BILAGA 1 PRODUKTRESUMÉ

3
BILAGA 1
PRODUKTRESUMÉ
4
PRODUKT RESUMÉ
FARESTON® 60 mg tablett
1.
LÄKEMEDELSNAMN
®
FARESTON (Toremifen)
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Aktiv beståndsdel: Toremifen 60 mg (som toremifencitrat)
Inaktiv
beståndsdel:
Majsstärkelse,
laktosmonohydrat,
natriumstärkelseglykolat, mikrokristallincellullosa, kolloidal vattenfri
magnesiumstearat.
3.
povidon,
kiseldioxid,
LÄKEMEDELSFORM
Tablett för oral administrering.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Indikationer
Förstahands hormonbehandling av hormonberoende, metastaserad bröstcancer hos
®
postmenopausala patienter. FARESTON rekommenderas inte till patienter med
östrogenreceptornegativa tumörer.
4.2
Dosering
Rekommenderad dos 60 mg, 1 tablett dagligen.
Ingen ändring av dosen behövs vid njurinsufficiens. Toremifen skall användas med
försiktighet hos patienter med leverinsufficiens. (Se även 5.2 b Farmakokinetik,
patientfaktorer).
4.3
Kontraindikationer
Tidigare endometriehyperplasi och svår leverinsufficiens är kontraindikationer vid
långvarigt bruk av toremifen.
4.4
Varningar och försiktighetsmått
Erfarenhet av långtidsbehandling (mer än ett år) av toremifen är begränsad.
Patienter med icke-kompenserad hjärtsvikt eller svår angina pectoris skall följas
noggrant. Detta gäller även patienter med skelettmetastaser, eftersom hyperkalcemi kan
utvecklas under behandlingens inledningsskede.
Data saknas för toremifens effekter på skelettet.
5
Patienter med tidigare svår tromboembolisjukdom bör normalt inte behandlas.
Erfarenheten av långtidsbehandling med toremifen är begränsad.
Resultat från behandling av patienter med instabil eller svårkontrollerad diabetes,
allvarligt försämrat allmäntillstånd, icke behandlad hjärtinsufficiens eller svår angina
pectoris saknas i befintliga kliniska data.
4.5
Interaktioner
Inga specifika interaktionsstudier har utförts.
Läkemedel som minskar utsöndringen av kalcium från njurarna, t ex tiaziddiuretika, kan
öka risken för hyperkalcemi. Enzyminducerare, som t ex fenobarbital, fenytoin och
karbamazepin kan öka toremifenmetabolismen och därmed sänka koncentrationen i
serum vid stabilt tillstånd. I sådana fall kan en fördubbling av dygnsdosen visa sig
nödvändig.
Det finns en känd interaktion mellan antiöstrogener och antikoagulanter av typ warfarin
som kan medföra allvarligt ökad blödningstid varför samtidigt intag av dessa mediciner
bör undvikas.
Teoretiskt hämmas metabolismen för toremifen av ketokonazol och andra liknande
antimykotiska ämnen, erytromycin samt troleandomycin. Dessa läkemedel har en
hämmande inverkan på CYP 3A4-6 enzymsystemet som har rapporterats svara för
toremifenets metaboliska huvudpassage varför samtidigt behandling noga bör övervägas.
4.6
Graviditet och amning
Toremifen rekommenderas för postmenopausala patienter. P g a avsaknad av specifika
humandata bör toremifen ej ges under graviditet och amning. Vid reproduktionsstudier
hos djur har toremifen förhindrat implantationen, inducerat missfall och reducerat
perinatal överlevnad. Utöver detta har behandling under organogenesen inducerat
förändrad bennybildning, revbensanomalier och ödematösa foster.
4.7
Inverkan på förmågan att köra bil och använda maskiner
Ingen
4.8
Biverkningar
Biverkningar är som regel milda. I de flesta fall orsakas de av toremifenets hormonella
verkan.
I de kliniska studierna är den mest frekvent förekommande biverkningen
värmevallningar (upp till 20%). Andra vanliga biverkningar: svettningar (14%),
illamående (8%), leukorré (8%), yrsel (4%), ödem (3%), smärta (2%) och kräkningar
(2%).
Mindre frekvent förekommande biverkningar (< 1%): vaginalblödning, bröstsmärtor,
trötthet, ryggsmärtor, huvudvärk, färgförändringar i huden, viktökning, sömnlöshet,
förstoppning, dyspné, partiell förlamning, darrningar, vertigo, klåda, anorexi, reversibel
corneal verticillata (reversibel corneal opacitet) och asteni.
