Ska barn ha andra antibiotika än vuxna?
Mellansvenskt läkemedelsforum,
Västerås feb 2010
Maria Björkqvist Barn o ungd klin USÖ
[email protected]
Ska barn ha andra antibiotika än vuxna?
Dagis- förskolebarn > 6 mån
Nej, – men kanske på annat sätt
¾Annan ekologisk miljö
•Snuvålder
•Dagis (handsprit, gruppstorlek m.m)
¾Andra indikationer
•Pneumoni
•UVI
¾Andra doseringar
•Dåligt underlag kinetik/dynamik
•Variabel resorption
¾Andra beredningar
•Smalt utbud!
¾Andra biverkningar
•Tål trim-sulfa bra
•Ej tetracykliner < 8 år
•Ciproxin? Selexid?
”Nu har hon feber igen. – Det
måste vara något fel”
Immunförsvaret – minikurs
I(II)
• Medfött (innate)
– Första linjens
försvar
• Fysiska barriärer;
huden, slemhinnor,
magsaft
• Lösliga faktorer;
komplement, CRP,
antimikrobiella
peptider
• fagocyter;
granulocyter och
makrofager
• inflammation
Immunförsvaret – minikurs
I(II)
• Adaptivt
• Medfött (innate)
– Andra linjens försvar
– Första linjens
försvar
• lymfocyter
• Fysiska barriärer;
huden, slemhinnor,
magsaft
• Lösliga faktorer;
komplement, CRP,
antimikrobiella
peptider
• fagocyter;
granulocyter och
makrofager
• inflammation
Interaktion
– hög specificitet
– Minne (Tlymfocyter)
– klonal
selektion/expansio
n (B-lymfocyter)
Immunglobuliner i olika åldrar% av vuxennivåer
160
140
120
IgG
IgM
IgA
100
80
60
40
20
0Nyfödd6 mån1 år
2 år 8 år 16 årvuxen
Hong et al Clin
Immunobiol 1976
Varför ”snuvålder” 1-3 år?
Flera faktorer:
• Låga nivåer av IgG, IgM och IgA
• Specifikt dålig förmåga svara på
polysacharid-antigen (hem infl, pne)
• Cellförmedlat försvar - ?
• m.m
• Atopiker, föräldrar-rökning, Dagis
Genomsnitt småbarnsgrupp
Rejäl feber var 3:e vecka under ”säsong”
Luftvägsinfekterad 40% av årets dagar
Pneumoni?
Pneumoni hos barn
– Incidens, I-land
• < 5 års ålder: 36-40 episoder/1000 barn o år
• > 5 års ålder: 11-16 episoder/1000 barn o år
Murphy et al –81. Jokinen et al –93, öppenvård
Antibiotika eller inte?
Etiologi pneumoni
Vuxna: Pneumokocker 40-60%
Mykoplasma 10-40%
Virus 5-10%
Chlamydophila pneumoniae 1-10%
Etiologi pneumoni
Vuxna: Pneumokocker 40-60%
Mykoplasma 10-40%
Virus 5-10%
Chlamydophila pneumoniae 1-10%
Barn < 2 år: Virus dominerar ffa RS
20-25% bakteriella. Pne o okapslad hem infl lika.
Mykoplasma ovanlig.
Barn > 6 år: Mykoplasma dominerar
TWAR ovanlig under 10 års ålder
Etiologi pneumoni
Vuxna: Pneumokocker 40-60%
Mykoplasma 10-40%
Virus 5-10%
Chlamydophila pneumoniae 1-10%
Barn < 2 år: Virus dominerar ffa RS
20-25% bakteriella. Pne o okapslad hem infl lika.
Mykoplasma ovanlig.
Barn > 6 år: Mykoplasma dominerar
”TWAR” ovanlig under 10 års ålder
Infektion – Javisst!
Etiologi pneumoni öppenvård
120
Heiskanen-Kosma et al Pediatr Infect Dis J 1998;17:986-91
105
100
0-4 år
80
5-9 år
10-14 år
60
Mönstrad del =
blandad infektion
40
25
20
47
49
32
25
17
17
14
15
7
3
1
3
5
10
7
6 6
1
1
0
pne
hem infl morax
mykopl
pne
RS
Övr virus
Totalt
Etiologi?
