Rapportens titel - Socialstyrelsen

Lungcancervård
Vetenskapligt underlag för nationella riktlinjer
2011
2
Innehåll
Läsanvisning ................................................................................................. 4
Diagnostik ...................................................................................................... 5
Därför belyser Socialstyrelsen området............................................................ 5
Detta ingår ........................................................................................................... 5
Kirurgi ......................................................................................................... 58
Därför belyser Socialstyrelsen området.......................................................... 58
Detta ingår ......................................................................................................... 58
Strålbehandling ........................................................................................... 66
Därför belyser Socialstyrelsen området.......................................................... 66
Detta ingår ......................................................................................................... 66
Läkemedelsbehandling ............................................................................. 101
Därför belyser Socialstyrelsen området........................................................ 101
Detta ingår ....................................................................................................... 101
Omvårdnad ................................................................................................ 130
Därför belyser Socialstyrelsen området........................................................ 130
Detta ingår ....................................................................................................... 130
Palliation ................................................................................................... 152
Därför belyser Socialstyrelsen området........................................................ 152
Detta ingår ....................................................................................................... 152
Referenser .................................................................................................. 164
3
Läsanvisning
Det vetenskapliga underlaget är indelat i sex kapitel och följer den indelning
som finns i tillstånds- och åtgärdslistan:
A – Diagnostik (rad A1–A24)
B – Kirurgi (rad B1–B3)
C – Strålbehandling (rad C1–C16)
D – Läkemedelsbehandling (rad D1–D11)
E – Omvårdnad (rad E1–E7)
F – Palliation (rad F1–F7)
4
Diagnostik
Därför belyser Socialstyrelsen området
Förutsättningen för att kunna ge bästa möjliga behandling till den enskilde
patienten är en noggrann och adekvat diagnostik. Socialstyrelsen belyser
området eftersom det har kommit nya och potentiellt värdefulla diagnostiska
metoder för vävnadsprov, bilddiagnostik och morfologisk utredning.
Ett representativt vävnadsprov är hörnstenen i den diagnostiska utredningen. En noggrann analys av vävnadsprovet blir allt viktigare för att kunna skräddarsy behandlingen.
En noggrann kartläggning av tumörutbredning är väsentlig för val av behandling. Det är viktigt att identifiera alla patienter som har en potentiellt
botbar tumör. Omvänt krävs hög precision i kartläggningen för att kunna
exkludera patienter från sådan behandling. Här spelar utvecklingen inom
bilddiagnostiken in. Metoderna är dock i många fall kostsamma och användningsområdet inte alltid definierat. Undersökningarna kan också ge
sidoinformation som måste värderas.
Inför kirurgisk behandling är en noggrann kartläggning av lymfkörtelstatus av yttersta vikt. Tumörspridning till lymfkörtlar i och utanför lunga,
framför allt mediastinum, är vanlig. Nya metoder för provtagning av dessa
lymfkörtlar (ultraljudsendoskopi) har utvecklats och skulle kunna minska
behovet av mediastinoskopi inför operation.
Detta ingår
I riktlinjerna tar Socialstyrelsen upp såväl den initiala diagnostiken som tumörutbredning (så kallad TNM-diagnostik).
I den initiala diagnostiken ingår olika bilddiagnostiska metoder vid värdering av en mindre förtätning i lungan samt vilken vävnadsdiagnostik som är
mest väsentlig att utföra inför fortsatt behandling.
I TNM-diagnostik ingår bilddiagnostiska metoder (som PET-DT) för att
kartlägga tumörutbredning. Riktlinjerna tar även upp de nya ultraljudsendoskopiska metoderna (bronkoskopiskt och esofagoskopiskt ultraljudslett
finnålsprov) inför kirurgisk behandling.
5
Rad: A1
Tillstånd: Hög risk för lungcancer (medelålders eller äldre rökare)
Åtgärd: Lungcancerscreening med lågdosdatortomografi
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är att det saknas patientnytta och att
det är låg evidens för avsaknad av effekt.
Kommentar: Studier pågår som kan komma att ändra rekommendationen.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet medför en måttlig risk för förtida död.
Medelålders, äldre rökare eller före detta rökare har starkt ökad risk för att
utveckla lungcancer. Tidigare stora screeningundersökningar med lungröntgen och sputumcytologi har inte sänkt dödligheten i lungcancer.
På tidigt 1990-tal inledde den japanska organisationen ALCA (Anti-Lung
Cancer Association) studier av spiraldatortomografi för tidig diagnostik av
lungcancer. I USA påbörjades ELCAP (Early Lung Cancer Action Project)
1992. Båda projekten visade att datortomografi är överlägsen lungröntgen
för tidig upptäckt av lungcancer. 80–95 procent av de tumörer som upptäcktes var i stadium I. Ingen av studierna var dock utformad för att utvärdera
effekten av screening på dödlighet eller allvarlig sjuklighet i lungcancer,
eftersom de inte innehöll någon kontrollgrupp. Studierna ger dock en uppfattning om incidensen av lungcancer och ovidkommande fynd. Det finns
även data om tumörstadium och behandling för lungcancer som upptäckts
vid screening.
Pilotstudier av detta slag kan dock inte användas som stöd för att screening har effekt på dödlighet i lungcancer. För detta krävs prospektiva studier, där patienter randomiseras till screening eller inte screening. Flera sådana studier pågår och är omnämnda nedan. I litteraturgenomgången belyses
också resultat från ett par av de större okontrollerade screeningstudierna.
Motivet för att studera screening är att majoriteten av patienter med lungcancer har ett avancerat tumörstadium vid diagnos, där kurativt syftande
behandling inte är möjlig. Intuitivt borde screening av högriskindivider med
en tillräckligt känslig och specifik metod kunna öka andelen patienter med
cancer i tidigt stadium, vilket skulle ge större möjlighet till framgångsrik
kurativ behandling och därigenom sänka dödligheten i lungcancer. Effekten
av screening är av flera skäl mycket komplex:
På individnivå ökar lungcancerrisken för en rökare från 40-årsåldern
och kvarstår förhöjd livet ut. Den livslånga lungcancerrisken är 10–
20 procent men är fördelad över en tidsperiod på 30–40 år. Scree-
6
ningprogram brukar vara begränsade till några få år och fångar endast en liten del av den enskilde individens lungcancerrisk.
En tumör av storlek 8 mm innehåller cirka 100 miljoner tumörceller.
Det rör sig inte om tidig upptäckt i biologisk mening. Tumören har
en lång utvecklingstid bakom sig och kan mycket väl ha hunnit sätta
mikrometastaser tidigare. Å andra sidan finns det tumörer som inte
metastaserar förrän sent och där en något senare diagnos inte förhindrar ett kurativt behandlingsresultat. Den möjliga nyttan av screening begränsas till ett tidsfönster i tumörens utveckling som representerar en relativt liten del av sjukdomens totala utvecklingshistoria
och till tumörer som metastaserar i just det tidsfönstret.
Screening gynnar upptäckt av långsamväxande, mindre aggressiva
tumörer medan tumörer med snabb tillväxt mycket väl kan dyka upp
och bli symtomgivande mellan screeningtillfällena.
En del tumörer växer så långsamt att patienten hinner avlida i annan
sjukdom innan lungcancern ger symtom. Patienten har då ingen nytta av att tumören upptäcktes och behandlades. På individuell nivå
kan inte detta förutses, men på gruppnivå innebär sådana händelser
att effekten av screening försvagas och att resurser brukas till ingen
nytta.
Screening leder till upptäckt av ett mycket stort antal små förtätningar i lungorna. Detta ”brus” medför i sin tur krav på kontroll och
ibland utredning som inte är till nytta för patienten utan i värsta fall
kan ha skadliga effekter om det rör sig om godartade förändringar
som obehandlade inte skulle ha påverkat patientens hälsa.
Screening är en för individen frivillig åtgärd. I den grupp som efter
information och/eller kallelse avstår från att delta brukar risken för
lungcancer vara högre än bland dem som kommer till screening.
Detta kan förväntas försvaga effekten av screening på populationsnivå.
Vilka studier ingår i granskningen?
Två randomiserade förstudier och en kohortstudie identifierades.
PLCO (Prostate, lung, colorectal and ovarian cancer screening trial) skrev
in 154 942 individer mellan 55 och 74 års ålder från 8 november 1993 till 2
juli 2001. Av 77 465 som randomiserades till interventionsgruppen genomgick 67 038 en initial lungröntgen [1]. Rökare och före detta rökare genomgick ytterligare tre årliga lungröntgenundersökningar medan individer som
aldrig rökt genomgick ytterligare två årliga lungröntgen. Data om effekten
av screeningprogrammet på risk för förtida död i lungcancer har ännu inte
redovisats.
Lung Screening Study (LSS) var en pilotstudie som utfördes som förberedelse till en större randomiserad studie som jämförde lågdosdatortomografi med vanlig lungröntgen för storrökare (minst 30 paketår) i
åldern 55–74 år [2]. Mellan början av september 2000 och mitten av november samma år randomiserades 1 660 individer till lågdosdatortomografi
och 1 658 till lungröntgen. Undersökningarna upprepades efter ett år. Sam-
7
manlagt diagnostiserades 40 lungcancrar i datortomografigruppen och 20 i
gruppen som genomgick vanlig lungröntgen. Studien ledde till en större
randomiserad undersökning, National Lung Screening Trial (NLST,
http://www.cancer.gov/nlst) där över 50 000 högriskindivider fram till februari 2004 har randomiserats till datortomografi eller lungröntgen. Resultat
av denna studie avvaktas.
Garg m.fl. presenterade 2002 en förstudie till en randomiserad studie [3],
och syftet var att undersöka möjligheten att genomföra en större randomiserad studie. Av 304 tillfrågade personer med hög eller medelhög lungcancerrisk accepterade 239 att randomiseras till datortomografi eller observation.
Av 190 randomiserade var fem kvinnor. Slutsatsen drogs att acceptansen för
randomisering var tillräckligt god för att en större randomiserad studie skulle vara genomförbar.
NELSON är en randomiserad screeningstudie från Belgien och Nederländerna [4]. NELSON är en akronym för NEderlands-Leuvens longkanker
Screenings ONderzoek. Till skillnad från andra studier rekryteras patienterna från ett befolkningsregister och ingen screening förekommer i kontrollgruppen. Syftet är att undersöka om screening kan minska dödligheten i
lungcancer med 25 procent. Efter att ha skickat frågeformulär till 500 000
personer valdes försökspersonerna ut. Av dem som svarade uppfyllde
30 134 inklusionskriterierna. Av dessa accepterade 15 523 randomisering
till att undergå datortomografi år 1, 2 och 4 eller ingen screening. Ytterligare 4 050 individer som behövs för att studien ska få tillräckligt statistiskt
underlag rekryteras från Danmark.
Screening påbörjades i april 2004. Studien omfattar individer mellan 50
och 75 år som är aktiva rökare eller som slutade röka för mindre än 10 år
sedan. Av 7 556 individer med en första datortomografi hade 51 procent
minst en nodulär förändring. Prevalensen lungcancer vid första screening
var 0,9 procent. Andra och fjärde årens screening kommer att vara genomförda under åren 2007–2010 och slutliga resultat av studien förväntas 2015.
NELSON använder volumetriska metoder för att visa eventuell tillväxt av
noduli vid kontrollundersökningar.
Bach m.fl. [5] rapporterar en kohortstudie med 3 246 personer som genomförts vid tre centra. Deltagarna fick en initial datortomografi och därefter tre eller fyra årliga undersökningar. Observationerna jämförs med utfallet av validerade prediktionsmodeller för nya insjuknanden, dödlighet, andel
avancerade fall och antal operationer. Metodologiskt kan detta förfarande
inte ersätta en randomiserad studie men tillvägagångssättet ger ett starkare
underlag än rena kohortstudier, vilket är orsaken till att studien tagits med i
underlaget medan andra kohortstudier sorterats bort.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten
av lungcancerscreening med lågdosdatortomografi på dödlighet i
lungcancer vid hög risk för lungcancer (medelålders eller äldre rökare).
8
Vid hög risk för lungcancer (medelålders och äldre rökare) resulterar
lungcancerscreening med lågdosdatortomografi i fler diagnostiserade
lungcancrar än förväntat (låg evidensstyrka).
Från okontrollerade studier finns starka hållpunkter för att screening ökar
antalet diagnostiserade fall av lungcancer i tidiga stadier utan att detta påverkar dödlighet i lungcancer eller antalet fall med avancerad sjukdom. I en
studie av screenade populationer från tre institutioner, varav två i USA och
en i Italien, diagnostiserades 3,2 gånger så många fall av lungcancer som
förväntat (p<0,001) och antalet operationer för lungcancer var 10 gånger så
stort som förväntat (p<0,001) Däremot låg antalet fall av avancerad lungcancer och antalet dödsfall på förväntad nivå [5].
Saknas någon information i studierna?
Överlevnadsdata och data om långtidsuppföljning saknas. Det saknas data
om livskvalitet hos patienter med falskt positiva fynd.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
En viktig aspekt är kostnader och lidande i samband med utredning av fynd
som visar sig falskt positiva. Ingen av studierna belyser effekter av strålning
i ett längre tidsperspektiv.
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: A2
Tillstånd: Nytillkomna luftvägssymtom med en varaktighet av 6
veckor hos rökare eller före detta rökare över 40 år utan kroniskt obstruktiv lungsjukdom
Åtgärd: Lungröntgen
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets måttliga svårighetsgrad
och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Tidig diagnostik är av stor betydelse för patienten. Rökare med
kroniskt obstruktiv lungsjukdom har större risk för lungcancer än rökare
utan kroniskt obstruktiv lungsjukdom (se rad A3).
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet medför en måttlig risk för förtida död.
9
Undvikande av försenad upptäckt av lungcancer kan ge möjlighet till kurativ åtgärd och möjliggöra radikal bot för rökare eller före detta rökare över
40 år och med nytillkomna luftvägssymtom med en varaktighet av 6 veckor
och utan kroniskt obstruktiv lungsjukdom.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det saknas prospektiva studier av primärvårdens insatser för att undvika sen
upptäckt av lungcancer. En konsensuspanel fick ta ställning till påståendet
”Vid nytillkomna luftvägssymtom med en varaktighet av 6 veckor hos rökare eller exrökare över 40 år utan kroniskt obstruktiv lungsjukdom minskar
lungröntgen risken för försenad upptäckt av lungcancer”. Konsensus uppnåddes. Panelen bestod av 10 specialister i lungmedicin och 13 specialister i
allmänmedicin. Aktiv ställning till påståendet togs av 19 personer och 18 av
dessa instämde.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid nytillkomna luftvägssymtom med en varaktighet av 6 veckor
hos rökare eller före detta rökare över 40 år utan kroniskt obstruktiv
lungsjukdom minskar lungröntgen risken för försenad upptäckt av
lungcancer (konsensus).
Välgjorda studier över primärvårdsinsatser saknas. En litteraturgenomgång
från 2001 belyser frågan men utan att ge tillräckligt vetenskapligt underlag
[6]. En svensk studie tangerar frågan men inte heller denna studie är tillräcklig för att kunna dra några säkra slutsatser [7]. Flertalet internationella riktlinjer rekommenderar lungröntgen på vida indikationer på framför allt rökande patienter med långdragna luftvägsbesvär. Om personer som söker
primärvården med nytillkomna luftvägsbesvär som kvarstått i 6 veckor remitteras till lungröntgen kan det möjliggöra att försenad upptäckt av lungcancer undviks.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om effekter på avgörande effektmått som överlevnad och livskvalitet.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Information om biverkningar och oönskade effekter saknas, men falskt positiva röntgenfynd kan medföra psykisk oro.
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
10
Rad: A3
Tillstånd: Nytillkomna luftvägssymtom med en varaktighet av 6
veckor hos rökare eller före detta rökare över 40 år med kroniskt obstruktiv lungsjukdom
Åtgärd: Lungröntgen
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets måttliga svårighetsgrad
och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Tidig diagnostik är av stor betydelse för patienten. Rökare med
kroniskt obstruktiv lungsjukdom har större risk för lungcancer än rökare
utan kroniskt obstruktiv lungsjukdom (se rad A2).
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet medför en måttlig risk för förtida död. Förhöjd risk för lungcancer för personer med kroniskt obstruktiv lungsjukdom. Rökare med kroniskt
obstruktiv lungsjukdom har större risk för lungcancer än rökare utan kroniskt obstruktiv lungsjukdom.
Undvikande av försenad upptäckt av lungcancer kan ge möjlighet till kurativ åtgärd och möjliggöra radikal bot för rökare eller före detta rökare över
40 år och med nytillkomna luftvägssymtom med en varaktighet av 6 veckor
och med kroniskt obstruktiv lungsjukdom.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det saknas prospektiva studier av primärvårdens insatser för att undvika sen
upptäckt av lungcancer. En konsensuspanel fick ta ställning till påståendet
”Vid nytillkomna luftvägssymtom med en varaktighet av 6 veckor hos rökare eller exrökare över 40 år med kroniskt obstruktiv lungsjukdom minskar
lungröntgen risken för försenad upptäckt av lungcancer”. Konsensus uppnåddes. Panelen bestod av 10 specialister i lungmedicin och 13 specialister i
allmänmedicin. Aktiv ställning till påståendet togs av 18 personer och samtliga instämde.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid nytillkomna luftvägssymtom med en varaktighet av 6 veckor
hos rökare eller före detta rökare över 40 år med kroniskt obstruktiv
lungsjukdom minskar lungröntgen risken för försenad upptäckt av
lungcancer (konsensus).
Välgjorda studier över primärvårdsinsatser saknas. En litteraturgenomgång
från 2001 belyser frågan men utan att ge tillräckligt vetenskapligt underlag
11
[6]. En svensk studie tangerar frågan, men inte heller denna studie är tillräcklig för att kunna dra några säkra slutsatser [7]. Flertalet internationella
riktlinjer rekommenderar lungröntgen på vida indikationer på framför allt
rökande patienter med långdragna luftvägsbesvär. Om personer som söker
primärvården med nytillkomna luftvägsbesvär som kvarstått i 6 veckor remitteras till lungröntgen kan det möjliggöra att försenad upptäckt av lungcancer undviks.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om effekter på avgörande effektmått som överlevnad och livskvalitet.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Information om biverkningar och oönskade effekter saknas, men falskt positiva röntgenfynd kan medföra psykisk oro.
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: A4
Tillstånd: Rundad förtätning på lungan (rundhärd) som är mindre än 3 cm där datortomografi genomförts
Åtgärd: Datortomografi av torax med ”nodule enhancement”
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets måttliga svårighetsgrad
och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Åtgärden ger ingen tilläggsinformation som alternativen PETDT (rad A6) eller datortomografiledd transtorakal biopsi (rad A7), och har
därför rangordnats lägre än dessa alternativ.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en måttlig risk för förtida död.
Rundhärd (engelska solitary pulmonary nodule) är en lungförtätning
mindre än 3 cm som kan utgöras av en malign tumör och kräver ytterligare
karakterisering inför val av behandling. Åtgärden är datortomografi av torax
med ”nodule enhancement”. Det innebär en uppmätning av kontrastuppladdningen i tumören, där tydlig kontrastförstärkning (i regel mer än cirka
20 HU) indikerar malign tumör.
12
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade en systematisk översikt med en metaanalys
av tio studier och 1 093 personer med 1 164 rundhärdar [8]. Inklusionskriterier i översikten var att storleken på rundhärden var mindre än 3 cm och i
nio av de ingående studierna var rundhärden från cirka 0,5 cm upp till 3–
4 cm, men i en enstaka publikation var nedre gräns 0,2 cm [8].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av datortomografi av torax med ”nodule enhancement” på överlevnad och
livskvalitet.
Vid rundad förtätning på lungan som är mindre än 3 cm har datortomografi av torax med ”nodule enhancement” 93 procent sensitivitet och 76 procent specificitet för att visa lungcancer (måttlig evidensstyrka).
I Cronins översikt [8] hade datortomografi av torax med ”nodule enhancement” en sensivitet på 93 procent (konfidensintervall 88–97 procent) och en
specificitet på 76 procent (konfidensintervall 68–97 procent). Positivt prediktivt värde var 80 procent (konfidensintervall 74–86 procent), negativt
prediktivt värde var 95 procent (konfidensintervall 93–98 procent). Positiv
likelihoodkvot var 3,88 och negativ likelihoodkvot var 0,09.
Vid jämförelse av datortomografi av torax med ”nodule enhancement”,
kontrastförstärkt magnetisk resonanstomografi, FDG-PET (fluorodeoxyglukos-positronemissionstomografi) och 99mTc-depreotid-SPECT fanns ingen
signifikant skillnad mellan metoderna i att upptäcka primär eller sekundär
cancer [8]. Datortomografi har en spatial upplösning på mm-nivå medan de
alternativa åtgärderna har en sämre spatial upplösning, vilket minskar risken
för falskt negativa resultat med datortomografi.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om effekter på avgörande effektmått som överlevnad och livskvalitet.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
För personer med måttligt till kraftigt nedsatt njurfunktion måste hälso- och
sjukvården ta hänsyn till om åtgärder ska utföras för att förhindra kontrastmedelsutlöst njurskada alternativt avstå från kontrastförstärkning. Det kan
vara aktuellt med profylaktisk behandling inför en förnyad kontrastmedelsinjektion om personen tidigare visat kontrastmedelsutlösta allergiliknande
reaktioner.
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
13
Rad: A5
Tillstånd: Rundad förtätning på lungan (rundhärd) som är mindre än 3 cm där datortomografi genomförts
Åtgärd: Datortomografiledd transtorakal biopsi
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets måttliga svårighetsgrad
och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Stor patientnytta för de som kommer att behöva ett kirurgiskt
ingrepp, men det finns risk för biverkningar.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en måttlig risk för förtida död.
Rundhärd (engelska solitary pulmonary nodule) är en lungförtätning
mindre än 3 cm som kan utgöras av en malign tumör och kräver ytterligare
karakterisering inför val av behandling. Med hjälp av datortomografiundersökning av torax vägleds biopsinålen in i tumören och ett vävnadsprov kan
tas, antingen med fin nål (cytologi) eller med mellannålsteknik, varvid histologiskt preparat erhålles.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade en systematisk översikt med elva studier
och 935 transtorakala biopsier, med varierande teknik, men genomförda
under datortomografisk vägledning [9].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av datortomografiledd transtorakal biopsi på överlevnad och livskvalitet.
Vid rundad förtätning på lungan som är mindre än 3 cm har datortomografivägledd transtorakal biopsi
o 95 procent (spännvidd 82–100) sensitivitet och 100 procent
(spännvidd 96–100) specificitet för att visa lungcancer
(mycket låg till låg evidensstyrka)
o biverkning i form av luft i lungsäcken hos 28 procent
(spännvid 14–43 procent) av personerna (mycket låg till låg
evidensstyrka).
I Wahidis översikt [9] hade datortomografiledd transtorakal biopsi en medelsensitivitet på 95 procent (spännvidd 82–100 procent) och en medelspecificitet på 100 procent (spännvidd 96–100 procent) för att visa lungcancer.
14
Om hänsyn tas till att i median 21 procent (spännvidd 4–41 procent) av biopsierna inte var diagnostiska, sjunker sensitiviteten till 90 procent (spännvidd 65–94 procent).
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om effekter på avgörande effektmått som överlevnad och livskvalitet. I översikten saknas redovisning över hur personerna
valts ut till studierna och det finns inte någon enhetlig nedre gräns för storleken av rundhärden.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
I medeltal får 28 procent (spännvidd 14–43 procent) av personerna luft i
lungsäcken vid ingreppet. För fyra av studierna redovisas att pleuradränageinläggning (kräver oftast slutenvård) har utförts hos i medeltal 9 procent
av personerna. I granskad litteratur finns det inga kontraindikationer mot
transtorakal biopsi [9].
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: A6
Tillstånd: Rundad förtätning på lungan (rundhärd) som är mindre än 3 cm
Åtgärd: PET-DT
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets måttliga svårighetsgrad
och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning samt
låg kostnad per effekt.
Kommentar: Åtgärden bidrar med mer tilläggsinformation inför fortsatt
handläggning jämfört med datortomografi av torax med ”nodule enhancement” (rad A4).
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en måttlig risk för förtida död.
Rundhärd (engelska solitary pulmonary nodule) är en lungförtätning
mindre än 3 cm som kan utgöras av en malign tumör och kräver ytterligare
karakterisering inför val av behandling. Upptag av ämnet fluorodeoxyglukos
(FDG) i en lungförtätning vid positronemissionstomografi (PET) indikerar
cancer men kan även indikera inflammatorisk process eller granulom, vilket
15
i regel är orsak till falskt positiva resultat. Den begränsade spatiala upplösningen jämfört med datortomografi gör att risken för falskt negativa resultat
vid FDG-PET är uppenbar vid en storlek av rundhärd mindre än 1 cm. Genom att resultaten från FDG-PET också sammanvägs med de från datortomografi, datortomografiledd biopsi och bronkoskopi undviks emellertid
många gånger onödig kirurgi.
Studierna är i huvudsak genomförda på en utrustning där PET och datortomografi inte är integrerade i samma maskin. I dag finns integrerade maskiner och därför är den rekommenderade åtgärden PET-DT trots att underlagen inte baseras på det.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade två systematiska översikter [8, 10]. I Cronin ingår 22 studier med 1 069 personer och 1 009 rundhärdar. På grund av
att de båda översikterna är överlappande har Socialstyrelsen i denna granskning inkluderat ett delmaterial på sju studier, 346 personer och 455 rundhärdar [8].
Gould omfattar 40 studier med 1 909 personer och 1 474 rundhärdar [10].
I Goulds översikt finns sex studier med 577 personer med känd lungcancer
och fem studier med 493 personer som undersökts med en gammakamera
modifierad för FDG-undersökningar [10]. Det ingår även sex studier som
bedömts sakna adekvat referenstest (”gold standard”). I denna granskning
har Socialstyrelsen därför analyserat ett delmaterial av översikten. Delmaterialet innefattar 26 studier där testmetoden har varit FDG-PET på 1 362 personer och 1 292 rundhärdar och där det finns ett adekvat referenstest. Resultatet av FDG-PET har jämförts med utfall av vävnadsprov eller kirurgi [10].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av FDGPET på överlevnad och livskvalitet.
Vid rundad förtätning på lungan som är mindre än 3 cm har FDGPET 97 procent sensitivitet och 69 procent specificitet för att visa
lungcancer (måttlig evidensstyrka).
I de sju studier med 346 personer som inkluderas från Cronin har FGD-PET
en medelsensitivitet på 89 procent (konfidensintervall 84–92 procent) och
en medelspecificitet på 66 procent (konfidensintervall 57–73 procent). Positivt prediktivt värde är 82 procent och negativt prediktivt värde är 77 procent. Positiv likelihoodkvot är 2,58 (konfidensintervall 2,02–3,30) och negativ likelihoodkvot är 0,17 (konfidensintervall 0,12–0,25).
I de 26 studier med 1 362 personer som inkluderas från Gould har FGDPET en medelsensitivitet på 97 procent (spännvidd 96–98 procent) och en
medelspecificitet på 70 procent (spännvidd 64–76 procent). Positivt prediktivt värde är 92 procent och negativt prediktivt värde är 88 procent. Positiv
likelihoodkvot är 3,27 (konfidensintervall 2,70–3,39) och negativ likelihoodkvot är 0,04 (konfidensintervall 0,03–0,06).
16
När resultaten av de 33 inkluderade studierna och 1 708 personerna vägs
samman har FGD-PET en medelsensitivitet på 97 procent (spännvidd 96–98
procent) och en medelspecificitet på 69 procent (spännvidd 65–73 procent).