6
Tromboemboli har inrapporterats även
toremifenbehandling förblir hypotetisk.
om
det
kausala
sambandet
med
Sällan förekommande biverkningar med oklart kausalt samband med toremifen
inkluderar dermatit, håravfall, emotionell labilitet, depression, gulsot och stelhet.
Behandling har p g a biverkningar avbrutits i cirka 3% av patientfallen. I de flesta av
dessa var orsaken illamående, kräkningar, vertigo, hyperkalcemi och vaginalblödning.
Utveckling av hyperkalcemi i behandlingens inledande skede är möjlig, speciellt när det
gäller patienter med benmetastaser.
Endometrisk hypertrofi kan uppkomma under behandlingen p g a toremifenets
hormonella verkan (partiell östrogenverkan). Det finns en ökad risk för
endometrieförändringar såsom hyperplasi, polyper och cancer. Detta kan bero på den
underliggande mekanismen alternativt östrogenstimulering.
4.9
Överdosering
Inga fall av överdosering är kända.
Vertigo, huvudvärk och yrsel har observerats vid studier av friska försökspersoner med
tillförsel av 680 mg dagligen. Någon speciellt antidot finns inte och behandlingen är
symptomatisk.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamik
Toremifen är ett trifenyletylenderivat av icke-steroid typ. Liksom andra preparat inom
denna kategori som t ex tamoxifen och klomifen, binder sig toremifen till
östrogenreceptorer och kan ha östrogen eller antiöstrogen verkan eller båda beroende på
behandlingens varaktighet, slag av försöksdjur, kön, målorgan och variabel behandlig.
Som regel är emellertid icke-steroida trifenyletylenderivat i de allra flesta fall
antiöstrogena vid behandling av råttor och människor och östrogena vid behandling av
möss.
Hos honråttor är den lägsta dosen toremifen som har en inbyggd östrogen verkan
omkring 40 gånger större än motsvarande dos tamoxifen. I samma behandlingsmodell är
den lägsta antiöstrogent effektiva dosen endast 10 gånger högre än motsvarande dos
tamoxifen vilket tyder på att toremifen har ett lägre östrogen-/antiöstrogenförhållande än
tamoxifen. Beträffande detta effektförhållande hos människor finns inga data att tillgå.
Hos postmenopausala friska frivilliga som erhållit östrogen oralt eller transdermalt visade
sig toremifen utöva en antiöstrogen effekt på vaginalslemhinnan genom att minska
kornifikationsindex vid doser mellan 20-200 mg dagligen och kan där ej särskiljas från
20 mg tamoxifen. Lägre doser av toremifen orsakade ingen östrogen stimulering av
vaginalepitel.
Toremifen har specifik bindning till östrogenreceptorer i konkurrens med östradiol och
hämmar östrogeninducerad stimulering av DNA-syntes och cellreproduktion. Toremifen
har under experimentella förhållanden antitumörverkan vid höga doser mot vissa ej
östrogenbetingande cancerformer.
7
Att toremifen har tumörhämmande verkan vid bröstcancer beror huvudsakligen på
medlets antiöstrogena verkan även om andra mekanismer som reglering av onkogen
aktivitet, tillväxtfaktorsekretion, framkallande av apoptos och påverkan på
cellcykelkinetiken också kan ha inflytande på medlets tumörbekämpande verkan.
5.2
Farmakokinetik
a) Farmakokinetiska egenskaper
Toremifen absorberas med lätthet efter oral tillförsel. Maximal koncentration i serum
erhålls inom 3 (2-5) timmar. Absorptionen påverkas inte av födointag som emellertid kan
fördröja maximal koncentration med 1,5-2 timmar. Förändringar p g a födointag är icke
kliniskt signifikanta.
Serumkoncentrationskurvan kan beskrivas med en biexponentiell ekvation. Den första
(distributions)fasen som har en genomsnittlig halveringstid av 4 (2-12) timmar följs av
den andra (eliminerings)fasen med genomsnittlig halveringstid av 5 (2-10) dagar. De
basala elimineringsparametrarna (CL och V) har inte kunnat beräknas p g a bristen på
intravenösa studier. Toremifen har extensiv bindning (>99,5%) till serumproteiner,
huvudsakligen albumin. Toremifen anpassar sig till linjär serumkinetik vid orala dagliga
doser av 11-680 mg. Den genomsnittliga jämviktskoncentrationen av toremifen är 0,9
(0,6-1,3) ug/ml vid en rekommenderad daglig dos av 60 mg.
