BILAGA I
PRODUKTRESUMÉ
IV
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
FARESTON (Toremifen)
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Aktiv beståndsdel: Toremifen 60 mg (som toremifencitrat)
Inaktiv
beståndsdel:
Majsstärkelse,
laktosmonohydrat,
povidon,
natriumstärkelseglykolat, mikrokristallin cellulosa, kolloidal vattenfri kiseldioxid,
magnesiumstearat.
3.
LÄKEMEDELSFORM
Tablett för oral administrering.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Förstahands hormonbehandling av hormonberoende, metastaserad bröstcancer hos
postmenopausala patienter. FARESTON rekommenderas inte till patienter med
östrogenreceptornegativa tumörer.
4.2
Dosering och administreringssätt
Rekommenderad dos 60 mg = 1 tablett dagligen.
Ingen ändring av dosen behövs vid njurinsufficiens. Toremifen skall användas med
försiktighet hos patienter med leverinsufficiens. (Se även 5.2 b Farmakokinetik,
patientfaktorer).
4.3
Kontraindikationer
Tidigare endometriehyperplasi och svår leverinsufficiens utgör kontraindikationer för
långvarigt bruk av toremifen.
4.4
Varningar och försiktighetsmått vid användning
Patienter med icke-kompenserad hjärtsvikt eller svår angina pectoris skall följas
noggrant.
Detta gäller även patienter med skelettmetastaser, eftersom hyperkalcemi kan utvecklas
under behandlingens inledningsskede.
Patienter med tidigare svår tromboembolisjukdom bör normalt inte behandlas.
V
Erfarenheten av långtidsbehandling med toremifen är begränsad.
Resultat från behandling av patienter med instabil eller svårkontrollerad diabetes,
allvarligt försämrat allmäntillstånd, icke behandlad hjärtinsufficiens eller svår angina
pectoris saknas.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Inga specifika interaktionsstudier har utförts.
Läkemedel som minskar utsöndringen av kalcium från njurarna, t ex tiaziddiuretika, kan
öka risken för hyperkalcemi. Enzyminducerare, som t ex fenobarbital, fenytoin och
karbamazepin
kan
öka
toremifenmetabolismen
och
därmed
sänka
jämnviktskoncentrationen i serum. I sådana fall kan en fördubbling av dygnsdosen visa
sig nödvändig.
Det finns en känd interaktion mellan antiöstrogener och antikoagulanter av warfarin typ
som kan medföra allvarligt ökad blödningstid varför samtidigt intag av dessa läkemedel
bör undvikas.
Teoretiskt hämmas metabolismen för toremifen av ketokonazol och andra liknande
antimykotiska ämnen, erytromycin samt troleandomycin. Dessa läkemedel hämmar
CYP3A enzymsystemet som har rapporterats svara för toremifenets metaboliska
huvudpassage, varför samtidig behandling bör övervägas noga.
4.6
Användning under graviditet och amning
Toremifen rekommenderas för postmenopausala patienter. P g a avsaknad av specifika
humandata bör toremifen ej ges under graviditet och amning. Vid reproduktionsstudier
hos djur har toremifen förhindrat implantationen, inducerat missfall och reducerat
perinatal överlevnad. Dessutom har behandling under organogenesen inducerat förändrad
bennybildning, revbensanomalier och ödematösa foster. Hos råttor sågs minskade
viktökning hos avkomman under digivningsperioden.
4.7
Effekter på förmågan att föra fordon och använda maskiner
Ingen.
4.8
Biverkningar
Biverkningar är som regel lindriga. I de flesta fall orsakas de av toremifenets hormonella
verkan.
I de kliniska studierna är den mest frekvent förekommande biverkningen
värmevallningar (upp till 20%). Andra vanliga biverkningar: svettningar (14%),
illamående (8%), leukorré (8%), yrsel (4%), ödem (3%), smärta (2%) och kräkningar
(2%).
Mindre frekvent förekommande biverkningar (< 1%): vaginalblödning, bröstsmärtor,
trötthet, ryggsmärtor, huvudvärk, färgförändringar i huden, viktökning, sömnlöshet,
VI
förstoppning, dyspné, partiell förlamning, darrningar, vertigo, klåda, anorexi, reversibel
corneal verticillata (reversibel corneal opacitet) och asteni.
Tromboemboli och några fall av transaminasstegring har rapporterats.
