BILAGA I
PRODUKTRESUMÉ
4
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
FARESTON (Toremifen)
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Aktiv beståndsdel: Toremifen 60 mg (som toremifencitrat)
Inaktiv beståndsdel: Majsstärkelse, laktosmonohydrat, povidon, natriumstärkelseglykolat,
mikrokristallin cellulosa, kolloidal vattenfri kiseldioxid, magnesiumstearat.
3.
LÄKEMEDELSFORM
Tablett för oral administrering.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Förstahands hormonbehandling av hormonberoende, metastaserad bröstcancer hos postmenopausala
patienter. FARESTON rekommenderas inte till patienter med östrogenreceptornegativa tumörer.
4.2
Dosering och administreringssätt
Rekommenderad dos 60 mg = 1 tablett dagligen.
Ingen ändring av dosen behövs vid njurinsufficiens. Toremifen skall användas med försiktighet hos
patienter med leverinsufficiens. (Se även 5.2 b Farmakokinetik, patientfaktorer).
4.3
Kontraindikationer
Tidigare endometriehyperplasi och svår leverinsufficiens är kontraindikationer för långvarigt bruk av
toremifen.
4.4
Varningar och försiktighetsmått vid användning
Patienter med icke-kompenserad hjärtsvikt eller svår angina pectoris skall följas noggrant. Detta gäller
även patienter med skelettmetastaser, eftersom hyperkalcemi kan utvecklas under behandlingens
inledningsskede.
Patienter med tidigare svår tromboembolisjukdom bör normalt inte behandlas.
Erfarenheten av långtidsbehandling med toremifen är begränsad.
Resultat från behandling av patienter med instabil eller svårkontrollerad diabetes, allvarligt försämrat
allmäntillstånd, icke behandlad hjärtinsufficiens eller svår angina pectoris saknas.
5
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Inga specifika interaktionsstudier har utförts.
Läkemedel som minskar utsöndringen av kalcium från njurarna, t ex tiaziddiuretika, kan öka risken
för hyperkalcemi. Enzyminducerare, som t ex fenobarbital, fenytoin och karbamazepin kan öka
toremifenmetabolismen och därmed sänka jämviktskoncentrationen i serum. I sådana fall kan en
fördubbling av dygnsdosen visa sig nödvändig.
Det finns en känd interaktion mellan antiöstrogener och antikoagulanter av warfarintyp som kan
medföra allvarligt ökad blödningstid varför samtidigt intag av dessa läkemedel bör undvikas.
Teoretiskt hämmas metabolismen för toremifen av ketokonazol och andra liknande antimykotiska
ämnen, erytromycin samt troleandomycin. Dessa läkemedel hämmar CYP3A enzymsystemet som har
rapporterats svara för toremifenets metaboliska huvudpassage, varför samtidig behandling bör
övervägas noga.
4.6
Användning under graviditet och amning
Toremifen rekommenderas för postmenopausala patienter. P g a avsaknad av specifika humandata
bör toremifen ej ges under graviditet och amning.
Vid reproduktionsstudier hos djur har toremifen förhindrat implantationen, inducerat missfall och
reducerat perinatal överlevnad. Dessutom har behandling under organogenesen inducerat förändrad
bennybildning, revbensanomalier och ödematösa foster.
Hos råttor sågs minskad viktökning hos avkomman under digivningsperioden.
4.7
Effekter på förmågan att föra fordon och använda maskiner
Ingen.
4.8
Biverkningar
Biverkningar är som regel lindriga. I de flesta fall orsakas de av toremifenets hormonella verkan.
I de kliniska studierna är den mest frekvent förekommande biverkningen värmevallningar (upp till
20%). Andra vanliga biverkningar: svettningar (14%), illamående (8%), leukorré (8%), yrsel (4%),
ödem (3%), smärta (2%) och kräkningar (2%).
Mindre frekvent förekommande biverkningar (< 1%): vaginalblödning, bröstsmärtor, trötthet,
ryggsmärtor, huvudvärk, färgförändringar i huden, viktökning, sömnlöshet, förstoppning, dyspné,
partiell förlamning, darrningar, vertigo, klåda, anorexi, reversibel corneal verticillata (reversibel
corneal opacitet) och asteni. Tromboemboli har rapporterats. Fall av transaminasstegring, ibland
associerat med gulsot, har rapporterats.
