Cervical dysplasia and
cervical cancer in pregnancy
- diagnosis and outcome
Cecilia Kärrberg
Överläkare, Med. dr
Kvinnosjukvård
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
SFOG-veckan 2013
Övergripande mål med
avhandlingsarbetet
•Finna icke invasiva metoder vid utredning av
gravida med atypisk cervixcytologi
•Uppföljning av utredningsrutiner hos gravida med
atypisk cervixcytologi
• Utredning av incidens, morbiditet samt mortalitet
hos gravida och postpartala med cervixcancer
DELARBETE 1
Histological diagnosis and evaluation of the
Swede score colposcopic system in a
large cohort of pregnant women with
atypical cervical cytology or cervical
malignancy signs
Acta Obstet Gynecol Scand, 2012;91:952-8.
Bakgrund
Utredning av cytologatypi under graviditet
Kliniska problem
Cervix normala kolposkopiska utseende ändras under graviditet p.g.a.:
•ökad förekomst av omogen metaplasi
•evertering av körtelepitel
•ökad vaskularitet och ödem i stromat
•hypertrofi av cervix
Svårt att vid kolposkopiskt skilja normalt cervixepitel från atypiskt epitel och
mikroinvasiv cancer
Campion 1993,Apgar 1998,Baldauf 1995,
Coppleson 1966
Stora,multipla biopsier och konisering bör undvikas under graviditet
p.g.a.blödningsrisk, missfallsrisk,risk för prematurbörd. Averette 1980, Hannigan 1992,
Robinson 1997,Schaefer,2012
Syfte
Minskat behov av biopsier på gravida
kvinnor med atypisk cervix cytologi
genom kolposkopiscoring med Swede
score?
Swede score
Score
0
1
2
Acetowhiteness
0 or transparent
Cloudy, milky
Margins plus surface
0 or diffuse
Sharp but irregular,
jagged, ”geographical”,
satellites
Distinct, opaque
white
Sharp and even,
varying surface level
(including cuffing)
Vessel patterns
Fine, regular
Absent
Coarse or atypical
Lesion size
<5mm
5-15 mm or 2
quadrants
>15 mm or 3-4
quadrants, or
endocervically
undefined
Iodine staining
Brown
Faint or patchy yellow
Distinct yellow
Strander et al, Acta Obstet Gynecol Scand, 2012;91:952-8.
Material och metod
261 gravida med atypisk cervixcytologi
Kolposkopi - Swede score
Jämförelse med PAD i biopsier
Resultat
Scoringpoäng och höggradig
dysplasi (CIN2 och CIN3) i histologi
CIN (cervical intraepitelial dysplasi) 2+:
≥5
CIN3 kombinerat med AIS
(adenocarcinoma in situ) : ≥7
AIS: ≥9
Cancer: ≥8
Resultat
Tre viktigaste parametrarna för prediktion av CIN2+ och
CIN3+
1. Lesionens storlek
2. Kanter och yta på lesionen
3. Patologiska kärlmönster
Table 4. Outcome of multiple logistic regression analysis of each variable of Swede Score
(all five variables) for CIN2+ (CIN2, CIN3, AIS, cancer) and CIN3+ (CIN3, AIS, cancer).
Variable
Acetowhiteness
Margins plus
surface
Vessel patterns
Lesion size
Iodine staining
OR
2.07
3.05
CIN2+
95% CI
1.01 - 4.25
1.69 - 5.53
OR
1.64
2.50
CIN3+
95% CI
0.75-3.59
1.38-4.53
2.49
3.76
1.74
1.63- 3.81
2.23 - 6.32
0.86 - 3.51
2.41
4.05
1.87
1.57-3.70
2.34-7.02
0.85-4.12
Konklusioner
Ej biopsi vid Swede score 4 eller mindre
Enstaka biopsier (utesluta CIN2+) vid Swede
score 5-7
Slyngbiopsi/konisering eller multipla biopsier
(utesluta cancer) vid Swede score 8
De tre viktigaste parametrarna för detektion av
CIN2+ hos gravida är storlek, kanter och yta,
samt kärlmönster
DELARBETE 2
Colposcopically directed cervical
biopsy during pregnancy; minor
surgical and obstetrical
complications and high rate of
persistence/regression
Acta Obstet Gynecol Scand. 2013 Jun;92(6):692-9
Bakgrund
• Olika rutiner för uppföljning av gravida med atypisk
cervixcytologi
Economos 1993, Baldauf 1995, Palle 2000, Paraskevaidis 2002, Hunter 2008,
Wetta 2009, Fader 2010, Coppolillo 2012
• Kirurgisk intervention av cervixdysplasi under
graviditet kan leda till blödningar och obstetriska
komplikationer
Averette 1980, Hannigan 1992, Robinson 1997,Mitsuhashi 2000,Schaefer,2012
• Naturalförloppet av dysplastiska förändringar
under graviditet olika i olika studier
Coppola 1997, Yost 1999, Palle 2000, Kaplan 2004, Ackermann 2006,
Cubo- Abert 2012, Coppolillo 2012
Syfte
Blödningar eller obstetriska komplikationer
efter kirurgisk intervention?
