Progesteron vid hotande
prematurbörd
Ylva Vladic Stjernholm
Överläkare
MD, PhD
Kvinnokliniken, Institutionen för kvinnors och barns hälsa
Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Karolinska Institutet
Y Vladic Stjernholm
Progesteronsyntes
Corpus luteum
placenta
Tidig graviditet 100 mg/d, term 250 mg/d
Speroff L, Fritz MA. Clin Gynecol Endocrin and Infert.
Lippincott, Williams & Wilkins. 7th Ed, 2005.
Y Vladic Stjernholm
Lutealfasstöd
Hög estrogenkoncentration
hämmar implantation.
Höga estradiolnivåer efter
ovariell stimulering
vid ART-cykler.
Lutealfasstöd hCG eller
Progestin
Insättes vid ET/d 4-5
Seponeras 3, 8, 12 veckor
Gidley-Baird 1986
Lejeune 1986
Y Vladic Stjernholm
Lutealfasstöd
IM injektion (olja)
DS 12.5, 25, 50 eller 100 mg alt. 17OH-progesteron
Vaginalt
Kräm 100 mg, mikroniserat 50/100 mg x 2-4, 200 mg x 2-3
Pessar 50-400 mg x 2
Slow relese gel 90 mg x 1-2
Vaginal ring
Oralt
Dydrogestrone 10 mg x 3, i mikroniserad form 300 mg i två
doser, 400 mg i tre doser
Medroxyprogesteron acetat 10/40 mg
Y Vladic Stjernholm
Lutealfasstöd
∑ 59 st studier IM/vaginal applikation
Liten men signifikant ökning i graviditetsfrekvens
∑ 5 studier
- levande födda barn
- fortsatt graviditet
- klinisk graviditet/ embryo transfer
Fler studier krävs
Daya S, et al. Luteal phase support in assisted reproduction cycles
(review). Cochrane Database Syst Rev 2004(2): CD004830
Y Vladic Stjernholm
Prematurbörd
Extrem 22+0 - 27+6 v
Tidig 28+0 - 31+6 v
Moderat 32+0 - 36+6 v
Spontan prematurbörd 75%
Extrem och tidig prematuritet
- samtlig prematurbörd 2%
- perinatal mortalitet 60%
World Health Organization. WHO recommended definitions, terminology and format for
statistical tables related to the perinatal period and use of a new certificate for cause of
perinatal deaths. Acta Obstet Gynecol Scand 1977; 56: 247
Y Vladic Stjernholm
Prematurbörd
Incidens Sverige 5-8%, västländer - 15%, globalt högre
Perinatal mortalitet
Av global barnamortalitet 4 milj/år utgör prematurbörd 27%
Perinatal morbiditet
- IVH
- neonatala kramper
- NEC
Morbiditet barn och vuxna
- DM typ II
- essentiell hypertoni
- kognitiva handikapp
http://www.who.int/HFADB
Cochrane Library
Pubmed/MEDLINE
Steer PJ. BJOG 2005; 112.1-3.
Hovi P, et al. Glucose regulation in young
adults with very low birth weight. NEJM
2007; 356: 2053-63.
Y Vladic Stjernholm
Riskvägar och markörer
Aktivering maternell/fetal HPA-axel - CRH, cortisol↑
Infektion övre genitalia – defensin, TNFα
Deciduablödning – trombin-antitrombin-komplex
Patologisk överdistension av uterus – markör?
Lockwood CJ, Kuczynski E. Markers of risk for preterm delivery.
J Perinat Med 1999; 27: 5-20.
Kenyon SL, et al. Broad-spectrum antibiotics for spontaneous preterm
labour: the ORACLE II randomised trial. The Lancet 2001; 357: 989.
Y Vladic Stjernholm
Behandling hotande prematurbörd
Vila
Cerclage
Tocolytika
Antibiotika
Progesteron?
Papiernik-Berkhauer E. Ed. Schering serie IV, 1970; fiche 65-8.
Keirse MJ. Progesterone administration in pregnancy may prevent
preterm delivery. BJOG 1990; 97: 149-54.