Sällsynta biverkningar med oklart kausalt samband med toremifen inkluderar dermatit, håravfall,
emotionell labilitet, depression, gulsot och stelhet.
Behandling har p g a biverkningar avbrutits i cirka 3% av patientfallen. I de flesta av dessa var
orsaken illamående, kräkningar, vertigo, hyperkalcemi och vaginalblödning. Utveckling av
hyperkalcemi i behandlingens initialskede är möjlig, speciellt när det gäller patienter med
benmetastaser.
6
Endometrisk hypertrofi kan utvecklas under behandlingen p g a toremifenets hormonella effekt
(partiell östrogenverkan). Det finns en ökad risk för endometrieförändringar såsom hyperplasi,
polyper och cancer. Detta kan bero på den underliggande mekanismen alternativt östrogenstimulering.
4.9
Överdosering
Inga fall av överdosering är kända.
Vertigo, huvudvärk och yrsel har observerats vid studier av friska försökspersoner vid tillförsel av 680
mg dagligen. Någon speciell antidot finns inte och behandlingen är symptomatisk.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Toremifen är ett trifenyletylenderivat av icke-steroid typ. Liksom andra preparat inom denna kategori
som t ex tamoxifen och klomifen, binder sig toremifen till östrogenreceptorer och kan ha östrogen
eller antiöstrogen verkan eller båda beroende på behandlingens varaktighet, djurslag, kön, målorgan
och valt effektmått. Som regel är emellertid icke-steroida trifenyletylenderivat i de allra flesta fall
antiöstrogena vid behandling av råttor och människor och östrogena vid behandling av möss.
Hos honråttor är den lägsta dosen toremifen som har östrogen effekt omkring 40 gånger större än
motsvarande dos tamoxifen. I samma behandlingsmodell är den lägsta antiöstrogent effektiva dosen
endast 10 gånger högre än motsvarande dos tamoxifen vilket tyder på att toremifen har ett lägre
östrogen-/antiöstrogenförhållande än tamoxifen. Beträffande detta effektförhållande hos människor
finns inga data att tillgå. Hos postmenopausala friska frivilliga som erhållit östrogen oralt eller
transdermalt visade sig toremifen utöva en antiöstrogen effekt på vaginalslemhinnan genom att
minska kornifikationsindex vid doser mellan 20-200 mg dagligen och kan där ej särskiljas från 20 mg
tamoxifen. Lägre doser av toremifen hämmar inte den östrogena stimuleringen av vaginalepitel.
Toremifen har en liknande bensparande effekt som tamoxifen hos postmenopausala
bröstcancerpatienter.
Hos postmenopausala bröstcancerpatienter är toremifenbehandling associerad med lindrig reduktion
av total serumkolesterol och en reduktion av LDL (low density lipoprotein).
Toremifen har specifik bindning till östrogenreceptorer i konkurrens med östradiol och hämmar
östrogeninducerad stimulering av DNA-syntes och cellreplikationen. Toremifen har under
experimentella förhållanden antitumörverkan vid höga doser mot vissa ej östrogenbetingande
cancerformer.
Att toremifen har tumörhämmande verkan vid bröstcancer beror huvudsakligen på medlets
antiöstrogena verkan även om andra mekanismer som ändring av onkogent uttryck,
tillväxtfaktorsekretion, induktion av apoptos och påverkan på cellcykelkinetiken också kan ha
inflytande på medlets tumörbekämpande verkan.
7
5.2
Farmakokinetiska uppgifter
a) Farmakokinetiska egenskaper
Toremifen absorberas väl efter oral tillförsel. Maximal koncentration i serum erhålls inom 3 (2-5)
timmar. Absorptionen påverkas inte av födointag som emellertid kan fördröja maximal koncentration
med 1,5-2 timmar. Förändringar p g a födointag är icke kliniskt signifikanta.
Serumkoncentrationskurvan kan beskrivas med en biexponentiell ekvation. Den första
(distributions)fasen som har en genomsnittlig halveringstid av 4 (2-12) timmar följs av den andra
(eliminerings)fasen med genomsnittlig halveringstid av 5 (2-10) dagar. De basala
elimineringsparametrarna (CL och V) har inte kunnat beräknas p g a frånvaron av intravenösa studier.