Sällsynta biverkningar med oklart kausalt samband med toremifen inkluderar dermatit,
håravfall, emotionell labilitet, depression, gulsot och stelhet.
Behandling har p g a biverkningar avbrutits i cirka 3% av patientfallen. I de flesta av
dessa var orsaken illamående, kräkningar, vertigo, hyperkalcemi och vaginalblödning.
Utveckling av hyperkalcemi i behandlingens initialskede är möjlig, speciellt när det
gäller patienter med benmetastaser.
Endometrisk hypertrofi kan utvecklas under behandlingen p g a toremifenets hormonella
effekt (partiell östrogenverkan). Det finns en ökad risk för endometrieförändringar såsom
hyperplasi, polyper och cancer. Detta kan bero på den underliggande mekanismen
alternativt östrogenstimulering.
4.9
Överdosering
Inga fall av överdosering är kända.
Vertigo, huvudvärk och yrsel har observerats vid studier av friska försökspersoner vid
tillförsel av 680 mg dagligen. Någon speciell antidot finns inte och behandlingen är
symptomatisk.
VII
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Toremifen är ett trifenyletylenderivat av icke-steroid typ. Liksom andra preparat inom
denna kategori som t ex tamoxifen och klomifen, binder sig toremifen till
östrogenreceptorer och kan ha östrogen eller antiöstrogen effekt eller båda beroende på
behandlingens varaktighet, djurslag, kön, målorgan och valt effektmått. Som regel är
emellertid icke-steroida trifenyletylenderivat i de allra flesta fall antiöstrogena vid
behandling av råttor och människor och östrogena vid behandling av möss.
Hos honråttor är den lägsta dosen toremifen som har östrogen effekt omkring 40 gånger
större än motsvarande dos tamoxifen. I samma behandlingsmodell är den lägsta
antiöstrogent effektiva dosen endast 10 gånger högre än motsvarande dos tamoxifen
vilket tyder på att toremifen har ett lägre östrogen-/antiöstrogenförhållande än tamoxifen.
Beträffande detta effektförhållande hos människor finns inga data att tillgå. Hos
postmenopausala friska frivilliga som erhållit östrogen oralt eller transdermalt visade sig
toremifen utöva en antiöstrogen effekt på vaginalslemhinnan genom att minska
kornifikationsindex vid doser mellan 20-200 mg dagligen och kan där ej särskiljas från
20 mg tamoxifen. Lägre doser av toremifen hämmar inte den östrogena stimuleringen av
vaginalepitel.
Toremifen har en liknande bensparande effekt som tamoxifen hos postmenopausala
bröstcancerpatienter.
Hos postmenopausala bröstcancerpatienter är toremifenbehandling associerad med
lindrig reduktion av total serumkolesterol och en reduktion av LDL (low density
lipoprotein).
Toremifen har specifik bindning till östrogenreceptorer i konkurrens med östradiol och
hämmar östrogeninducerad stimulering av DNA-syntes och cellreplikationen. Toremifen
har under experimentella förhållanden antitumörverkan vid höga doser mot vissa ej
östrogenberoende cancerformer.
Att toremifen har tumörhämmande verkan vid bröstcancer beror huvudsakligen på
medlets antiöstrogena verkan även om andra mekanismer som ändring av onkogen
uttryck, tillväxtfaktorsekretion, induktion av apoptos och påverkan på cellcykelkinetiken
också kan ha inflytande på medlets tumörbekämpande verkan.
5.2
Farmakokinetiska uppgifter
a)
Farmakokinetiska egenskaper
Toremifen absorberas väl efter oral tillförsel. Maximal koncentration i serum erhålls
inom 3 (2-5) timmar. Absorptionen påverkas inte av födointag som emellertid kan
fördröja maximal koncentration med 1,5-2 timmar. Förändringar p g a födointag är icke
kliniskt signifikanta.
Serumkoncentrationskurvan kan beskrivas med en biexponentiell ekvation. Den första
(distributions)fasen som har en genomsnittlig halveringstid av 4 (2-12) timmar följs av
VIII
den andra (eliminerings)fasen med genomsnittlig halveringstid av 5 (2-10) dagar. De
basala elimineringsparametrarna (CL och V) har inte kunnat beräknas p g a frånvaron av
intravenösa studier. Toremifen binds kraftigt till serumproteiner (>99,5%),
huvudsakligen albumin. Toremifens serumkinetik är linjär vid orala dagliga doser av 11680 mg. Den genomsnittliga jämviktskoncentrationen av toremifen är 0,9 (0,6-1,3) µg/ml
vid en rekommenderad daglig dos av
60 mg.