Toremifen metaboliseras extensivt. I humant serum är den främsta metaboliten Ndemetyltoremifen som har en genomsnittlig halveringstid av 11 (4-20) dagar.
Koncentrationerna i stabilt tillstånd är cirka två gånger högre än motsvarande
koncentrationer för modersubstansens. Den har motsvarande antiöstrogena aktivitet
fastän svagare antitumöraktivitet än modersubstansens. Den har bindning till
plasmaproteiner i ännu större utsträckning än toremifen och dess proteinbundna fraktion
är >99,9%.Tre mindre metaboliter har upptäckts i humant serum:
(deaminohydroxy)toremifen, 4-hydroxytoremifen och N,N-didemetyltoremifen. Även
om de har teoretiskt intressanta hormonella verkningar är deras koncentrationer vid
toremifenbehandling för låga för att vara av någon större biologisk betydelse.
Toremifen avgår ur kroppen huvudsakligen som metabolit i avföringen. Enterohepatiskt
kretslopp kan förväntas. Omkring 10% av den tillförda dosen avgår via urinen som
metaboliter. P g a långsam eliminering uppnås koncentrationer i stabilt tillstånd i serum
på 4-6 veckor.
8
b) Patientfaktorer
Klinisk antitumörverkan och koncentrationer i serum står inte i positiv korrelation till
rekommenderad daglig dos av 60 mg.
Ingen information föreligger beträffande polymorfisk metabolism. Enzymkomplex, som
man vet svarar för toremifens metabolism hos människor, är cytokrom P450-betingad
hepatisk oxidas med blandad funktion. Den främsta metaboliska genomsgångsvägen för
toremifen, N-demetylering, förmedlas huvudsakligen av CYP3A4/3A5.
Farmakokinetiken av toremifen undersöktes i en studie med fyra parallella grupper med
tio patienter: normala patienter, patienter med försämrad (x AST 57 U/L, ALT 76 U/L, gGT 329 U/L) eller förhöjd leverfunktion (x AST 25 U/L, ALT 30 U/L, g-GT 91 U/L patienter behandlade med antiepileptika) och patienter med försämrad njurfunktion
(kreatinin 176 mmol/L). I denna studie var kinetiken av toremifen hos patienter med
försämrad njurfunktion ej signifikant lägre jämfört med normala patienter. Eliminationen
av toremifen och dess metaboliter var signifikant förhöjt hos patienter med förhöjd
leverfunktion och sänkt hos patienter med försämrad leverfunktion.
5.3
Prekliniska uppgifter
Toremifens akuta toxicitet är låg, med LD-50 högre än 2000 mg/kg hos råttor och möss.
Vid upprepade toxicitetstester har dödsorsaken hos råttor konstaterats vara gastrisk
dilatation. Vid studier av akut och kronisk toxicitet är de flesta av reslutaten relaterade
till toremifens hormonella verkningar. Toremifen har inte visat någon genotoxicitet och
har inte befunnits vara carcinogent i råtta. Hos möss inducerar östrogen äggstocks- och
testikeltumörer liksom hyperostos och osteosarkom. Toremifen har en artspecifik
östrogenliknande verkan på möss och förorsakar liknande tumörer. Dessa resultat
förutsätts vara av liten betydelse ur human säkerhetsaspekt, eftersom toremifen hos
människan fungerar huvudsakligen som ett antiöstrogen.
6.0
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Innehållsämnen
Majsstärkelse
Laktosmonohydrat
Povidon
Renat vatten
Natriumstärkelseglykolat
Magnesiumstearat
Mikrokristallincellulosa
Kolloidal kiseldioxid, vattenfri
6.2
Blandbarhet
Ingen.
9
6.3
Hållbarhet
5 år mellan +15 - + 30 ºC
6.4
Förvaringsanvisningar
Inga.
6.5
Förpackning
Grön PVC-folie och blisterförpackning i form av aluminiumfolie i kartong.
Förpackningsstorlekar: 30 resp 100 tabletter.
6.6
Anvisningar för hantering
Inga.
7.
DEN SOM INNEHAR GODKÄNNANDET
ERCOPHARM A/S
Bøgeskovvej 9
DK-3490 KVISTGÅRD
DANMARK
8.
GODKÄNNANDENUMMER
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE
10.
DATUM FÖR SISTA ÖVERSYNEN AV PRODUKTRESUMÉN
10
BILAGA 2
TILLVERKNINGSTILLSTÅND OCH VILLKOR FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
11
A-
INNEHAVARE AV FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
(Artikel 16.1 eller 16.3 i direktiv 75/319/EEG efter ändring)
1.