Toremifen binds kraftigt till serumproteiner (>99,5%), huvudsakligen albumin. Toremifens
serumkinetik är linjär vid orala dagliga doser av 11-680 mg. Den genomsnittliga
jämviktskoncentrationen av toremifen är 0,9 (0,6-1,3) µg/ml vid en rekommenderad daglig dos av 60
mg.
Toremifen genomgår omfattande metabolism. I humant serum är huvudmetaboliten Ndemetyltoremifen som har en genomsnittlig halveringstid av 11 (4-20) dagar. Vid jämvikt är
koncentrationen av metaboliten ca 2 gånger högre än modersubstansen. Metaboliten har motsvarande
antiöstrogen aktivitet men svagare antitumöraktivitet än modersubstansen. Den binds till
plasmaproteiner i ännu större utsträckning än toremifen och dess proteinbundna fraktion är
>99,9%.Tre metaboliter har detekterats i låga koncentrationer i humant serum:
(deaminohydroxy)toremifen, 4-hydroxytoremifen och N,N-didemetyltoremifen. Även om de har
teoretiskt intressanta hormonella verkningar är deras koncentrationer vid toremifenbehandling för låga
för att vara av någon större biologisk betydelse.
Toremifen elimineras huvudsakligen som metabolit via avföringen. Enterohepatiskt kretslopp kan
förväntas. Omkring 10% av den tillförda dosen utsöndras via urinen som metaboliter. P g a långsam
eliminering uppnås jämviktskoncentrationer i serum på 4-6 veckor.
b) Patientfaktorer
Den antitumorala effekten av toremifen korrelerar inte positivt till koncentrationen i serum vid intag
av den rekommenderade dosen, 60 mg per dag.
Ingen information föreligger beträffande polymorfisk metabolism. Toremifen metaboliseras hos
människa via cytokrom P450 komplexet. N-demetylering via CYP3A är den viktigaste
metabolismvägen.
Toremifens farmakokinetik har undersökts i en studie med fyra parallella grupper och 10 patienter i
vardera gruppen: normala patienter, patienter med nedsatt leverfunktion (x AST 57 U/liter, ALT 76
U/liter, g-GT 329 U/liter), patienter behandlade med antiepileptika och inducerad levermetabolism
(x AST 25 U/liter, ALT 30 U/liter, g-GT 91 U/liter) samt patienter med nedsatt njurfunktion (kreatinin
176 mikromol/liter). I denna studie var kinetiken av toremifen hos patienter med försämrad
njurfunktion ej signifikant lägre jämfört med normala patienter. Eliminationen av toremifen och dess
metaboliter var signifikant ökad hos patienter med inducerad levermetabolism och sänkt hos patienter
med försämrad leverfunktion.
8
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Toremifens akuta toxicitet är låg, med LD-50 högre än 2000 mg/kg hos råttor och möss. Vid
upprepade toxicitetstester har dödsorsaken hos råttor konstaterats vara gastrisk dilatation. Vid studier
av akut och kronisk toxicitet är de flesta av resultaten relaterade till toremifens hormonella verkningar.
Andra fynd är inte toxiskt signifikanta. Toremifen har inte visat någon genotoxicitet och har inte
befunnits vara carcinogent i råtta. Hos möss inducerar östrogen äggstocks- och testikeltumörer liksom
hyperostos och osteosarkom. Toremifen har en artspecifik östrogenliknande effekt på möss och
förorsakar liknande tumörer. Dessa resultat förutsätts vara av liten betydelse ur human
säkerhetsaspekt, eftersom toremifen hos människan fungerar huvudsakligen som ett antiöstrogen.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Majsstärkelse
Laktosmonohydrat
Povidon
Renat vatten
Natriumstärkelseglykolat
Magnesiumstearat
Mikrokristallin cellulosa
Kiseldioxid, kolloidal vattenfri
6.2
Blandbarhet
Ingen.
6.3
Hållbarhet
5 år mellan 15-30 ºC
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Grön PVC-folie och blisterförpackning i form av aluminiumfolie i kartong. Förpackningsstorlekar: 30
resp 100 tabletter.
6.6
Anvisningar för användning och hantering, och avfallshantering (om det är nödvändigt)
Inga.
9
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
ORION CORPORATION
Orionintie 1
FIN-02200 ESPOO
FINLAND
8.
NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL
EU/1/96/004/001
EU/1/96/004/002
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
14 februari 1996
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
10