Toremifen genomgår omfattande metabolism. I humant serum är huvudmetaboliten Ndemetyltoremifen som har en genomsnittlig halveringstid av 11 (4-20) dagar. Vid
jämnvikt är koncentrationen av metaboiliten ca 2 gånger högre än modersubstans.
Metaboliten har motsvarande antiöstrogen aktivitet men svagare antitumöraktivitet än
modersubstansen. Den binds till plasmaproteiner i ännu större utsträckning än toremifen
och dess proteinbundna fraktion är >99,9%. Tre metaboliter har detekterats I låga
koncentrationer i humant serum: (deaminohydroxy)toremifen, 4-hydroxytoremifen och
N,N-didemetyltoremifen. Även om de har teoretiskt intressanta hormonella verkningar är
deras koncentrationer vid toremifenbehandling för låga för att vara av någon större
biologisk betydelse.
Toremifen elimineras huvudsakligen som metabolit via avföringen. Enterohepatiskt
kretslopp kan förväntas. Omkring 10% av den tillförda dosen utsöndras via urinen som
metaboliter. P g a långsam eliminering uppnås jämnviktskoncentration i serum på 4-6
veckor.
b)
Patientfaktorer
Den antitumorala effekten av toremifen korrelerar inte positivt till koncentrationen i
serum vid intag av den rekommenderade dosen, 60 mg per dag.
Ingen information föreligger beträffande polymorfisk metabolism. Toremifen
metaboliseras hos människa via cytokrom P450 komplexet. N-demetylering via CYP3A
är den viktigaste metabolismvägen.
Toremifens farmakokinetik har undersökts i en studie med fyra parallella grupper och 10
patienter i vardera gruppen: normala patienter, patienter med nedsatt leverfunktion (x
AST 57 U/liter, ALT 76 U/liter, g-GT 329 U/liter,), patienter behandlade med
antiepileptika och inducerad levermetabolism (x AST 25 U/liter, ALT 30 U/liter, g-GT
91 U/liter) samt patienter med nedsatt njurfunktion (kreatinin 176 mikromol/liter). I
denna studie var kinetiken av toremifen hos patienter med försämrad njurfunktion ej
signifikant lägre jämfört med normala patienter. Eliminationen av toremifen och dess
metaboliter var signifikant ökad hos patienter med inducerad levermetabolism och sänkt
hos patienter med försämrad leverfunktion.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Toremifens akuta toxicitet är låg, med LD-50 högre än 2000 mg/kg hos råttor och möss.
Vid upprepade toxicitetstester har dödsorsaken hos råttor konstaterats vara gastrisk
dilatation. Vid studier av akut och kronisk toxicitet är de flesta av resultaten relaterade
till toremifens hormonella verkningar. Andra fynd är inte toxiskt signifikanta. Toremifen
har inte visat någon genotoxicitet och har inte befunnits vara carcinogent i råtta. Hos
IX
möss inducerar östrogen äggstocks- och testikeltumörer liksom hyperostos och
osteosarkom. Toremifen har en artspecifik östrogenliknande effekt på möss och
förorsakar liknande tumörer. Dessa resultat förutsätts vara av liten betydelse ur human
säkerhetsaspekt, eftersom toremifen hos människan fungerar huvudsakligen som ett
antiöstrogen.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Majsstärkelse
Laktosmonohydrat
Povidon
Renat vatten
Natriumstärkelseglykolat
Magnesiumstearat
Mikrokristallin cellulosa
Kiseldioxid, kolloidal vattenfri
6.2
Blandbarhet
Ingen.
X
6.3
Hållbarhet
5 år mellan 15-30 ºC
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Grön PVC-folie och blisterförpackning i form av aluminiumfolie i kartong.
Förpackningsstorlekar: 30 resp 100 tabletter.
6.6
Anvisningar för användning och hantering, och avfallshantering (om det är
nödvändigt)
Inga.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
ORION CORPORATION
Orionintie 1
FIN-02200 ESPOO
FINLAND
8.
NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL
EU/1/96/004/001
EU/1/96/004/002
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
14 februari 1996
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
XI
