intrauterin herpes simplex-infektion har beskrivits orsaka fetal död, även om detta anses vara mycket
ovanligt [76].
På bakteriesidan har ett flertal agens associerats till fetal
död: grupp B-streptokocker, Escherichia coli, Listeria monocytogenes, lues, genital mykoplasma och ureaplasma urealyticum [77-81]. Malaria är en inte ovanlig orsak till intrauterin
fosterdöd i u-länder [82]. Fetal död som en följd av maternell
sepsis med placentatromboser har beskrivits [83].
Fosterobduktion – en kärnpunkt i utredningen
En noggrann diagnostik i syfte att bestämma dödsorsaken är
en grundläggande del av patientomhändertagandet vid intrauterin fosterdöd. Denna information underlättar det emotionella och psykologiska återhämtandet hos föräldraparet [84].
Dessutom möjliggör kunskap om dödsorsaken adekvat handläggning vid framtida graviditeter.
Andelen fall där man inte kan identifiera någon bakomliggande orsak varierar mellan 9 och 50 procent i litteraturen
[18-24]. Ahlenius och medarbetare visade i ett arbete från Karolinska sjukhuset att andelen oförklarade fall kan reduceras
avsevärt om en relevant och omfattande utredning görs i
samtliga fall av intrauterin fosterdöd [22]. Flera studier har visat att undersökning av placenta samt fosterobduktion är de
undersökningar som oftast bidrar till en förklaring hos dessa
fall [24, 85]. Utredning för vissa infektioner, kromosomavvikelser, koagulationsrubbningar, fetomaternell transfusion,
intrahepatisk kolestas samt placentaundersökning och fosterobduktion har i ett svenskt arbete föreslagits ingå i basutredningen vid intrauterin fosterdöd [24].
Orsaker och riskfaktorer vid intrauterin fosterdöd skiljer
sig åt mellan olika populationer och kan också variera över
tid. Det kan därför ifrågasättas i vilken utsträckning ett rekommenderat utredningsprotokoll kan generaliseras. Ny
kunskap om etiologin till fetal död och mer avancerade diagnostiska möjligheter kan leda till förändrade utredningsrutiner. Det är därför viktigt med en kontinuerlig insamling av
data och utvärdering av resultat vid fall av fosterdöd.
Föräldrarna uppmanas hålla sitt döda barn
Förr betraktades ofta ett dödfött barn som en »icke-händelse«
där omgivningen låtsades som om ingenting hade hänt. Denna attityd har förändrats de senaste decennierna tack vare föräldrars berättelser och vetenskapliga studier. Idag finns det på
de flesta förlossningsavdelningar nedskrivna rutiner för hur
omhändertagandet bör utformas.
Att tala om för föräldrar att deras väntade barn har dött är
2514
svårt. Beskedet bör lämnas varligt men samtidigt klart och
tydligt. Föräldraparet bör få möjlighet att själva välja om de
vill stanna kvar på sjukhuset eller åka hem före induktion av
förlossningen. Själva förlossningen handläggs vanligen som
en förlossning med levande barn med möjlighet till smärtlindring, men självfallet behövs här inte hänsyn tas till barnets
hälsa. Hårlock och fot- och handavtryck från barnet samt fotografier är värdefulla minnen [86, 87].
I Sverige har det varit rutin de senaste decennierna att föräldrarna uppmanas att se och hålla sitt döda barn. Detta har
nyligen ifrågasatts i en studie publicerad i Lancet [88]. Dock
har Ingela Rådestad i en kommentar i Läkartidningen pekat
på det vetenskapliga underlag och den erfarenhet som finns
och som stödjer att denna rutin inte bör förändras [89].
Alltmer uppmärksamhet
På senare år har alltmer uppmärksamhet riktats mot intrauterin fosterdöd i Sverige. Ett flertal avhandlingar har presenterats som rör ämnet [87, 90, 91]. I juni 2002 anordnade Svenska Läkaresällskapet i samarbete med Svensk förening för obstetrik och gynekologi (SFOG) ett Berzeliussymposium med
titeln »Stillbirth – death in no man’s land«. Mötet var välbesökt, och både nationella och internationella föreläsare bidrog
med uppdaterad kunskap. Under riksstämman 2002 hade ett
av SFOGs sektionssymposier titeln »Kan incidensen av intrauterin fosterdöd minskas ytterligare?«. Under 2003 kommer en rapport, »Intrauterin fosterdöd«, att ges ut av SFOG.
Denna skrift är ett resultat av ett arbete av en av SFOGs arbets- och referensgrupper, »perinatal-ARG«.
Förhoppningsvis kan det växande intresset för denna viktiga fråga resultera i ökad kunskap och förbättrat omhändertagande. På sikt kan sannolikt den antenatala mortaliteten då
minska.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.
Referenser
3. Cnattingius S, Forman MR, Berendes HW, Graubard BI, Isotalo L.
Effect of age, parity, and smoking on pregnancy outcome: a population-based study. Am J Obstet Gynecol 1993;168:16-21.
8. Raymond EG, Cnattingius S, Kiely JL. Effects of maternal age, parity, and smoking on the risk of stillbirth. Br J Obstet Gynaecol
1994;101:301-6.
10. Stephansson O, Dickman PW, Johansson A, Cnattingius S. Maternal
weight, pregnancy weight gain, and the risk of antepartum stillbirth.
Am J Obstet Gynecol 2001;184:463-9.