Tillverkare av den aktiva beståndsdelen: Orion Corporation Fermion Oulu Plant,
Laaketehtaankatu 2, 90650 Oulu, Finland.
Tillverkare av den färdiga produkten och ansvarig för övergång till fri omsättning av
satser inom Europeiska unionen: Orion Corporation Orion-Farmos Turku Plant
Tengstrominkatu 6-8, 20360 Turku, Finland. De finska myndigheterna utfärdade i
november 1994 intyg för god tillverkningssed för verksamheten.
B - VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR I TILLGÅNG OCH ANVÄNDNING
(Artiklarna 2 och 3 i direktiv 92/26/EEG)
Läkemedel som lämnas ut på recept som inte får förnyas.
C - SÄRSKILDA FÖRPLIKTELSER FÖR INNEHAVAREN AV
FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅNDET
(Förpliktelser efter det att tillståndet utfärdats)
Efter att ha konsulterats skall företaget (CPMP/502/95) uppfylla förpliktelsen att fullfölja
nedanstående undersökningsprogram (specificerat i
kapitel 2 punkt 3 i det bifogade
utredningsprotokollet CPMP/453/95). Resultaten av dessa undersökningar skall inom fastställd
tidsram lämnas till EMEA sedan försäljningstillstånd erhållits.
1.
Resterande data om valideringen av HPLC-analysen för den aktiva beståndsdelen skall
läggas fram den 15 december 1995.
2.
Stabiliteten hos den aktiva substansen skall utvärderas på nytt. Studien kommer att
påbörjas den 15 oktober 1995 och resultaten läggs fram löpande en gång i halvåret.
Slutrapporten skall lämnas den 31 oktober 2000.
3.
Ytterligare upplösningsprov skall utföras och resultaten lämnas den 31 mars 1996.
4.
Ytterligare kliniska data om den gynekologiska uppföljningen (inklusive
endometribiopsi) skall läggas fram den 31 december 1999 (studierna 3008009 och
3008011).
5.
Ytterligare kliniska data om hur Toremifene påverkar benmineralisation skall läggas fram
den 31 december 1998 (studie 092B06/092B11).
12
BILAGA 3
MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL
13
A - MÄRKNING
14
YTTERFÖRPACKNING
LÄKEMEDELSNAMNET följt av GENERISKA NAMNET
FARESTON®, toremifen
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Toremifencitrat motsvarande toremifen: 60 mg per tablett
Konstituentia upp till 1 tablett inberäknat laktosmonohydrat
LÄKEMEDELSFORM OCH INNEHÅLL per vikt, volym eller antal doser
Tablett: Tryckförpackning à 30 och 100 tabletter
LISTA ÖVER HJÄLPSUBSTANSER KÄNDA FÖR ATT HA EN ERKÄND VERKAN
ELLER EFFEKT
Laktosmonohydrat
ADMINISTRERINGSVÄG
Oral administrering
DETTA LÄKEMEDEL MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN
LÄKEMEDEL SOM LÄMNAS UT PÅ RECEPT
UTGÅNGSDATUM (månad/år)
FÖRVARINGSANVISNINGAR
Inte applicerbart
ANVISNINGAR FÖR AVYTTRANDE AV OANVÄNDA LÄKEMEDEL ELLER
FÖRPACKNINGSMATERIAL FRÅN SÅDANA PRODUKTER
Inga sådana anvisningar
NAMN OCH ADRESS PÅ INNEHAVARE AV FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅNDET
ERCOPHARM A/S
Bøgeskovvej 9
DK-3490 KVISTGÅRD
DANMARK
FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅNDETS NUMMER
TILLVERKNINGSSATSENS BETECKNING
15
BLISTERFÖRPACKNING
LÄKEMEDELSNAMNET följt av GENERISKA NAMNET
NAMN PÅ INNEHAVARE AV FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅNDET
ERCOPHARM A/S
SATSNUMMER OCH UTGÅNGSDATUM
16
B - BIPACKSEDEL
17
BIPACKSSEDEL FÖR ANVÄNDAREN
FARESTON® (Toremifen) tablett
Var vänlig och läs denna anvisning noggrant innan Du startar medicinering. Denna anvisning
innehåller en sammanfattning av den information som känd är för Ditt läkemedel. Om Du har
några frågor eller känner Dig osäker, fråga Din läkare eller apoteket.
