Läkemedelsutveckling

Läkemedelsutveckling
Fredrik Hieronymus
Introduktion
• Att utveckla ett läkemedel
• Säkerhet
• Effektivitet
• Lönsamhet
Introduktion II
• Preklinisk fas
• Identifiering av farmakologiskt target
• Verifiera att påverkan av biologiskt target faktiskt
åstadkommer en önskad förändring.
• Identifiering & optimering av kandidatsubstanser
• Utvärdering i djurmodeller
• Tillstånd för prövning i människa
• Klinisk fas
• Utvärdering i människa
• Registrering
• Utökad uppföljning i människa
Historia
• Sedan urminnes tider
• Trial-and-error
• Örter, animaliska produkter, mineraler
• Modern liknelse: stora och ostrukturerade kliniska
studier utan riktning samt med tveksam etik och
uppföljning som undersöker naturligt
förekommande substanser i obearbetad form.
Historia II
• Reduktionism och kemisk raffinering
• Det kanske inte är hela plantan/djuret/bergarten som är
intressant?
• Reningsprocesser som exempelvis destillering innebär
att koncentrationen av en viss substans kan ökas.
• Olika medicinalberedningar (lotion, salvor, krämer) såväl
som kompresser och ockluderande förband kan påverka
hur väl ett topikalt läkemedel upptas av kroppen.
Historia III
• Skepticism och vetenskaplig metod
• Deskriptiv & inferentiell statistik
• Motverka ”magiskt tänkande”:
• Om orsak-verkan är uppenbar (e.g., alkohol ger berusning,
curare förlamar) behövs sällan kontrollerade studier. När
orsakssambanden inte är lika direkta tenderar vi dock att dra
felaktiga slutsatser (e.g., kuru).
• Förståelse för placeboeffekten (1950-talet).
Historia IV
• Industrialisering och regelverk
• Industrialisering
• Tekniska hjälpmedel, massproduktion
• Informationsteknologi
• Centralisering av kompetens
• Utökad vetenskaplig kunskap
• Informationsteknologi möjliggör lagring och bearbetning
av datamängder som tidigare var omöjliga att hantera.
• Åtstramade regelverk (Thalidomid 1962, TGN1412 2006,
djurrätt).
Läkemedelsutveckling idag
Läkemedelsutveckling
Två vägar
Strukturerat
Serendipitet
utvecklingsarbete
Serendipitet
• Vanligare förr i tiden (etikkommitéer var
inte legio och enskilda läkare kunde, mer
eller mindre, beordra en klinisk prövning).
• Penningbrist på sjukhuset där Kuhn
arbetade ledde till att läkemedelsbolaget
Geigy tillfrågades om de händelsevis hade
några nya oprövade ”antipsykotiska”
droger i lager. Han fick en nysyntetiserad
släkting till klorpromazin, då kallad
G22355, numera imipramin. För övrigt
tämligen värdelöst som antipsykotika.
Roland Kuhn
1912 - 2005
Serendipitet II
• Disulfiram (1800tal, vulkanisera gummi)
• Isoniazid & iproniazid (1871 -> 1953)
• Bensylpenicillin (1928 -> 1941)
• Imipramin (1957, tänkt antipsykotikum)
• Sildenafil (1996, ursprungligen hypertension och
angina)
Serendipitet III
• Väsentligen ett tvärtom-förfarande:
• Vi vet att läkemedlet fungerar, däremot vet vi inte hur
det fungerar.
• Vi vet fortfarande inte hur en mängd vanliga lm agerar:
• E.g., generell anestesi, litium vid mani.
• Paracetamol fortfarande något oklar verkningsmekanism
Strukturerad utveckling
• Upptäcktsfas
• Utvecklingsfas
• Preklinisk fas
• Visa att en substans (NME), högst troligen är en säker och
effektiv behandling i människa.
• Toxicitet/farmakokinetik/beredningsform
• Klinisk fas
• Säkerställa att en substans är säker och effektiv i människa.
• Effektivitet/bieffekter
Upptäcktsfas / preklinik
• Targets
• Leads
• Candidate drug
Target
• Ett target är en molekyl (t.ex. DNA, RNA, protein,
protein-protein-interaktion, etc.) i kroppen som är
involverad i sjukdom och som vi kan påverka med
exogena substanser.