• Obstruktiv bronkit – ”alltid ”virus
• Ålder < 2år, smygande insjuknande,
rinnsnuva talar för virus
• CRP > 50mg/ml talar för bakteriell genes
• Riktigt höga CRP o kraftig leukocytos stödjer
pneumokockmisstanke
• Skolbarn, ej riktigt svårt sjuka: Mykoplasma
Klinik – Bakteriell småbarns-pneumoni
9Bakteriell pneumoni
• Typisk ”bronkopneumoni”; ej bakteremisk
• 6 mån – 2 år: Bleka, gruntande,
näsvingespel, tachypné ”Dörr-diagnos”
• Magont
• Kräkningar, ev lätt nackstyv
• Lätt dehydrerade
Klinik – Bakteriell småbarns-pneumoni
9Bakteriell pneumoni
• Typisk ”bronkopneumoni”; ej bakteremisk
• 6 mån – 2 år: Bleka, gruntande,
näsvingespel, tachypné ”Dörr-diagnos”
• Magont
• Kräkningar, ev lätt nackstyv
• Lätt dehydrerade
Auskultation ”värdelös” för
diagnos!
Tänk om det är RS!
Epidemiologi, RS
• 50% får RS under första levnadsåret
• 100% haft RS vid 3 års ålder
• Hög frekvens re-infektion
• Vanligaste orsaken till pneumoni < 2 års
ålder
• Vanligaste orsaken till sjukhusvård < 1
års ålder i USA
» A. Mejias J Ped Inf Dis 2005;24(11):S189
Respiratory syncytial virus RS
Syncytium =
sammanslaget
Riskpatienter för allvarlig
RS
• Prematurfödda, särskilt om
lungsjukdom (Bronkopulmonell
dysplasi = BPD) o ffa första
infektionssäsongen
• Fullgångna spädbarn ffa < 6-8 v
ålder
Resistensläge 2008
Pneumkocker
luftvägsodlingar 2008
(alla)
Sverige
andel R
Örebro
andel R
(c:a3000 isolat) (c:a100 isolat)
Penicillin (I+R)
6.1%
2.5%
Erytromycin
5.9%
2.5%
Trim-sulfa
9.2%
5.5%
Tetracyklin
5.8%
5.5%
Källa: Resnet + Klin Mikrobiol klin USÖ
Cellvägg, Grampositiv bakterie
Kapsel
Peptidoglykan
Cytoplasmamembran
Fosfolipid
Proteiner:
- strukturella
- enzymatiska
STRAMA-sjukhus ÖLL
Två viktiga resistensmekanismer
pc
V
pc
V
M
a) Förändring i
penicillinbindande
proteiner –
•
MRSA,
•
pne med nedsatt pckänslighet,
•
H. infl kromosomal
resistens
Två viktiga resistensmekanismer
pc
V
b)Enzymer som bryter ned
antibiotika. Viktigast: βlaktamaser -
pc
V
M
ex. S. aureus, H. infl
Specialfall: ESBL =
extended spectrum
betalactamases,
N
O
N
ger multiresistens,
plasmidbunden, kan
”smitta” mellan
tarmbakterier ex:
enterobacter, klebsiella
Resistensläge 2008
Sverige
Hem. infl,
luftvägsodlingar 2008 andel R
(c:a 3000 isolat)
(alla)
β-laktamas-producerande
Örebro
andel R
(c:a100 isolat)
20.2%
19.3%
3.7%
1.0%
Trim-sulfa
20.3%
18%
Tetracyklin
0%
0%
Kromosomal resistens
β-laktamer
Källa: Resnet + Klin Mikrobiol klin USÖ
Andel resistenta isolat (%)
Resistensutveckling H. infl i Sverige
25%
20%
Betalaktamas-pos
15%
Trim-sulfa R
10%
Kromosomal R
5%
0%
2006
2008
År
Källa: Resnet + Klin Mikrobiol klin USÖ
Antibiotikaval Pneumoni
• < 2 år: Amoxicillin alt Spektramox om
behandlingssvikt
» Trim-sulfa
» Zinnat
• Äldre barn: PcV
» Erytromycin
» Cefadroxil (Cefamox)
» Klindamycin (Dalacin)
• Skolbarn, ej svårt sjuka: Erytromycin
» Doxycyklin
Resistensläge 2008
E-coli urinodlingar
2008
Trimetoprim
Nitrofurantoin
Cefotaxime
Kinoloner
Örebro, barn Örebro, alla
%R
%R
(139 isolat)
(256 isolat)
34 %
23 %
3%
0.7 %
0.8 %
3%
7%
6%
Källa: Klin Mikrobiol klin USÖ
Dosering?
• Resorption/metabolisering/utsöndring, T½
• Tidsberoende eller koncentrationsberoende
avdödning
• Proteinbundet eller fritt?
