De olika typer av T celler är specialiserade på att identifiera och
bekämpa patogen på olika sätt.
En av de väsentligaste skillnaderna mellan effektor och naiva T celler
är att de inte behöver co-stimulering längre.
Olika kemotaktiska faktorer samt förändringar i adhesion
molekyler attraherar CD8 T celler till inflammationen. Mängder av
CD2 och LFA-1 uttrycks på ytan av CD8 T cellen; de möjliggör en
stabil bindning till vanliga celler som inte har så många
adhesionsmolekyler. Kontakten mellan CD8 och target cell är
ganska kort, CD8 T cellen dödar och går vidare. CD4 T cellens
kontakt med MØ eller B-celler är mycket mera långvarig.
T-celler använder sig av cytokiner och cytotoxiner för att döda och
för att kommunicera. Cytokiner produceras av alla T-celler och
används för att kommunicera med target celler och förändra deras
beteende.
Cytotoxiner som produceras endast av CD8 T celler används för att
döda på ett mycket specifikt sätt target celler.
1
Kontaktytan mellan en T-cell och en target cell.
En antigen-specifik TCR kontrollerar hur effektor signaler kommer
fram till target celler på 3 olika sätt:
• Stabil bindning till target cellen, samt skapande av en tight
kontaktyta, där effektor molekylerna kan koncentreras.
• Omorientera hela produktion apparaten + cytoskeleton inom
T-cellen så att hela produktionsenergin fokuserar på target cellen.
•
Triggar produktion och utsöndring mot target cellen.
2
Cytokines are small soluble proteins secreted by one cell that can
affect the behavior or properties of the cell itself or of another cell.
•CD8 T celler släpper ur IFNγ, som blockerar viral
replication eller kan i vissa fall döda viruset.
Th2
Th1
IL-4, IL-5
IL-10
IFNγ
LTα
TNFβ
+
+
+
-
B cells
makrofager
makrofager
makrogager
B cells
Cytokiner tillhör tre stora strukturella familjer:
•Hematopoietin Receptor Familjen (IL-2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, etc...).
•TNF-receptor Familjen (CD40, Fas, CD30, CD27....).
•Kemokine-receptor Familjen (CCR1-5, CXCR1-4).
Cytokiner:
1) autocrine: påverkar de cellerna som tillverkar dem (t.ex. IL-2).
2) paracrine: påverkar celler inom den närmaste omgivningen
(t.ex. IL-2).
3) endocrine: transporteras t.ex. via blodet till andra områden där
andra celler påverkas.
JAK: Janus Kinas familj
STAT: Signal transducer and activator of transcription
Många cytokiner som skapas av T-celler är interleukiner (IL).
Viktiga membranbundna cytokiner:
• TNF-α
• CD40L
• FasL (messenger of death)
3
Vägen från cytokin/cytokin receptor bindning och aktivering till
aktivering av transkription faktorer går relativt snabbt via kinaser.
4
•Virus måste ta över cellens produktionsmekanismer för att själv
kunna överleva genom att producera virioner.
•När de är väl inne i cellen, blir de omöjliga att nås av antikroppar.
Det enda sättet att ta koll på dem är att förstöra hela den
infekterade cellen.
•CD8 T celler försöker kontrollera infektioner som t.ex. virus,
intracytoplasmiska bakterie invasioner och några specifika
protozoa infektioner (Toxoplasma Gondii).
•CD8 T cellerna måste gå en balansgång mellan att döda infekterade
celler och undvika att eliminera normala celler. De löser, oftast,
detta genom en otrolig effektivitet samt en stark specificitet för det
som skall dödas.
•CD 8 T celler släpper ut massor med cytokiner: t.ex. IFN-γ som
inhiberar virus replication, ökar MHC klass I uttryck, aktiverar
MØ...
CD8 effektor cellen är en mycket specifik serial killer.
CD8 T celler inducerar apoptos i target cellerna.
apoptos = programmerad cell död. Den nukleära DNA fragmenteras
i 200bp bitar av nukleaser.
CD8 T celler dödar sina target celler genom att injicera dem
med produkter som kan programmera apoptos inom 5 minuter.
All DNA som finns i cellen inkluderat virusets tuggas sönder.
5
Lytic granules: börjar
att fyllas med cytotoxiner
så fort CD8 T cellen
aktiverats.
GA: Golgi apparatus.
MTOC: Microtubule
Organizing Center.
CAM: Cell Adhesion
Molecule.
Perforiner +
granzymer
(serin proteaser som
aktiverar apoptos).
Fas/fas ligand triggar den programmerade cell döden (apoptos)
6
•Det är Th1 celler som dirigerar makrofagernas destruktiva
aktioner = kallas för makrofag aktivering.
•Mest av tiden, så kan makrofagerna ta hand om infektionen själva
utan någon T cellsinblandning.
•Makrofager tillhör (med neutrofiler) det konstitutiva svaret, men
också det adaptiva svaret genom deras kapacitet att processera och
presentera patogen petider på MHC klass II till Th1.
•Vissa bakterier kan tyvärr överleva: Mycobakteria är riktig läskiga
små saker som bär ansvaret för tuberkulos och lepra. De förökar sig
i makrofagernas fagolysosomer, och undviker på detta sätt antikropp
och T cells igenkännande.
De överlever i den fientliga fagolysosom miljön genom att inhibera
fusionen av lysosom vesiklar med fagolysosom vesiklar där de
förökar sig.
7
Makrogafer (och neutrofiler) deltar i det konstitutiva svaret genom att
vara närvarande.
1) Engulfering + direkt föstörelse genom användandet av egna granuler
som innehåller olika enzymer, proteiner och peptider (toxic oxygen
radicals, peroxider, NO, lipid mediatorer, platelet activating factors…).
2) Fagocyterna producerar cytokiner (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNFa…)
som rekryterar andra celler till inflammationsområdet.
3) Receptorerna på makrofager (men inte neutrofiler) spelar en viktig roll
för antigen intagning samt processering.
En av Th1 viktigaste roller är att
aktivera makrofager. Detta sker
genom en dubbelsignal som
består av 1) IFN-γ, 2) CD40L/CD40.
CD8 kan i vissa fall också aktivera
makrofager som fått en signal 1
från specifika bakteriedelar. CD8
utsöndrar IFN-γ som ger signal 2.
8
Th0
IL-4
Th1
Antimikrobiella
molekyler.
Macrophage
Chemoattractant
Protein.
9
Granuloma skapas när ett patogen är
motståndskraftig mot makrofag
aktivitet.
I t.ex. Tuberculos kan stora friska
cellulära område isoleras från all
näring och förstöras.
Antikroppen binder till patogen och skickar en intracellulär signal.
Antikroppen internaliserar patogen som följs av antigen presentation
på MHC II till Th2 celler som i sin tur ger en co-signal 1
(CD40/CD40L). Då börjar B-cellen att proliferera.
Th2 utsöndrar också 3 olika cytokiner IL-4, IL-5 och IL-6 som driver
på proliferationen.
10
11