Targets idag
• Idag nästan
uteslutande
funktionella
proteiner
•
•
•
•
Receptorer
Enzymer
Jonkanaler
Transportörer
• Small-molecule
drugs
Target
• Target finding
• Identifiera nya targets, oftast proteiner, där påverkan
kan bota / hindra / minska progressen av sjukdom.
• Target validation
• Säkerställ att påverkan på ens target faktiskt ger
önskvärd effekt.
Target finding – om fenotyp finnes
• Korrelationsanalyser
• Genomik:
• RNA-uttryck
• Proteomik:
• proteinuttryck
• Genetisk
association
• Gener kopplade
till sjukdom
• Problem:
• Korrelation ≠
kausalitet
Target finding - genotyp finnes
• Reverse genetics
Knocka specifika
gener i
modellorganismer
och studera
konsekvenserna.
• Problem:
• Letala knockouts
• Kompensatoriska
mekanismer under
utveckling.
Target finding – varken genotyp eller fenotyp
• Forward genetics
Inducera
slumpvisa
förändringar i
genomet, hitta en
intressant fenotyp
och finn den/de
specifika
genändringar som
driver fenotypen.
Target validation
• Säkerställa att en manipulation av ens target också
ger funktionell förändring.
• Viktig fas då det inte är ovanligt att en förändring i ett
system leder till en kompensatorisk förändring i ett
annat kopplat system.
• Säker validering kan endast ske i humanstudier.
Target validation
• Öka/minska transkription
• PNA/LNA
• Minska translation
• siRNA/antisense-RNA
• Överexpression av
funktionell version av
samma protein
• Överexpression av
dysfunktionell version av
samma protein.
• Dominant negative-protein
från plasmider eller virala
vektorer.
• Blockera/stimulera
proteinfunktion med
antikroppar/aptamerer.
Target identification/validation
Genomik och target-discovery
• Hur många potentiella targets finns?
• “Druggable targets”?
• Small-molecule drugs.
Genomik och target-discovery II
Genomik och target-discovery III
• Small-molecule drugs
• Av 399 mycket lovande targets finns endast läkemedel
som verkar på 120 av dem. (Hopkins 2002).
• 3-4 läkemedel mot nya targets introduceras per år.
• Utöver small-molecule drugs
• Protein-protein interaktioner
• Genterapi (insättning av frisk gen, blockera
promotor/inhibitor, antisense-RNA)
• Antalet potentiellt behandlingsbara targets
sannolikt många fler än antalet gener.
Leads
• Lead-identification
• Identifiera en substans som uppvisar effekt på ens
avsedda target (hit / lead).
• Lead-optimization
• Optimera kandidatsubstansen så att dess positiva
egenskaper renodlas (e.g., ökad affinitet) och dess
negativa egenskaper minimeras.
Lead finding
• Substansbibliotek
• Naturligt förekommande substanser
• Ofta svårtillgängliga.
• Ofta stora och komplicerade molekyler. Svåra att syntetisera
och modifiera vilket försvårar lead-optimization.
• Kroppsegna substanser
• Preparat som är enkla att syntetisera
• Andra företags läkemedel/droger
• Kombinatoriell kemi och kvantitet över kvalité.
Lead finding
• Mass-screening
• Assay-system
• Gärna med optisk read-out
• HTS/UHTS:
• Robotiserat screeningsystem som automatiskt testar
substansbiblioteket mot en specifik assay.
• Kan testa mellan 104-105 lead/target-kombinationer per dag.
HTS/UHTS
• Assayplattor
• Dispenser
• Avläsare
Lead finding
• Kombinatoriell kemi och (ffa) HTS/UHTS gör att:
• Lead-finding går fortare (nu månader, tidigare år)
men
• Fler träffar än tidigare är ogynnsamma:
• För tunga, för polära, innehåller kända toxiska grupper.
• Strukturbaserad modellering, virtuell screening och
prediktiv ADME kan minska mängden ogynnsamma
träffar.
Leads – ’non-druggable’ targets
• Fomivirsen (1998)
• CMV-retinit
• Antisense
• 5'-GCG TTT GCT CTT CTT CTT GCG-3’
• Mipomersen (2013)
• Kolesterolreduktion
• Antisense
Lead-optimization
• Säkerhetsfarmakologi:
• Säkerställ att drogen inte producerar några uppenbart
farliga akuta effekter t.ex. bronkokonstriktion eller
arytmi.