Y Vladic Stjernholm
”The see-saw theory”
Csapo AI, et al. Am J Obstet Gynecol 1971; 110: 630
Graviditet
Förlossning
P
E
Y Vladic Stjernholm
Progesteronbortfall
Serum
P↓
Turnbull A et al. Lancet 1974; 1: 101
Uterus, cervix
PR ↓ isoform PR-A/PR-B ↓
Pieber D, et al. Mol Hum Reprod 2001; 7: 875-9
Vladic Stjernholm Y, et al. RBEJ 2004; 18: 41–6.
Y Vladic Stjernholm
Progesteron vid prematurbörd
Darne J, et al. Increased saliva estriol to
progesterone ratio before idiopathic preterm
labour.
BMJ 1987; 294: 270-2.
Heine RP, et al. Serial salivary estriol to detect
an increased risk of preterm birth.
Obstet Gynecol 2000; 96: 490-7.
Y Vladic Stjernholm
Administrationsvägar
(per oralt)
(transdermalt)
(subcutant)
Intramuskulärt
Vaginalt
tmax (h) 0.9
Y Vladic Stjernholm
Progesteronets effekter
Myometriekontraktioner ↓
Stärkt barriär mot ascenderande
infektion (cervixsekret)
Reducerad degeneration av cervixbindväven
Inflammatorisk aktivitet ↓
Immunologisk aktivitet ↓
∑ Reduktion av prematurbörd med 60 – 78%
Papiernik-Berkhauer E. Ed. Schering serie IV, 1970; fiche 65-8.
Stites DP, Siiteri P. Immunol Rev 1983; 75: 117-38.
Mazor M, et al. Am J Obstet Gynecol 1994; 171: 231-6.
Ito A, et al. Biochem J 1994; 301: 183-6.
Zeeman GG, et al. Obstet Gynecol 1997; 89: 873.
Y Vladic Stjernholm
Evidens för progesteron vid
hotande prematurbörd?
Dodd JM, et al. Cochrane Database Syst Rev
2006 Jan 25;(1):CD004947.
Samtliga publicerade och ej publicerade studier
MEDLINE 1965-2005, EMBASE 1988-2004, Current
content 1997-2004, Cochrane Library Issue 3, 2004
Y Vladic Stjernholm
Progestiner
Definition McPhail test: the secretory conversion in rabbit uterus
after priming with estrogen
Y Vladic Stjernholm
Progestin vs placebo IM
LeVine L. Habitual abortion. A controlled clinical study of
progestational therapy. West J Surg Gynecol 1964; 72: 30-6.
Johnson JW, et al. Efficacy of 17α-hydroxyprogestrone
caproate in the prevention of premature labour. NEJM 1975;
293: 675-80.
Hauth JC, et al. The effect of 17α-OH-progesterone caproate
on pregnancy outcome in an active-duty military population.
Am J Obstet Gynecol 1983; 146: 187-90.
Yemini M, et al. Prevention of premature labour by 17α
hydroxyprogesterone caproate. Am J Obstet Gynecol 1985; 151:
574-7.
Y Vladic Stjernholm
Progestin/placebo IM
17αOH-progesteron caproate
Meis P, et al. Prevention of recurrent preterm
delivery by 17α hydroxyprogesterone caproate.
NEJM 2003; 348: 2379-85.
Y Vladic Stjernholm
17αOH-progesteron caproate
Esterifiering i position C17 med caproate → högaktivt progesteron
Lång duration, cirkulerar som ometaboliserad ester
Lämpligt för intramuskulär asministration
Schindler AE, et al. Classification and pharmacology of progestins.
Maturitas 2003; 7-16.
Y Vladic Stjernholm
Meis P, et al. NEJM 2003; 348: 2379
Omföderska med tidigare spontan prematurbörd
National Institute of Health (NIH) Network USA
Estimering incidens prematurbörd < 37 v i
placebogruppen 37%
Reduktion till 25% med power 80% och typ I-fel 5%
om n=500 fördelat på två grupper
17P n=334 och placebo n=166.