• Serumnivå ej = infektionshärd
Konc
Cmax
PK/PD parametrar
Cmax/MIC
AUC/MIC
Tid>MIC
MIC
Tid>MIC
Tim
¾Tidsberoende, långsam avdödning:
•
ßß-laktam-ab
•
vancomycin, teicoplanin
•
erytromycin, klindamycin
¾Koncentrationsberoende avdödning:
•
kinoloner
•
aminoglykosider
¾Tidsberoende, långsam avdödning:
ß-laktam-ab
erytromycin, klindamycin
¾Koncentrationsberoende avdödning:
aminoglykosider
vancomycin
tetracykliner
kinoloner
Konc
PK/PD parametrar
Cmax/MIC
AUC/MIC
Tid>MIC
MIC
Tid>MIC
Tim
Dosering ß-laktamer
• T >MIC bör täcka minst 50%
av doseringsintervallet
• Ofta kort T ½ (30-90 min)
• Utsöndras ofta via urinen
MIC
Dosering ß-laktamer
• T >MIC bör täcka minst 4050% av doseringsintervallet
• Ofta kort T ½ (30-90 min)
• Utsöndras ofta via urinen
Kåvepenin
25 mg/kg
MIC
Bolme et al Acta Pediatr Scand 1976;65:253-256
Dosering ß-laktamer
• T >MIC bör täcka minst 4050% av doseringsintervallet
• Ofta kort T ½ (30-90 min)
• Utsöndras ofta via urinen
Kåvepenin
25 mg/kg
Pne S
MIC 0.03 mg/L
Bolme et al Acta Pediatr Scand 1976;65:253-256
Dosering ß-laktamer
• T >MIC bör täcka minst 4050% av doseringsintervallet
• Ofta kort T ½ (30-90 min)
• Utsöndras ofta via urinen
Kåvepenin
25 mg/kg
Pne nedsatt
MIC 0,5 mg/L
Bolme et al Acta Pediatr Scand 1976;65:253-256
Dosering ß-laktamer
• T >MIC bör täcka minst 4050% av doseringsintervallet
• Ofta kort T ½ (30-90 min)
• Utsöndras ofta via urinen
Kåvepenin
25 mg/kg
Pne R
MIC 2,0 mg/L
Bolme et al Acta Pediatr Scand 1976;65:253-256
Hur tätt ska penicilliner doseras?
¾T >MIC bör täcka 50% av doseringsintervallet
Spelar roll?
Tid över MIC (serum) av p.o. amoxicillin till
småbarn med pneumoni (median 13 mån, n = 30+30)
Tid över MIC i relation
till nästa dos
MIC (mg/L) Dos
Medelv
Range
p
0,5
25 mg/kg x 2
15 mg/kg x 3
75,5 %
88,7 %
40,3 – 100
57,2 - 100
0,057
25 mg/kg x 2
15 mg/kg x 3
65,1%
78,9 %
36,8 – 100%
49,2 – 100%
0,009
25 mg/kg x 2
15 mg/kg x 3
50,7 %
62,2%
11,7 – 100%
13,0 – 100%
0,06
1,0
2,0
Fonesca et al Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:997-1001
Hur relevant är serum-koncentrationen?
• Proteinbindning ß-laktamer:
» Hög
» Varierar med ålder
Hur relevant är serum-koncentrationen?
• Proteinbindning ß-laktamer:
» Hög
» Varierar med ålder
• Småbarn ofta svåråtkomligt
infektionsfokus
» Bronsekret
» Mellanöra
» Sällan bakteremi
PcV 25 mg/kg toppkonc (6 mån – 10 år n = 61)
Serum
2 mg/L
Mellanöra
1 mg/L
0,5 mg/L
d2
d3
d4
d5
Ingvarsson et al Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl
1980;89:275 - 257
Complience?
Uppdaterade rekommendationer
från RAF ang perorala pc (maxdos = vuxen)
• Alltid tre-dos vid allvarliga infektioner, t.ex. erysipelas och
pneumokockpneumoni
• Tonsillit (grp A streptokock) pcV 12.5 mg/kg x 3
• Pneumoni pcV 20 mg/kg x 3 7 dgr alt amoxicillin
• Otit 25 mg/kg x 3 (åtminstone så länge barnet är hemma
från dagis etc) 5 dgr
• för isoxazolylpenicillinerna (dicloxacillin/flukloxacillin)
rekommenderas alltid dos motsv 1 g x 3
RAF = referensgruppen för antibiotikafrågor
Cefadroxil alt Spektramox vid
staf. infektion hos små
barn/Mari
Konc
Cmax
PK/PD parametrar
Cmax/MIC
AUC/MIC
Tid>MIC
AUC= Ytan
under konc.
kurvan
MIC
Tid>MIC
Tim
Tids- eller koncentrationsberoende
avdödning?
¾Tidsberoende, långsam avdödning:
ß-laktam-ab
erytromycin, klindamycin
¾Koncentrationsberoende avdödning:
aminoglykosider
vancomycin
tetracykliner
kinoloner
Urinvägsinfektioner hos barn
I vågskålen vid UVI hos barn
Undvik över-diagnostik!
Missa inte pyelonefrit –
Risk för skada på växande
njure
ALLTID
Omfattande uppföljning vid
pyelonefrit!