12. Stephansson O, Dickman PW, Johansson AL, Cnattingius S. The influence of socioeconomic status on stillbirth risk in Sweden. Int J
Epidemiol 2001;30:1296-301.
15. Essen B, Hanson BS, Ostergren PO, Lindquist PG, Gudmundsson S.
Increased perinatal mortality among sub-Saharan immigrants in a
city-population in Sweden. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79:
737-43.
19. Morrison I, Olsen J. Weight-specific stillbirths and associated causes of death: an analysis of 765 stillbirths. Am J Obstet Gynecol
1985;152:975-80.
22. Ahlenius I, Floberg J, Thomassen P. Sixty-six cases of intrauterine
fetal death. A prospective study with an extensive test protocol. Acta
Obstet Gynecol Scand 1995;74:109-17.
24. Petersson K, Bremme K, Bottinga R, Hofsjö A, Hulthén-Varli I, Kublickas M, et al. Diagnostic evaluation of intrauterine fetal deaths in
Stockholm 1998–99. Acta Obstet Gynecol Scand 2002;81:284-92.
33. Gardosi J, Mul T, Mongelli M, Fagan D. Analysis of birthweight and
gestational age in antepartum stillbirths. Br J Obstet Gynaecol
1998;105:524-30.
34. Divon MY, Haglund B, Nisell H, Otterblad PO, Westgren M. Fetal
and neonatal mortality in the postterm pregnancy: the impact of gestational age and fetal growth restriction. Am J Obstet Gynecol
1998;178:726-31.
38. Ferrer RL, Sibai BM, Mulrow CD, Chiquette E, Stevens KR, Cornell
Läkartidningen ❙ Nr 32–33 ❙ 2003 ❙ Volym 100
➨
Klinik och vetenskap
J. Management of mild chronic hypertension during pregnancy: a review. Obstet Gynecol 2000;96:849-60.
47. Davidson KM. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Semin Perinatol 1998;22:104-11.
52. Wapner RJ, Lewis D. Genetics and metabolic causes of stillbirth. Semin Perinatol 2002;26:70-4.
57. Victoria A, Mora G, Arias F. Perinatal outcome, placental pathology,
and severity of discordance in monochorionic and dichorionic twins.
Obstet Gynecol 2001;97:310-5.
66. Christensen KK. Infection as a predominant cause of perinatal mortality. Obstet Gynecol 1982;59:499-508.
75. Ramsey PS, Goldenburg RL. Maternal infections and their consequences. In: Newell ML, McIntyre J, editors. Congenital and perinatal infections – prevention, diagnosis and treatment. Cambridge:
University Press; 2000. p. 32-63.
76. Benirschke K, Robb JA. Infectious causes of fetal death. Clin Obstet
Gynecol 1987;30:284-94.
87. Rådestad I. Att föda ett dött barn [avhandling]. Stockholm: Karolinska institutet; 1998.
90. Stephansson O. Epidemiological studies of stillbirth and early neonatal death [avhandling]. Stockholm: Karolinska institutet; 2002.
91. Petersson K. Diagnostic evaluation of fetal death with special references to intrauterine infections [avhandling]. Stockholm: Karolinska institutet; 2002.
I Läkartidningens elektroniska arkiv
http://ltarkiv.lakartidningen.se
är artikeln kompletterad med fullständig referenslista.
Särtryck
Nya vetenskapliga rön har lagt grunden till en
ny klassifikation, nya diagnoskriterier, effektivare
behandling och prevention – inklusive vaccination –
av diabetes, som uppvisar en närmast epidemisk
spridning. Målen och medlen för den snabba
förbättringen av diabetesvården som nu är möjlig belyses i Läkartidningens serie, som också
analyserar konsekvenserna för patienterna, sjukvården och samhället av de förändringar som
Socialstyrelsen hösten 1999 fastställde som
nationella riktlinjer.
Priset är 70 kronor
SUMMARY
Researchers show growing interest in antenatal
mortality. Increased understanding of intrauterine
fetal death may reduce the number of cases
Karin Petersson, Ingela Hulthén-Varli
Läkartidningen 2003;100:2512-6
The incidence of intrauterine fetal death (from the
28th gestational week) is reported to be 3.6/1000
births in Sweden. Continuous improvements in
perinatal care have resulted in a dramatic decrease in early neonatal mortality during the last
few decades, but no comparable reduction of antenatal mortality has been observed. A better
knowledge of the etiology of stillbirth is imperative to achieve a further decrease in the perinatal
mortality rate. Advanced maternal age, smoking
during pregnancy, maternal overweight/obesity
and low socioeconomic class has been demonstrated to increase the risk for stillbirth. Several
studies have been published concerning specific
causes of intrauterine fetal death. Abruption of
the placenta, some infectious disorders, fetal
chromosomal aberration/malformation and maternal disease such as diabetes are some of the
conditions that are associated to stillbirth. In order
to arrive at a potential cause, a number of investigations have been recommended in the diagnostic evaluation of IUFD.
Correspondence: Karin Petersson, Dept of Obstetrics and
Gynecology, Huddinge Universitetssjukhus, SE-141 86
Stockholm, Sweden ([email protected])
2516
Diabetes
Beställer härmed...................ex
av ”Diabetes”
..................................................................................
namn
..................................................................................
adress
..................................................................................
postnummer
..................................................................................
postadress
Insändes till Läkartidningen
Box 5603
114 86 Stockholm
Faxnummer: 08-20 74 35
www.lakartidningen.se
under särtryck, böcker
Läkartidningen ❙ Nr 32–33 ❙ 2003 ❙ Volym 100