Positivt prediktivt värde är 90 procent och negativt prediktivt värde är 89
procent. Positiv likelihoodkvot är 3,11 (konfidensintervall 2,68–3,61) och
negativ likelihoodkvot är 0,04 (konfidensintervall 0,03–0,06).
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om effekter på avgörande effektmått som överlevnad och livskvalitet.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Kostnadseffektivitet
Kombinationen av datortomografi och FDG-PET har låg kostnad per effekt.
I litteraturgenomgången identifierades en hälsoekonomisk modell som utvärderade datortomografi plus FDG-PET jämfört med datortomografi plus
”vänta-och-se” för att upptäcka lungcancer [11]. Modellen var ursprungligen utformad för ett tyskt behandlingsmönster och med tyska kostnader.
Kostnadseffektiviteten för datortomografi plus FDG-PET uppgick då till
3 218 euro per vunnet levnadsår.
En något förenklad modell anpassades till svenska behandlingsmönster
och kostnader. Analyserna visar att PET-strategin genererade både kostnadsbesparingar och vunna levnadsår, vilket innebär att den är ett dominant
alternativ. Sannolikheten för lungcancer före undersökning och kostnaden
för PET-undersökningen påverkade resultatet något men PET-strategin hade
låg kostnad per effekt.
Rad: A7
Tillstånd: Rundad förtätning på lungan (rundhärd) som är mindre än 3 cm
Åtgärd: Kontrastförstärkt magnetisk resonanstomografi (MRT)
av torax
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets måttliga svårighetsgrad
och att åtgärden endast i undantagsfall ger förutsättningar för korrekt
fortsatt handläggning.
Kommentar: Det finns alternativa åtgärder som har lägre kostnader, till exempel datortomografi av torax med ”nodule enhancement” (A4).
17
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en måttlig risk för förtida död.
Rundhärd (engelska solitary pulmonary nodule) är en lungförtätning
mindre än 3 cm som kan utgöras av en malign tumör och kräver ytterligare
karakterisering inför val av behandling. Åtgärden är kontrastförstärkt magnetisk resonanstomografi (MRT) av torax med uppvärdering av kontrastuppladdningen i tumören där tydlig kontrastförstärkning indikerar malign tumör.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade en systematisk översikt med en metaanalys
av sex studier och 284 personer med 284 rundhärdar [8].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av kontrastförstärkt magnetisk resonanstomografi av torax på överlevnad
och livskvalitet.
Vid rundad förtätning på lungan som är mindre än 3 cm har kontrastförstärkt magnetisk resonanstomografi av torax 94 procent (konfidensintervall 91–97) sensitivitet och 79 procent (konfidensintervall
73–86) specificitet för att visa lungcancer (måttlig evidensstyrka).
I Cronins översikt [8] hade kontrastförstärkt magnetisk resonanstomografi
av torax en sensitivitet på 94 procent (konfidensintervall 91–97 procent) och
en specificitet på 79 procent (konfidensintervall 73–86 procent). Positivt
prediktivt värde var 86 procent (konfidensintervall 83–89 procent), negativt
prediktivt värde var 93 procent (konfidensintervall 90–96 procent). Positiv
likelihoodkvot var 4,48 och negativ likelihoodkvot var 0,08.
Vid jämförelse av datortomografi av torax med ”nodule enhancement”,
kontrastförstärkt magnetisk resonanstomografi, FDG-PET (fluorodeoxyglukos-positronemissionstomografi) och 99mTc-depreotid-SPECT fanns ingen
signifikant skillnad mellan metoderna i att detektera primär eller sekundär
cancer [8]. Datortomografi har en spatial upplösning på mm-nivå, medan de
alternativa åtgärderna har en sämre spatial upplösning, vilket minskar risken
för falskt negativa resultat med datortomografi.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om effekter på avgörande effektmått som överlevnad och livskvalitet.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Vid kraftigt nedsatt njurfunktion måste bedömning göras om kontrastförstärkning bör undvikas på grund av risken för biverkningar av kontrastmedlet.
18
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: A8
Tillstånd: Rundad förtätning på lungan (rundhärd) som är mindre än 3 cm
Åtgärd: 99mTc-depreotid-SPECT
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets måttliga svårighetsgrad
och att åtgärden endast i undantagsfall ger förutsättningar för korrekt
fortsatt handläggning.
Kommentar: Åtgärden har brister i form av begränsad upplösning jämfört
med datortomografi av torax med ”nodule enhancement” (rad A4).
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en måttlig risk för förtida död.
Rundhärd (engelska solitary pulmonary nodule) är en lungförtätning
mindre än 3 cm som kan utgöras av en elakartad tumör och kräver ytterligare karakterisering inför val av behandling. Upptag av 99mTc-depreotid i en
lungförtätning vid ”single photon emission computed tomography”
(SPECT) indikerar cancer. Den begränsade spatiala upplösningen jämfört
med datortomografi gör att falskt negativa resultat vid scintigrafi är uppenbara vid en rundhärdsstorlek mindre än 1,5 cm.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade en systematisk översikt med en metaanalys
av sju studier och 439 personer med lika många rundhärdar som undersöktes
med 99mTc-depreotid-SPECT [8].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av
99mTc-depreotid-SPECT på överlevnad och livskvalitet.
Vid rundad förtätning på lungan som är mindre än 3 cm har 99mTcdepreotid-SPECT 95 procent (konfidensintervall 93–97) sensitivitet
och 82 procent (konfidensintervall 78–85) specificitet för att visa
lungcancer (måttlig evidensstyrka).
19
Resultatet av de inkluderade studierna är att 99mTc-depreotid-SPECT har
en sensitivitet på 95 procent (konfidensintervall 93–97 procent) och en specificitet på 82 procent (konfidensintervall 78–85 procent). Det positiva prediktiva värdet är 90 procent (konfidensintervall 83–97 procent) och det negativa prediktiva värdet är 91 procent (konfidensintervall 84–98 procent).
Positiv likelihoodkvot är 5,16 och negativ likelihoodkvot är 0,06 [8]. Vid
jämförelse av datortomografi av torax med ”nodule enhancement”, kontrastförstärkt magnetisk resonanstomografi, FDG-PET (fluorodeoxyglukospositronemissionstomografi) och 99mTc-depreotid-SPECT fanns ingen signifikant skillnad mellan metoderna i att detektera primär eller sekundär cancer [8].
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om effekter på avgörande effektmått som överlevnad och livskvalitet.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Kostnadseffektivitet
99mTc-depreotid-SPECT har en låg kostnad per effekt.
I litteraturgenomgången identifierades en hälsoekonomisk modell som utvärderade datortomografi plus FDG-PET jämfört med datortomografi plus
”vänta-och-se” för detektering av maligna rundhärdar [11]. Modellen anpassades till utvärdering av SPECT med samma jämförelsealternativ. Analyserna visar att SPECT-strategin i det närmaste är kostnadsneutral och genererade vunna levnadsår, alltså närapå ett dominant alternativ. Sannolikheten
före SPECT-undersökningen för lungcancer och kostnaden för undersökningen påverkade resultatet något, men SPECT-strategin bedömdes ändå
som låg kostnad per effekt.
Rad: A9
Tillstånd: Icke småcellig lungcancer i stadium IA som planeras
för kurativt syftande behandling
Åtgärd: PET-DT för att visa fjärrmetastasering till andra kroppsdelar än hjärnan
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden inte förbättrar förutsättningarna för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Patientnyttan av åtgärden är mindre vid detta tillstånd än vid
stadium IB–III av icke småcellig lungcancer (rad A10).
20
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en stor risk för förtida död.
Fjärrmetastasering är vanligt vid lungcancer. Att utesluta eller visa metastaser har en avgörande betydelse för behandling och överlevnad, framför
allt genom att behandling med kurativ intention i regel inte är möjlig om
fjärrmetastaser visas. En hög andel patienter som behandlas med kurativ
intention (kirurgi eller radiokemoterapi) utvecklar metastaserande sjukdom
senare i förloppet, vilket tyder på att den initiala stadieindelningen inte var
tillräckligt noggrann. Vid fluorodeoxyglukos-positronemissionstomografi
(FDG-PET) bedöms upptag av FDG, och ett fokalt ökat icke fysiologiskt
upptag av FDG kan indikera fjärrmetastasering.
Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNMklassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella
riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna
TNM5 och TNM6.
Vilka studier ingår i granskningen?
För generella egenskaper för FDG-PET oberoende av patientens stadium
identifierades artiklar med stora patientmaterial. En systematisk översikt
med tolv studier och 1 633 personer [12] visar på egenskaperna för att identifiera fjärrmetastaser, men belyser även åtgärdens egenskaper för att visa på
fjärrmetastaser vid olika kroppsdelar. Översikten omfattar en till tre studier
och 100–258 personer per kroppsdel [12]. En annan systematisk översikt
innehåller 14 studier och 1 360 personer som visar på egenskaperna för att
identifiera fjärrmetastaser och 13 studier (till stor del överlappande) med
1 215 personer som visar effekten av FDG-PET på den följande handläggningen av patienterna [13].
De båda översikterna är till stora delar överlappande och en genomgång
av studierna i översikterna [12-13] samt av ytterligare artiklar som hittats
vid litteratursökning eller som referenser ger sammantaget 16 studier med
1 959 personer [14-29]. I huvudsak är det prospektiva studier utan randomisering.
För att differentiera åtgärdens egenskaper på patientens stadium utifrån
konventionell stadieindelning, identifierades två prospektiva studier [28-29]
med 167 respektive 100 personer med icke småcellig lungcancer i stadium
IA–IIIB respektive IA–IV. Detta enligt sedvanlig stadieindelning som sedan
genomgick FDG-PET för bedömning av fjärrmetastasering.
Studierna är i huvudsak genomförda på en utrustning där PET och datortomografi inte är integrerade i samma maskin. I dag finns integrerade maskiner och därför är den rekommenderade åtgärden PET-DT trots att underlagen inte baseras på det.
21
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av FDGPET på överlevnad och livskvalitet.
Vid icke småcellig lungcancer i stadium IA har FDG-PET med syfte
att visa fjärrmetastasering på olika kroppsdelar med undantag av
hjärnan inte visat oväntad fjärrspridning av tumören (låg evidensstyrka).
Det finns en tveksamhet i de flesta inkluderade studier i översikterna [1213] om ”gold standard”, där det inte är klart vad som är sant eller falskt positiva eller negativa resultat. Det finns även olikheter i hur den konventionella stadieindelningen genomförts innan undersökningen med FDG-PET.
Anledningen att inkludera de båda översikterna, trots att studierna är kraftigt
överlappande, är att den ena översikten [13] behandlat data för att även få
fram effekten av FDG-PET på handläggningen av patienterna. På ett patientmaterial utan hänsyn till stadieindelning visar FDG-PET en sensitivitet
på 83–94 procent och en specificitet på 90–97 procent [12]. SROC sammanvägd sensitivitet var 93 procent och SROC sammanvägd specificitet var
96 procent [12]. FDG-PET visar oväntad fjärrmetastasering i medeltal hos
15 procent (spännvidd 3–39) av patienterna [13]. Resultatet av FDG-PET
innebär förändring i handläggandet för i medeltal 27 procent (spännvidd 9–
64) av patienterna [13]. FDG-PET visar efter konventionell stadieindelning
oväntad fjärrmetastasering hos 220 av 1 959 personer, vilket motsvarar 11
procent (spännvidd 3,5–19) [14-29].
I den ena studien [28] som redovisade resultat per stadium var pre-PETstadium IA det enda stadium där FDG-PET inte visade okända fjärrmetastaser. Det fanns en signifikant ökning av antalet patienter med fjärrmetastaser
från pre-PET stadium I upp till stadium III (p=0,0016). Det fanns signifikant
fler patienter med fjärrmetastaser i stadium III (24 procent, konfidensintervall 16–33) än i stadium I och II (11 procent, konfidensintervall 5–19) och i
stadium IB–IIIB jämfört med i stadium IA (p=0,008) liksom i stadium III än
i stadium I (p=0,021). Det fanns ingen skillnad i andelen patienter med
fjärrmetastaser vid jämförelse av pre-PET stadium I och II (p=0,19) respektive stadium II och III (p=0,34).
I den andra studien [29] som redovisade resultat per stadium var det ingen
patient i stadium IA där undersökning med FDG-PET visade på fjärrmetastaser. Det fanns signifikant fler patienter med fjärrmetastaser i pre-PET
stadium IB–IIIB jämfört med stadium IA (p=0,033). Det var även fler patienter med fjärrmetastaser i stadium II jämfört med stadium I (p=0,048).
FDG-PET visade inte på någon skillnad i andel patienter med fjärrmetastaser i pre-PET stadium I jämfört med stadium II (p=0,39), stadium I och II
jämfört med stadium III (p=0,063) eller stadium II jämfört med stadium III
(p=0,54).
FDG-PET visade korrekt M-stadium hos 91 procent (40 av 44) av patienterna och konventionell stadieindelning med datortomografi, skelettscintigrafi och datortomografi eller magnetisk resonanstomografi av hjärna visade
22
korrekt M-stadium hos 80 procent (35 av 44) av patienterna [29]. Accuracy
avseende M-stadium för PET var 94 procent och för konventionell stadieindelning 80 procent (p=0,011) [29].
Undersökning för att upptäcka fjärrmetastaser med FDG-PET är känslig
och säker för binjurar, skelett och lever men okänslig i hjärnan. Den ena
systematiska översikten [12] visar att vid bekräftad icke småcellig lungcancer och konventionell stadieindelning visar FDG-PET fjärrmetastaser i följande kroppsdelar och med följande säkerhet:
binjurar, sammanvägd sensitivitet 100 procent (spännvidd 94–100),
sammanvägd specificitet 100 procent (spännvidd 80–100), sammanvägt positivt prediktivt värde 84 procent (spännvidd 92–100), sammanvägt negativt prediktivt värde 99 procent (spännvidd 92–100
procent), (tre studier, 160 patienter)
skelett, sensitivitet spännvidd 90–94 procent, specificitet spännvidd
82–99 procent, positivt prediktivt värde spännvidd 90–98 procent,
negativt prediktivt värde spännvidd 82–99 procent (tre studier, 258
patienter)
hjärna, sensitivitet 60 procent, specificitet 99 procent, positivt prediktivt värde 75 procent, negativt prediktivt värde 97 procent (en
studie, 100 patienter)
lever, sensitivitet 100 procent, specificitet 100 procent, positivt prediktivt värde 100 procent, negativt prediktivt värde 100 procent (en
studie, 100 patienter).
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om effekter på avgörande effektmått som överlevnad och livskvalitet. Det saknas data avseende fjärrmetastasering till
kroppsdelar såsom lymfkörtlar på halsen, buk (retroperitoneum) och hud.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Det finns en risk att en PET-positiv förändring uppfattas som metastas när
den i själva verket är inflammatorisk och beror på annan sjukdom. Resultatet kan bli att en person som skulle kunna gå att bota inte får botande behandling.
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
23
Rad: A10
Tillstånd: Icke småcellig lungcancer i stadium IB–III som planeras för kurativt syftande behandling
Åtgärd: PET-DT för att visa fjärrmetastasering till andra kroppsdelar än hjärnan
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden ger förutsättningar för
korrekt fortsatt handläggning men att den har låg evidens för effekt.
Kommentar: Låg evidens för effekt motverkar en ännu högre rekommendation. Patientnyttan av åtgärden är större vid detta tillstånd än vid stadium IA
av icke småcellig lungcancer (rad A9).
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en stor risk för förtida död. Fjärrmetastasering av lungcancer påverkar behandling och har stor påverkan på överlevnad.
Fjärrmetastasering är vanligt vid lungcancer. Att utesluta eller visa metastaser har en avgörande betydelse för behandling och överlevnad, framför
allt genom att behandling med kurativ intention i regel inte är möjlig om
fjärrmetastaser visas. En hög andel patienter som behandlas med kurativ
intention (kirurgi eller radiokemoterapi) utvecklar metastaserande sjukdom
senare i förloppet, vilket tyder på att den initiala stadieindelningen inte var
tillräckligt noggrann. Vid fluorodeoxyglukos-positronemissionstomografi
(FDG-PET) bedöms upptag av FDG, ett fokalt ökat icke fysiologiskt upptag
av FDG kan indikera fjärrmetastasering.
Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNMklassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella
riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna
TNM5 och TNM6.
Vilka studier ingår i granskningen?
För generella egenskaper för FDG-PET oberoende av patientens stadium
identifierades artiklar med stora patientmaterial. En systematisk översikt
med tolv studier och 1 633 personer [12] visar på egenskaperna för att identifiera fjärrmetastaser, men belyser även åtgärdens egenskaper för att visa på
fjärrmetastaser vid olika kroppsdelar. Översikten omfattar en till tre studier
och 100–258 personer per kroppsdel [12]. En annan systematisk översikt
innehåller 14 studier och 1 360 personer som visar på egenskaperna för att
identifiera fjärrmetastaser och 13 studier (till stor del överlappande) med
1 215 personer som visar effekten av FDG-PET på den följande handläggningen av patienterna [13].
24
De båda översikterna är till stora delar överlappande och en genomgång
av studierna i översikterna [12-13] samt av ytterligare artiklar som hittats
vid litteratursökning eller som referenser ger sammantaget 16 studier med
1 959 personer [14-29]. I huvudsak är det prospektiva studier utan randomisering.
För att differentiera åtgärdens egenskaper på patientens stadium utifrån
konventionell stadieindelning, identifierades två prospektiva studier [28-29]
med 167 respektive 100 personer med icke småcellig lungcancer i stadium
IA–IIIB respektive IA–IV. Detta enligt sedvanlig stadieindelning som sedan
genomgick FDG-PET för bedömning av fjärrmetastasering.
Studierna är i huvudsak genomförda på en utrustning där PET och datortomografi inte är integrerade i samma maskin. I dag finns integrerade maskiner och därför är den rekommenderade åtgärden PET-DT trots att underlagen inte baseras på det.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av FDGPET på överlevnad och livskvalitet.
Vid icke småcellig lungcancer i stadium IB–III visar FDG-PET efter
konventionell stadieindelning en ökad frekvens okända fjärrmetastaser vid högre pre-PET stadier (låg evidensstyrka).
Det finns en tveksamhet i de flesta inkluderade studier i översikterna [1213] om ”gold standard”, där det inte är klart vad som är sant eller falskt positiva eller negativa resultat. Det finns även olikheter i hur den konventionella stadieindelningen genomförts innan undersökningen med FDG-PET.
Anledningen att inkludera de båda översikterna, trots att studierna är kraftigt
överlappande, är att den ena översikten [13] behandlat data för att även få
fram effekten av FDG-PET på handläggningen av patienterna. På ett patientmaterial utan hänsyn till stadieindelning visar FDG-PET en sensitivitet
på 83–94 procent och en specificitet på 90–97 procent [12]. SROC sammanvägd sensitivitet var 93 procent och SROC sammanvägd specificitet var
96 procent [12]. FDG-PET visar oväntad fjärrmetastasering i medeltal hos
15 procent (spännvidd 3–39) av patienterna [13]. Resultatet av FDG-PET
innebär förändring i handläggandet för i medeltal 27 procent (spännvidd 9–
64) av patienterna [13]. FDG-PET visar efter konventionell stadieindelning
oväntad fjärrmetastasering hos 220 av 1 959 personer, vilket motsvarar 11
procent (spännvidd 3,5–19) [14-29].
I den ena studien [28] som redovisade resultat per stadium var pre-PETstadium IA det enda stadium där FDG-PET inte visade okända fjärrmetastaser. Det fanns en signifikant ökning av antalet patienter med fjärrmetastaser
från pre-PET stadium I upp till stadium III (p=0,0016). Det fanns signifikant
fler patienter med fjärrmetastaser i stadium III (24 procent, konfidensintervall 16–33) än i stadium I och II (11 procent, konfidensintervall 5–19) och i
stadium IB–IIIB jämfört med i stadium IA (p=0,008) liksom i stadium III än
i stadium I (p=0,021). Det fanns ingen skillnad i andelen patienter med
25
fjärrmetastaser vid jämförelse av pre-PET stadium I och II (p=0,19) respektive stadium II och III (p=0,34).
I den andra studien [29] som redovisade resultat per stadium var det ingen
patient i stadium IA där undersökning med FDG-PET visade på fjärrmetastaser. Det fanns signifikant fler patienter med fjärrmetastaser i pre-PET
stadium IB–IIIB jämfört med stadium IA (p=0,033). Det var även fler patienter med fjärrmetastaser i stadium II jämfört med stadium I (p=0,048).
FDG-PET visade inte på någon skillnad i andel patienter med fjärrmetastaser i pre-PET stadium I jämfört med stadium II (p=0,39), stadium I och II
jämfört med stadium III (p=0,063) eller stadium II jämfört med stadium III
(p=0,54).
FDG-PET visade korrekt M-stadium hos 91 procent (40 av 44) av patienterna och konventionell stadieindelning med datortomografi, skelettscintigrafi och datortomografi eller magnetisk resonanstomografi av hjärna visade
korrekt M-stadium hos 80 procent (35 av 44) av patienterna [29]. Accuracy
avseende M-stadium för PET var 94 procent och för konventionell stadieindelning 80 procent (p=0,011) [29].
Undersökning för att upptäcka fjärrmetastaser med FDG-PET är känslig
och säker för binjurar, skelett och lever men okänslig i hjärnan. Den ena
systematiska översikten [12] visar att vid bekräftad icke småcellig lungcancer och konventionell stadieindelning visar FDG-PET fjärrmetastaser i följande kroppsdelar och med följande säkerhet:
binjurar, sammanvägd sensitivitet 100 procent (spännvidd 94–100),
sammanvägd specificitet 100 procent (spännvidd 80–100), sammanvägt positivt prediktivt värde 84 procent (spännvidd 92–100), sammanvägt negativt prediktivt värde 99 procent (spännvidd 92–100
procent), (tre studier, 160 patienter)
skelett, sensitivitet spännvidd 90–94 procent, specificitet spännvidd
82–99 procent, positivt prediktivt värde spännvidd 90–98 procent,
negativt prediktivt värde spännvidd 82–99 procent (tre studier, 258
patienter)
hjärna, sensitivitet 60 procent, specificitet 99 procent, positivt prediktivt värde 75 procent, negativt prediktivt värde 97 procent (en
studie, 100 patienter)
lever, sensitivitet 100 procent, specificitet 100 procent, positivt prediktivt värde 100 procent, negativt prediktivt värde 100 procent (en
studie, 100 patienter).
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om effekter på avgörande effektmått som överlevnad och livskvalitet. Det saknas data avseende fjärrmetastasering till
kroppsdelar såsom lymfkörtlar på halsen, buk (retroperitoneum) och hud.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Det finns en risk att en PET-positiv förändring uppfattas som metastas när
den i själva verket är inflammatorisk och beror på annan sjukdom. Resulta-
26
tet kan bli att en person som skulle kunna gå att bota inte får botande behandling.
Kostnadseffektivitet
PET-DT har en låg kostnad per effekt. I en litteraturgenomgång pekade
samtliga sju studier på att FDG-PET i kombination med datortomografi
(PET-DT) är en dominant eller kostnadseffektiv metod jämfört med DT [11,
30-35]. Beroende på att de ingående kostnaderna inte är riktigt heltäckande
för behandlingsförloppet, samt olika antaganden om prevalens av metastaser, begränsas evidensen till viss evidens.
Rad: A11
Tillstånd: Icke småcellig lungcancer som planeras för kurativt
syftande behandling
Åtgärd: PET-DT för att visa spridning till lymfkörtlar i mediastinum
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendation är att åtgärden ger förutsättningar för
korrekt fortsatt handläggning och tillståndets stora svårighetsgrad.
Kommentar: Jämfört med kontrastförstärkt datortomografi av torax (rad
A12) har åtgärden bättre precision för att upptäcka spridning till lymfkörtlar
i mediastinum.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en stor risk för förtida död. Spridning av lungcancer till
mediastinala lymfkörtlar påverkar behandling och prognos.
För att bedöma om en person med lungcancer är möjlig att ge behandling
med kurativ intention (kirurgi eller radiokemoterapi), är det viktigt med en
så noggrann bedömning av tumörutbredning (stadieindelning) som möjligt
för att ge patienten bästa behandling. Vid bekräftad lungcancer görs bedömning av resektabilitet som bland annat omfattar kartläggning av regional
lymfkörtelmetastasering.
Undersökning
med
fluorodeoxyglukospositronemissionstomografi (FDG-PET) kan förbättra den noninvasiva utredningen. En positiv undersökning behöver normalt bekräftas med vävnadsprov för att säkerställa tumörengagemang.
N0 betyder att inga körtlar är engagerade, N1 att det finns intrapulmonella
körtelmetastaser, N2 ipsilaterala mediastinala körtlar och N3 kontralaterala
körtlar eller supraklavikulära körtlar.
Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNMklassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella
27
riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna
TNM5 och TNM6.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade fyra systematiska översikter [36-39]. En
av översikterna innehöll 18 studier med 1 045 personer och skiljde N0 och
N1 från N2 och N3 i sin redovisning [36]. Den andra översikten innehöll en
metaanalys över 17 studier med 833 personer och skiljde N0 från N1–N3
[37]. Den tredje översikten innehöll 32 studier med 1 959 personer och
blandar studier som skiljer N0 och N1 från N2 och N3 med studier som skiljer N0 från N1–N3 [38]. Den fjärde översikten innehöll 37 studier med
2 865 personer och blandar studier som skiljer N0 och N1 från N2 och N3
med studier som skiljer N0 från N1–N3 [39].
Studierna är i huvudsak genomförda på en utrustning där PET och datortomografi inte är integrerade i samma maskin. I dag finns integrerade maskiner och därför är den rekommenderade åtgärden PET-DT trots att underlagen inte baseras på det.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av FDGPET i kombination med datortomografi av torax på överlevnad och
livskvalitet.
Vid icke småcellig lungcancer som planeras för kurativt syftande
behandling har FDG-PET i kombination med datortomografi 74–85
procent sensitivitet och 85–92 procent specificitet för att visa spridning till lymfkörtlar i mediastinum (måttlig evidensstyrka).
Inkluderade studier visar på en medelsensitivitet på 74–85 procent och en
medelspecificitet på 85–92 procent, medan positiv likelihoodkvot är 4,9–
10,4 och negativ likelihoodkvot är 0,2–0,3 [36-39]. Positivt prediktivt värde
är 79 procent och negativt prediktivt värde är 93 procent [36]. Den översikt
som utvärderar studier som skiljer N0 och N1 från N2 och N3 har en sensitivitet på 84 procent och en specificitet på 89 procent och är den översikt
som är mest relevant för att bedöma åtgärdens effekt för en person med kurativ potential [36].
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om effekter på avgörande effektmått som överlevnad och livskvalitet. Det saknas information om hur stor andel av patienterna som får en förändrad behandlingsinriktning genom en PETundersökning.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
-
28
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: A12
Tillstånd: Icke småcellig lungcancer som planeras för kurativt
syftande behandling
Åtgärd: Kontrastförstärkt datortomografi av torax för att visa
spridning till lymfkörtlar i mediastinum
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden ger förutsättningar för
korrekt fortsatt handläggning och tillståndets stora svårighetsgrad.
Kommentar: I jämförelse med PET-DT (rad A11) har åtgärden sämre precision för att upptäcka spridning till lymfkörtlar i mediastinum.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en stor risk för förtida död. Spridning av lungcancer till
mediastinala lymfkörtlar påverkar behandling och prognos.
För att bedöma om en person med lungcancer är möjlig att ge behandling
med kurativ intention (kirurgi eller radiokemoterapi) är det viktigt med en så
noggrann bedömning av tumörutbredning (stadieindelning) som möjligt för
att ge patienten bästa behandling. Vid bekräftad lungcancer görs bedömning
av resektabilitet som bland annat omfattar kartläggning av regional lymfkörtelmetastasering. Vid datortomografiundersökning av torax uppmäts lymfkörtlarnas kortaste diameter (i transaxiella bilder) i mediastinum, lungor och
lunghili, där ett mått mer än 1 cm indikerar patologisk förstoring.