• Preliminär toxikologi:
• Uteslut genotoxicitet
• Finn maximal icke-toxisk dos (vanligtvis 4v behandling i
minst 2 species)
• Histologisk och biokemisk undersökning post-mortem av
behandlade djur för att utesluta vävnadsskada.
Lead-optimization
• Öka specificitet/selektivitet/potens
• E.g., kraftig effekt eftersöks på kortisonreceptorn men
inte på närbesläktade receptorer.
• Undersök/förbättra ADME i djurmodeller:
• ~40% av alla leads faller bort p.g.a. bristfällig ADMEprofil.
• Kemisk och farmaceutisk utveckling:
• Säkerställ att det är möjligt att syntetisera drogen i stor
skala, att drogen är stabil samt att det går att utveckla en
beredning passande för kliniska studier.
Lead-optimization
• 1/5 leads blir candidate drugs, de som faller bort
har vanligen:
• Visats ha ogynnsamma egenskaper som inte kan
modifieras bort.
• Inte kunnat visas ha biologisk effekt.
Feedbackmekanismer, dålig överensstämmelse mellan
screeningmodell och målorganism/djurmodell.
Från preklinisk till klinisk fas
• I slutet av den prekliniska fasen skickas all tillgänglig
och relevant information till reglerande
myndigheter som tar ställning till huruvida drogen
får prövas i människor.
• Parallellt med den kliniska fasen pågår ofta en
utökad preklinisk fas för att undersöka
långtidstoxicitet i djurmodeller samt även för att
undersöka påverkan på t.ex. fertilitet och fetal
utveckling.
Den kliniska fasen
Klinisk fas
• Endast experiment i människa kan avgöra om en
drog är säker och effektiv.
• Klassiskt uppdelad i fyra faser (numera anges upp
till sex faser)
• Dock är det ibland svårt att dra skarpa gränser mellan fas
I/II och II/III.
• Först påvisa säkerhet, sen bevisa effektivitet.
• Säkerhet är relativt. E.g., cytostatika.
(Fas 0)
• Utvärdering av kandidatsubstanser
•
•
•
•
n: 10 – 15.
Friska frivilliga.
Subterapeutiska doser, engångsadministrering.
Basal farmakodynamik och farmakokinetik.
• En fas 0 studie ger ingen konkret information om
säkerhet och effektivitet då doserna, definitionsmässigt,
är subterapeutiska.
• Många studier skippar denna fas och går direkt på fas I.
Fas I
• Initial säkerhetsutvärdering i människa
• n: 20 – 100.
• Friska frivilliga (om inte behandlingen kan antas ge
allvarliga bieffekter ex. cellgifter).
• Subterapeutisk dos som successivt ökas.
• Dose-escalation study
• Single ascending dose
• Multiple ascending dose
• Food effect (crossover studie där samma subjekt intar
drogen på fastande resp. fylld mage).
Fas I
• Undersöka:
• Potentiellt farliga effekter på:
• - Kardiovaskulära systemet, respiratoriska, lever, njure
• Tolerabilitet:
• Producerar drogen otrevliga symtom t.ex. illamående, huvudvärk,
nedsatt vakenhet?
• Farmakokinetik:
• Absorberas drogen väl? Hur förändras plasmakoncentrationen
över tid? Finns det tecken på ackumulering eller icke-linjär kinetik?
• Mål: finna den dos / det dosområde där läkemedlet
säkert kan användas. Fas 1 studier ger sällan
information om effektivitet.
Fas II
• Initial effektivitetsutvärdering i människa (+ säkerhet)
• n: 100 – 300 (poweranalys)
•
•
•
•
•
• Typ I/typ II fel
Patienter, inte friska frivilliga
Ofta flertal närliggande indikationer.
Oftast RCT. Oftast placebojämförelse.
Tidigare bedömd säker dos / säkert dosområde.
Vanligt med genetisk testning för att undersöka om det
föreligger stora skillnader i metabolism (between-patients).