1. BESKRIVNING AV LÄKEMEDLET
Läkemedelsnamn
FARESTON® (Toremifen)
Innehåll
Verksamt ämne: Toremifen 60 mg (som toremifencitrat)
Majsstärkelse,
laktosmonohydrat,
povidon,
natriumstärkelseglykolat,
Övrigt:
mikrokristallincellullosa, kolloidal vattenfri kiseldioxid, magnesiumstearat.
Läkemedelsform
Tabletter innehållande 60 mg toremifen.
Tryckförpackning à 30 och 100 tabletter
Läkemedelsgrupp
FARESTON® är ett antiöstrogen.
Innehavare av försäljningstillstånd
ERCOPHARM A/S
Bøgeskovvej 9
DK-3490 KVISTGÅRD
DANMARK
Tillverkare
Orion Corporation
Tengströminkatu 6-8
FIN-20360 TURKU
FINLAND
2. VAD ANVÄNDS LÄKEMEDLET FÖR (ANVÄNDNINGSOMRÅDE)
FARESTON® används vid behandling en viss typ av brösttumor hos kvinnor som har haft sin
sista menstruation.
18
3. ATT LÄSAS INNAN LÄKEMEDLET INTAS
När skall läkemedlet inte användas (kontraindikationer)
Patienter som redan har en förtjockning av livmoderslemhinnan eller allvarliga leverproblem
skall inte använda toremifen som långtidsbehandling. Om Du anser att detta stämmer in på Dig,
kontakta Din läkare.
Försiktighet
FARESTON® bör användas med försiktighet av patienter med hjärtbesvär (innefattande
kärlkramp), patienter med benskörhet eftersom hyperkalcemi (ökad kalciumkoncentration i
blodet) kan uppkomma under behandlingens inledningsskede, diabetiker och patienter med dåligt
allmäntillstånd
Patienter som tidigare haft allvarliga problem med blodpropp bör som regel inte använda
toremifen.
Om Du anser att detta stämmer in på Dig, kontakta Din läkare.
Förvaras oåtkomligt för barn.
Interaktion med andra läkemedel och annan samverkan
Din läkare bör hållas informerad om alla övriga läkemedel Du använder eftersom dosen av
FARESTON® kan behöva ändras.
Exempel på sådana läkemedel är: diuretika (urindrivande medel) av typ tiazid, antikoagulantia
(medel för blodpropp) av typ warfarin, vissa antiepileptika (medel för behandling av epilepsi, d v
s karbamazepin, fenytoin, fenobarbital) vissa antimykotika (medel för
behandling av
svampinfektioner, tex ketokonazol) och vissa antibiotika (t ex erytromycin, troleandomycin).
Om Du läggs in på sjukhus eller om Du förskrivits ett nytt läkemedel, tala om för läkaren att Du
använder FARESTON®.
Graviditet och amning
Toremifen rekommenderas till kvinnor som har haft sin sista menstruation. Det skall inte
användas under graviditet och amning.
Verkan på förmåga att köra bil eller använda maskiner
Ingen.
4. ANVÄNDARANVISNING
Doseringsanvisning
Normal dos är 60 mg, en tablett dagligen.
19
Administreringssätt
Tabletten skall sväljas.
Tidsintervall för intag
En tablett en gång per dag.
Behandlingens varaktighet
Livslång behandling eller enligt Din läkares anvisning.
Åtgärder vid överdosering
I händelse av överdos av misstag bör Du omedelbart kontakta Giftinformationscentralen
(tfn 90 000) eller Din läkare.
Åtgärder när en eller fler doser inte tagits
Dagligt intag rekommenderas.
Om Du glömt en dos, ta nästa tablett som vanligt och fortsätt behandlingen enligt anvisningen.
Om Du glömt flera doser, kontakta Din läkare och följ hans anvisningar.
Biverkningar
Ett läkemedel kan tillsammans med sina önskade effekter, ha oönskade effekter (biverkningar).
De vanligaste biverkningarna är: värmevallningar, svettningar, vita flytningar, illamående, yrsel,
svullnad, smärta och kräkningar.
Övriga biverkningar: vaginalblödningar, bröstsmärtor, trötthet, ryggsmärtor, huvudvärk,
missfärgning av huden, viktökning, sömnlöshet, förstoppning, andfåddhet, förlamning,
darrningar, klåda, anorexi (aptitlöshet eller viktminskning), övergående synstörningar och
matthetskänsla.
Skulle andra oönskade effekter (biverkningar) uppkomma bör Du kontakta Din läkare.
Utgångsdatum
Använd inte läkemedlet efter den sista förbrukningsdag som anges på förpackningen.
Förvaring
Läkemedlet bör förvaras vid en temperatur mellan 15 och 30 °C.
Sista översyn av detta dokument