Ospecifik uretrit vanlig
9Urinodling (två om småbarn)
9Nivåbestämning
9 Kritisk bedömning av odlingsfynd –
signifikans?
Nivådiagnostik
Hög UVI
Feber
CRP
Ev kräkningar
ABU
Nedre UVI
Asymptomatisk
Sveda - trängningar
bakteriuri
Ej feber/CRP
Symptom – pyelonefrit
•
•
•
•
•
Alltid feber (undantag: Spädbarn!)
Ofta kräkningar
Sällan/aldrig trängningar/sveda
”Aldrig” dunköm
”Alltid” CRP-stegring efter 12-24 tim
Vanliga symptom som ofta
misstolkas som UVI
• Mikroskopisk hematuri o leukocyturi vid
feber
• Sveda hos småflickor – Uretrit, stjärtsnuva
• Småskvättande eller enures
• Balanit hos småkillar
• Magont
• Springmask
Diagnostik
•
•
•
•
•
Urinsticka
Temp
CRP
Inspektera genitalia! – Vaginit? Fimosis?
Skicka odling!
UVI < 3 års ålder – samråd
barnläkare
• Svårt få korrekta prov – flera påsprov eller
blåspunktat
• Risk njurskada om felbehandlad pyelonefrit
• Hög andel anatomiska avvikelser(35%)
1.5% av alla barn har UVI före två års ålder
Urinodling Barn
• Urinpåse byts efter 2 tim
• Signifikant växt = 104-105 renkultur
• Signifikant patogen: E-coli, enterokock,
klebsiella, GBS
• Spädbarn: även S aureus (hematogen spridning),
GBS
• Signalerar urinvägsmissbildning: Konstig patogen
t.ex pseudomonas
Behandlingsindikation
• Pyelonefrit:
• Hög feber + CRP + patologisk urinsticka (pos nitrit
o/el leukocyturi).
Rådgör gärna med barnjouren
• Cystit:
• Typiska symptom och pos nitrit o/el leukocyturi.
Resistensläge 2008
E-coli urinodlingar
2008
Trimetoprim
Nitrofurantoin
Cefotaxime
Kinoloner
Örebro, barn Örebro, alla
%R
%R
(139 isolat)
(256 isolat)
34 %
23 %
3%
0.7 %
0.8 %
3%
7%
6%
Källa: Klin Mikrobiol klin USÖ
Behandling
• Pyelonefrit:
1:a hand: Cedax (ej enterokock)
2:a hand:Eusaprim + överväg aminoglykosid-stöt;
gentamicin (Garamycin) 5 mg/kg x 1, tobramycin
(Nebcina) 8 mg/kg x 1
3:e hand: Ciproxin 10-15 mg/kg x 2
Behandlingstid 10 dgr
• Cystit:
Furadantin eller Trimetoprim i FASS-dos
> 5 år även Selexid
Behandlingstid 5 dgr
Ej korttidsbeh på barn (Keren et al Pediatrics 2002;109(5):e70
”Upprepad UVI”
9 Verifiera infektioner
9 Kissråd + behandla ev
obstipation
9 Remiss barnklin om detta ej
hjälper
Barn o antibiotika - biverkningar
Min erfarenhet:
• Mindre tarmbekymmer jfrt vuxna
– Clostr diff tveksamt patogen < 2 års ålder
• Urticaria är ofta infektionsutlöst
• Exantem ofta kombination virus +
antibiotika
• Blöjdermatit
Snabb restitution av tarmflora efter p.o antibiotika (10 mån – 12 år n = 44)
Sakata H et al Antimicrobiol Agents Chemother 1986;29:225-229
… men störd gramnegativ flora
Spridning av resistensmekanismer
A. Klonal spridning
Kromosom
Plasmid
Transposon
B. Plasmidöverföring
C. Spridning av
plasmid och
transposon
D. Resistensgen
från plasmid till
kromosom
STRAMA-sjukhus ÖLL
Ska barn ha andra antibiotika än vuxna?
Mellansvenskt läkemedelsforum, Västerås feb 2010
Maria Björkqvist Barn o ungd klin USÖ
[email protected]
Ja, – på rätt sätt
¾Vårda ekologin
•Tarmflora
•Dagis (handsprit, gruppstorlek m.m)
¾Rätt indikationer
•Pneumoni
•UVI
¾Rätt doseringar
•Täta dosintervall β -laktam (pc alltid x 3)
•Betänk resorption o penetrans
•Aminoglykosid x 1
¾Rätt beredningar
•Tabl tidigare än man tror
¾Rätt tolkning av ev biverkningar
•Tål trim-sulfa bra
•Tetracykliner OK > 8 år
•Infektionsutlösta hudreaktioner
Ska barn ha andra antibiotika än
vuxna?
Barn ska ha samma tillgång till
adekvat antibiotikabehandling som
vuxna!