• Fas IIA – dose finding study
• Fas IIB – effektivitetutvärdering
• Mål: påvisa effekt i patientgruppen och vidare utvärdera
bieffektsprofilen / toxicitet.
Fas III
• Utvidgad effektivitets- & säkerhetsutvärdering
• n: 300 – 3 000
• Patienter, inte friska frivilliga.
• ”Alltid” RCT. Ofta placebojämförelse, alternativt jämförelse
med nuvarande gold-standard.
• Vanligtvis behövs minst två ”lyckade” RCT:s som visar på
effektivitet och säkerhet för godkännande från regulatoriska
myndigheter. FDA-riktlinje.
• Fas III studier kan utökas under pågående registrering (Fas
IIIB). Dels leder det till att patienter med kroniska sjukdomar
kan fortsätta ta medicinen, om så önskas, samtidigt som det
ger företaget möjlighet att samla in ytterligare säkerhetsdata.
• Mål: Påvisa effektivitet vs placebo, non-inferiority jämfört
med nuvarande golden standard samt säkerhet.
Fas IV
• Post-marketing övervakning
• Farmakovigilans är obligatoriskt för hälso och sjukvården.
• Misstänkta biverkningar måste rapporteras.
• Inleds antingen eftersom (1) regulatoriska myndigheter kräver
ytterligare information trots tentativt godkännande eller (2)
eftersom företaget tror sig kunna påvisa någon form av
konkurrensfördel (e.g., mindre frekvens av en specifik
biverkan, utökad evidens för effektivitet i specifika
subgrupper [e.g., ålder/komorbida tillstånd/kön/]).
• Ex: Zimelidin (Zelmid ®), cerivastatin (Lipobay®), sibutramil
(Reductil®), rofecoxib (VIOXX®). Indragna p.g.a. bieffekter
upptäckta post-godkännande.
(Fas V)
• Ny term – ”efficacy i verkligheten”
• Vilken nytta gör drogen i kliniskt bruk?
• Indikationer tenderar att vara lätt glidande, den
population som undersöks i kliniska studier är relativt
väldefinierad och följs noggrant. I den kliniska vardagen
är situationen en annan.
• Farmakoekonomi / kostnad-nytta analyser.
Mycket arbete för få framgångar
• Endast ~1/150 syntetiserade substanser går vidare
från preklinisk till klinisk fas.
• Av dessa är det ~1/25 som lyckas få godkännande
och bli registrerad som läkemedel.
• Av dessa är det ~1/8 som lyckas ge tillfredställande
försäljning och avkastning.
• Summa summarum, ca 1/30 000 syntetiserade
substanser blir försäljningsframgångar.
”Me too” vs first-in-class
• SSRI för depression i USA
•
•
•
•
•
•
Fluoxetine
Sertraline
Paroxetin
Fluvoxamin
Citalopram
Escitalopram
(Eli Lilly)
(Pfizer)
(GSK)
(Solvay)
(Lundbeck)
(Forrest)
1987
1991
1992
1994
1998
2002
• De bortglömda kandidaterna
• Zimelidin
(Astra)
1982
Femoxetin, ifoxetin, seproxetin, pirandamine, panuramine etc. etc.
• Norfloxacin och ciprofloxacin
Hårt reglerad bransch
• GLP/GCP
• Etikgodkännanden
• Studier måste registreras i förväg (+
publikationskrav)
Framtiden
• Individualiserad medicin / genscreening för att
säkerställa att en specifik patient har ett specifikt
target. Väsentligen, inte ge drog till non-responders.
• Sker redan i t.ex. bröstcancer:
• HER2 (trastuzumab)
• Östrogenkänslig (tamoxifen).
• Biofarmaka, droger producerade via bioteknologi och
inte konventionell syntetisk kemi ökar i vanlighet. Ca
30% av alla nya produkter som registras är biologiska
läkemedel. Generellt färre problem med toxicitet men
svårare att producera och administrera.
Referenser
• Lindsay, M.A., Target discovery. Nat Rev Drug
Discov, 2003. 2(10): p. 831-8.
• Betz, U.A., How many genomics targets can a
portfolio afford? Drug Discov Today, 2005. 10(15):
p. 1057-63.
• Hopkins, A.L. and C.R. Groom, The druggable
genome. Nat Rev Drug Discov, 2002. 1(9): p. 72730.