N0 betyder att inga körtlar är engagerade, N1 att det finns intrapulmonella
körtelmetastaser, N2 ipsilaterala mediastinala eller subkarinala mediastinala
körtlar och N3 kontralaterala körtlar eller supraklavikulära körtlar.
Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNMklassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella
riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna
TNM5 och TNM6.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade fyra systematiska översikter [36-39]. En
av översikterna innehöll 20 studier med 3 438 personer och särskiljde N0
och N1 från N2 och N3 i sin redovisning [36]. Den andra översikten innehöll en metaanalys över 17 studier med 833 personer och särskiljde N0 från
N1–N3 [37]. Från den tredje översikten inkluderas 15 studier med 757 per-
29
soner eftersom översikterna [38-39] delvis är överlappande. Gould m.fl.
blandar studier som särskiljer N0 och N1 från N2 och N3 med studier som
särskiljer N0 från N1–N3 [38]. Den fjärde översikten innehöll 35 studier
med 5 111 personer och blandar studier som särskiljer N0 och N1 från N2
och N3 med studier som särskiljer N0 från N1–N3 [39].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av datortomografi med kontrast av torax på överlevnad och livskvalitet.
Vid icke småcellig lungcancer som planeras för kurativt syftande
behandling har kontrastförstärkt datortomografi av torax 51–59 procent sensitivitet och 78–86 procent specificitet för att visa spridning
till lymfkörtlar i mediastinum (måttlig evidensstyrka).
I studierna har kontrastförstärkt datortomografi av torax en medelsensitivitet
på 51–59 procent och en medelspecificitet på 78–86 procent medan positiv
likelihoodkvot är 2,7–3,4 och negativ likelihoodkvot är 0,5–0,6 [36-39].
Positivt prediktivt värde är 56 procent och negativt prediktivt värde är 83
procent [36].
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om effekter på avgörande effektmått som överlevnad och livskvalitet.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Vid måttligt till kraftigt nedsatt njurfunktion måste hänsyn tas till om åtgärder ska vidtas för att förhindra kontrastmedelsutlöst njurskada respektive
avstå från kontrastförstärkning. Det kan vara aktuellt med profylaktisk behandling inför en förnyad kontrastmedelsinjektion om personen tidigare
visat kontrastmedelsutlösta allergiliknande reaktioner.
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
30
Rad: A13
Tillstånd: Misstänkt eller diagnostiserad lungcancer med lymfkörtelförstoring som planeras för kurativt syftande behandling
Åtgärd: Bronkoskopi med transbronkiell nålaspiration
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden ger förutsättningar för
korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Jämfört med en kombination av endobronkiellt ultraljud med
transbronkiell nålaspiration och esofagealt ultraljud med finnålsaspiration
(rad A16) nås färre lymfkörtlar med denna åtgärd.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en stor risk för förtida död. Spridning av lungcancer till
mediastinala lymfkörtlar påverkar behandling och prognos.
Regional spridning till lymfkörtlar är vanligt vid lungcancer. Visande av
mediastinalt lymfkörtelengagemang har en avgörande betydelse för behandling och prognos, framför allt genom att det då vanligen inte är möjligt med
kirurgisk behandling. Mediastinoskopi har traditionellt använts bland annat
inför kurativ kirurgi, men är förenad med obehag för patienten i form av
operativt ingrepp och viss komplikationsrisk. Konventionell fiberbronkoskopi inkluderande blind transbronkiell nålaspiration (TBNA) av potentiellt
tumörengagerade lymfkörtlar är mer skonsam för patienten och potentiellt
mindre komplikationsfylld.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade två systematiska översikter med 17 studier
och 1 399 personer [40] respektive 13 studier och 692 personer [41] där
personerna vid negativt utfall genomgått ytterligare invasiv mediastinal utredning (mediastinoskopi i huvudsak) samt en accuracy-studie med 138
personer [42].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av transbronkiell nålaspiration på överlevnad och livskvalitet.
Vid misstänkt eller diagnostiserad lungcancer med lymfkörtelförstoring som är åtkomlig med transbronkiell nålaspiration (subkarinala
körtlar och i trakeobronkialvinkeln i huvudsak) är det ingen skillnad
i sensitivitet jämfört med mediastinoskopi, men transbronkiell nålaspiration har lägre negativt prediktivt värde (låg evidensstyrka).
31
Vid misstänkt eller diagnostiserad lungcancer med lymfkörtelförstoring som planeras för kurativt syftande behandling har transbronkiell
nålaspiration
o låg (38 procent) sensitivitet för diagnostik av lymfkörtelmetastasering jämfört med mediastinoskopi (78 procent) när
jämförbara patientpopulationer med cirka 40 procents prevalens för mediastinal lymfkörtelmetastasering ingår i studierna
(måttlig evidensstyrka)
o lägre risk för komplikationer än mediastinoskopi (mycket låg
evidensstyrka).
I den ena systematiska översikten [40] är det en hög förekomst av mediastinal lymfkörtelmetastasering (75 procent) hos personerna som undersöks
med transbronkiell nålaspiration jämfört med personerna som undersöks
med mediastinoskopi (39 procent). Sensitiviteten för transbronkiell nålaspiration var 78 procent och specificiteten var 100 procent (positivt utfall accepterades som sant), vilket ger ett negativt prediktivt värde på 60 procent.
Mediastinoskopi hade en sensitivitet på 78 procent och en specificitet på
100 procent, vilket ger ett negativt prediktivt värde på 89 procent [40]. De
sex studier av transbronkiell nålaspiration med en prevalens som motsvarar
den för studierna av mediastinoskopi har en betydligt lägre sensitivitet på 36
till 39 procent och ett negativt prediktivt värde på 78 procent [41-42].
Transbronkiell nålaspiration kan utföras vid den primära bronkoskopin
med liten risk för ytterligare komplikationer. Då undersökningen har högt
positivt prediktivt värde kan ett positivt resultat bespara patienten ytterligare
utredning.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om effekter på avgörande effektmått som överlevnad och livskvalitet. Information om komplikationer är bristfällig.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
I en av de systematiska översikterna rapporteras om 0,3 procent allvarliga
biverkningar (till exempel luft i lungsäcken eller infektion) jämfört med
mediastinoskopi som har 2 procent allvarliga komplikationer.
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
32
Rad: A14
Tillstånd: Misstänkt eller diagnostiserad lungcancer som planeras för kurativt syftande behandling
Åtgärd: Esofagealt ultraljud med finnålsaspiration
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden ger förutsättningar för
korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Hur stor patientnyttan är beror mycket på operatörens kompetens. I jämförelse med en kombination av endobronkiellt ultraljud med
transbronkiell nålaspiration och esofagealt ultraljud med finnålsaspiration
(rad A16) nås färre lymfkörtlar med denna åtgärd.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en stor risk för förtida död. Spridning av lungcancer till
mediastinala lymfkörtlar påverkar behandling och prognos.
Regional spridning till lymfkörtlar är vanligt vid lungcancer. Visande av
mediastinalt lymfkörtelengagemang har en avgörande betydelse för behandling och prognos, framför allt genom att det då vanligen inte är möjligt med
kirurgisk behandling. Mediastinoskopi har traditionellt använts bland annat
inför kurativ kirurgi, men är förenad med obehag för patienten i form av
operativt ingrepp och viss komplikationsrisk. Esofagealt ultraljud med
finnålsaspiration (EUS-FNA) är ett alternativ för invasiv mediastinal diagnostik tillsammans med mediastinoskopi och endobronkiellt ultraljud med
transbronkiell nålaspiration (EBUS-TBNA).
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade två systematiska översikter, en med 16
studier och 1 003 personer [40] och en med 18 studier och 1 062 personer
[43]. Den senare delade upp materialet i patienter med eller utan visad
lymfkörtelförstoring. Utöver dessa översikter identifierades en accuracystudie med 138 personer [42] och en randomiserad kontrollerad studie där
esofagealt ultraljud med finnålsaspiration jämfördes med mediastinoskopi
hos 40 personer [44].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av esofagealt ultraljud med finnålsaspiration på överlevnad och livskvalitet.
Vid misstänkt eller diagnostiserad lungcancer utan visade fjärrmetastaser, men med visad lymfkörtelförstoring eller på oselekterat personmaterial, har invasiv mediastinal diagnostik med esofagealt ultra-
33
ljud med finnålsaspiration jämförbar diagnostisk säkerhet med mediastinoskopi (måttlig evidensstyrka).
Vid misstänkt eller diagnostiserad lungcancer utan visad lymfkörtelförstoring har invasiv mediastinal diagnostik med esofagealt ultraljud med finnålsaspiration
o lägre sensitivitet än för mediastinoskopi (måttlig evidensstyrka)
o en absolut minskning av komplikationsrisk med 1 procentenhet jämfört med mediastinoskopi (låg evidensstyrka).
På ett utvalt patientmaterial där det huvudsakligen ingår patienter med förstorade lymfkörtlar (cirka 60 procent prevalens, sannolikhet för lungcancer
efter negativt test 9–11 procent) har esofagealt ultraljud med finnålsaspiration en sensitivitet om cirka 80 procent och ett negativt prediktivt värde på
80–90 procent. Hos patienter som inkluderats konsekutivt oberoende av
utfall av datortomografi eller positronemissionstomografi (PET) (cirka 35
procent prevalens, sannolikhet för lungcancer efter negativt test 15 procent)
är sensitiviteten 58 procent och negativt prediktivt värde 81 procent. Kirurgi
med någon form av lymfkörtelutredning var referensmetod för förekomst av
spridning till mediastinum.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om effekter på avgörande effektmått som överlevnad och livskvalitet.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
I en av de systematiska översikterna redovisas smärre komplikationer hos
0,8 procent [43].
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: A15
Tillstånd: Misstänkt eller diagnostiserad lungcancer som planeras för kurativt syftande behandling
Åtgärd: Endobronkiellt ultraljud med transbronkiell nålaspiration
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden ger förutsättningar för
korrekt fortsatt handläggning.
34
Kommentar: Hur stor patientnyttan är beror mycket på operatörens kompetens. I jämförelse med en kombination av endobronkiellt ultraljud med
transbronkiell nålaspiration och esofagealt ultraljud med finnålsaspiration
(rad A16) nås färre lymfkörtlar med denna åtgärd.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en stor risk för förtida död. Spridning av lungcancer till
mediastinala lymfkörtlar påverkar behandling och prognos.
Regional spridning till lymfkörtlar är vanligt vid lungcancer. Visande av
mediastinalt lymfkörtelengagemang har en avgörande betydelse för behandling och prognos, framför allt genom att det då vanligen inte är möjligt med
kirurgisk behandling. Mediastinoskopi har traditionellt använts bland annat
inför kurativ kirurgi, men är förenad med obehag för patienten i form av
operativt ingrepp och viss komplikationsrisk. Endobronkiellt ultraljud med
transbronkiell nålaspiration (EBUS-TBNA) är ett alternativ för invasiv mediastinal diagnostik tillsammans med mediastinoskopi och esofagealt ultraljud med finnålsaspiration (EUS-FNA).
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade två systematiska översikter med elva studier och 1 299 personer [45] respektive åtta studier och 918 personer [40].
Översikterna är delvis överlappande men en av översikterna [40] undersöker
även mediastinoskopi.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av endobronkiellt ultraljud med transbronkiell nålaspiration på överlevnad
och livskvalitet.
Vid misstänkt eller diagnostiserad lungcancer utan visade fjärrmetastaser har invasiv mediastinal diagnostik med endobronkiellt ultraljud med transbronkiell nålaspiration
o lika bra eller bättre diagnostisk precision jämfört med mediastinoskopi (måttlig evidensstyrka)
o en absolut minskning av komplikationsrisken med cirka 2
procentenheter jämfört med mediastinoskopi (måttlig evidensstyrka).
När förekomsten av mediastinala lymfkörtlar var 68 procent hade endobronkiellt ultraljud med transbronkiell nålaspiration en sensitivitet på 93 procent och ett negativt prediktivt värde på 87 procent [45]. Sensitiviteten ändrade sig inte mycket vid jämförelsen mellan de studier som hade hög respektive låg prevalens på metastaser i mediastinum. Detta kan jämföras med
mediastinoskopi som har 78 procent sensitivitet och 89 procent negativt
prediktivt värde vid en prevalens på 39 procent [40]. Endobronkiellt ultra-
35
ljud har i de flesta studier utförts på personer med misstänkt eller diagnostiserad lungcancer med förstorade lymfkörtlar eller positiva resultat från PET
även om ett par studier har beskrivit utfallet vid normalstora körtlar.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om effekter på avgörande effektmått som överlevnad och livskvalitet.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Komplikationsfrekvensen var 0,1 procent (luft i lungsäcken) i en av de systematiska översikterna [45].
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: A16
Tillstånd: Misstänkt eller diagnostiserad lungcancer som planeras för kurativt syftande behandling
Åtgärd: Kombination av endobronkiellt ultraljud med transbronkiell nålaspiration och esofagealt ultraljud med finnålsaspiration
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden ger förutsättningar för
korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Hur stor patientnyttan är beror mycket på operatörens kompetens. I jämförelse med alternativa åtgärder som bronkoskopi med TBNA
(rad A13), esofagealt ultraljud med finnålsaspiration (rad A14) och endobronkiellt ultraljud med transbronkiell nålaspiration (rad A15) når åtgärden
flest lymfkörtlar.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en stor risk för förtida död. Spridning av lungcancer till
mediastinala lymfkörtlar påverkar behandling och prognos.
Regional spridning till lymfkörtlar är vanligt vid lungcancer. Visande av
mediastinalt lymfkörtelengagemang har en avgörande betydelse för behandling och prognos, framför allt genom att det då vanligen inte är möjligt med
kirurgisk behandling. Mediastinoskopi har traditionellt använts bland annat
inför kurativ kirurgi, men är förenad med obehag för patienten i form av
operativt ingrepp och viss komplikationsrisk. Endobronkiellt ultraljud med
transbronkiell nålaspiration (EBUS-TBNA) är ett alternativ för invasiv me-
36
diastinal diagnostik tillsammans med mediastinoskopi och esofagealt ultraljud med finnålsaspiration (EUS-FNA).
Vilka studier ingår i granskningen?
En accuracy-studie med prospektiv inklusion av 138 personer [42] med
misstänkt eller diagnostiserad lungcancer som kunde bli föremål för kurativ
behandling. Alla patienter genomgick transbronkiell nålaspiration (TBNA),
endobronkiellt ultraljud med transbronkiell nålaspiration och esofagealt ultraljud med finnålsaspiration. Positiva utfall accepterades som sanna medan
negativa kontrollerades med kirurgi. Fyra patienter som vägrade kirurgi
följdes under 6–12 månader. Prevalensen av metastaser i mediastinum var
30 procent.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av kombinationen av endobronkiellt ultraljud med transbronkiell nålaspiration och esofagealt ultraljud med finnålsaspiration på överlevnad och
livskvalitet.
Vid misstänkt eller diagnostiserad lungcancer utan visade fjärrmetastaser har kombinationen av endobronkiellt ultraljud med transbronkiell nålaspiration och esofagealt ultraljud med finnålsaspiration en
hög diagnostisk precision jämfört med mediastinoskopi (låg till
måttlig evidensstyrka).
Kombinationen av endobronkiellt ultraljud med transbronkiell nålaspiration
och esofagealt ultraljud med finnålsaspiration hade en sensitivitet på 93 procent och ett negativt prediktivt värde på 97 procent för att upptäcka spridning till lymfkörtlar i mediastinum [42].
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om effekter på avgörande effektmått som överlevnad, livskvalitet och komplikationer.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
37
Rad: A17
Tillstånd: Starkt misstänkt lungcancer där samsjuklighet gör det
tveksamt om personen kan få tumörspecifik behandling
Åtgärd: Provtagning för mikroskopisk bekräftelse av diagnosen
Rekommendation: Rekommendation kan inte lämnas inom ramen för
nationella riktlinjer eftersom det vetenskapliga underlaget var otillräckligt och konsensuspanelen var oenig om åtgärdens patientnytta.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en stor risk för förtida död. Obehandlad lungcancer har
100 procent dödlighet.
20 procent av patienter som insjuknar i lungcancer har en så omfattande
samsjuklighet att tumörspecifik lungcancerbehandling (kirurgi, radioterapi,
kemoterapi, avancerad palliativ åtgärd) inte är möjlig. Värdet av att bekräfta
tumören med en provtagning för mikroskopisk bekräftelse av diagnos går då
att ifrågasätta, men om diagnosen kan erhållas till rimlig risk kan det finnas
ett värde. Den defaitism som präglat lungcancerområdet under lång tid har
bidragit till att värdet av diagnostik ifrågasatts. De utökade möjligheter till
behandling som kommit fram den senaste tioårsperioden talar för att alla
patienter med starkt misstänkt lungcancer, oberoende av sjuklighet, ålder
eller samhällsställning, bör bli bedömda av en lungcancerspecialist. Enligt
erfarenhet är den andel patienter där det inte är rimligt att belägga diagnos
med provtagning för mikroskopisk bekräftelse liten (mindre än 7–8 procent), och en bedömning av de diagnostiska möjligheterna måste ske i samråd med ett högspecialiserat team eller motsvarande. Om så inte sker finns
det en påtaglig risk att patienten går miste om potentiellt viktig behandling.
Riktlinjer i Australien, Skottland och Storbritannien rekommenderar allmänt
att diagnos ställs, såvida inte en lungcancerspecialist explicit avrått från diagnostik. Diagnostiska ingrepp i torax är behäftade med en signifikant men
varierande komplikationsrisk.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det saknas studier för att bedöma effekterna av åtgärden. En konsensuspanel fick ta ställning till påståendet ”Vid starkt misstänkt lungcancer medför
provtagning för mikroskopisk bekräftelse av diagnosen större patientnytta
än olägenhet, även när man på grund av samsjuklighet bedömer det som
tveksamt eller osannolikt att patienten kan komma ifråga för tumörspecifik
lungcancerbehandling”. Panelen bestod av 10 specialister i lungmedicin och
9 specialister i onkologi. Konsensus uppnåddes inte. Aktiv ställning till påståendet togs av 15 personer och 10 av dessa instämde. Eftersom konsensus
inte uppnåddes (mindre än 75 procent som instämde i påståendet) tillfrågades panelen en andra gång och då fick de även ta del av resultatet och kommentarer från första omgången. I andra omgången tog 17 personer aktiv
ställning och 10 av dessa instämde.
38
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Socialstyrelsen kan inte lämna någon rekommendation inom ramen
för nationella riktlinjer.
Inga studier som klart belyser frågan har påträffats. En studie [46] fann att
andelen som saknade positivt vävnadsprov varierade mellan 7,5 procent
(universitetssjukhus med multidisciplinärt team), 15,2 procent (större privatsjukhus), 27,1 procent (länssjukhus) och 44,6 procent (regionalt privatsjukhus), utan att detta förklarades av någon skillnad i samsjuklighet, dock viss
skillnad i ålder vid diagnos. Eventuell skillnad i livskvalitet eller överlevnad
redovisas inte. En annan studie [47] jämförde australisk urbefolkning med
kontrollgrupp och fann ingen skillnad i andelen utan mikroskopisk diagnos,
men ändå stora skillnader i behandlingsintensitet och överlevnad, vilket i
viss mån talar emot betydelsen av vävnadsprov. En tredje studie [48] visar
att andelen utan diagnos var 20,5 procent för patienter som utreddes av
lungspecialist, men 42,5 procent av patienter som inte träffade en specialist,
och stora skillnader påträffades i behandling och överlevnad. Dock sågs
skillnader i tumörstadium mellan grupperna.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om avgörande effektmått som överlevnad och livskvalitet.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: A18
Tillstånd: Misstänkt lungcancer där cytologiskt eller histologiskt
vävnadsprov utförs
Åtgärd: Morfologisk basutredning med tillägg av immunhistokemiska biomarkörer
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets stora svårighetsgrad, att
åtgärden ger förutsättning för korrekt fortsatt handläggning och att åtgärden har hög evidens för effekt.
39
Kommentar: Åtgärden är en diagnostisk metod som har stor betydelse för att
skilja lungcancer från annan cancer och ökar möjligheten att kunna ge riktade behandlingsinsatser.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en måttlig risk för förtida död.
Hälften av alla lungcancerpatienter har förekomst av tumör i annat organ
när sjukdomen upptäcks (stadium IV). Ibland tas prover från till exempel
lever, skelett, hjärna eller hudmetastas och hälso- och sjukvården ställer en
cancerdiagnos. Utifrån klassisk ljusmikroskopi är det inte alltid självklart
var primärtumören sitter. Då ger biomarkörer ett mycket väsentligt bidrag
för att skilja mellan primär lungcancer och metastas från annan primärtumör.
Det är inte heller ovanligt att patienter med lungtumör har en annan cancersjukdom i sjukhistorien, till exempel bröstcancer, kolorektalcancer, cancer i öron- näs- och halsområdet eller prostatacancer. Då uppkommer ofta
frågan om lungtumören är metastas från tidigare cancer eller primär lungcancer. I den situationen ger biomarkörer, det vill säga immunhistokemi,
mycket viktig och värdefull information som kan bli helt avgörande för diagnos och behandling.
Skivepitelcancer, adenocarcinom och storcellig cancer brukar ofta sammanfattas som icke småcellig lungcancer och sätts i motsats till småcellig
lungcancer, på grund av att det sedan länge anses att icke småcellig lungcancer och småcellig lungcancer i typfallet ska ha helt olika behandling.
Korrekt histopatologisk bestämning av lungcancer är därför mycket viktigt.
Histopatologiska diagnoser är aldrig sanna utan bara mer eller mindre
sannolika. Med tillägg av immunhistokemiska biomarkörer talar ett positivt
utfall av thyroid transcription factor 1 (TTF-1) eller ett negativt utfall av
cytokeratin 5/6 (CK5/6) entydigt mot skivepitelcancer, men är förenlig med
de övriga typerna (lungspecifik fenotyp). Ett negativt utfall av TTF-1 eller
ett positivt utfall av CK5/6 talar tämligen entydigt för skivepitelcancer (icke
lungspecifik fenotyp). Ett positivt utfall av cytokeratin 7 (CK7) är väl förenligt med adenocarcinom och storcellig cancer och talar mot, men utesluter
inte, skivepitelcancer och småcellig lungcancer. Det finns ingen enskild
markör som kan skilja mellan all småcellig lungcancer och icke småcellig
lungcancer, men tillsammans med vanlig rutinmikroskopi kan det göras i
mer än 95 procent av fallen. Det är sällan tolkningsproblem med dessa markörer.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade tre systematiska översikter [49-51]. De har
studerat tillförlitligheten och den diagnostiska tilläggsinformationen av de
immunhistokemiska markörerna TTF-1, CK5/6 och CK7 vid lungcancer.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
40
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av
morfologisk basutredning med tillägg av immunhistokemiska biomarkörer på överlevnad och livskvalitet.
Vid rundhärd på lungan där cytologiskt eller histologiskt vävnadsprov utförs har morfologisk basutredning med tillägg av
o biomarkören TTF-1 50 procent sensitivitet och 100 procent
specificitet för att skilja lungcancer från annan cancer (hög
evidensstyrka)
o biomarkören TTF-1 95 procent sensitivitet och 58 procent
specificitet för att skilja småcellig lungcancer från annan
lungcancer (hög evidensstyrka)
o biomarkören TTF-1 95 procent sensitivitet och 75 procent
specificitet för att skilja adenocarcinom från annan lungcancer (hög evidensstyrka)
o biomarkören CK5/6 99 procent sensitivitet och 99 procent
specificitet för att skilja skivepitelcancer från annan lungcancer (hög evidensstyrka)
o biomarkören CK7 99 procent sensitivitet och 47 procent specificitet för att skilja adenocarcinom från annan lungcancer
(hög evidensstyrka).
Immunhistokemiska biomarkörer har stor betydelse för att skilja lungcancer
från annan cancer och ökar möjligheten att kunna ge riktade behandlingsinsatser till olika undergrupper av lungcancer. Enda ”lungspecifika” markören
är TTF-1. Den har 50 procent sensitivitet och 100 procent specificitet för
lungcancer från annan cancer, 95 procent sensitivitet och 58 procent specificitet för att skilja mellan småcellig lungcancer och övrig lungcancer och 95
procent sensitivitet och 75 procent specificitet för att skilja adenocarcinom
från annan lungcancer. CK5/6 har 99 procent sensitivitet och 99 procent
specificitet för att skilja skivepitelcancer från övrig lungcancer. CK7 har 99
procent sensitivitet och 47 procent specificitet för att skilja adenocarcinom
från övrig lungcancer.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om effekter på avgörande effektmått som överlevnad och livskvalitet.
Det finns ingen markör som säkert skiljer mellan icke småcellig lungcancer och småcellig lungcancer. Napsin A är en markör som angetts vara lungspecifik, men data är ännu otillräckliga. Det finns förhållandevis sparsam
information avseende storcellig lungcancer.
Skillnaden mellan cytologi och histopatologi ligger framför allt i tillgängligheten av material till immunocytokemisk undersökning. Man måste i
princip innan provtagning utförs bestämma om man ska göra immunocytokemi eller inte. Detta problem finns inte för histopatologi; om det finns material till ljusmikroskopisk undersökning kan detta också användas till immunhistokemi. Immunocytologi saknar allmänt accepterade metoder och
därför finns det ett stort antal metoder som valideras internt mot histopato-
41
logi. Inom cytologin används färre antikroppar men de som diskuteras här,
TTF-1, CK7 och CK5/6, är vanligt förekommande och om vävnadsprovet är
tillräckligt bra bör resultatet ha hög grad av överensstämmelse med histopatologi. Det finns enskilda, ofta små, studier som jämför utfallet för cytologi
och patologi vad gäller den ena eller andra sjukdomen, men systematiska
jämförelser saknas.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: A19
Tillstånd: Obehandlad avancerad icke småcellig lungcancer i
stadium IIIB–IV och performance status 0–2
Åtgärd: Test av Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)
som tillägg till morfologisk basutredning
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden endast ger effekt på
progressionsfri överlevnad och att den har låg evidens för effekt, men att
åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: I jämförelse med test av Epidermal Growth Factor Receptor
för tidigare behandlad icke småcellig lungcancer (rad A20) är evidens för
effekt på progressionsfri överlevnad högre för detta tillstånd.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död. Personer med metastaserad lungcancer har kort överlevnad.
Förutom traditionella prognostiska faktorer som stadieindelning finns det,
vid icke småcellig lungcancer, intresse att hitta prognostisk och prediktiv
tilläggsinformation med hjälp av framför allt biomarkörer.
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) är en av de mest studerade
eftersom det finns målinriktade terapier mot denna tillväxtfaktor. Såväl tyrosinkinashämmare som gefitinib och erlotinib (godkända i Sverige) och
antikroppar som cetuximab (inte godkänd för lungcancer i Sverige) är exempel på målinriktade terapier. Gefitinib och erlotinib har använts på selekterade patientmaterial med varierande behandlingssvar. Andelen av alla patienter som svarar bra på behandlingen är låg, men för de som svarar ger
drogen ofta en dramatisk effekt. Flera randomiserade kontrollerade studier
42
och andra studier har utvärderat olika testmetoder såsom immunhistokemi,
polymerase chain reaction (PCR) och FISH för att visa på mutationer i
EGFR-genen (mutationsanalys) och därmed kunna förutsäga svaret på antiEGFR-behandling. En systematisk litteraturöversikt över dessa test har nyligen publicerats [52]. Översikten gäller dock endast respons på behandling
med tyrosinkinashämmare, i huvudsak gefitinib vid adenocarcinom, och det
är huvudsakligen patienter som behandlats med annan kemoterapi tidigare
(andra och tredje linjens behandling).
Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNMklassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella
riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna
TNM5 och TNM6.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen har identifierat en randomiserad fas III-studie med gefitinib eller karboplatin-paklitaxel när det gäller första linjens behandling
[53], en studie från Taiwan som jämförde patienter behandlade med gefitinib i första eller andra linjens behandling [54] samt en studie om screening
för EGFR-mutationer hos 2 105 patienter [55]. I den studien behandlades
personer med mutation med erlotinib i första eller andra linjens behandling.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av behandlingsval, styrt av utfallet av mutationsanalys, på total överlevnad och livskvalitet vid obehandlad avancerad icke småcellig lungcancer i stadium IIIB–IV och performance status 0–2.
Vid obehandlad avancerad icke småcellig lungcancer i stadium IIIB–
IV och performance status 0–2 kan tillägg av mutationsanalys inför
palliativ kemoterapi ge stöd för att välja gefitinib, om målet är förlängd progressionsfri överlevnad, framför cytostatika hos personer
med mutation (låg evidensstyrka).
En metaanalys av nästan 5 000 personer [52] talar för att alla tre testen signifikant förutsäger hur personer med lungcancer av adenocarcinomtyp svarar på behandling med gefitinib. I en randomiserad fas III-studie från Asien
(the IRESSA Pan Asia Study, IPASS) [53] ingick 1 217 asiatiska patienter
med tidigare obehandlat adenocarcinom stadium IIIB–IV och performance
status 0–2 som hade rökt obetydligt eller inte alls. Dessa randomiserades i
första linjen till behandling med gefitinib eller karboplatin-paklitaxel. Progressionsfri överlevnad var primärt effektmått i studien. Sekundära effektmått var total överlevnad, livskvalitet, minskning av symtom, säkerhet och
ogynnsamma händelser. Biomarköranalyser utfördes på 683 personer och
data om mutationsstatus fanns hos 437 personer. I studien ingick även undersökande analyser av biomarkörers betydelse.
43
Progressionsfri överlevnad var bättre för gefitinib än för karboplatinpaklitaxel (hazardkvot 0,74, konfidensintervall 0,65–0,85, p<0,001). 38,9
procent av personerna i gefitinibgruppen fick senare karboplatin-paklitaxel
och 39,5 procent av personerna i karboplatin-paklitaxelgruppen fick senare
gefitinib. Preliminära analyser av total överlevnad visar ingen skillnad mellan grupperna (hazardkvot 0,91, konfidensintervall 0,76–1,10). Livskvalitet,
analyserad med FACT-L, var bättre med gefitinib. Dock var minskningen
av symtompoäng likartad i bägge grupperna. Frekvensen av biverkningar
grad 3–4 var lägre med gefitinib (28,7 respektive 61,0 procent). 3,8 procent
av personerna dog på grund av biverkningar i gruppen med gefitinib och 2,7
procent av personerna som fick karboplatin-paklitaxel.
Undersökande subgruppsanalyser visade att personer med mutation hade
signifikant längre progressionsfri överlevnad med gefitinib än med karboplatin-paklitaxel (hazardkvot 0,48, konfidensintervall 0,36–0,64, p<0,001).
För personer utan mutation var progressionsfri överlevnad signifikant kortare med gefitinib än med karboplatin-paklitaxel (hazardkvot 2,85, konfidensintervall 2,05–2,98, p<0,001). Preliminära analyser av total överlevnad visade ingen skillnad mellan behandling med gefitinib och karboplatinpaklitaxel, varken för personer med mutation (hazardkvot 0,78, konfidensintervall 0,50–1,20) eller personer utan mutation (hazardkvot 1,38, konfidensintervall 0,92–2,09).
En studie från Taiwan [54], där personer med mutation behandlades med
gefitinib och sedan klassades som kemonaiva eller kemobehandlade, visade
att total överlevnad efter start av terapi och progressionsfri överlevnad efter
start av gefitinib terapi var samma i båda grupperna. Behandlingssvar på
gefitinib hade däremot betydelse för utgången.
I en nyligen publicerad studie från den spanska lungcancergruppen om
screening för EGFR-mutationer av 2 105 personer fann man att 16 procent
hade en mutation. 217 patienter behandlades med erlotinib i första eller
andra till tredje linjen och båda visade samma progressionsfria överlevnad
(14 månader i första linjen, 13 i andra till tredje linjen) och total överlevnad
(28 månader i första linjen, 27 i andra till tredje linjen), vilket är mycket
bättre än kemoterapibehandlade personer utan mutation som har en medianöverlevnad på 12 månader [55].
Saknas någon information i studierna?
Data om total överlevnad är hittills ofullständigt redovisade och utan signifikant skillnad. Även data om livskvalitet är ofullständiga.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
44
Rad: A20
Tillstånd: Återfall av icke småcellig lungcancer efter tidigare
kemoterapi
Åtgärd: Test av Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) inför beslut om andra eller tredje linjens behandling
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden endast har effekt på
progressionsfri överlevnad och har en mycket låg till låg evidens för detta, men att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: I jämförelse med test av Epidermal Growth Factor Receptor
för obehandlad icke småcellig lungcancer (rad A19) är evidens för effekt på
progressionsfri överlevnad lägre för detta tillstånd.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död. Återfall av icke småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi är förenat med kort förväntad
överlevnad.
Förutom traditionella prognostiska faktorer som stadieindelning finns det,
vid icke småcellig lungcancer, intresse att hitta prognostisk och prediktiv
tilläggsinformation med hjälp av framför allt biomarkörer.
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) är en av de mest studerade
eftersom det finns målinriktade terapier mot denna tillväxtfaktor. Såväl tyrosinkinashämmare som gefitinib och erlotinib (godkända i Sverige) och
antikroppar som cetuximab (inte godkänd för lungcancer i Sverige). Gefitinib och erlotinib har använts på selekterade patientmaterial med varierande
behandlingssvar. Cirka 10 procent av alla personer svarar på behandlingen
genom partiell eller komplett respons, men för en del av dem som svarar ger
läkemedlet en dramatisk effekt. Positiv effekt på överlevnaden ses dock
även för personer som inte uppvisar respons.
För bedömning av EGFR-status vid icke småcellig lungcancer är tre metoder aktuella: mutationsanalys, immunhistokemi och flourescent in situ
hybridisering (FISH). Kvantitativa immunhistokemiska test är mindre standardiserade och mera metodberoende än genetiska test. Av de genetiska
testen är FISH numera standardiserat till såväl metod som tolkning och i
Sverige är erfarenheten av detta test stort. Det finns även standardiserade
test (Kit) för EGFR-mutationsanalys som i dag används på alla universitetskliniker i landet.
För att förutsäga svaret på anti-EGFR-behandling har två större randomiserade studier utvärderat EGFR-uttryck på proteinnivå med immunhistokemi samt på gennivå med bestämning av antalet kopior av EGFR-genen med
FISH och med visande av mutationer i EGFR-genen (mutationsanalys).
45
Studierna jämför behandling med tyrosinkinashämmare med placebo vid
återfall av icke småcellig lungcancer.
Det prediktiva värdet av test av EGFR för effekt av behandling med tyrosinkinashämmare på överlevnaden har undersökts i subpopulationer i de
båda randomiserade studierna. Inga data har presenterats om prediktivt värde av test av EGFR för effekten av behandling med tyrosinkinashämmare på
personens livskvalitet.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade randomiserade kontrollerade studier med
totalt 2 423 personer som undersökt frågeställningen och där resultatet publicerats i ett antal artiklar [56-60]. 17 procent av personerna analyserades
med avseende på mutation, 22 procent med FISH och 29 procent med immunhistokemi.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
Vid återfall av icke småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi
har analys av EGFR-status med FISH prediktivt värde för effekt på
överlevnaden av andra eller tredje linjens behandling med erlotinib
(mycket låg till låg evidensstyrka).
Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten
av analys av EGFR-status med mutationsanalys och immunhistokemi inför andra eller tredje linjens behandling med erlotinib för patient med återfall av icke småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi.
En retrospektiv analys av subgrupper i två stora randomiserade studier [56,
59] ger visst stöd för att test av EGFR kan förutsäga överlevnadseffekter av
tyrosinkinashämmare. Underlaget är starkare för FISH än för immunhistokemi. Värdet av mutationsanalys är svårbedömt eftersom andelen undersökta patienter och andelen patienter med mutation i studierna är låg. Användning av test av EGFR inför andra eller tredje linjens behandling är dock inte
bekräftad i prospektiva randomiserade studier där personerna före randomisering stratifieras efter resultat från test av EGFR eller där randomisering
sker mellan att analysera EGFR (och styra behandling med ledning av utfallet) och att inte göra det.
BR.21 var en dubbelblind placebokontrollerad prospektiv randomiserad
studie som jämförde erlotinib i dosen 150 mg dagligen med placebo hos
personer med icke småcellig lungcancer och performance status 0–3 [56].
Personerna hade progressiv sjukdom efter en eller två linjer med tidigare
kemoterapi och bedömdes inte lämpliga för ytterligare cytostatikabehandling. Studiens primära effektmått var överlevnad. Mellan augusti 2001 och
januari 2003 randomiserades 731 personer från 71 sjukhus och dubbelt så
många personer fick erlotinib som placebo.
Studien visade en låg frekvens remissioner med erlotinib, 8,9 procent
(mot 1 procent med placebo, p<0,001), och en signifikant överlevnadsvinst
46
(hazardkvot 0,70, p<0,001). Median överlevnad ökade från 4,7 till 6,7 månader.
Biomarkördata från BR.21 har rapporterats i två publikationer [57-58]. I
den första artikeln [58] redovisas data där tumörerna för 325 personer undersökts med immunhistokemi, 221 som undersökts med FISH och 197 som
undersökts med mutationsanalys. Vissa skillnader finns i karakteristika mellan personer som analyserades med avseende på någon av dessa faktorer och
hela populationen, men effekten av behandling med erlotinib var likartad i
de analyserade grupperna jämfört med hela studiepopulationen.
Resultatet var att det inte fanns något samband mellan förekomst av mutation och respons på behandling med erlotinib (16 procent för personer med
mutation och 7 procent för personer utan mutation, p=0,37). Både immunhistokemiskt uttryck av EGFR och positiv FISH var förenade med ökad
respons på erlotinib i en multivariat analys tillsammans med att aldrig ha
rökt och histologisk typ adenocarcinom. Vid den multivariata analysen påverkades inte effekten på överlevnaden av mutationsstatus, immunhistokemiskt uttryck av EGFR eller FISH-positivitet.
Biomarköranalysen i BR.21 har sedan uppdaterats [57]. Mutationsstatus
har undersökts med nyare, mer känsliga metoder och analysen av genkopior
(FISH) har utvidgats med prover som inte var tillgängliga vid den första
analysen.
Material var tillgängligt för förnyad analys av mutationer hos 206 personer, 15 procent var personer med mutation. Respons var signifikant vanligare hos patienter med mutation (27 procent för personer med mutation och 7
procent för personer utan mutation, p=0,035). Överlevnadsvinsten vid behandling med erlotinib var numeriskt något större för personer med mutation (hazardkvot 0,55, konfidensintervall 0,25–1,19, p=0,19) än för patienter
utan mutation (hazardkvot 0,74, konfidensintervall 0,52–1,05, p=0,09), men
skillnaden var inte signifikant.
38 procent var FISH-positiva och respons var signifikant vanligare hos
FISH-positiva än hos FISH-negativa personer (21 procent respektive 5 procent, p=0,02). Hos FISH-positiva patienter fanns en signifikant överlevnadsvinst vid behandling med erlotinib jämfört med placebo (hazardkvot
0,43, konfidensintervall 0,23–0,78, p=0,004). Däremot var det ingen signifikant överlevnadsvinst hos FISH-negativa patienter vid behandling med erlotinib jämfört med placebo (hazardkvot 0,8, konfidensintervall 0,49–1,29,
p=0,35).
Vid den multivariata analysen upptäcktes att positiv FISH både var prognostiskt för sämre överlevnad hos obehandlade patienter och prediktivt för
större överlevnadsvinst vid behandling med erlotinib (p=0,005). Den enda
andra signifikanta prediktiva faktorn för effekt av erlotinib på överlevnad
var tobaksanamnesen, där personer som aldrig hade rökt hade större nytta av
läkemedlet.
En dubbelblind placebokontrollerad prospektiv randomiserad studie (Iressa Surival Evaluation in Lung cancer, ISEL) jämförde gefitinib 250 mg dagligen med placebo hos personer med icke småcellig lungcancer och performance status 0–2 som hade behandlats med en eller två linjer med kemoterapi [59]. För att inkluderas i studien hade personerna visat tecken till återfall eller progress inom 90 dagar efter den senaste dosen med kemoterapi
47
alternativt inte tolererat den senaste regimen. Studiens primära effektmått
var överlevnad i hela populationen och i gruppen med adenocarcinom. Under en inte närmare angiven tidsperiod randomiserades 1 692 personer från
210 sjukhus i 28 länder och dubbelt så många personer fick gefitinib (g)
som placebo (p). Databasen stängdes för analys den 29 oktober 2004. Cirka
20 procent av personerna var av asiatisk etnicitet, 67 procent var män och
medianålder var 62 (g) respektive 61 (p) år. 45 procent hade adenocarcinom
och 22 procent hade aldrig rökt. 80 procent hade fjärrmetastaser vid inträde i
studien.
Överlevnadskurvorna började glida isär efter fyra månader, till fördel för
gefitinib, men utan att skillnaden (med logranktest) nådde statistisk signifikans (hazardkvot 0,89, konfidensintervall 0,77–1,02, p=0,087). Medianöverlevnaden var 5,6 (g) respektive 5,1 månader (p). Motsvarande siffror i subgruppen adenocarcinom var hazardkvot 0,82 (konfidensintervall 0,68–1,03,
p=0,089) och medianöverlevnad 6,3 (g) respektive 5,4 månader (p). Förplanerade subgruppsanalyser visade en signifikant överlevnadsvinst med gefitinib för personer som aldrig rökt, men inte för rökare eller före detta rökare.
Det var också en signifikant överlevnadsvinst för gefitinib hos patienter av
asiatisk etnicitet, men inte för icke-asiater.
Molekylära prediktorer av effekt av gefitinib på överlevnaden i ISEL har
analyserats i subgrupper. Det fanns vävnadsprover tillgängliga för analyser
för 460 personer (27,2 procent). FISH kunde analyseras hos 370 personer,
uttryck av EGFR med immunhistokemi hos 382 personer och mutationer av
EGFR hos 215 personer [60]. Däremot var personer som aldrig rökt och
personer av asiatiskt ursprung underrepresenterade i analysen. Överlevnadsmässigt var grupperna som undersöktes med avseende på immunhistokemi och FISH likartade med populationen som helhet. Gruppen som undersöktes med avseende på mutationer hade som helhet sämre överlevnad
än hela patientpopulationen och är därför inte med säkerhet representativ.
Behandlingseffekten av gefitinib var signifikant bättre hos FISH-positiva
än hos FISH-negativa personer (jämförelse mellan hazardkvot för personer
med högt respektive lågt antal genkopior, p=0,045). Hos FISH-positiva personer var hazardkvot för överlevnad med gefitinib jämfört med placebo 0,61
(konfidensintervall 0,36–1,04, p=0,067). Medianöverlevnaden var 8,3 respektive 4,5 månader. Hos FISH-negativa patienter var motsvarande hazardkvot 1,16 (konfidensintervall 0,81–1,64).
Även personer med immunhistokemiskt positiv EGFR hade signifikant
bättre effekt av gefitinib än personer med negativ EGFR (p=0,049 med interaktionstest). Hos personer med positiv EGFR och behandling med gefitinib var hazardkvot för överlevnad 0,77 (konfidensintervall 0,56–1,08,
p=0,126). För personer med negativ EGFR och behandling med gefitinib
var hazardkvot för överlevnad 1,57 (konfidensintervall 0,86–2,87, p=0,14).
Hos personer med mutation sågs betydligt högre frekvens remissioner än
hos personer utan mutation (6 av 16 jämfört med 3 av 116). Antalet personer med mutation och antalet dödsfall i den gruppen var alltför lågt för meningsfull analys.
En slutsats av analysen var att personer med negativ FISH eller immunhistokemiskt negativ tumör har liten chans att ha nytta av behandling med
tyrosinkinashämmare.
48
INTEREST är en prospektiv randomiserad studie som jämförde gefitinib
med docetaxel hos personer med icke småcellig lungcancer och performance status 0–2 som fått återfall eller progredierat efter minst en linje med platinabaserad kemoterapi (högst två tidigare linjer) [61]. Studiens primära
effektmått var överlevnad och studien hade en så kallad non-inferiority design. Ett primärt tilläggsmål var att visa överlevnadsfördel hos personer med
positiv FISH med avseende på EGFR. Mellan 1 mars 2004 och 17 februari
2006 randomiserades 1 466 personer från 149 sjukhus i 24 länder till gefitinib 250 mg dagligen eller docetaxel 75 mg/m2 var tredje vecka. Överlevnadskurvorna var likartade och det var inte någon fördel med gefitinib framför docetaxel hos personer med positiv FISH. En tilläggsanalys av biomarkörer har publicerats [62]. Varken positiv FISH eller positiv immunhistokemi för EGFR hade betydelse för behandlingsvalets effekt på överlevnad.
Tolkningen är vansklig eftersom betydelsen av EGFR-status för effekt av
cytostatika inklusive docetaxel är dåligt studerad.
En uppdaterad litteratursökning (oktober 2010) identifierade en systematisk översikt och metaanalys som omfattar 38 studier med sammanlagt 6 117
personer [63]. Majoriteten är retrospektiva kohortstudier, men det ingår också tre retrospektiva analyser av randomiserade fas III-studier. Materialet är
heterogent såtillvida att studierna omfattar både obehandlade och tidigare
behandlade patienter. Resultatmässigt tillför analysen inte någon väsentlig
ny information utöver den som redovisats ovan. En intressant observation i
analysen är en ”funnel plot” av responsfrekvens relaterad till mutationsstatus som ger indikationer på publikationsbias, med innebörden att man avstått från att publicera negativa studier.
Saknas någon information i studierna?
Det finns inga data om prognostisk betydelse av EGFR-status för effekt av
tyrosinkinashämmare på livskvalitet. Man bör också vara klar över att analyserna i studierna BR.21 och ISEL är retrospektiva och gäller undergrupper
av patienter och bör därför endast betraktas som undersökande och hypotesgenererande.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
49
Rad: A21
Tillstånd: Icke småcellig lungcancer i stadium I–II
Åtgärd: Screening av hjärnmetastaser med datortomografi eller
magnetisk resonanstomografi i primär utredning
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden endast i undantagsfall
ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Åtgärden ger mindre patientnytta vid detta tillstånd än vid stadium III av icke småcellig lungcancer (rad A22) och begränsad småcellig
lungcancer (rad A23).
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en stor risk för förtida död.
Hjärnmetastaser är relativt vanligt förekommande vid lungcancer, och
prevalensen ökar vid mer avancerat tumörstadium. Visande av hjärnmetastaser innebär som regel att kurativ behandling med operation eller radikal
radiokemoterapi inte är aktuellt. Dessa behandlingar innebär en hög belastning för patienterna och bör erbjudas selektivt till patienter utan metastatisk
sjukdom. Prevalensen av hjärnmetastaser i olika patientgrupper och kliniska
situationer är därför avgörande för om screening för hjärnmetastaser ska
inkluderas i den primära diagnostiken och stadieindelningen. Diagnosmetodernas egenskaper (sensitivitet, specificitet, negativt prediktivt värde och
positivt prediktivt värde) är i detta sammanhang inte avgörande effektmått.
Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNMklassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella
riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna
TNM5 och TNM6.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade en systematisk översikt över 18 kohortstudier och med 1 874 personer som innehåller personer med blandade stadier
[39]. Ytterligare tre kohortstudier med totalt 1 357 personer inkluderades i
granskningen och evidensgraderingen [64-67]. Studierna varierar i storlek
och flera studier är av äldre datum och domineras av skivepitelcancer. Numera är adenocarcinom den vanligaste typen av icke småcellig lungcancer.
Eftersom adenocarcinom har högre tendens till metastasering kan äldre studier underskatta den i dag förväntade prevalensen av hjärnmetastaser.
50
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
Det saknas vetenskapligt underlag för att visa effekter på överlevnad
av screening av hjärnmetastaser med datortomografi eller magnetisk
resonanstomografi i primär utredning vid icke småcellig lungcancer i
stadium I–II.
Vid icke småcellig lungcancer i stadium I–II visar screening av
hjärnmetastaser med datortomografi eller magnetisk resonanstomografi i primär utredning på en prevalens av hjärnmetastaser på 0–2
procent (låg evidensstyrka).
Prevalensen av hjärnmetastaser är 0–32 procent beroende på patienturval
och undersökningsmetod [39, 64-66]. I den systematiska översikten är medianvärdet 14 procent [39]. För patienter med icke småcellig lungcancer i
preoperativ utredning (stadium I–II) är prevalensen 0–2 procent [65-66].
För kliniskt tysta hjärnmetastaser är prevalensen 0–21 procent beroende
på patienturval och undersökningsmetod [39, 64-66]. I den systematiska
översikten är medianvärdet på prevalens av kliniskt tysta hjärnmetastaser 3
procent [39]. Underlaget pekar på en ökad prevalens av kliniskt tysta hjärnmetastaser vid högre tumörstadier [65].
Negativt prediktivt värde var i median 97 procent och spännvidden var
mellan 79 och 100 procent för kliniskt tysta hjärnmetastaser i den systematiska översikten [39] och i en annan studie var det 88 procent [64]. Även om
magnetisk resonanstomografi kan visa fler metastaser än datortomografi
finns det inga studier som visar att magnetisk resonanstomografi finner fler
patienter med hjärnmetastaser än datortomografi. Datortomografi är därför
en acceptabel metod för screening [39]. PET kan inte användas för att på ett
tillförlitligt sätt visa hjärnmetastaser.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om effekter på avgörande effektmått som överlevnad och livskvalitet.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Screening av hjärnmetastaser utförs med datortomografi eller magnetisk
resonanstomografi, som båda innebär mycket små risker för patienten.
Falskt positiva fynd kan förekomma, på grund av infektion (hjärnabscess),
primär hjärntumör (gliom) eller annan förändring.
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
51
Rad: A22
Tillstånd: Icke småcellig lungcancer i stadium III
Åtgärd: Screening av hjärnmetastaser med datortomografi eller
magnetisk resonanstomografi i primär utredning
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden ger förutsättningar för
korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Åtgärden ger mer patientnytta vid detta tillstånd än vid stadium
I–II av icke småcellig lungcancer (rad A21), men mindre nytta än vid begränsad småcellig lungcancer (rad A23).
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död.
Hjärnmetastaser är relativt vanligt förekommande vid lungcancer, och
prevalensen ökar vid mer avancerat tumörstadium. Visande av hjärnmetastaser innebär som regel att kurativ behandling med operation eller radikal
radiokemoterapi inte är aktuellt. Dessa behandlingar innebär en hög belastning för patienterna och bör erbjudas selektivt till patienter utan metastatisk
sjukdom. Prevalensen av hjärnmetastaser i olika patientgrupper och kliniska
situationer är därför avgörande för om screening för hjärnmetastaser ska
inkluderas i den primära diagnostiken och stadieindelningen. Diagnosmetodernas egenskaper (sensitivitet, specificitet, negativt prediktivt värde och
positivt prediktivt värde) är i detta sammanhang inte avgörande effektmått.
Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNMklassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella
riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna
TNM5 och TNM6.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade en systematisk översikt över 18 kohortstudier och med 1 874 personer som innehåller personer med blandade stadier
[39]. Ytterligare fyra kohortstudier med totalt 1 689 personer identifierades
och dessa inkluderades i granskningen och evidensgraderingen [64-66, 68].
Studierna varierar i storlek och flera studier är av äldre datum och domineras av skivepitelcancer. Numera är adenocarcinom den vanligaste typen av
icke småcellig lungcancer. Eftersom adenocarcinom har högre tendens till
metastasering kan äldre studier underskatta den i dag förväntade prevalensen av hjärnmetastaser.
52
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
Det saknas vetenskapligt underlag för att visa effekter på överlevnad
av screening av hjärnmetastaser med datortomografi eller magnetisk
resonanstomografi i primär utredning vid icke småcellig lungcancer i
stadium III.
Vid icke småcellig lungcancer i stadium III visar screening av
hjärnmetastaser med datortomografi eller magnetisk resonanstomografi i primär utredning på en prevalens av hjärnmetastaser utan kliniska symtom på cirka 10 procent (låg evidensstyrka).
Prevalensen av hjärnmetastaser är 0–32 procent beroende på patienturval
och undersökningsmetod [39, 64-66]. I den systematiska översikten är medianvärdet på prevalens 14 procent [39]. För patienter med icke småcellig
lungcancer med N2–N3-sjukdom (stadium III) är prevalensen cirka 10 procent [64, 66].
För kliniskt tysta hjärnmetastaser är prevalensen 0–21 procent beroende
på patienturval och undersökningsmetod [39, 64-66]. I den systematiska
översikten är medianvärdet på prevalens av kliniskt tysta hjärnmetastaser 3
procent [39]. Underlaget pekar på en ökad prevalens av kliniskt tysta hjärnmetastaser vid högre tumörstadier [65].
Negativt prediktivt värde var i median 97 procent och spännvidden var
mellan 79 och 100 procent för kliniskt tysta hjärnmetastaser i den systematiska översikten [39] och i en annan studie var det 88 procent [64]. Även om
magnetisk resonanstomografi kan visa fler metastaser än datortomografi
finns det inga studier som visar att magnetisk resonanstomografi finner fler
patienter med hjärnmetastaser än datortomografi. Datortomografi är därför
en acceptabel metod för screening [39]. PET kan inte användas för att på ett
tillförlitligt sätt visa hjärnmetastaser.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om effekter på avgörande effektmått som överlevnad och livskvalitet.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Screening av hjärnmetastaser utförs med datortomografi eller magnetisk
resonanstomografi, som båda innebär mycket små risker för patienten.
Falskt positiva fynd kan förekomma, på grund av infektion (hjärnabscess),
primär hjärntumör (gliom) eller annan förändring.
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
53
Rad: A23
Tillstånd: Begränsad småcellig lungcancer
Åtgärd: Screening av hjärnmetastaser med datortomografi eller
magnetisk resonanstomografi i primär utredning
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden ger förutsättningar för
korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Åtgärden ger mer patientnytta vid detta tillstånd än vid icke
småcellig lungcancer (rad A21–A22).
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död.
Hjärnmetastaser är relativt vanligt förekommande vid lungcancer, och
prevalensen ökar vid mer avancerat tumörstadium. Visande av hjärnmetastaser innebär som regel att kurativ behandling med operation eller radikal
radiokemoterapi inte är aktuellt. Dessa behandlingar innebär en hög belastning för patienterna och bör erbjudas selektivt till patienter utan metastatisk
sjukdom. Prevalensen av hjärnmetastaser i olika patientgrupper och kliniska
situationer är därför avgörande för om screening för hjärnmetastaser ska
inkluderas i den primära diagnostiken och stadieindelningen. Diagnosmetodernas egenskaper (sensitivitet, specificitet, negativt prediktivt värde och
positivt prediktivt värde) är i detta sammanhang inte avgörande effektmått.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade tre kohortstudier med totalt 877 personer
som inkluderades i granskningen och evidensgraderingen [66-67, 69].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
Det saknas vetenskapligt underlag för att visa effekter på överlevnad
av screening av hjärnmetastaser med datortomografi eller magnetisk
resonanstomografi i primär utredning vid begränsad småcellig lungcancer.