Naturalförloppet av dysplastiska
förändringar under graviditet?
Material och metod
Prospektiv - 251 gravida kvinnor med atypisk
cervixcytologi
Kolposkopiskt riktade biopsier, loop biopsier eller
LEEP-koner
Postoperativa och obstetriska komplikationer
Histologiska diagnoserna under gravidietet
jämfördes med de histologiska diagnoserna efter
graviditeten
Resultat
Ingen ökad förekomst av prematurbörd
Låg förekomst av kirurgiska komplikationer
px (n=196) 5%
slyngbiopsier (n=46) 11%
kon (n=9) inga komplikationer
33% regression, 12% progression
CIN2 45% regress, 0% progress
CIN3 26% regress, 2,4% progress
Konklusioner
Utredning av atypisk cervixcytologi under
graviditet med biopsier inklusive loop-biopsier är
säkra metoder
En hög andel av dysplastiska förändringar går i
regress efter graviditeten
DELARBETE 3
Incidence and treatment of cancer
of the uterine cervix in
pregnancy, including all cases in
the Western region of Sweden
1993-2008
Manuskript
Bakgrund
• Cervixcancer är efter bröstcancer den vanligaste
maligna sjukdomen under graviditet.
Voulgaris 2012
• Cervixcancer hos kvinnor i barnafödande åldrar i
Sverige har minskat och upptäcks på ett tidigare
stadium med förbättrad överlevnad.
Pettersson 2010
• Cervixcancer under graviditet upptäcks primärt på
olika sätt . Lee1981, Hacker 1982, Hopkins 1992, Duggan 1993, Norström 1997, Sood 2000
Syfte
Analys av alla cervixcancerfall i
samband med graviditet i Västra
Sjukvårdsregionen 1993-2008
Jämförelse med perioden 1973-1992
avseende incidens, diagnos
Acta Obstet Gynecol Scand. 1997 Jul;76(6):583-9
Material och metod
Registeranalyser - identifiering cervixcancer
under graviditet och upp till sex månader
efter förlossningen.
Journaler och Cytburken
Resultat
47 kvinnor med cervixcancer
15,6 cervixcancerfall/100 000 förlossningar
Sex kvinnor dog av cancer (12.8%)
Större andel stadium IA jämfört med 1973-1992
I 35/47 fallen (74.5%) upptäcktes cancer vid
utredning av atypisk cervixcytologi
16/47 (34%) blödningar/avvikande flytningar
Konklusioner
Hög andel upptäcks med cytologprov
Konisering möjlig och säker vid tidig
cancer
Undersök cervix vid upprepade
blödningar/avvikande flytningar
DELARBETE 4
Type-Specific Human Papillomavirus
E6/E7 mRNA Detection by RealTime PCR Improves Identification
of Cervical Neoplasia
J Clin Microbiol. 2011 Nov;49(11):3794-9.
Bakgrund
• De virala proteinerna E6/E7 i HPV
transformerar epitelceller till celler med
malign potential.
MacLaughlin-Drubin 2009, Ghittoni 2010
• Test för att detektera HR (högrisk)-HPV
DNA för E6/E7 intracellulärt med realtids
PCR har utvecklats på Klinisk Virologi, SU.
Lindh 2007
• Ny test för att detektera HR-HPV mRNA
intracellulärt för E6/E7 med realtids PCR .