Iams JD, et al. NEJM 2002; 346: 250
Dos 17-P 250 mg IM/v
Gest längd 16 – 36 v
Y Vladic Stjernholm
Meis P, et al. NEJM 2003; 348: 2379
Grupp
17P 250 mg/v IM (n=310)
Placebo (n=153)
Ålder
26
26
Tidigare PTD
27.7%
41.2%
Gest längd
Randomisering 18 v
Partus 30.6 v
18 v
31.3 v
BMI innan grav
26.9
26.0
Rökning
23%
20%
Resultat
PTD < 32 v
PTD < 37 v
11.4 %
54.9%
19.6% (RR 0.58)
36.3% (RR 0.66)
Barn IVH
n=4
n=8 (RR 0.25)
Barn NEC
n=0
n=4 (p=0.01)
Missfall < 20v
n=5
n=0 (NS)
Y Vladic Stjernholm
Progesteron/placebo vaginalt
da Fonseca EB, et al. Prophylactic administration of progesterone by
vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth
in women at increased risk: a randomised placebo controlled double
blind study. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 419-24.
O´Brien JM, et al. Progesterone vaginal gel for the reduction of
recurrent preterm birth: primary results from a randomised, double
blind, placebo-controlled trial.
Ultrasound Obstet Gynecol 2007;
30: 687-96.
Y Vladic Stjernholm
da Fonseca EB, et al.
Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 419-24.
Omföderska med tidigare prematurbörd, cerclage eller
uterusanomali
Incidens prematurbörd Sao Paulo Brasilien 25%,
prematura kontraktioner hos 50%
Antagande: Reduktion prematurbörd med 50% efter P
och med 20% efter placebo
n=48 i varje grupp ger power 90% signifikansnivå
p<0.05
Y Vladic Stjernholm
da Fonseca EB, et al. AJOG 2003; 188: 419
Grupp
P 100 mg/d (n=72)
Placebo (n=70)
Ålder
26.8
27.6
Tidigare PTD
97.1%
90.3%
Gest längd
Randomisering 25.2 v
Förl 33.5 v
26.5 v
32.0 v
BMI, rökning
?
?
PTD < 37 v
PTD < 34 v
13.8%
2.8%
28.5% (p=0.03)
18.6 (p=0.002)
Barn IVH, NEC
?
?
Uterusaktivitet
<4 kontr/h
>6 kontr/h
76.4%
19.4%
45.7%(p<0.0001)
37.2% (p<0.019)
Resultat
Y Vladic Stjernholm
Dodd JM, et al. Cochrane Database Syst
Rev 2006;(1):CD004947.
Konklusion
IM P är associerat till reducerad risk för
prematurbörd < 37 v och Fv < 2500 g.
Bristande information angående övriga maternella
och neonatala effekter, där den mesta
informationen härrör från en studie, Meis et al
2003.
Y Vladic Stjernholm
Dodd JM, et al. Cochrane Database Syst
Rev 2006;(1):CD004947.
Konklusion,
forts.
Information saknas angående
- långtidseffekter hos barnet
- potentiella skadliga effekter av progesteron
- optimal dos, administrationsväg och tidpunkt
för behandling
- ytterligare information angående vaginalt
progesteron för att förhindra prematurbörd
Y Vladic Stjernholm
Cervixlängd starkare prediktor
än anamnes
Iams JD, et al. The length of the cervix and the risk of
spontaneous premature delivery.
NEJM 1996; 334: 567-72.
To MS, et al. Prediction of patient-specific risk of early preterm
delivery using maternal history and sonographic measurement of
cervical length: a population-based prospective study.
Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 27: 362-7.
Rouse DJ, et al. A trial of 17α-OH-P caproate to prevent
prematurity in twins. NEJM 2007; 357: 454-61.
Y Vladic Stjernholm
Progesteron/placebo vag
O´Brien JM, et al. Progesterone vaginal gel for the reduction
of recurrent preterm birth: primary results from a
randomised, double blind, placebo-controlled trial.
Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30: 687-96.
de Franco EA, et al. Vaginal progesterone is associated with
a decrease in the risk for early preterm birth and improves
neonatal outcome in women with a short cervix: a secondary
analysis from a randomised double-blind placebo-controlled
trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30: 697-705.
Y Vladic Stjernholm
O´Brien JM, et al. Ultrasound OG 2007; 30: 687
Grupp
P vaginalgel 90 mg/d
(n=309)
Placebo (n=302)
Ålder (m)
27.1
27.3
Tidigare PTD
1.3
1.4
BMI/rökning
26.6/?
26.6/?