Vid begränsad småcellig lungcancer visar screening av hjärnmetastaser med datortomografi eller magnetisk resonanstomografi i primär utredning på en prevalens av hjärnmetastaser på 10–24 procent
(låg evidensstyrka).
För personer med småcellig lungcancer är prevalensen av hjärnmetastaser
10–24 procent [66-67, 69]. För kliniskt tysta hjärnmetastaser är prevalensen
0–15 procent beroende på undersökningsmetod [66-67, 69].
54
Magnetisk resonanstomografi har högre sensitivitet än datortomografi
[67]. Även om magnetisk resonanstomografi kan visa fler metastaser än
datortomografi finns det inga studier som visar att magnetisk resonanstomografi finner fler patienter med hjärnmetastaser än datortomografi. Datortomografi är därför en acceptabel metod för screening [39]. PET kan inte användas för att på ett tillförlitligt sätt visa hjärnmetastaser.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om effekter på avgörande effektmått som överlevnad och livskvalitet.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Screening av hjärnmetastaser utförs med datortomografi eller magnetisk
resonanstomografi, som båda innebär mycket små risker för patienten.
Falskt positiva fynd kan förekomma, på grund av infektion (hjärnabscess),
primär hjärntumör (gliom) eller annan förändring.
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: A24
Tillstånd: Lungcancer
Åtgärd: Multidisciplinär konferens
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets stora svårighetsgrad och
att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Nyttan är mångfacetterad, till exempel kortare ledtider jämfört
med remisshandläggning.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en stor risk för förtida död.
Ett gott diagnostiskt underlag och bedömning av specialist väl förtrogen
med lungcancer är väsentligt för att ge bästa behandling till den enskilde
patienten. Utredning och behandling av lungcancer berör och engagerar
dock flera olika specialiteter. I nationella vårdprogram och riktlinjer för
andra sjukdomar framhävs vikten av ett multidisciplinärt synsätt och att varje enskilt fall om möjligt bör diskuteras på en multidisciplinär terapikonferens. Detta kräver god kompetens på utredande och behandlande enheter,
och tar också stora resurser i anspråk. Multidisciplinär konferens innefattar
55
vanligtvis följande kompetenser: lungmedicin, onkologi, toraxkirurgi, patologi och radiologi eller bilddiagnostik.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen har inte identifierat några studier av tillräcklig kvalitet
som belyser effekterna av multidisciplinär konferens vid lungcancer. En
konsensuspanel fick ta ställning till påståendet ”Vid lungcancer ger multidisciplinär konferens patienten ökad möjlighet att få optimal behandling för
sin sjukdom, vilket ger större patientnytta än olägenhet”. Konsensus uppnåddes. Panelen bestod av 10 specialister i lungmedicin och 9 specialister i
onkologi. Aktiv ställning till påståendet togs av 15 personer och samtliga
instämde.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid lungcancer ger multidisciplinär konferens patienten ökad möjlighet att få optimal behandling för sin sjukdom, vilket ger större patientnytta än olägenhet (konsensus).
Litteratursökningen identifierade två systematiska översikter som belyste
frågan om nyttan av multidisciplinär terapikonferens. En systematisk översikt från 2007 [70] är svårvärderad eftersom nästan alla studier är av retrospektiv karaktär. Någon randomiserad kontrollerad studie kan inte identifieras och de flesta studierna rör bröstcancer. I artikeln anges att tio studier gav
förbättrade behandlingsresultat till följd av introduktionen av multidisciplinära teamkonferenser, även om det inte fanns ett klart kausalsamband. Den
andra systematiska översikten från 2008 [71] identifierade 16 studier på
lungcancer mellan 1994 och 2007, där en randomiserad kontrollerad studie
ingick [72], sju studier var av före-efter-design och åtta studier var fallserier
utan kontrollgrupp. Fem av studierna mätte överlevnad och en studie visade
förlängd överlevnad efter introduktion av multidisciplinär terapikonferens
[73], ytterligare en studie visade något ökad ettårsöverlevnad [74]. I de övriga tre studierna kunde inte någon skillnad i överlevnad visas [72, 75-76].
Studierna pekar dock på att multidisciplinär terapikonferens ökade behandlingsintensiteten. Sex studier rapporterade ökad frekvens av kirurgi och patienter till kemo- och/eller radioterapi [72-75, 77-78].
Efter att litteratursökningen genomfördes har det publicerats en icke randomiserad jämförelse mellan två grupper av patienter med lungcancer, 687
som diskuterats på multidisciplinär konferens och 535 som inte diskuterats
[79]. En mer komplett och noggrann stadieindelning i den första gruppen
fanns, liksom behandling som bättre stämde med riktlinjer och en kortare tid
från diagnos till start av behandling. Patienter som diskuterades på konferens inkluderades oftare i kliniska studier och fick oftare palliativ vård eller
hospisvård, men dessa skillnader var inte signifikanta. I artikeln saknas det
data om överlevnadseffekter.
56
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om effekter på avgörande effektmått som överlevnad och livskvalitet.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
-
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
57
Kirurgi
Därför belyser Socialstyrelsen området
Kirurgi är den behandlingsmetod som botar flest personer från icke småcellig lungcancer. Det är dock långt ifrån alla personer med lungcancer som går
att operera. De faktorer som bestämmer ifall en operation är möjlig är området i lungan där cancern växer, hur stor tumören är och att cancern inte har
spridit sig till andra organ.
Det är också viktigt att personen har så pass bra lungfunktion att hon eller
han klarar av att ena lungan eller en del av ena lungan opereras bort och att
personen inte har andra allvarliga sjukdomar som gör att risken vid operationen blir för stor.
Från det nationella lungcancerregistret kan Socialstyrelsen också notera
att det finns regionala skillnader i användning av kirurgi vid lungcancer i
Sverige [80].
Detta ingår
För personer med nedsatt lungfunktion med lungcancer i stadium IA visar
Socialstyrelsen på effekterna av att operera bort en lob från lungan (lobektomi) eller en mindre del (begränsad resektion).
Kurativt inriktad kirurgi för personer i stadium IIIA-N2 är en kontroversiell fråga och därför har den en naturlig plats i riktlinjen. I underlaget jämförs
kirurgin mot en äldre typ av strålbehandling, vilket inte fullt ut är jämförbart
mot dagens kombinationsbehandling av strålbehandling och läkemedel (radiokemoterapi).
58
Rad: B1
Tillstånd: Icke småcellig lungcancer i stadium IA och nedsatt
lungfunktion
Åtgärd: Lobektomi
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets stora svårighetsgrad och
en stor till mycket stor patientnytta.
Kommentar: Åtgärden har samma påfrestning för patienten som begränsad
resektion (rad B2) men minskad risk för återfall.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en stor risk för förtida död.
Icke småcellig lungcancer i stadium I är en lokaliserad sjukdom med begränsad överlevnad om inte rätt behandling ges. Standardbehandling är för
närvarande kirurgi som ger en lokal tumörkontroll på cirka 90 procent och
en femårsöverlevnad på 55–75 procent [81]. Vid lungcancerkirurgi tas tumören bort tillsammans med en marginal av frisk vävnad. För patienter med
samsjuklighet som gör att det kirurgiska ingreppet måste minskas för att
patienten ska tolerera en operation finns en ökad risk för recidiv av tumören.
Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNMklassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella
riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna
TNM5 och TNM6.
Vilka studier ingår i granskningen?
En randomiserad kontrollerad studie [82] där 771 personer registrerades och
276 personer uppfyllde inklusionskraven och randomiserades till behandling
med begränsad resektion (segmentektomi eller kilresektion) eller lobektomi
har identifierats. Ett inklusionskrav var att personerna skulle klara en lobektomi. 93 procent av personerna i kontroll- respektive interventionsgrupp
hade mer än 50 procent i FEV1 före operation. Randomisering av personer
skedde efter stratifiering för ålder, lungfunktion och om den begränsade
resektionen skulle vara kilresektion eller segmentektomi. Av de 276 randomiserade personerna exkluderades 29 utifrån bland annat att åtta personer
inte hade stadium IA, åtta hade en benign tumör och ytterligare åtta hade
inte icke småcellig lungcancer.
247 patienter analyserades utifrån totalöverlevnad, cancerorsakad död, recidiv (lokalrecidiv respektive icke lokalrecidiv) och lungfunktion. Studien
genomfördes mellan februari 1982 och november 1988 i Nordamerika och
59
minsta uppföljningstid för patienterna var 4,5 år. Det framkommer inte hur
många operatörerna var, deras erfarenhet eller vid hur många centra som
studien genomfördes.
I en systematisk översikt utgiven av Cochrane [83] granskas frågan om
begränsad resektion kontra lobektomi vid låga stadier av icke småcellig
lungcancer och den enda studie som inkluderas i översikten är Ginsberg
m.fl. (1995) [82].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
Vid icke småcellig lungcancer i stadium IA och nedsatt lungfunktion
ger lobektomi
o ingen skillnad i femårsöverlevnad jämfört med begränsad resektion (låg evidensstyrka)
o minskad risk för lokalrecidiv jämfört med begränsad resektion (låg evidensstyrka).
Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att dra några slutsatser om effekterna på lungfunktion av lobektomi vid icke småcellig
lungcancer i stadium IA och nedsatt lungfunktion.
Det är ingen signifikant skillnad i överlevnad (vare sig total död eller cancerorsakad död) mellan begränsad resektion och lobektomi. 55 procent av
personerna som opererades med begränsad resektion levde efter fem år och
74 procent av personerna som opererades med lobektomi levde efter fem år
[83]. I översikten av Cochrane [83] är hazardkvot 0,67 (konfidensintervall
0,44–1,02) för femårsöverlevnad och relativ risk för cancerorsakad död 1,46
(konfidensintervall 0,87–2,45). Vid behandling med begränsad resektion är
risken för lokalrecidiv nära tre gånger så stor som vid lobektomi (relativ risk
2,84, konfidensintervall 1,32–6,10).
Saknas någon information i studierna?
Studien är genomförd på personer vars lungfunktion tillåter lobektomi. Det
är inte möjligt att randomisera personer med så nedsatt lungfunktion att de
inte klarar lobektomi mot någon annan etablerad behandling. Data om livskvalitet saknas. Metoderna för preoperativ stadieindelning följer inte dagens
principer. Datortomografi av torax och övre buk var inte standard i utredningen utan gjordes endast elektivt vid klinisk misstanke om metastasering.
Ginsberg m.fl. (1995) [82] redovisar resultat om behandlingens effekt på
lungfunktion (efter 6 månader och efter 12–18 månader), men på grund av
metodologiska brister och stort bortfall så är underlaget för osäkert för att
dra några slutsatser.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Inga signifikanta skillnader mellan grupperna redovisas för postoperativa
komplikationer.
60
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: B2
Tillstånd: Icke småcellig lungcancer i stadium IA och nedsatt
lungfunktion
Åtgärd: Begränsad resektion
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets stora svårighetsgrad och
en stor patientnytta.
Kommentar: Det är större risk för återfall vid åtgärden än vid lobektomi
(rad B1).
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en stor risk för förtida död.
Icke småcellig lungcancer i stadium I är en lokaliserad sjukdom med begränsad överlevnad om inte rätt behandling ges. Standardbehandling är för
närvarande kirurgi som ger en lokal tumörkontroll på cirka 90 procent och
en femårsöverlevnad på 55–75 procent [81]. Vid lungcancerkirurgi tas tumören bort tillsammans med en marginal av frisk vävnad. För patienter med
samsjuklighet som gör att det kirurgiska ingreppet måste minskas för att
patienten ska tolerera en operation finns en ökad risk för recidiv av tumören.
Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNMklassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella
riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna
TNM5 och TNM6.
Vilka studier ingår i granskningen?
En randomiserad kontrollerad studie [82] där 771 personer registrerades och
276 personer uppfyllde inklusionskraven och randomiserades till behandling
med begränsad resektion (segmentektomi eller kilresektion) eller lobektomi
har identifierats. Ett inklusionskrav var att personerna skulle klara en lobektomi. 93 procent av personerna i kontroll- respektive interventionsgrupp
hade mer än 50 procent i FEV1 före operation. Randomisering av personer
skedde efter stratifiering för ålder, lungfunktion och om den begränsade
resektionen skulle vara kilresektion eller segmentektomi. Av de 276 randomiserade personerna exkluderades 29 utifrån bland annat att åtta personer
inte hade stadium IA, åtta hade en benign tumör och ytterligare åtta hade
inte icke småcellig lungcancer.
61
247 patienter analyserades utifrån totalöverlevnad, cancerorsakad död, recidiv (lokalrecidiv respektive icke lokalrecidiv) och lungfunktion. Studien
genomfördes mellan februari 1982 och november 1988 i Nordamerika och
minsta uppföljningstid för patienterna var 4,5 år. Det framkommer inte hur
många operatörerna var, deras erfarenhet eller vid hur många centra som
studien genomfördes.
I en systematisk översikt utgiven av Cochrane [83] granskas frågan om
begränsad resektion kontra lobektomi vid låga stadier av icke småcellig
lungcancer och den enda studie som inkluderas i översikten är Ginsberg
m.fl. (1995) [82].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
Vid icke småcellig lungcancer i stadium IA och nedsatt lungfunktion
ger begränsad resektion
o ingen skillnad i femårsöverlevnad (hazardkvot 0,67, konfidensintervall 0,44–1,02) jämfört med lobektomi (låg evidensstyrka)
o ökad risk för lokalrecidiv (relativ risk 2,84, konfidensintervall 1,32–6,10) jämfört med lobektomi (låg evidensstyrka).
Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att dra några slutsatser om effekterna på lungfunktion av begränsad resektion vid icke
småcellig lungcancer i stadium IA och nedsatt lungfunktion.
Det är ingen signifikant skillnad i överlevnad (vare sig total död eller cancerorsakad död) mellan begränsad resektion och lobektomi. 55 procent av
personerna som opererades med begränsad resektion levde efter fem år och
74 procent av personerna som opererades med lobektomi levde efter fem år
[83]. I översikten av Cochrane [83] är hazardkvot 0,67 (konfidensintervall
0,44–1,02) för femårsöverlevnad och relativ risk för cancerorsakad död 1,46
(konfidensintervall 0,87–2,45). Vid behandling med begränsad resektion är
risken för lokalrecidiv nära tre gånger så stor som vid lobektomi (relativ risk
2,84, konfidensintervall 1,32–6,10).
Saknas någon information i studierna?
Studien är genomförd på personer vars lungfunktion tillåter lobektomi. Det
är inte möjligt att randomisera personer med så nedsatt lungfunktion att de
inte klarar lobektomi mot någon annan etablerad behandling. Data om livskvalitet saknas. Metoderna för preoperativ stadieindelning följer inte dagens
principer. Datortomografi av torax och övre buk var inte standard i utredningen utan gjordes endast elektivt vid klinisk misstanke om metastasering.
Ginsberg m.fl. (1995) [82] redovisar resultat om behandlingens effekt på
lungfunktion (efter 6 månader och efter 12–18 månader), men på grund av
metodologiska brister och stort bortfall så är underlaget för osäkert för att
dra några slutsatser.
62
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Inga signifikanta skillnader mellan grupperna redovisas för postoperativa
komplikationer.
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: B3
Tillstånd: Icke småcellig lungcancer i stadium IIIA-N2
Åtgärd: Kurativt syftande kirurgi
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets mycket stora svårighetsgrad.
Kommentar: Det finns en alternativ behandling med likvärdig effekt, men
med mindre påfrestning för patienten (radiokemoterapi). Patientnyttan är
svårbedömd på grund av heterogen population i underlaget och äldre studie.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död.
Personer med icke småcellig lungcancer i stadium IIIA-N2 är en relativt
heterogen grupp, från personer med lymfkörtelspridning som endast kan
visas mikroskopiskt till personer med lymfkörtelförstoring som ses på vanlig slätröntgen (”bulky disease”). Radioterapi efter induktionskemoterapi
har varit standardbehandling vid icke resektabel icke småcellig stadium IIIA
sedan en metaanalys visade 15 procents femårsöverlevnad [84], men i dag
finns stöd för att bättre överlevnad uppnås om kemoterapi och radioterapi
ges konkomitant. I den granskade litteraturen innebar det kirurgiska ingreppet pulmektomi hos 47 procent (högersidig, 25 procent, vänstersidig, 22
procent), lobektomi hos 38 procent och hos 14 procent utfördes enbart explorativ torakotomi. 40 procent av personerna som opererades fick postoperativ radioterapi.
Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNMklassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella
riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna
TNM5 och TNM6.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade en randomiserad kontrollerad studie med
582 registrerade personer [85]. Studien genomfördes mellan 1994–2002 i
63
Belgien och Holland och 2007 publicerades en femårsuppföljning. Studien
syftade till att jämföra kirurgi med radioterapi på personer med icke småcellig lungcancer i stadium IIIA-N2 som svarat på induktionskemoterapi. Efter
en inledande behandling med induktionskemoterapi randomiserades 332
personer som svarat på behandlingen till kirurgi eller radioterapi.
Samtliga registrerade patienter hade histologiskt eller cytologiskt bekräftad icke resektabel icke småcellig lungcancer i stadium IIIA-N2. N2spridning var mikroskopiskt bekräftad, oftast med mediastinoskopi. Stadieindelningen grundades på fysikalisk undersökning, datortomografi av torax
och datortomografi eller ultraljud av övre delen av buken. Tumören bedömdes som icke resektabel om något av följande kriterier var uppfyllt:
N2-spridning av annan icke småcellig lungcancer än skivepitelcancer
Skivepitelcancer med spridning ovanför 4R vid högersidig primärtumör och ovanför nivå 5 och 6 vid vänstersidig primärtumör.
Primärtumören och/eller metastatiska lymfkörtlar i mediastinum skulle vara
endimensionellt mätbara vid datortomografi. Personerna var över 18 år och
performance status (PS) 0–2.
Exklusionskriterier i studien var lungfibros, symtom på neurotoxicitet,
pågående infektioner, tidigare behandling för icke småcellig lungcancer
eller annan samtidig eller tidigare malignitet.
Respons efter kemoterapi bedömdes med datortomografi efter minst två
cykler med induktionskemoterapi. 332 personer (57 procent) visade respons
(komplett remission, partiell remission eller ”minor response”) och randomiserades till behandling med kirurgi eller radioterapi efter stratifiering med
avseende på tumörsvar, histologisk typ och sjukhus.
Induktionskemoterapin bestod av tre cykler med cisplatin (med minst 80
mg/m2 per cykel) eller karboplatin, i kombination med minst ytterligare ett
läkemedel.
167 personer randomiserades till behandling med kirurgi (varav 154 opererades) och 165 personer randomiserades till behandling med radioterapi
(varav 154 fick radioterapi) och behandlingarna påbörjades inom sex veckor
från randomisering. 62 personer (40 procent) fick postoperativ radioterapi
efter behandling med kirurgi, mediandosen var 50 Gy (spännvidd 0–60) och
antalet fraktioner var 25 i median (spännvidd 8–30).
Studiens primära effektmått var total överlevnad, sekundära effektmått
var progressionsfri överlevnad och säkerhet.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid icke småcellig lungcancer i stadium IIIA-N2 har kurativt inriktad kirurgi ingen förbättrad effekt (hazardkvot 1,06, konfidensintervall 0,84–1,35) på femårsöverlevnad jämfört med radioterapi (låg
evidensstyrka).
Femårsöverlevnaden var 16 procent (konfidensintervall 10–22) för interventionsgruppen och 14 procent (konfidensintervall 9–20) för kontrollgruppen
[85]. Det ger en hazardkvot på 1,06 (konfidensintervall 0,84–1,35) för inter-
64
ventionsgruppen och innebär att det inte är någon signifikant skillnad mellan behandling med kirurgi och radioterapi. Medianöverlevnaden var 16,4
månader (konfidensintervall 13,3–19,0) för interventionsgruppen och 17,5
månader (konfidensintervall 15,8–23,2) för kontrollgruppen.
Tvåårsöverlevnaden var 35 procent (konfidensintervall 28–42) för interventionsgruppen och 41 procent (konfidensintervall 33–48) för kontrollgruppen. Median uppföljningstid var 67 månader för interventionsgruppen
och 73 månader för kontrollgruppen. I interventionsarmen fick 50 procent
av personerna en radikal resektion och hos 42 procent uppnåddes en sänkning av kliniskt stadium som resultat av induktionskemoterapin.
Saknas någon information i studierna?
Studien saknar data om livskvalitet.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
I interventionsgruppen med behandling med kirurgi dog fyra procent (6 personer) inom 30 dagar efter åtgärden. I kontrollgruppen drabbades mindre än
en procent (1 person) av akut esofagit (grad 3–4) och fyra procent (5 personer) fick lungkomplikationer.
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
65
Strålbehandling
Därför belyser Socialstyrelsen området
Strålbehandling är en viktig och vanlig behandling för personer med lungcancer i olika situationer av sjukdomspanoramat, såväl i kurativt som palliativt syfte samt som komplement till andra behandlingsalternativ. Utvecklingen av strålbehandlingsteknologin är snabb och kunskapsläget har förbättrats. Från det nationella lungcancerregistret kan Socialstyrelsen också
notera att det finns stora regionala skillnader i användning av strålbehandling vid lungcancer i Sverige [80].
Detta ingår
Vid icke småcellig lungcancer tar Socialstyrelsen upp värdet av positronemissionstomografi kombinerad med datortomografi (PET-DT) för dosplanering av kurativt syftande strålbehandling. Stereotaktisk strålbehandling
vid stadium I belyses liksom konkomitant och sekventiell radiokemoterapi
för lokalt avancerad sjukdom. Postoperativ strålbehandling efter radikal
kirurgi värderas. Behandlingsrelaterade parametrar vid lokalt avancerad
sjukdom som behandlas i kurativt syfte som totaldos, bestrålad volym och
alternativ fraktionering belyses. Socialstyrelsen tar också upp effekten och
värdet av palliativ strålbehandling.
För småcellig lungcancer och till torax begränsad sjukdom värderas tidpunkt och fraktionering av torakal konkomitant strålbehandling. Profylaktisk hjärnbestrålning belyses för både begränsad och spridd småcellig lungcancer.
66
Rad: C1
Tillstånd: Lokalt avancerad icke småcellig lungcancer i stadium
IIIA–B
Åtgärd: PET-DT för planering av kurativt syftande strålbehandling
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets mycket stora svårighetsgrad och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Åtgärden ger mer tilläggsinformation jämfört med dosplanering med datortomografi.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död.
Vid definition av targetvolym, det vill säga målområde för kurativt syftande strålbehandling av lokalt avancerad icke småcellig lungcancer, har
hälso- och sjukvården traditionellt använt datortomografi. Denna metod har
en relativt låg specificitet och sensitivitet speciellt när det gäller mediastinum. Körtlar med diameter över 1 cm med marginal har tagits med i targetvolymen. Ett annat problem är att skilja på tumör och atelektas. Det finns en
risk att inte en adekvat volym bestrålas, dels för stor volym med risk för
toxicitet och att det inte är möjligt att uppnå en adekvat dosnivå, dels att
områden med sjukdomsutbredning missas med recidiv som följd. Användandet av positronemissionstomografi kombinerad med datortomografi
(PET-DT) för dosplanering har en möjlig fördel i att skärpa diagnostiken
[86-87].
Den största fördelen med denna metod var hos patienter med atelektas
samt att PET-positiva, icke-förstorade körtlar kunde tas i behandlingsvolymen. En annan modalitet med potential att förbättra definitionen av målområdet är så kallad 4D-datortomografi, där tumörens och vävnadens rörelsemönster kartläggs i förhållande till andningscykeln. Detta för att kunna ha
en adekvat marginal i rätt riktning [88]. Teoretiskt kan en bättre dosfördelning med andra strålslag än fotoner uppnås, exempelvis med protoner [89].
Dock finns det ännu ingen direkt klinisk erfarenhet av detta.
Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNMklassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella
riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna
TNM5 och TNM6.
67
Vilka studier ingår i granskningen?
Det finns en systematisk översikt [86] och en översiktsartikel [87]som beskriver värdet av PET-DT vid dosplanering av kurativt syftande strålbehandling av lungcancer. I den systematiska översikten ingår 15 studier som
beskriver eventuell ändring i behandlingsvolymen, studierna innefattar 6–
102 personer och en del av dem är retrospektiva. Angående protonbehandling finns en systematisk översikt [89]. När det gäller 4D-datortomografi
finns ingen systematisk översikt utan några fas II-studier [88].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid lokalt avancerad icke småcellig lungcancer i stadium IIIA–B
ändrar PET-DT för dosplanering av kurativt syftande strålbehandling
o volymen som bestrålas i 30–60 procent av fallen jämfört med
endast datortomografi (måttlig evidensstyrka)
o intentionen från kurativ till palliativ behandling i drygt 20
procent av fallen jämfört med endast datortomografi (mycket
låg evidensstyrka).
Användning av PET-DT vid dosplanering förändrar signifikant volymen hos
30–60 procent av patienterna [86-87]. Den kan både bli större (på grund av
PET-positiva körtlar, som har olika definitioner i de olika studierna), men
oftast mindre då det är enklare att skilja på tumör och atelektas. Ibland upptäcks även mer avancerad sjukdom som gör att intentionen med behandlingen ändras från kurativ till palliativ. Detta kan ha effekt på toxicitet och överlevnad, men det är inte fastlagt ännu.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om åtgärdens effekt på överlevnad och livskvalitet.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Det finns viss risk för att falskt positiva resultat från PET-DT leder till ändrad behandling på felaktig grund.
Kostnadseffektivitet
PET-DT har en låg till måttlig kostnad per effekt beroende på den förväntade effekten.
Den hälsoekonomiska skattningen baseras på en fransk studie där 112 patienter genomgick datortomografi för behandlingsplanering [90]. Därefter
genomgick samtliga patienter en PET-undersökning för att bekräfta behandlingsbeslutet. Patienterna var således sin egen kontrollgrupp. Eftersom originalstudien inte undersökte några effektskillnader av behandlingarna blir
skattningen en kostnadsminimeringsanalys. En begränsning med studien är
att även patienter i stadium I och II inkluderades. I 6 procent av fallen ledde
tillägget av PET-undersökningen till att behandlingen kunde undvikas, i 5
68
procent till en dosminskning, i 7 procent till en dosökning och i 24 procent
av fallen till en förändrad målvolym.
Utifrån det reviderade behandlingsbeslutet skattades kostnaderna för
svenskt vidkommande av att införa PET-DT vid dosplanering. Beräkningarna visade på en ökad kostnad av cirka 11 000 kronor per undersökning,
dock utan hänsyn tagen till eventuell minskad toxicitet. Det innebär att åtgärden bör generera åtminstone 0,11 kvalitetsjusterade levnadsår (1,3 månader) för att ha låg kostnad per effekt eller 0,02 kvalitetsjusterade levnadsår (0,26 månader) för att ha måttlig kostnad per effekt.
Rad: C2
Tillstånd: Icke småcellig lungcancer i stadium I som inte går att
operera
Åtgärd: Stereotaktisk strålbehandling
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets stora svårighetsgrad och
en stor patientnytta av åtgärden.
Kommentar: Åtgärden har högre evidens för effekt än stereotaktisk strålbehandling för person som är tveksam att operera (rad C3) och får därför en
högre rekommendation.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en stor risk för förtida död.
Icke småcellig lungcancer i stadium I är en lokaliserad sjukdom med begränsad överlevnad om inte rätt behandling ges. Standardbehandling är kirurgi som ger en lokal tumörkontroll på cirka 90 procent och en femårsöverlevnad på cirka 55–75 procent [81]. För personer som inte går att operera på
grund av andra svåra sjukdomar har under drygt tio år stereotaktisk strålbehandling (SBRT) varit ett alternativ.
Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNMklassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella
riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna
TNM5 och TNM6.
Vilka studier ingår i granskningen?
Tre översiktsartiklar [91-93], sex prospektiva kohortstudier [94-99] och tre
retrospektiva studier [100-102] har legat till grund för slutsatsen. Ingen randomiserad studie med jämförelse mellan konventionellt fraktionerad strålbehandling och stereotaktisk strålbehandling finns än så länge att tillgå.
69
Dock finns en pågående studie (SPACE) som fortfarande inkluderar patienter.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid icke småcellig lungcancer i stadium I som inte går att operera
ger stereotaktisk strålbehandling
o 43–72 procent treårsöverlevnad respektive 68–88 procent
lungcancerspecifik treårsöverlevnad (låg evidensstyrka)
o 80–100 procent lokal tumörkontroll (måttlig evidensstyrka)
o allvarlig toxicitet i 3–30 procent av fallen (låg evidensstyrka).
Stereotaktisk strålbehandling för medicinskt inoperabla patienter med stadium I icke småcellig lungcancer har i ett antal kohortstudier visat en lokal
tumörkontroll på 80–100 procent, en treårsöverlevnad på 43–72 procent och
en lungcancerspecifik överlevnad på 66–88 procent [91-102]. Effekten på
överlevnad är dock svårbedömd eftersom dödsorsaken i majoriteten av fallen inte är lungcancer, utan personerna dör av andra svåra sjukdomar som
kroniskt obstruktiv lungsjukdom eller hjärt- och kärlsjukdom.
Saknas någon information i studierna?
Information om sen toxicitet (efter 3 år) saknas överlag i prospektiva studier. Enbart en studie [98] redovisar toxicitet upp till 5 år.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Biverkningar som hudrodnad, hosta, andnöd, smärta och trötthet är även hos
de sjukaste patienterna mestadels milda, men det har rapporterats om dödsfall på grund av stereotaktisk strålbehandling vid centralt belägna tumörer i
lungan. Biverkningarna för icke centralt belägna tumörer i lungan är framför
allt milda med ett fåtal rapporterade svåra biverkningar. Det finns dock inga
tecken på att biverkningarna förvärras under den uppföljning som finns redovisad. Allvarlig toxicitet är rapporterad i totalt 3–30 procent av fallen (inklusive centrala tumörer) [91, 93 ].
Kostnadseffektivitet
Stereotaktisk strålbehandling har en låg kostnad per effekt.
Som utgångspunkt för utformningen av den hälsoekonomiska utvärderingen av stereotaktisk och konventionell strålbehandling användes planeringsunderlaget för SPACE-studien som jämför dessa två behandlingar. Stereotaktisk strålbehandling motsvarar här en behandling med 22 Gy per gång
under tre behandlingsdagar varannan dag, vilket innebär en total strålningsdos på 66 Gy. Konventionell strålbehandling motsvarar en behandling med
2 Gy under 35 behandlingsdagar 5 dagar i veckan, vilket innebär en total
strålningsdos på 70 Gy.
70
Eftersom det saknas jämförande kliniska studier av stereotaktisk strålbehandling och konventionell strålbehandling användes två separata kohortstudier som underlag för modellstudien. Kraven var att det gick att följa
överlevnad och återfall till progressiv sjukdom över tid samt att behandlingen någorlunda överensstämde med dem som ingår i SPACE-studien.
I modellen kan patienten efter behandling befinna sig i ett av tre hälsotillstånd: remission, progression eller avliden. Sannolikheten att befinna sig i
något av dessa tillstånd baseras på Gauden m.fl. [103] för konventionell
strålbehandling och Baumann m.fl. [102] för stereotaktiskt strålbehandling.
Både kostnader och effekter beräknades för ett livslångt perspektiv. Kostnaderna omfattar resursåtgången för sjukvård och transporter till och från behandlingar, men produktionsförluster medräknades inte då medelåldern antogs vara högre än 65 år. Livskvalitetsvikter för beräkning av kvalitetsjusterade levnadsår för de olika hälsotillstånden hämtades från Tengs m.fl. [104]
som dock avser småcellig lungcancer.
Även om den stereotaktiska strålbehandlingen är cirka 9 000 kronor dyrare än konventionell strålbehandling vid medräknande av transportkostnader,
kompenseras detta fullt ut av att de totala kostnaderna för remission och
progression blir lägre. Detta på grund av att fler patienter befinner sig i remission (och färre i progression) och därför använder sig av mindre lungcancerrelaterade sjukvårdsresurser. Sammantaget visar beräkningarna att
cirka 1 440 kronor per patient kan sparas vid användning av stereotaktisk
strålbehandling jämfört med konventionell strålbehandling. Hälsovinsten
beräknas till 0,31 kvalitetsjusterade levnadsår. Känslighetsanalyser av resultaten visar att relativpriset på konventionell och stereotaktisk behandling
påverkar utfallet.
Rad: C3
Tillstånd: Icke småcellig lungcancer i stadium I som är tveksam
att operera
Åtgärd: Stereotaktisk strålbehandling
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets stora svårighetsgrad och
en stor patientnytta av åtgärden.
Kommentar: Åtgärden är ett alternativ till kirurgi och har samma nivå på
rekommendation som begränsad resektion (rad B2). Evidensen för effekt är
lägre än vid stereotaktisk strålbehandling för person som inte går att operera
(rad C2) och C3 får därför en lägre rekommendation.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en stor risk för förtida död.
71
Icke småcellig lungcancer i stadium I är en lokaliserad sjukdom med begränsad överlevnad om inte rätt behandling ges. Standardbehandling är för
närvarande kirurgi som ger en lokal tumörkontroll på cirka 90 procent och
en femårsöverlevnad på cirka 55–75 procent [81]. För personer med samsjuklighet som gör att det kirurgiska ingreppet måste minskas för att personen ska tolerera en operation finns en ökad risk för återfall av tumören. Stereotaktisk strålbehandling (SBRT) har sedan drygt tio år funnits som ett
alternativ för personer som inte går att operera eller inte vill genomgå en
operation.
Med stereotaktisk strålbehandling har hälso- och sjukvården även behandlat personer som är tveksamma att operera, och där bedömningen varit att
chansen för optimal tumörkontroll varit större med stereotaktisk strålbehandling än med ett mindre och mer begränsat kirurgiskt ingrepp än vad
som är att föredra. Lokal och regional kontroll med stereotaktisk strålbehandling uppnås i 88–100 procent av fallen, men femårsöverlevnaden (på
framför allt personer som inte går att operera) är endast cirka 30 procent. I
de fåtal studier där personer som gått att operera analyserats separat är femårsöverlevnaden 64–76 procent, vilket är fullt jämförbart med kirurgi.
Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNMklassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella
riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna
TNM5 och TNM6.
Vilka studier ingår i granskningen?
En översiktsartikel med 24 kohortstudier och 1 485 personer [91] och två
retrospektiva studier med 257 [101] respektive 50 personer [105] har inkluderats i granskningen. Ingen randomiserad studie med jämförelse mellan
stereotaktisk strålbehandling och kirurgi finns än så länge publicerad, men
för närvarande pågår flera stora randomiserade fas III-studier i USA, Holland och Japan.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid icke småcellig lungcancer i stadium I som är tveksam att operera
ger stereotaktisk strålbehandling
o 43–72 procent treårsöverlevnad respektive 68–88 procent
lungcancerspecifik treårsöverlevnad (mycket låg till låg evidensstyrka)
o 80–100 procent lokal tumörkontroll (låg evidensstyrka)
o allvarlig toxicitet i 3–30 procent av fallen (låg evidensstyrka).
Stereotaktisk strålbehandling vid icke småcellig lungcancer i stadium I som
är tveksam att operera har studerats i subgruppsanalyser i ett fåtal retrospektiva studier, där främst personer som inte går att operera deltagit. Studierna
har visat mycket god effekt på lokal tumörkontroll och överlevnad. Effek-
72
terna är likvärdiga med vad som ses efter kirurgi. Eftersom majoriteten av
de i studierna inkluderade personerna inte går att operera blir överlevnaden
svårbedömd då personerna framför allt avled till följd av andra sjukdomar
än lungcancer. Evidensen för god lokal tumörkontroll är låg enligt GRADE
och publicerat material är för begränsat för att dra några säkra slutsatser
avseende överlevnad. Efter stereotaktisk strålbehandling är den visade lokala tumörkontrollen mellan 80–100 procent, treårsöverlevnad är 43–72 procent och lungcancerspecifik överlevnad 66–88 procent [91, 101, 105].
Saknas någon information i studierna?
Information om överlevnad är bristfällig och baserad enbart på subgruppsanalyser. Effekten av stereotaktisk strålbehandling på sen toxicitet (efter 3
år) saknas i prospektiva studier och även livskvalitetsdata saknas.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Rapporterade biverkningar består av hudrodnad, hosta, andnöd, smärta och
trötthet. Svåra biverkningar har framför allt registrerats vid tumörer belägna
centralt i lungan. Allvarlig toxicitet är rapporterad i totalt 3–30 procent av
fallen (inklusive centrala tumörer) [91, 101, 105]. Det finns dock inga tecken på att biverkningarna förvärras under den uppföljning som finns redovisad. Biverkningarna är acceptabla för icke centralt belägna tumörer i lungan
och ska jämföras med biverkningar efter ett operativt ingrepp.
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: C4
Tillstånd: Lokalt avancerad icke småcellig lungcancer som inte
går att operera
Åtgärd: Kurativt inriktad konkomitant radiokemoterapi
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets mycket stora svårighetsgrad, att åtgärden har en stor patientnytta och en måttlig till hög evidens för denna effekt.
Kommentar: I jämförelse med kurativt inriktad sekventiell radiokemoterapi
(C5) har denna åtgärd en bättre effekt på tvåårsöverlevnad.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död.
73
Icke småcellig lungcancer som inte går att operera är en allvarlig sjukdom
som utan behandling har en medianöverlevnad på cirka ett år [106]. Sjukdomen är potentiellt botbar med radioterapi enbart eller med radioterapi i
kombination med kemoterapi.
Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNMklassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella
riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna
TNM5 och TNM6.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteraturgenomgången baseras på en metaanalys av kemoterapi vid icke
småcellig lungcancer från 1995 som huvudsakligen är baserad på studier av
sekventiell cyklofosfamid- eller cisplatinbaserad radiokemoterapi och utförda på 1980-talet [107], två metaanalyser av radiokemoterapi vid icke småcellig lungcancer från 2006 och 2010 [108-109] samt en utförlig översiktsartikel om behandling av lokalt avancerad icke småcellig lungcancer från
2008 [106]. Det finns även en metaanalys från 2006 som har subgruppsanalyser av behandlingseffekt utifrån bland annat personernas ålder [108]. Baserat på de två metaanalyserna från 2006 och 2010 [108-109] samt översiktsartikeln från 2008 [106] har behandlingseffekten i relation till radiokemoterapins utformning studerats i tolv randomiserade kontrollerade studier.
För detaljgranskning användes enbart studier publicerade i vetenskapliga
tidskrifter efter 1990. Dessa utvalda studier kan delas in i två kategorier:
studier som jämför konkomitant radiokemoterapi med enbart radioterapi [110-117]
studier som direkt jämför sekventiell och konkomitant radiokemoterapi [118-121].
Vilken effekt har behandlingen?
Slutsats:
Vid lokalt avancerad icke småcellig lungcancer som inte går att operera ger kurativt inriktad
o konkomitant radiokemoterapi 8 procent lägre risk för förtida
död vid tvåårsuppföljning jämfört med radioterapi (hög evidensstyrka)
o konkomitant radiokemoterapi 10 procent lägre risk för förtida
död vid tvåårsuppföljning jämfört med sekventiell radiokemoterapi (måttlig evidensstyrka).
Kurativt syftande radiokemoterapi har i flera metaanalyser [107-109] visat
sig ha en begränsad men signifikant effekt på överlevnaden vid lokalt avancerad icke småcellig lungcancer som inte går att operera. Evidensgrunden
för att såväl sekventiell som konkomitant radiokemoterapi är bättre än radioterapi enbart är stark och konkomitant framstår som något bättre än sekventiell. I dagsläget är erfarenheten störst av platinabaserade behandlingar,
74
men det går inte att dra slutsatser om val av preparat, dosnivå eller administrationsfrekvens.
Överlevnadsvinsten för radiokemoterapi vid inoperabel icke småcellig
lungcancer är signifikant men förhållandevis liten i absoluta tal. En metaanalys från Cochrane som jämför konkomitant radiokemoterapi med radioterapi enbart visar att risken för förtida död vid tvåårsuppföljning är minskad med 8 procent [109]. Slutligen visar en metaanalys, baserad på individuella patientdata, som jämför platinabaserad konkomitant radiokemoterapi
med radioterapi enbart en 11 procent minskad risk för förtida död (hazardkvot 0,89) vid tvåårsuppföljning, vilket kan översättas till 4 procentenheter
absolut överlevnadsvinst [108].
En direkt jämförelse av sekventiell och konkomitant radiokemoterapi presenteras i en av metaanalyserna [109]. Jämförelsen utfaller till fördel för
konkomitant radiokemoterapi och visar att risken för förtida död vid tvåårsuppföljning är minskad med 10 procent, jämförelsen baseras på fem randomiserade kontrollerade studier med 937 personer. Vid detaljgranskning av
fyra randomiserade kontrollerade studier som direkt jämför sekventiell och
konkomitant radiokemoterapi utfaller två studier positivt till fördel för konkomitant radiokemoterapi [120-121] medan två studier inte visar någon
skillnad mellan behandlingsgrupperna [118-119]. Induktionskemoterapi
inför konkomitant radiokemoterapi har belysts i ett antal randomiserade
studier utan att någon större signifikant behandlingseffekt har kunnat visas
[122-124]. I en svensk randomiserad fas II-studie från 2008 jämfördes tre
olika radiokemoterapibehandlingar, men ingen överlevnadsskillnad noterades mellan behandlingsgrupperna [125]. Denna fas II-studie var dock inte
utformad för att i första hand visa överlevnadsskillnader och därför får viss
försiktighet råda i tolkningen av överlevnadsdata.
Erfarenheten av preparat är störst vid behandlingar som innehåller platina.
I en av metaanalyserna [109] noteras en signifikant överlevnadsvinst vid
behandlingar som innehåller platina (hazardkvot 0,92, konfidensintervall
0,86–0,98) och även en förbättrad överlevnad vid taxanbaserad radiokemoterapi (hazardkvot 0,82, konfidensintervall 0,71–0,94). I metaanalysen av
taxaninnehållande kemoterapi ingår endast två studier med totalt 301 personer. I samma metaanalys jämfördes även betydelsen av frekvens av kemoterapiadministration. Veckovis kemoterapi utföll med signifikant lägre risk för
förtida död (hazardkvot 0,90, konfidensintervall 0,84–0,96) liksom varannan
eller var fjärde vecka (hazardkvot 0,90, konfidensintervall 0,81–0,99). Daglig behandling visade inte någon signifikant effekt (hazardkvot 0,94, konfidensintervall 0,84–1,05). I samma metaanalys presenterades även två studier
[114, 116] med sammanlagt 325 personer där en direkt jämförelse mellan tät
eller gles kemoterapi gjorts. Någon signifikant skillnad mellan tät eller gles
kemoterapiadministration konstaterades inte (hazardkvot 0,91, konfidensintervall 0,80–1,03).
I två av de studerade metaanalyserna [107-108] finns subgruppsanalyser
av skillnader i behandlingseffekt för olika patientpopulationer. I metaanalysen från 1995 [107] noterades inga säkerställda skillnader i effekt av kemoterapitillägg beroende på stadium (stadium I och II jämfört med III), histologi (skivepitelcancer, adenocarcinom och övriga) eller funktionsstatus (gott
jämfört med dåligt). I metaanalysen från 2006 [108] analyserades eventuella
75
skillnader i behandlingseffekt beroende på kön, ålder, funktionsstatus, kliniskt stadium, histologi och viktnedgång. I denna analys noterades en trend
till bättre effekt av radiokemoterapi vid stadium IIIA jämfört med stadium
IIIB. Vidare noterades överraskande en signifikant större effekt av radiokemoterapi hos äldre personer (hazardkvot 0,80, konfidensintervall 0,69–
0,93). Denna effekt var signifikant i åldersintervallet över 60 år och noterades huvudsakligen hos personer med sjukdom i stadium IIIB.
En genomgång av individuella randomiserade kontrollerade studier visar
endast ett fåtal subgruppsanalyser. I studier av konkomitant radiokemoterapi
finns endast en subgruppsanalys och den visar en bättre progressionsfri
överlevnad för patienter med icke skivepitelcancer [111]. Denna studie kunde inte visa någon skillnad i behandlingseffekt beroende på funktionsstatus.
Prediktiva faktorer rapporteras i något fler randomiserade studier, men är
då inte stratifierade per behandlingsgrupp. Sämre behandlingseffekt rapporteras av enstaka studier för personer med viktnedgång mer än 5 procent,
funktionsstatus (PS) 2–4, manligt kön, ålder över 60 år och stadium IIIB
jämfört med lägre stadier [112, 115-116]. I en svensk randomiserad fas IIstudie från 2008, där tre olika radiokemoterapibehandlingar jämförs, rapporteras högt kliniskt stadium och sämre funktionsstatus som enskilda negativa
prognosmarkörer medan faktorer som ålder, kön, histologi och viktnedgång
inte påverkade behandlingsresultatet [125].
Saknas någon information i studierna?
Information om livskvalitet är förhållandevis sparsamt rapporterat i studierna och behandlas inte i de genomgångna metaanalyserna och översiktsartiklarna.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Sjukligheten vid behandling med radiokemoterapi är något högre än vid
enbart radioterapi. I metaanalysen från Cochrane [109] redovisas de vanligaste biverkningarna vid radiokemoterapi. När konkomitant radiokemoterapi jämförs med enbart radioterapi är framför allt risken för esofagit (inflammation i matstrupen) grad 3 eller mer signifikant förhöjd (relativ risk
1,76, konfidensintervall 1,34–2,31). Även risken för neutropeni grad 3 eller
mer var signifikant förhöjd (relativ risk 3,53, konfidensintervall 1,84–6,77).
Däremot var pneumonit lika vanligt i båda grupperna.
När konkomitant radiokemoterapi jämförs med sekventiell radiokemoterapi är risken för esofagit (inflammation i matstrupen) grad 3 eller mer signifikant förhöjd (relativ risk 4,96, konfidensintervall 2,17–11,37). Det är
ingen skillnad i risk för neutropeni grad 3 eller mer, och pneumonit var lika
vanligt i båda grupperna.
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
76
Rad: C5
Tillstånd: Lokalt avancerad icke småcellig lungcancer som inte
går att operera
Åtgärd: Kurativt inriktad sekventiell radiokemoterapi
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets mycket stora svårighetsgrad, att åtgärden har en måttlig till stor patientnytta och en måttlig
till hög evidens för denna effekt.
Kommentar: I jämförelse med kurativt inriktad konkomitant radiokemoterapi (C4) har denna åtgärd en sämre effekt på tvåårsöverlevnad.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död.
Icke småcellig lungcancer som inte går att operera är en allvarlig sjukdom
som utan behandling har en medianöverlevnad på cirka ett år [106]. Sjukdomen är potentiellt botbar med radioterapi enbart eller med radioterapi i
kombination med kemoterapi.
Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNMklassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella
riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna
TNM5 och TNM6.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteraturgenomgången baseras på en metaanalys av kemoterapi vid icke
småcellig lungcancer från 1995 som huvudsakligen är baserad på studier av
sekventiell cyklofosfamid- eller cisplatinbaserad radiokemoterapi och utförda på 1980-talet [107], två metaanalyser av radiokemoterapi vid icke småcellig lungcancer från 2006 och 2010 [108-109] samt en utförlig översiktsartikel om behandling av lokalt avancerad icke småcellig lungcancer från
2008 [106]. Det finns även en metaanalys från 2006 som har subgruppsanalyser av behandlingseffekt utifrån bland annat personernas ålder [108]. Baserat på de två metaanalyserna från 2006 och 2010 [108-109] samt översiktsartikeln från 2008 [106] har behandlingseffekten i relation till radiokemoterapins utformning studerats i sju randomiserade kontrollerade studier.
För detaljgranskning användes enbart studier publicerade i vetenskapliga
tidskrifter efter 1990. Dessa utvalda studier kan delas in i två kategorier:
studier som jämför sekventiell radiokemoterapi med enbart radioterapi [126-128],
studier som direkt jämför sekventiell och konkomitant radiokemoterapi [118-121].
77
Vilken effekt har behandlingen?
Slutsats:
Vid lokalt avancerad icke småcellig lungcancer som inte går att operera ger kurativt inriktad
o sekventiell radiokemoterapi 10 procent lägre risk för förtida
död (hazardkvot 0,90) vid tvåårsuppföljning jämfört med radioterapi (hög evidensstyrka)
o sekventiell radiokemoterapi 10 procent högre risk för förtida
död vid tvåårsuppföljning jämfört med konkomitant radiokemoterapi (måttlig evidensstyrka).
Kurativt syftande radiokemoterapi har i flera metaanalyser [107-109] visat
sig ha en begränsad men signifikant effekt på överlevnaden vid lokalt avancerad icke småcellig lungcancer som inte går att operera. Evidensgrunden
för att såväl sekventiell som konkomitant radiokemoterapi är bättre än radioterapi enbart är stark och konkomitant framstår som något bättre än sekventiell. I dagsläget är erfarenheten störst av platinabaserade behandlingar,
men det går inte att dra slutsatser om val av preparat, dosnivå eller administrationsfrekvens.
Överlevnadsvinsten för radiokemoterapi vid inoperabel icke småcellig
lungcancer är signifikant men förhållandevis liten i absoluta tal. I en äldre
metaanalys som jämför sekventiell radiokemoterapi med radioterapi [107]
rapporteras att risken för förtida död vid tvåårsuppföljning minskas med 10
procent vid kombinationsbehandling (hazardkvot 0,90), vilket kan översättas till 3 procentenheter absolut överlevnadsvinst.
En direkt jämförelse av sekventiell och konkomitant radiokemoterapi presenteras i en av metaanalyserna [109]. Jämförelsen utfaller till fördel för
konkomitant radiokemoterapi och visar att risken för förtida död vid tvåårsuppföljning är minskad med 10 procent, jämförelsen baseras på fem randomiserade kontrollerade studier med 937 personer. Vid detaljgranskning av
fyra randomiserade kontrollerade studier som direkt jämför sekventiell och
konkomitant radiokemoterapi utfaller två studier positivt till fördel för konkomitant radiokemoterapi [120-121] medan två studier inte visar någon
skillnad mellan behandlingsgrupperna [118-119]. Induktionskemoterapi
inför konkomitant radiokemoterapi har belysts i ett antal randomiserade
studier utan att någon större signifikant behandlingseffekt har kunnat visas
[122-124]. I en svensk randomiserad fas II-studie från 2008 jämfördes tre
olika radiokemoterapibehandlingar, men ingen överlevnadsskillnad noterades mellan behandlingsgrupperna [125]. Denna fas II-studie var dock inte
utformad för att i första hand visa överlevnadsskillnader och därför får viss
försiktighet råda i tolkningen av överlevnadsdata.
Erfarenheten av preparat är störst vid behandlingar som innehåller platina.
I en av metaanalyserna [109] noteras en signifikant överlevnadsvinst vid
behandlingar som innehåller platina (hazardkvot 0,92, konfidensintervall
0,86–0,98) och även en förbättrad överlevnad vid taxanbaserad radiokemoterapi (hazardkvot 0,82, konfidensintervall 0,71–0,94). I metaanalysen av
taxaninnehållande kemoterapi ingår endast två studier med totalt 301 personer. I samma metaanalys jämfördes även betydelsen av frekvens av kemote-
78
rapiadministration. Veckovis kemoterapi utföll med signifikant lägre risk för
förtida död (hazardkvot 0,90, konfidensintervall 0,84–0,96) liksom varannan
eller var fjärde vecka (hazardkvot 0,90, konfidensintervall 0,81–0,99). Daglig behandling visade inte någon signifikant effekt (hazardkvot 0,94, konfidensintervall 0,84–1,05). I samma metaanalys presenterades även två studier
[114, 116] med sammanlagt 325 personer där en direkt jämförelse mellan tät
eller gles kemoterapi gjorts. Någon signifikant skillnad mellan tät eller gles
kemoterapiadministration konstaterades inte (hazardkvot 0,91, konfidensintervall 0,80–1,03).
I två av de studerade metaanalyserna [107-108] finns subgruppsanalyser
av skillnader i behandlingseffekt för olika patientpopulationer. I metaanalysen från 1995 [107] noterades inga säkerställda skillnader i effekt av kemoterapitillägg beroende på stadium (stadium I och II jämfört med III), histologi (skivepitelcancer, adenocarcinom och övriga) eller funktionsstatus (gott
jämfört med dåligt). I metaanalysen från 2006 [108] analyserades eventuella
skillnader i behandlingseffekt beroende på kön, ålder, funktionsstatus, kliniskt stadium, histologi och viktnedgång. I denna analys noterades en trend
till bättre effekt av radiokemoterapi vid stadium IIIA jämfört med stadium
IIIB. Vidare noterades överraskande en signifikant större effekt av radiokemoterapi hos äldre personer (hazardkvot 0,80, konfidensintervall 0,69–
0,93). Denna effekt var signifikant i åldersintervallet över 60 år och noterades huvudsakligen hos personer med sjukdom i stadium IIIB.
En genomgång av individuella randomiserade kontrollerade studier visar
endast ett fåtal subgruppsanalyser. I två studier av sekventiell radiokemoterapi noterades inga skillnader i behandlingseffekt beroende på histologi
[126, 128]. En av studierna rapporterade utebliven effekt av radiokemoterapi hos patienter äldre än 70 år [128].
Prediktiva faktorer rapporteras i något fler randomiserade studier, men är
då inte stratifierade per behandlingsgrupp. I en svensk randomiserad fas IIstudie från 2008, där tre olika radiokemoterapibehandlingar jämförs, rapporteras högt kliniskt stadium och sämre funktionsstatus som enskilda negativa
prognosmarkörer medan faktorer som ålder, kön, histologi och viktnedgång
inte påverkade behandlingsresultatet [125].
Saknas någon information i studierna?
Information om livskvalitet är förhållandevis sparsamt rapporterat i studierna och behandlas inte i de genomgångna metaanalyserna och översiktsartiklarna.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Sjukligheten vid behandling med radiokemoterapi är något högre än vid
enbart radioterapi. I metaanalysen från Cochrane [109] redovisas de vanligaste biverkningarna vid radiokemoterapi. När konkomitant radiokemoterapi jämförs med enbart radioterapi är framför allt risken för esofagit (inflammation i matstrupen) grad 3 eller mer signifikant förhöjd (relativ risk
1,76, konfidensintervall 1,34–2,31). Även risken för neutropeni grad 3 eller
mer var signifikant förhöjd (relativ risk 3,53, konfidensintervall 1,84–6,77).
Däremot var pneumonit lika vanligt i båda grupperna.
79
När konkomitant radiokemoterapi jämförs med sekventiell radiokemoterapi är risken för esofagit (inflammation i matstrupen) grad 3 eller mer signifikant förhöjd (relativ risk 4,96, konfidensintervall 2,17–11,37). Det är
ingen skillnad i risk för neutropeni grad 3 eller mer, och pneumonit var lika
vanligt i båda grupperna.