Syfte
Att jämföra 3 olika metoder för
detektion av HR-HPV mRNA/DNA
Material och metod
In house HR-HPV DNA och HR-HPV mRNA
Detekterar E6/E7 med realtids PCR hos
12 HR-HPV: 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59
2 LR-HPV: 6,11
PreTect HPV-Proofer (Norchip)
Detekterar 5 typer av HR- HPV:16,18,31,33,45
NASBA teknik = nucleic acid sequence based amplification,
liknar realtids PCR men amplifierar RNA istället för DNA
Material och metod
204 kvinnor undersökta med
vätskebaserad cytologi
51 kvinnor (26 gravida) undersökta inom
screening
153 kvinnor (25 gravida) undersökta med
kolposkopiskt riktade px eller konisering
Resultat
Sensitivitet och specificitet med CI 95% för HR-HPV DNA
och HR-HPV E6/E7 mRNA i jämförelse med PreTect
Proofer, med CIN2+ som endpoint
Konklusioner
Test med HR-HPV mRNA realtids PCR kan
vara användbar vid utredning av
cytologavvikelser.
DELARBETE 5
Could p16INK4a and high-risk HPV
mRNA analysis of liquid-based
cytology identify pregnant
women at risk for cervical
carcinoma?
Manuskript
Bakgrund
•
Olika biomarkörer har utvecklats och testats för
detektion av höggradig dysplasi (CIN2+) i histologi. HPV
mRNA test och immunofärgning för tumörmarkören
p16INK4a har högre specificitet jämfört med HPV DNA
test.
Swarewski 2008,2012
•
Kirurgisk intervention av cervixdysplasi under graviditet
kan leda till blödningar och obstetriska komplikationer.
Averette 1980, Hannigan 1992, Robinson 1997, Mitsuhashi,2000,Schaefer,2012
•
Biomarkörer för detektion av höggradig dysplasi (CIN2+)
i histologi har tidigare ej specifikt testats på gravida med
cervixdysplasi.
Syfte
Jämföra olika biomarkörer för
detektion av CIN2+ hos gravida
Material och metod
132 kvinnor undersöktes med vätskebaserad cytologi därav:
26 gravida med normal cervixcytologi
26 gravida med atypisk cervixcytologi
5 olika tester utfördes:
• Linear Array (Roche Diagnostics)
• In house HR-HPV DNA
• PreTect HPV-Proofer (Norchip)
• In house HR-HPV mRNA
• p16 INK 4a
Stegvis logistisk regressionsanalys
Resultat och konklusion
p16INK4a i kombination med In house E6/E7
mRNA bäst att detektera CIN2+ hos gravida
med atypisk cervixcytologi.
Sammanfattning
•
Kolposkopiscoringsystemet Swedescore kan användas av
tränad kolposkopist för att selektera de gravida kvinnor med
atypisk cervixcytologi, som behöver biopseras.
•
Vid kolposkopi är lesionens kanter, kärl och storlek de
viktigaste parametrarna för att detektera CIN2 och CIN3.
•
Inga risker med konservativ handläggning av dysplasi under
graviditet
•
Hög andel av CIN2 och CIN3 går i regress post partum
•
Låg frekvens komplikationer vid provtagning med
slyngbiopsi vid utredning av cytologatypi under graviditet.
Sammanfattning
• Hög andel av cervixcancer i samband med
graviditet upptäcks med cytologprov
• Upprepade ,icke obstetriskt orsakade , blödningar
och avvikande flytningar under graviditet bör
utredas för att utesluta cancer.
• Biomarkörer kan användas för detektion av
höggradig dysplasi hos gravida med atypisk
cervixcytologi. Större studier behövs!
Huvudhandledare:
Professor Mats Brännström, Kvinnosjukvård, SU
Bihandledare:
Med.dr. Thomas Rådberg, Kvinnosjukvård SU
Med.dr. Elin Andersson, Klinisk virologi, SU
Övriga medförfattare:
Docent Anders Norström, Kvinnosjukvård, SU
Docent Walter Ryd, Klinisk patologi och cytologi, SU
Med.dr. Björn Strander, Regionalt Cancercentrum Väst
Docent Lars Ladfors, Kvinnosjukvård, SU
Tekn.dr Erik Holmberg, Regionalt Cancercentrum Väst
Professor Magnus Lindh, Klinisk virologi, SU
Docent Peter Horal, Klinisk virologi, SU
Dr. Lennart Blomqvist, Kvinnokliniken Borås lasarett
Dr. Britt-Marie Zetterqvist, Kvinnokliniken NÄL
Cytodiagnostiker Monika Dohsé, Klinisk patologi och cytologi, SU
TACK!!
[email protected]
http://hdl.handle.net/2077/30262