Gest randomisering
19.9 v
20.1 v
Cervix randomisering
3.7 cm (m, SD 0.7)
3.7 (0.7)
Resultat
PTD < 32+0 v
Missfall < 20 v
10%
0
11.3% (NS)
0
IVH (n/%)
6 (1.9)
5 (1.6) (OR 1.18)
NEC (n/%)
3 (1.0)
5 (1.7) (OR 0.58)
NICU dygn
14.2
Neonatal mort >28v 6 (1.9)
20.5 (m -6.5 d)
7 (2.3) (OR 0.87)
Y Vladic Stjernholm
de Franco EA, et al. Ultrasound OG 2007; 30: 697
Progesteron 90 mg/d
Cervix < 28 mm
n=19/313
Placebo
Cervix < 28 mm
n=27/307
Resultat
PTD ≤ 32 v
0
29.6% (p=0.014)
NEO-vård
NEO vårdtid
15.8%
1.1 d
51.9% (p=0.016)
16.5 d (p=0.013)
RDS
5.3%
29.6% (NS, p=0.060)
Grupp
Y Vladic Stjernholm
Pågående studier
Australasian Trial
Australasian Collaborative Trial of Vaginal Progesterone
Therapy.
Participants Pregnant women with a history of prior
spontaneous preterm birth at less than 34 weeks gestation.
Interventions Eligible women will be randomised to either
100 mg vaginal progesterone or placebo treatment groups.
Outcomes Primary: neonatal lung disease.
Secondary: adverse outcomes for the woman, maternal
emotional wellbeing, adverse outcomes for the infant, cost of
health care.
Starting date October 2005.
Contact information Professor Caroline A Crowther.
Email: [email protected]
Y Vladic Stjernholm
Pågående studier
Collaborative 2004
Trial name Vaginal progesterone to reduce the risk of
another preterm birth.
Participants Women aged 18-45, single pregnancy, < 23
weeks gestation who have had a previous preterm birth.
Interventions 8% progesterone vaginal gel versus placebo
given once a day from week 23 until week 36.
Outcomes Preterm birth.
Starting date April 2004.
Contact information Professor Caroline A Crowther.
Email:[email protected]
Y Vladic Stjernholm
Pågående studier
STOPPIT 2005
Double blind randomised placebo controlled trial of
progesterone for the prevention of preterm birth in
twins.
Participants Women with twin pregnancy, gestation
established by scan before 20 weeks’ gestation, known
chorionicity.
Interventions Vaginal progesterone, 90 mg daily for ten
weeks from 24 weeks’ gestation vs placebo.
Outcomes Primary: Proportion of women in each group
delivering before 34 weeks’ gestation.
Secondary: pregnancy duration, maternal complication rates,
neonatal complication rates,maternal side-effects,
acceptability of treatment, subject perception of alternatives,
perinatal mortality, perinatal morbidity.
Starting date November 2005.
Contact person Dr Jane E Norman.
Email: [email protected]
Y Vladic Stjernholm
Planerad pilotstudie
Progesteron vaginalt 90 mg/d (n=30)
Ej behandlade (n=30)
Simplex-gravida utan systemsjukdom eller tidigare uteruskirurgi
Prematura kontraktioner med cervixpåverkan
Behandling fr o m 24+0 v, utsatt vid hinnbristning, partus, senast 34+0 v
Primär endpoint
- Incidens prematurbörd
Sekundära endpoints
Maternell cervixpåverkan, uterusaktivitet
Neonatal mortalitet, morbiditet
Uppföljning barn 6 mån
Endokrina och inflammatoriska markörer i maternellt serum, placenta,
navelsträngsblod
Medarbetare
Docent Giovanna Marchini
Professor Lars Hagenäs
Barnkliniken ALB , KS
Y Vladic Stjernholm
Sammanfattning evidensstyrka
1. Starkt vetenskapligt stöd
Slutsatsen stöds av minst 2 av varandra oberoende studier
med högt bevisvärde eller en god systematisk översikt.
2. Måttligt starkt vetenskapligt stöd
Slutsatsen stöds av en studie med högt bevisvärde och minst
två studier med medelhögt bevisvärde.
3. Begränsat vetenskapligt underlag
Slutsatsen stöds av minst två studier med medelhögt
bevisvärde.
Otillräckligt vetenskapligt underlag
Motsägande vetenskapligt underlag
Y Vladic Stjernholm