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: C6
Tillstånd: Radikalt opererad icke småcellig lungcancer i stadium
I–II
Åtgärd: Strålbehandling efter operation
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är åtgärdens stora risker och biverkningar med och en måttlig evidens för denna effekt.
Kommentar: Överlevnaden försämras hos interventionsgruppen.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en stor risk för förtida död. Kvarvarande cancer kan resultera i en försämrad överlevnad.
Värdet av postoperativ extern strålbehandling för personer med radikalt
opererad icke småcellig lungcancer i stadium I–II granskas här.
Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNMklassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella
riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna
TNM5 och TNM6.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade två systematiska översikter, varav den senaste är utgiven av Cochrane och omfattar elva randomiserade studier och
2 343 personer [129-130]. Uppföljningstiden i underlaget var drygt fyra år i
median.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid radikalt opererad icke småcellig lungcancer i stadium I–II ger
strålbehandling efter operation en 18 procent större risk för förtida
80
död vid tvåårsuppföljning i jämförelse med ingen tilläggsbehandling
(måttlig evidensstyrka).
Strålbehandling efter operation hos radikalt opererad icke småcellig lungcancer I–II resulterade i en försämrad överlevnad med en relativ ökning för
förtida död med 18 procent [130]. Det motsvarar en överlevnadsminskning
med 5 procentenheter, två år efter given behandling (konfidensintervall 2–
9), från en generell överlevnad på 58 procent till 53 procent. Huvuddelen av
studierna innehåller dock radioterapi som är suboptimal i förhållande till
dagens teknik. Det går inte att direkt överföra resultaten från dessa studier
till aktuellt kunskapsläge, eftersom radioterapin har utvecklats så pass
mycket sedan dessa studier genomfördes och det därmed finns en stor risk
att toxicitet och överlevnad sannolikt är bättre med dagens teknik.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om livskvalitet, biverkningar samt analys av orsakerna till den visade överdödligheten av strålbehandling efter operation.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Ökad risk för förtida död.
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: C7
Tillstånd: Radikalt opererad icke småcellig lungcancer i stadium
III och N-status N2
Åtgärd: Strålbehandling efter operation
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är liten eller ingen patientnytta och en
låg evidens för effekt.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död. Kvarvarande cancer
kan resultera i en försämrad överlevnad.
Värdet av postoperativ extern strålbehandling för personer med radikalt
opererad icke småcellig lungcancer i stadium III och N-status N2 granskas
här.
81
Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNMklassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella
riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna
TNM5 och TNM6.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade en systematisk översikt utgiven av Cochrane med elva randomiserade kontrollerade studier och 2 343 personer
[130]. Uppföljningstiden i underlaget var drygt fyra år i median.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid radikalt opererad icke småcellig lungcancer i stadium III och
med N-status N2 har strålbehandling efter operation ingen effekt på
tvåårsöverlevnad jämfört med placebo (låg evidensstyrka).
Strålbehandling efter operation hos radikalt opererad icke småcellig lungcancer i stadium III (hazardkvot 0,99, konfidensintervall 0,85–1,15) eller
med N-status N2 (hazardkvot 0,97, konfidensintervall 0,81–1,16) visar ingen signifikant effekt på tvåårsöverlevnad i metaanalysens subgruppsanalyser
[130]. Huvuddelen av studierna innehåller dock radioterapi som är suboptimal i förhållande till dagens teknik. Det går inte att direkt överföra resultaten från dessa studier till aktuellt kunskapsläge, eftersom radioterapin har
utvecklats så pass mycket sedan dessa studier genomfördes och det därmed
finns en stor risk att toxicitet och överlevnad sannolikt är bättre med dagens
teknik.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om livskvalitet, biverkningar samt analys av orsakerna till den visade överdödligheten av strålbehandling efter operation.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
För andra stadier än stadium III och N-status N2 finns det en ökad risk för
förtida död.
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
82
Rad: C8
Tillstånd: Icke småcellig lungcancer som opererats med kurativt
syfte men med kvarvarande tumörvävnad där ytterligare kirurgi
inte är möjlig eller meningsfull
Åtgärd: Strålbehandling efter operation
Rekommendation: Rekommendation kan inte lämnas inom ramen för
nationella riktlinjer eftersom det vetenskapliga underlaget var otillräckligt och konsensuspanelen var oenig om åtgärdens patientnytta.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en stor risk för förtida död. Lokal progress av lungcancer
resulterar i en klart försämrad livskvalitet samt överlevnad.
Åtgärden postoperativ strålbehandling för icke radikalt opererade patienter med icke småcellig lungcancer är ett område som vetenskapligt inte har
varit extensivt studerat. Andelen operationer som inte blir radikala redovisas
sällan. Och det finns svårigheter att utföra en sådan studie för att ta reda på
incidensen, därav svårigheter att få fram siffror på hur pass vanligt det är.
Det finns inte heller någon generell information om hur pass vanligt reoperation är på grund av icke radikalitet. I en av studierna [131] var siffran 1,2
procent, men inga slutsatser kan dras om att denna studie speglar den kliniska vardagen.
För strålbehandling efter operation är det vetenskapliga underlaget tunt. I
Sverige innebär klinisk praxis att dessa patienter kan behandlas enligt dogmen lokalt avancerad sjukdom, det vill säga två induktionskurer med cytostatika följt av extern strålbehandling till fulldos med konkomitant cytostatika. Det vetenskapliga underlaget för denna behandling saknas och därav
bygger behandlingen på klinisk praxis.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det saknas studier för att bedöma effekterna av åtgärden. En konsensuspanel fick ta ställning till påståendet ”Hos patient med icke småcellig lungcancer som opererats med kurativ intention, men där ingreppet visar sig vara
icke radikalt eller tveksamt radikalt och ytterligare kirurgi inte bedöms som
möjlig eller meningsfull, ökar tillägg av postoperativ radioterapi chansen till
långtidsöverlevnad”. Panelen bestod av 10 specialister i lungmedicin och 9
specialister i onkologi. Konsensus uppnåddes inte. Aktiv ställning till påståendet togs av 15 personer och 9 av dessa instämde. Eftersom konsensus inte
uppnåddes (mindre än 75 procent som instämde i påståendet) tillfrågades
panelen en andra gång och då fick de även ta del av resultatet och kommentarer från första omgången. I andra omgången tog 17 personer aktiv ställning och 7 av dessa instämde.
83
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Socialstyrelsen kan inte lämna någon rekommendation inom ramen
för nationella riktlinjer.
Det finns inga randomiserade studier utan enbart ett fåtal retrospektiva
genomgångar av data (mellan 4–56 personer per studie) från i huvudsak
enstaka institutioner [131-134].
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om överlevnad, livskvalitet och biverkningar.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: C9
Tillstånd: Lokalt avancerad icke småcellig lungcancer i stadium
IIIA–B
Åtgärd: Kurativt syftande strålbehandling med totaldos om
minst 70 Gy
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är stora risker för biverkningar och en
låg evidens för effekt.
Kommentar: Studier pågår som kan komma att ändra rekommendationen.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död.
Lokalt avancerad icke småcellig lungcancer (stadium IIIA–B) är ett allvarligt tillstånd där en andel av patienterna kan erbjudas kurativt syftande
strålbehandling oftast i kombination med kemoterapi. Detta gäller patienter
med gott allmäntillstånd, ingen pleuravätska och inte alltför nedsatt lungfunktion (FEV1 mer än 1 liter). Äldre studier har uppnått en medianöverlevnad på cirka 12 månader och en femårsöverlevnad på cirka 5 procent. Majo-
84
riteten av personerna uppnår dock aldrig lokal kontroll av den torakala tumörutbredningen och en stor andel utvecklar också fjärrmetastaser.
På 70-talet genomfördes en randomiserad studie i USA med fyra olika
dosnivåer av strålbehandling mellan 40 och 60 Gy med 2 Gy per fraktion
[135]. Den högsta dosnivån (60 Gy) hade bäst lokal kontroll och tvåårsöverlevnad och ansågs sedan som internationell standard. Det har utförts mycket
få studier sedan dess som jämför olika dosnivåer, men det mesta pekar på att
60 Gy är en alldeles för låg dosnivå för möjlig bot. Det finns ytterligare en
randomiserad studie som jämför två olika dosnivåer med strålbehandling
och konkomitant kemoterapi, men där har också den högre dosnivån en
mindre bestrålad volym [136]. Radiobiologiska beräkningar visar att det
skulle behövas doser upp mot 100 Gy för att få lokal kontroll med en tumör
som är större än 5 cm [137]. När strålbehandling ges samtidigt med kemoterapi (konkomitant) finns det en stor klinisk erfarenhet med totaldoser mellan
60 och 70 Gy [138], men få dosjämförande studier. Det finns förutsättning
nu att använda högre totaldoser då diagnostiken förbättras så att mindre volymer av normal vävnad bestrålas. Det har också den tekniska utvecklingen
inom radioterapin och dosplaneringen bidragit till.
Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNMklassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella
riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna
TNM5 och TNM6.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteraturgenomgången baseras på två randomiserade studier [135-136]
samt fyra doseskaleringsstudier som försöker definiera maximal tolerabel
dos (MTD) [139-142] samt två systematiska översikter [143-144] och tre
retrospektiva studier [145-147].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid lokalt avancerad icke småcellig lungcancer i stadium IIIA–B ger
kurativt syftande strålbehandling med totaldosen cirka 70 Gy eller
mer
o beroende på lungfunktion och volym förlängd medianöverlevnad (låg evidensstyrka)
o inte ökade biverkningar i form av inflammation i matstrupen,
jämfört med lägre dosnivåer (låg evidensstyrka).
Mellan 1973 och 1978 randomiserades 390 patienter med lokalt avancerad
icke småcellig lungcancer till 40 Gy med 2 veckors paus i mitten eller 40,
50 och 60 Gy kontinuerligt [135]. Stora volymer användes med en profylaktisk strålbehandling av mediastinala lymfkörtlar. Stadieindelningen är bristfällig i denna studie och patientmaterialet har en stor dominans av män med
skivepitelcancer. Strålbehandlingen planerades utan datortomografi och kan
inte anses nå upp till adekvat standard. Medianöverlevnaden varierade mel-
85
lan 9–11 månader och tvåårsöverlevnaden mellan 10 och 20 procent, med
lägst siffror för den lägsta dosnivån och bäst resultat för den högsta. Lokalrecidiv upptäcktes hos 49 procent för 40 Gy, 39 procent för 50 Gy och 33
procent för 60 Gy. Skillnaderna var inte statistiskt signifikanta, men detta är
studien som ligger till grund för valet av standarddosen 60 Gy. Resultaten
uppdaterades 1987 med likartad bild [148].
Mellan 1997 och 2001 randomiserades 200 patienter med icke småcellig
lungcancer i stadium III till två olika dosnivåer 60–64 Gy eller 68–74 Gy
med konkomitant kemoterapi [136]. En annan skillnad var också att den
lägre dosnivån också gav profylaktisk lymfkörtelbestrålning (ENI, elective
nodal irradiation) medan den högre dosnivån gav bestrålning av känd sjukdom (IFI, involved field irradiation). I studien var två tredjedelar män, två
tredjedelar hade stadium IIIA och adenocarcinom var den vanligaste histologin. Studien visar en tvåårsöverlevnad på 25,6 procent mot 39,4 procent
(p=0,048) till förmån för den högre dosnivån, femårsöverlevnad 18,3 procent mot 25,1 procent (inte signifikant skillnad) och medianöverlevnad på
15 mot 20 månader (inte angivet någon signifikansprövning). Det var ingen
skillnad avseende inflammation i matstrupen (61 mot 56 procent), men
mindre lunginflammation upptäcktes i den högre dosnivån (som ju också
behandlades med mindre volymer), 29 procent mot 17 procent (p=0,044).
Doseskaleringsstudier
Mellan 1995 och 2001 inkluderades 179 patienter med icke småcellig lungcancer i stadium I–III och Karnofsky-index mer än 60, relativ jämn könsfördelning och något mer skivepitelcancer än adenocarcinom, i en doseskaleringsstudie som delade in patienterna i tre riskgrupper beroende på vilken
lungvolym som måste bestrålas (V20) [139]. Startdosen var 70,9 Gy och
maximal tolerabel dos för gruppen med minst bestrålad lungvolym (mindre
än 25 procent) var 83,3 Gy och för gruppen med bestrålad lungvolym 25–36
procent var maximal tolerabel dos 77,4 Gy. Medianöverlevnaden var 17
månader för personer med sjukdom i stadium IIIA och 12 månader för stadium IIIB. Studien fann ingen inflammation i matstrupen av grad 3 och
lunginflammation grad 3 var 3 procent.
I en annan studie mellan 1998 och 2003 inkluderades 88 patienter med
icke småcellig lungcancer i stadium I–IIIB, performance status 0–2 och inte
mer än 10 procents viktnedgång. Det var en jämn fördelning mellan skivepitelcancer och adenocarcinom och två tredjedelar var män. Patienterna delades in i riskgrupper beroende på bestrålad lungvolym [140]. Startdosen varierade med riskgrupp från 81,0 till 60,75 Gy. Maximal tolerabel dos var mellan 94,5 och 60,75 Gy för de olika riskgrupperna. Medianöverlevnaden var
17 månader i hela studien, men då hade hälften av patienterna ett sjukdomsstadium lägre än III. Studien fann 5 procent lunginflammation av grad 3 och
1 procent lunginflammation av grad 5. Inflammation i matstrupen av grad 3
eller mer hade ingen patient, men 1 patient hade en grad 5 reaktion med
fistulering.
I en tredje doseskaleringsstudie som rapporterades 2002 inkluderades 62
patienter med sjukdom i stadium III och som också erhöll kemoterapi, dels
som induktion, men dels också veckovis under strålbehandlingen (karbopatin eller paklitaxel) [141]. Patienterna hade performance status 0–1, två tred-
86
jedelar var män och två tredjedelar hade sjukdom i stadium IIIB. Startdosen
var 60 Gy och planerad slutdos på 74 Gy uppnåddes utan att åstadkomma
maximal tolerabel dos. Medianöverlevnaden var 24 månader. 8 procent fick
inflammation i matstrupen grad 3–4, medan ingen patient hade lunginflammation grad 3 eller mer.
En fjärde doseskaleringsstudie inkluderade 104 patienter 1992–1999
[142]. 81 av dessa kunde behandlas med hänsyn tagen till de dosbegränsningar studien satt upp för normal vävnad. Tre fjärdedelar hade sjukdom i
stadium III, tre fjärdedelar var män och hälften hade skivepitelcancer. 95
procent hade performance status 0–1. Patienterna delades in i fem grupper
beroende på risk för biverkningar baserat på tumörstorlek, tumörläge och
lungfunktion. Startdos var mellan 63 och 84 Gy. Gruppen med sämst förutsättningar nådde maximal tolerabel dos på 65,1 Gy, övriga grupper hade inte
nått upp till maximal tolerabel dos efter 75,6 Gy, 84 Gy, 102,9 Gy och 102,9
Gy. Medianöverlevnaden i hela studien var 18 månader och 16 månader för
personer med sjukdom i stadium III. Inflammation i matstrupen grad 3 eller
mer uppkom hos 9 procent och lunginflammation grad 3 hos 2 procent.
En systematisk översikt rekommenderar 84 Gy som maximal tolerabel
dos för strålbehandling enbart och 70–74 Gy för konkomitant radiokemoterapi [143]. En andra systematisk översikt rekommenderar en individuellt
utformad dos [144].
En retrospektiv studie med 106 patienter som strålbehandlats till totaldoser mellan 63–103 Gy fann ett statistiskt samband mellan ökad dos och
överlevnad, mellan 4 procents och 28 procents femårsöverlevnad för lägsta
respektive högsta dosgrupp [146]. Medianöverlevnaden var 10 månader för
den lägsta dosgruppen mot 22 månader för den högsta dosgruppen. Studien
visade att den lokoregionala kontrollen ökade med en procent per Gy totaldos.
En annan retrospektiv studie med 72 personer, sjukdom i stadium III och
tumörer större än 100 cm3 undersökte strålbehandling med 50–84 Gy [145].
Patienterna delades in i två grupper efter totaldos, mer eller mindre än 64
Gy. Studien fann också ett dosresponssamband, att högre totaldos gav en
signifikant bättre överlevnad. Medianöverlevnaden var 20 månader för dem
med högre dos mot 15 månader för gruppen med en lägre dosnivå
(p=0,068). Inflammation i matstrupen uppkom hos 14 procent mot 8 procent
och lunginflammation hos 29 procent mot 22 procent (inte signifikant).
Ytterligare en retrospektiv studie undersökte 237 patienter med icke småcellig lungcancer i stadium III som behandlats med strålbehandling enbart
eller i kombination med kemoterapi [147]. Medianöverlevnaden var 12,6
månader med en femårsöverlevnad på 10 procent. Total stråldos liksom användning av konkomitant kemoterapi var oberoende prediktiva faktorer för
bättre överlevnad.
Saknas någon information i studierna?
Livskvalitetsdata finns inte registrerade i inkluderade studier.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Biverkningarna är noggrant registrerade i doseskaleringsstudierna.
87
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: C10
Tillstånd: Lokalt avancerad icke småcellig lungcancer i stadium
IIIA–B
Åtgärd: Kurativt syftande hyperfraktionerad accelererad strålbehandling
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är stora risker för biverkningar och en
låg evidens för effekt.
Kommentar: Studier pågår som kan komma att ändra rekommendationen.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död.
Lokalt avancerad icke småcellig lungcancer i stadium IIIA–B är ett allvarligt tillstånd, men där en andel av patienterna kan erbjudas behandling
med försök till kuration. Patienter med gott allmäntillstånd, utan pleuravätska och någorlunda lungfunktion (ofta definierat som FEV1 mer än 1 liter)
kan komma ifråga för sådan behandling. En del studier utesluter patienter
med viktnedgång mer än 5 eller 10 procent innan behandlingsstart. Strålbehandling är basen i denna behandling. Konventionellt fraktionerad strålbehandling innebär en dos av cirka 2 Gy 5 gånger per vecka till dosnivåer på
60 Gy eller mer. Äldre studier visar att en sådan behandling ger upphov till
en medianöverlevnad på cirka 12 månader eller en femårsöverlevnad på
cirka 5 procent för personer med sjukdom i stadium III. Studier har gjorts
med hyperfraktionerad strålbehandling, vilket innebär en mindre stråldos
per gång (mindre än 1,8 Gy) en eller två gånger per dag. Det anses skona
den normala vävnaden i förhållande till tumörvävnaden. Ett annat alternativ
är accelererad fraktionering, som innebär en snabbare behandling, större dos
per tidsenhet, med två eller tre dagliga fraktioner upp till 7 dagar per vecka.
Den potentiella vinsten med detta är att tumörcellerna inte får möjlighet till
tillväxt (repopulation) under pågående behandlingsserie. Dessa båda alternativ till hyperfraktionerad accelererad strålbehandling kan också kombineras.
Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNMklassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella
riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna
TNM5 och TNM6.
88
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteraturgenomgången baseras på en metaanalys av hyperfraktionering
(1,2–1,5 Gy per fraktion) med tre randomiserade kontrollerade studier och
442 personer [149] och en metaanalys avseende hyperfraktionerad och accelererad fraktionering med eller utan tillägg av kemoterapi med fyra studier
och 462 personer [109, 150] samt en systematisk översikt där sju studier
med olika koncept med alternativ fraktionering inkluderas [138]. En randomiserad kontrollerad multicenterstudie identifierades som undersökte strålbehandling med 1,5 Gy 3 gånger per dag 7 dagar i veckan till totalt 54 Gy
jämfört med 2 Gy 5 gånger per vecka till totalt 60 Gy hos 563 personer
[151].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid lokalt avancerad icke småcellig lungcancer i stadium IIIA–B ger
kurativt syftande hyperfraktionerad accelererad strålbehandling
o 0–31 procent lägre risk för förtida död jämfört med konventionellt fraktionerad strålbehandling (låg evidensstyrka)
o ökade akuta biverkningar jämfört med konventionellt fraktionerad strålbehandling (låg evidensstyrka).
I en metaanalys visar alla ingående studier en ökad överlevnad för hyperfraktionering jämfört med konventionell fraktionering [149]. Hazardkvot för
förtida död var 0,69 (konfidensintervall 0,51–0,95) för hyperfraktionering
mot konventionell fraktionering. I den andra metaanalysen ökade inte tillägg
av cytostatika överlevnaden i dessa studier, hazardkvoten var 0,95 (konfidensintervall 0,81–1,11) [109, 150]. I den brittiska CHART-studien var medianöverlevnaden 16,5 månader med den accelererade fraktioneringen jämfört med 13 månader för konventionell fraktionering, eller 30 mot 21 procents tvåårsöverlevnad [151]. Majoriteten av patienterna hade skivepitelcancer och endast i den gruppen upptäcktes en signifikant skillnad vid
subgruppsanalys. I den systematiska översikten är slutsatsen att accelererad
fraktionering med tre dagliga fraktioner är bättre än konventionell fraktionering enbart, men förhållandevis svårt att genomföra [138]. Däremot i kombination med cytostatika finns ingen säker vinst med att använda alternativ
fraktionering.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om livskvalitet. I en ingående studie, CHART [151],
gavs strålbehandling tre gånger dagligen 12 dagar i sträck inklusive lördag
och söndag. Detta ställer stora krav på logistik och strålbehandlingsavdelningens öppethållande. Övriga studier behandlade patienter under dagtid på
vardagar.
89
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
I den randomiserade kontrollerade studien ses ökade akuta slemhinnebiverkningar medan det inte är någon skillnad avseende lungreaktion och sena
bieffekter med den accelererade fraktioneringen [109, 151-152].
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: C11
Tillstånd: Lokalt avancerad icke småcellig lungcancer i stadium
IIIA–B
Åtgärd: Profylaktisk lymfkörtelbestrålning i mediastinum vid kurativt syftande strålbehandling
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är stora risker eller biverkningar och
en måttlig evidens för effekt.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död.
Profylaktisk lymfkörtelbestrålning av mediastinum (ENI, elective nodal
irradiation) har sin bakgrund i att i obduktionsstudier och i kirurgiska behandlingsserier har man funnit en relativt hög frekvens, mer än 20 procent,
av mikroskopisk spridning till mediastinala lymfkörtlar som inte varit makroskopiskt förstorade [153]. Detta ledde till att det under 70- och 80-talet
utvecklades en policy att förebyggande bestråla mediastinum inklusive samsidiga hilära och mediastinala körtlar med cirka 2 cm marginal och kontralaterala hilära och mediastinala körtlar med cirka 1 cm marginal vid icke småcellig lungcancer i stadium III. Om primärtumören satt i ovanloberna inkluderades även fossa supraclavicularis bilateralt [154]. Detta har ifrågasatts då
denna bestrålning innebär en stor volym med risk för toxicitet och omöjliggör doshöjning till känd sjukdom.
Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNMklassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella
riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna
TNM5 och TNM6.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det finns en randomiserad studie som jämför profylaktisk lymfkörtelbestrålning med bestrålning av känd sjukdom (IFI, involved field irradiation)
90
vid icke småcellig lungcancer i stadium III i samband med kurativt syftande
radiokemoterapi [136]. Denna studie inkluderade 200 personer men har en
svaghet i att det förutom de två olika volymerna också är olika totaldoser,
med profylaktisk lymfkörtelbestrålning 60–64 Gy och med bestrålning av
känd sjukdom 68–74 Gy. Detta är den enda randomiserade studien med
denna frågeställning, men det finns också två systematiska översikter i ämnet [154-155] samt åtta fas II-studier som har studerat frekvensen av isolerat
lymfkörtelrecidiv vid bestrålning av känd sjukdom [140, 146, 156-161]. Vid
bestrålning av känd sjukdom definieras känd tumörutbredning från datortomografi och kliniska undersökningar som GTV (gross tumor volume). Till
detta läggs en marginal på 0,5–1 cm för subklinisk sjukdomsutbredning vilket ger CTV (clinical target volume). Slutligen läggs en marginal på cirka
1 cm för osäkerhet och variation i uppläggningen och intern organrörelse
och det ger PTV (planning target volume), vilket är det område som bestrålas till avsedd dos.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid lokalt avancerad icke småcellig lungcancer i stadium IIIA–B ger
profylaktisk strålbehandling av lymfkörtlar i mediatinum
o ökad risk för förtida död på effektmåttet tvåårsöverlevnad
jämfört med bestrålning av känd sjukdom (måttlig evidensstyrka)
o ingen avgörande effekt på risken för isolerat lymfkörtelrecidiv (regional kontroll) jämfört med bestrålning av känd sjukdom (måttlig evidensstyrka)
o minskad lokal kontroll jämfört med bestrålning av känd
sjukdom (måttlig evidensstyrka)
o ökad risk för biverkningar jämfört med bestrålning av känd
sjukdom (måttlig evidensstyrka).
Effekten av profylaktisk lymfkörtelbestrålning beror på hur väl patienten är
utredd. PET-DT i stadieindelningen, endobronkiellt ultraljud med transbronkiell nålaspiration eller mediastinoskopi ger en säkrare uppfattning om
sjukdomsutbredningen, vilket gör att ett eventuellt värde av profylaktisk
lymfkörtelbestrålning kan minska [154]. När personen behandlas med bestrålning av känd sjukdom är det ofrånkomligt att en del lymfkörtlar i mediastinum också får en signifikant stråldos [154]. Den randomiserade studien
av Yuan m.fl. [136] fann en bättre lokal kontroll vid 5 år med bestrålning av
känd sjukdom jämfört med profylaktisk lymfkörtelbestrålning (51 mot 36
procent) samt bättre överlevnad vid 2 år (39 mot 26 procent) och mindre
toxicitet i form av pneumonit (17 mot 29 procent). Övrig toxicitet var lika. I
de åtta studierna som tittade på risken för isolerat lymfkörtelrecidiv när bestrålning av känd sjukdom användes inkluderades mellan 44 och 524 personer. Frekvensen av isolerat lymfkörtelrecidiv var mellan 0 och 8 procent och
den tenderade att vara lägre i de studier som använt PET-DT som del i utredningen.
91
Av fyra internationella organisationer, International Atomic Energy
Agency [154], European Organization for Research and Treatment of Cancer [162], National Institute for Clinical Excellence [12] och Scottish Intercollegiate Guidelines Network [163] är det ingen som rekommenderar användningen av profylaktisk lymfkörtelbestrålning i sina riktlinjer.
Saknas någon information i studierna?
Information om livskvalitet saknas i inkluderade studier.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Dosplaneringsstudier visar en ökad risk för lungtoxicitet med profylaktisk
lymfkörtelbestrålning [164], vilket också den randomiserade studien bekräftar [136].
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: C12
Tillstånd: Obotlig lungcancer med symtom från torax
Åtgärd: Palliativ strålbehandling
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden har en stor patientnytta
och tillståndets mycket stora svårighetsgrad.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död. Ettårsöverlevnad på
22–27 procent. Mycket försämrad livskvalitet.
Lokalt avancerad eller metastaserad lungcancer behandlas palliativt med
bland annat strålbehandling som effektivt har visats lindra olika symtom.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade en systematisk översikt som innehåller 13
randomiserade kontrollerade studier med 3 473 personer [165]. 95 procent
av personerna har icke småcellig lungcancer och 5 procent har småcellig
lungcancer. Översikten har analyserat om behandling med högdos är bättre
än lågdos, men i underlaget finns det en överlappning mellan grupperna. I
lågdosgruppen finns det flera behandlingsregimer med högre biologiskt ekvivalent dos (BED) än de lägsta doserna i högdosgruppen. I en studie finns
en lågdosarm som ger 35 Gy i 10 fraktioner och i en annan studie en hög-
92
dosarm som ger 30 Gy i 10 fraktioner. Det medför svårigheter att tolka underlaget, men det är tänkbart att tolka resultatet i metaanalysen utifrån studiernas syfte, det vill säga är högdos eller lågdos att föredra? Utifrån biologiskt ekvivalent dos går det sedan att sammanväga resultatet och titta på
specificerade dosnivåer.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid obotlig lungcancer med symtom från torax har palliativ strålbehandling effekten
o ökad ettårsöverlevnad (måttlig evidensstyrka)
o att 50 procent av personerna blir smärtfria (måttlig evidensstyrka)
o att 67 procent av personerna får någon form av smärtlindring
(måttlig evidensstyrka)
o att 50 procent av personerna får minskad hosta (måttlig evidensstyrka)
o att 80 procent av personerna med upphostning av blod blir
förbättrade (måttlig evidensstyrka)
o att 15–21 procent drabbas av sväljningsvårigheter (måttlig
evidensstyrka).
Vid avancerad lungcancer ger strålbehandling god palliativ effekt på symtom som upphostning av blod, smärta och hosta. Cirka 80 procent av patienter med upphostning av blod blir signifikant förbättrade. Motsvarande siffror för smärta är 67 procent och för hosta 50 procent. 50 procent av personerna blir dessutom helt smärtfria. Den systematiska översikten visar en
ettårsöverlevnad på 22–27 procent med pallierande strålbehandling och behandling med högdos gav en förbättring på 5 procentenheter jämfört med
lågdos (27 respektive 22 procent). Behandling med högdos gav även en
bättre lindring av total symtombild än lågdos [165].
Saknas någon information i studierna?
Det går inte att utläsa någon skillnad i varaktigheten av symtomlindring
mellan behandling med högdos eller lågdos. Inte heller någon skillnad när
eventuell symtomlindring börjar efter strålbehandling med högdos eller lågdos kan utläsas. Vena cava superior-syndrom är inte omnämnt i översikten.
Småcellig lungcancer finns endast i två studier i översikten, men utifrån
sjukdomsutbredning med givna symtom är det osannolikt att den
patientgruppen ska behandlas annorlunda.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
15–21 procent av personerna drabbas av sväljningssvårigheter efter behandling och det är vanligare hos personer som behandlas med högdos (21 respektive 15 procent) [165].
93
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: C13
Tillstånd: Begränsad småcellig lungcancer
Åtgärd: Strålbehandling mot torax som börjar inom 30 dagar
från start av platinabaserad cytostatikabehandling
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är stor patientnytta, en låg evidens för
effekt och tillståndets mycket stora svårighetsgrad.
Kommentar: Låg evidens för effekt gör att åtgärden inte får en ännu högre
rekommendation.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död.
Småcellig lungcancer begränsad till en toraxhalvdel, inkluderande spridning till lymfkörtlar i mediastinum och hilus bilateralt samt supraklavikulärt
på bägge sidor av halsen men utan pleuravätska, utgör cirka en tredjedel av
alla fall med småcellig lungcancer. För begränsad småcellig lungcancer
finns det en potential för långtidsöverlevnad med en kombinationsbehandling av cytostatika och strålbehandling. Den cytostatika som betraktas som
standardbehandling är en kombinationsbehandling med karboplatin alternativt cisplatin med etoposid i fyra till sex cykler. Strålbehandlingen ges normalt en gång per dag i en dos om 2 Gy till minst 45 Gy, men alternativt kan
strålbehandlingen ges två gånger per dag, 1,5 Gy per fraktion, till totalt 45
Gy. Historiska data där man även använt andra cytostatikaregimer kombinerat med strålbehandling har som bäst visat en femårsöverlevnad på cirka 15
procent.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade två systematiska översikter som båda analyserade sju randomiserade kontrollerade studier med totalt 1 524 respektive
1 514 personer [166-167]. De båda översikterna är överlappande för sex av
studierna, men har olika tidsgränser för när strålbehandlingen påbörjas. En
översikt undersöker effekten när behandlingen påbörjas inom 9 veckor efter
start av behandling med cytostatika och den andra undersöker när behandlingen påbörjas inom 30 dagar från start av behandling med cytostatika
[166-167].
94
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid begränsad småcellig lungcancer ger strålbehandling mot torax
som börjar inom 30 dagar från start av platinabaserad cytostatikabehandling
o en absolut ökning med 10 procentenheter på effektmåttet
tvåårsöverlevnad jämfört med senare behandlingsstart (låg
evidensstyrka)
o en absolut riskminskning med 6,4 procentenheter på effektmåttet död inom fem år jämfört med senare behandlingsstart
(låg evidensstyrka)
o en ökning av leukopeni (relativ risk 1,5, konfidensintervall
1,3–1,8) jämfört med senare behandlingsstart (måttlig evidensstyrka).
Subgruppsanalys av platinabaserad cytostatikabehandling visar signifikant
överlevnadsvinst vid två år med 10 procentenheter och med 6,4 procentenheter vid fem år [166-167]. Tidig radioterapi i kombination med cytostatika
(inte specifikt platinabaserad) visar signifikant ökad tvåårsöverlevnad i den
ena översikten [166], men bekräftas inte med signifikant effekt i den andra
[167].
Saknas någon information i studierna?
Data om livskvalitet är inte redovisat i översikterna [166-167].
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Biverkningar är noggrant beskrivna i den ena systematiska översikten [167]
och visade ingen skillnad mellan tidig och sen strålbehandling för biverkningar i form av luft i lungsäcken, inflammation i matstrupen eller ökad
blödningsbenägenhet. Däremot gav tidig strålbehandling signifikant mer
leukopeni, men det är inte beskrivet någon ökning av febril leukopeni eller
sjukhusvård.
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
95
Rad: C14
Tillstånd: Begränsad småcellig lungcancer
Åtgärd: Hyperfraktionerad strålbehandling
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets mycket stora svårighetsgrad och en måttlig patientnytta.
Kommentar: Biverkningarna är kraftigare än vid konventionell fraktionering.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död.
Småcellig lungcancer begränsad till en toraxhalvdel, inkluderande spridning till lymfkörtlar i mediastinum och hilus bilateralt samt supraklavikulärt
på bägge sidor av halsen men utan pleuravätska, utgör cirka en tredjedel av
alla fall med småcellig lungcancer. För begränsad småcellig lungcancer
finns det en potential för långtidsöverlevnad med en kombinationsbehandling av cytostatika och strålbehandling. Den cytostatika som betraktas som
standardbehandling är en kombinationsbehandling med karboplatin alternativt cisplatin med etoposid i fyra till sex cykler. Strålbehandlingen ges normalt en gång per dag i en dos om 2 Gy till minst 45 Gy, men alternativt kan
strålbehandlingen ges två gånger per dag, 1,5 Gy per fraktion, till totalt 45
Gy. Historiska data med även andra cytostatikaregimer kombinerat med
strålbehandling har som bäst visat en femårsöverlevnad på cirka 15 procent.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade två randomiserade kontrollerade studier
från 1999, en med 417 personer och tidig start av strålbehandlingen [168]
och en med 311 personer och sen start av strålbehandlingen [169].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid begränsad småcellig lungcancer ger hyperfraktionerad strålbehandling
o en absolut ökning av femårsöverlevnad med 10 procentenheter jämfört med standardbehandling (låg evidensstyrka)
o ingen effekt på tvåårsöverlevnad jämfört med standardbehandling (måttlig evidensstyrka)
o en absolut ökning av risk för inflammation i matstrupen med
7–16 procentenheter jämfört med standardbehandling (hög
evidensstyrka).
96
Åtgärden ger en ökning av femårsöverlevnaden med 10 procentenheter i en
av studierna [168], medan femårsuppföljning saknas i den andra [169]. Ingen av studierna visar någon överlevnadsvinst efter två år.
Saknas någon information i studierna?
Data om livskvalitet är inte belyst i studierna.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Biverkning i form av inflammation i matstrupen (esofagit) grad 3 är signifikant ökad vid hyperfraktionering i båda studierna med 16 procentenheter
[168] respektive 7 procentenheter [169]. Den vanligaste biverkningen var
illamående, men här var det ingen skillnad mellan de olika behandlingarna
[168-169].
Kostnadseffektivitet
Hyperfraktionerad strålbehandling har en måttlig kostnad per effekt.
De hälsoekonomiska beräkningarna av hyperfraktionerad strålbehandling
jämfört med konventionell strålbehandling är osäkra, men resultatet indikerar att hyperfraktionerad strålbehandling är kostnadseffektiv.
En hälsoekonomisk beräkningsmodell designades utifrån den medicinska
studien som visade signifikant överlevnadsvinst efter fem år [168]. Eftersom
evidensstyrkan för överlevnadseffekterna bedömts som låg till måttlig blir
konsekvensen att osäkerheten i resultaten av de hälsoekonomiska beräkningarna blir hög. Vidare är beräkningarna baserade på en del antaganden
som diskuterats fram i samråd med medicinsk expertis.
Rad: C15
Tillstånd: Småcellig lungcancer i komplett remission efter given
behandling
Åtgärd: Profylaktisk hjärnbestrålning (PCI)
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är måttlig till stor patientnytta, hög
evidens för effekt och tillståndets mycket stora svårighetsgrad.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död. Femårsöverlevnad
för denna patientgrupp är cirka 20–25 procent.
Småcellig lungcancer i komplett remission efter primärbehandling innebär en kort förväntad överlevnad. Profylaktisk strålbehandling mot hjärnan
(PCI, Prophylactic Brain Irradiation) är en åtgärd för att ge förlängd överlevnad för personer med småcellig lungcancer.
97
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade en systematisk översikt utgiven av Cochrane med sju randomiserade kontrollerade studier och 987 personer [170].
Översikten undersökte effekten på överlevnad av profylaktisk hjärnbestrålning hos personer vars sjukdom gått i komplett remission av systemisk behandling (med eller utan torakal radioterapi). Åtgärden jämfördes med ingen
strålning. 86 procent av personerna hade begränsad sjukdom.
En randomiserad kontrollerad studie med 720 personer identifierades
också där personerna behandlades med profylaktisk hjärnbestrålning med 25
Gy i 10 dagliga fraktioner (standarddos) eller till profylaktisk hjärnbestrålning med högre total dos [171]. Den högre dosen var antingen 36 Gy i 18
dagliga fraktioner av 2 Gy eller accelererad hyperfraktionerad (24 fraktioner
under 16 dagar med två dagliga behandlingar med 1,5 Gy).
I en prospektiv studie där 69 personer med småcellig lungcancer (blandad
patientpopulation bestående av begränsad och spridd sjukdom) fick profylaktisk hjärnbestrålning undersöktes effekten på neurokognitiv funktion
[172].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid småcellig lungcancer i komplett remission efter given behandling ger profylaktisk hjärnbestrålning en absolut ökning av treårsöverlevnaden med 5,4 procentenheter, från 15,3 till 20,7 procent.
Den relativa risken för förtida död minskades med 16 procent jämfört med ingen strålbehandling (hög evidensstyrka).
Den relativa risken för förtida död i behandlingsgruppen jämfört med kontrollgruppen var 0,84 (konfidensintervall 0,73–0,97), vilket motsvarar en
absolut ökning av treårsöverlevnaden med 5,4 procentenheter (från 15,3
procent i kontrollgruppen till 20,7 procent i behandlingsgruppen) [170].
Åtgärden ökade också den sjukdomsfria överlevnaden (relativ risk 0,75,
konfidensintervall 0,65–0,86) [170]. I den jämförande studien mellan låg
och hög stråldos [171] medförde den högre dosen signifikant sämre överlevnad.
Saknas någon information i studierna?
Livskvalitet samt biverkningar saknas i den systematiska översikten [170]. I
den prospektiva studien [172] visades att profylaktisk hjärnbestrålning hos
personer med småcellig lungcancer inte resulterade i försämrade neurokognitiva resultat.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
De vanligaste akuta och övergående biverkningarna av behandlingen är huvudvärk, trötthet (fatigue), illamående och kräkningar [171]. Data från denna studie styrker att hjärnbestrålningen är vältolererad. Åtgärden resulterade
inte i försämrade neurokognitiv funktion [172].
98
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: C16
Tillstånd: Spridd småcellig lungcancer som svarat på kemoterapi
Åtgärd: Profylaktisk hjärnbestrålning (PCI)
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets mycket stora svårighetsgrad, en måttlig patientnytta och måttlig evidens för effekt.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död.
Småcellig lungcancer är obehandlad en mycket aggressiv tumörsjukdom
med kort förväntad överlevnad. Begreppet spridd sjukdom innebär visad
utbredning utanför ett område som består av en lunga, mediastinum och
supraklavikulära lymfkörtlar. Standardbehandlingen är kemoterapi, som
förlänger medianöverlevnad från 6–8 veckor (obehandlad sjukdom) till 7–9
månader. Femårsöverlevnaden med behandling är endast 1–2 procent. Risken för utveckling av hjärnmetastaser är hög, symtombilden vid sådan metastasering är plågsam för patienten och effekten av strålbehandling mot
manifesta metastaser begränsad. Profylaktisk hjärnbestrålning (PCI, Prophylactic Brain Irradiation) har visat sig halvera risken för hjärnmetastaser vid
begränsad sjukdom och ger i den patientgruppen också förlängd överlevnad.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade en randomiserad kontrollerad studie med
286 personer som rapporteras i två artiklar [173-174]. Det var 143 personer i
respektive behandlingsgrupp, personerna inkluderades mellan februari 2001
och mars 2006 och incidens av hjärnmetastaser var primärt effektmått [173].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid spridd småcellig lungcancer som svarat på kemoterapi medför
profylaktisk hjärnbestrålning
o en absolut minskning av incidensen av hjärnmetastaser med
24 procentenheter jämfört med ingen behandling (måttlig
evidensstyrka)
99
o en absolut ökning av ettårsöverlevnaden med 13,8 procentenheter (hazardkvot 0,27, konfidensintervall 0,16–0,44) jämfört med ingen behandling (måttlig evidensstyrka)
o ingen effekt på generell livskvalitet jämfört med ingen behandling (låg evidensstyrka)
o en absolut ökning av trötthet med 15 procentenheter vid tremånaders uppföljning jämfört med ingen behandling (låg
evidensstyrka)
o en absolut ökning av aptitförlust med 29 procentenheter vid
tremånaders uppföljning jämfört med ingen behandling (låg
evidensstyrka)
o en absolut ökning av illamående med 18 procentenheter vid
tremånaders uppföljning jämfört med ingen behandling (låg
evidensstyrka).
Vid spridd småcellig lungcancer som svarat på kemoterapi minskade incidensen av hjärnmetastaser från 41 till 17 procent [173]. Medianöverlevnaden ökade från 5,4 månader (kontrollgruppen) till 6,7 månader och ettårsöverlevnaden från 13,3 till 27,1 procent [173].
Saknas någon information i studierna?
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Studien undersöker biverkningar av behandlingen. De vanligaste biverkningarna var huvudvärk, illamående, kräkningar, trötthet och hudreaktioner
[173-174]. Livskvalitetsmätningar visade ökat håravfall och ökad trötthet i
behandlingsgruppen. Resultatet visar att det inte finns någon skillnad mellan
kontroll- och behandlingsgrupp för parametrarna global hälsostatus, kognitiv funktion respektive emotionell funktion. Gällande generell livskvalitet
beskrev 12,5 procent av personerna som behandlats med profylaktisk hjärnbestrålning en försämring i livskvaliteten, men det var ingen signifikant
skillnad mot gruppen med obehandlade personer [174].
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
100
Läkemedelsbehandling
Därför belyser Socialstyrelsen området
Socialstyrelsens motiv för att belysa området är att läkemedel i dag är en
viktig och vanlig del av behandlingen vid lungcancer. Det gäller såväl icke
småcellig som småcellig cancer. Läkemedel används både vid botande och
vid lindrande behandling, ensamma eller i kombination med operation eller
strålbehandling. Nya läkemedel införs, ofta med begränsad effekt. Nyttan
behöver vägas mot biverkningar och kostnader. Det finns också etablerad
behandling vars användningsområde är omdiskuterat.
Detta ingår
Vid icke småcellig cancer tar Socialstyrelsen upp adjuvant läkemedelsbehandling efter radikal operation i stadium IA och IB. Värdet av adjuvant
behandling är etablerat i stadium II–III men mer kontroversiellt i stadium I.
Vid avancerad icke småcellig cancer som behandlas med avsikt att lindra
symtom och förlänga överlevnad tar Socialstyrelsen upp tillägg av bevacizumab, en angiogeneshämmare, till cytostatikabehandling. Socialstyrelsen
tar också upp kombinationsbehandling med cisplatin och pemetrexed i första linjen hos patienter som inte har skivepitelcancer.
Vid avancerad icke småcellig lungcancer och aktiverande mutation av
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) tar Socialstyrelsen upp första
linjens behandling med gefitinib.
Vid avancerad icke småcellig lungcancer där primär platinabaserad kemoterapi är avslutad och sjukdomen är stabil tar Socialstyrelsen upp underhållsbehandling med erlotinib. Vid samma tillstånd men för personer som
inte har skivepitelcancer tar Socialstyreslen även upp underhållsbehandling
med pemetrexed.
Vid icke småcellig cancer som recidiverat efter tidigare cytostatikabehandling tar Socialstyrelsen upp pemetrexed hos patienter som inte har
skivepitelcancer samt erlotinib, en tyrosinkinashämmare av EGFR.
Vid småcellig lungcancer med återfall tar Socialstyrelsen upp behandling
med topotekan. För patienter med återfall och sensitiv sjukdom behandlar
riktlinjerna också återupptagande av tidigare kemoterapi.
101
Rad: D1
Tillstånd: Radikalt opererad icke småcellig lungcancer i stadium
IA
Åtgärd: Adjuvant kemoterapi
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är liten eller ingen patientnytta och låg
evidens för effekt.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en stor risk för förtida död. Femårsöverlevnaden är 60–
70 procent.
Personer med icke småcellig lungcancer i stadium IA som är makro- och
mikroskopiskt radikalt opererade har en femårsöverlevnad på 60–70 procent. Åtgärden är adjuvant kemoterapi.
Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNMklassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella
riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna
TNM5 och TNM6.
Vilka studier ingår i granskningen?
En metaanalys av adjuvant kemoterapi publicerades i april 2010 [175].
Den utgör en uppdatering av 1995 års metaanalys, som inte hade visat någon signifikant effekt av kemoterapi som tillägg till kirurgi. Den nya analysen omfattar alla randomiserade studier sedan 1965 som jämför enbart kirurgi med kirurgi plus adjuvant kemoterapi samt studier som jämför kirurgi
plus strålbehandling plus kemoterapi med kirurgi plus strålbehandling. Den
sistnämnda jämförelsen lämnas åt sidan här.
Metaanalysen grundas på individuella patientdata och underlaget är 34
jämförelser i 26 studier med sammanlagt 8 447 patienter. I 18 av jämförelserna var kemoterapin platinabaserad. I åtta asiatiska jämförelser bestod den
adjuvanta behandlingen av uracil eller tegafur, läkemedel som inte har använts i västvärlden. Antalet dödsfall var sammanlagt 3 323. Patientpopulationen dominerades av män och medianåldern var 61 år. Performance status
var gott och majoriteten av fallen hade tumörstadium I eller II och var histopatologiskt adenocarcinom eller skivepitelcancer.
Det fanns ingen evidens för att någon subgrupp, definierad med ålder,
kön, histologisk typ, performance status eller tumörstadium, har större eller
mindre nytta av kemoterapi. I explorativa subgruppsanalyser undersöktes
betydelsen av typen av kemoterapi (cisplatinbaserad jämfört med uracil eller
102
tegafur) och av stadium IA respektive IB. Sistnämnda gruppering medförde
ett visst bortfall eftersom fyra studier inte skilde mellan stadium IA och IB.
En japansk metaanalys publicerades 2009 som undersökt effekterna av
adjuvant behandling med UFT (uracil-tegafur) i undergrupperna T1a och
T1b i den senaste versionen av TNM-klassifikationen (TNM7) [176]. Analysen visar en signifikant överlevnadsvinst i gruppen T1b men inte i T1a.
Det förelåg inga dödsfall relaterade till kemoterapin. Analysen är exkluderad ur evidensgraderingen av effekten eftersom alla studierna ingår i den
mer omfattande översikten [175].
En tredje metaanalys innehåller samma studier som den större översikten
[175] men redovisar även analyser av biverkningar och inkluderas därför i
granskningen [177].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid radikalt opererad icke småcellig lungcancer i stadium IA har adjuvant kemoterapi
o ingen effekt på totalöverlevnad (hazardkvot 1,19, konfidensintervall 0,84–1,68) jämfört med observation (låg evidensstyrka).
Adjuvant cisplatinbaserad kemoterapi ger generellt (stadium I–III) en överlevnadsvinst med hazardkvot 0,86 (konfidensintervall 0,81–0,92, p<0,0001),
det motsvarar en absolut ökning av femårsöverlevnaden med 4 procentenheter från 60 procent till 64 procent [175]. Det föreligger inget signifikant
samband mellan tumörstadium och effekt på överlevnad. När hazardkvoten
för hela studien tillämpades i subgrupper motsvarade effekten i stadium IA
en ökning av femårsöverlevnaden från 70 till 73 procent. Om datamaterialet
bryts ner i stadier och typer av behandling får cisplatinbaserad kemoterapi i
stadium IA en hazardkvot på 1,19 (konfidensintervall 0,84–1,68), vilket kan
synas motsägelsefullt men konfidensintervallet är alltför brett för att effekten ska vara signifikant. Det beror på att det är få patienter i denna grupp.
Antalet händelser (dödsfall) var endast 75 med kemoterapi och 57 utan kemoterapi för patienter i stadium IA som fick cisplatinbaserad behandling
utan uracil eller tegafur.
För cisplatinbaserad kemoterapi noterades en signifikant trend till bättre
effekt med bättre performance status (p=0,002).
Metaanalysen visade också (i hela patientpopulationen) en signifikant
fördel för adjuvant kemoterapi med avseende på recidivfri överlevnad (hazardkvot 0,83, konfidensintervall 0,77–0,90, p<0,0001), tid till lokoregionalt
recidiv (hazardkvot 0,75, 0,66–0,85, p<0,0001) och tid till fjärrmetastatiskt
recidiv (hazardkvot 0,80, 0,72–0,89, p<0,0007). Liknande resultat erhölls
om man uteslöt studier som använde uracil eller tegafur. Data för stadium
IA har inte presenterats.
För stadium IA ger metaanalysen inte något entydigt svar på om cisplatinbaserad adjuvant behandling är till nytta eller skada för patienterna, på
grund av ett lågt patientantal i denna subgrupp.
103
Det finns ytterligare omständigheter som ökar osäkerheten om effekt av
cisplatinbaserad kemoterapi i stadium IA. Definitionen av stadium IA har
ingen undre gräns för tumörstorlek, men man skiljer i den nya klassifikationen (TNM7) mellan undergrupperna T1a (upp till 2 cm) och T1b (över 2 cm
och upp till 3 cm i största diameter). Datortomografiskt upptäcks i dag
mindre tumörer än med äldre tekniker. Det är sannolikt att tumörerna i stadium IA i de studier som utgör grund för metaanalysen var genomsnittligt
större än en del datortomografiskt upptäckta tumörer i stadium IA som är
aktuella för operation i dag. En annan orsak till osäkerhet om värdet av adjuvant kemoterapi är förekomsten av BAC (bronkioloalveolär cancer) som
kan ha utseende av en så kallad groundglassförtätning på datortomografibilder och i vissa fall mycket långsam tillväxt. Risken för recidiv är för sådana
tumörer mindre än vid genomsnittlig icke småcellig lungcancer.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas data om livskvalitet samt specifika data för biverkningar vid
stadium IA.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
I den största metaanalysen redovisas inga data om toxicitet [175]. Toxicitetsdata har hämtats från en selektiv metaanalys av Pignon (LACE) [177].
Den är begränsad till randomiserade studier efter 1995 som omfattar minst
300 patienter var och där kemoterapin var baserad på cisplatin. Neutropeni
var den vanligaste toxiciteten och 37 procent fick grad 3 eller mer. Behandlingsrelaterad mortalitet var 0,9 procent. Toxiciteten bedömdes som ofullständigt redovisad i vissa av de ingående studierna.
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: D2
Tillstånd: Radikalt opererad icke småcellig lungcancer i stadium
IB
Åtgärd: Adjuvant kemoterapi
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är måttlig patientnytta och stor svårighetsgrad.
104
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en stor risk för förtida död. Femårsöverlevnad 50–60
procent. Upp till 40–45 procent av patienter med stadium IB får återfall och
dör av sjukdomen.
Adjuvant kemoterapi efter radikal operation för icke småcellig lungcancer
har positiv effekt på total överlevnad och recidivfri överlevnad i tumörstadium II och III, med en absolut ökning av femårsöverlevnaden på 4–5 procentenheter. Värdet av adjuvant kemoterapi har varit mer omdiskuterat i
stadium I. För att visa små skillnader i överlevnad krävs stora antal opererade patienter. Detta gäller särskilt i tidigare stadier av sjukdomen, eftersom
risken för cancerdöd efter radikal operation är mindre än i mer avancerade
stadier och den statistiska analysen baseras på inträffade dödsfall.
Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNMklassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella
riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna
TNM5 och TNM6.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade två randomiserade studier som specifikt
undersöker värdet av adjuvant kemoterapi i stadium I respektive IB. Den
ena är japansk och patienterna får där kemoterapi som inte används i västvärlden [178]. Studien visar en signifikant överlevnadsvinst med adjuvant
behandling.
Den andra är en nordamerikansk studie, CALGB 9633, som randomiserade 344 personer med radikalt opererad icke småcellig lungcancer i stadium
IB till kontroll enbart eller adjuvant behandling med karboplatin och paklitaxel [179]. Studien var dimensionerad för att upptäcka en absolut överlevnadsvinst efter 5 år på 13 procent, vilket enligt dagens kunskap är en helt
orealistisk effektstorlek. Planerat patientantal var 500, vilket inte uppnåddes.
Studien visade ingen signifikant effekt på överlevnaden, men studien var för
liten för att på ett meningsfullt sätt kunna besvara frågan.
Eftersom patientantalet i enskilda studier oftast är alltför litet har ett flertal metaanalyser av randomiserade studier utförts. En av dessa är LACE
[177]. Det var en selektiv metaanalys som begränsades till studier av cisplatinbaserad adjuvant kemoterapi som inkluderat minst 300 patienter och som
var utförda efter 1995. Analysen baserades på individuella patientdata. Den
nordamerikanska randomiserade studien [179] som gällde patienter med
sjukdomsstadium IB var inte med i analysen. Analysen som helhet visar
positiv effekt på överlevnaden av adjuvant kemoterapi och motsvarar en
absolut ökning av femårsöverlevnaden med 5 procent.
I LACE har frågan om behandlingseffekt i stadium IB tagits upp. Den statistiskt mest lämpade metoden att undersöka frågan är att undersöka eventuell interaktion mellan tumörstadium och effekt. En signifikant interaktion
framkommer inte, vilket talar för att studiens huvudresultat, det vill säga en
överlevnadsvinst med adjuvant behandling, också är giltigt för stadium IB.
Om LACE bryts ner i subgrupper efter stadium kan däremot en signifikant
105
överlevnadseffekt i stadium IB inte visas, men patientantalet blir för litet för
att belysa frågeställningen. En sådan analys kan därför inte brukas som bevis för att behandlingen saknar effekt [177].
I april 2010 publicerades en uppdatering av den mest omfattande metaanalysen av adjuvant behandling vid icke småcellig lungcancer [175]. Den
är baserad på individuella patientdata och studerar adjuvant kemoterapi både
efter kirurgi och efter kirurgi och radioterapi. Den förstnämnda analysen
baseras på 8 447 patienter i 32 randomiserade studier. Analysen visar en
positiv effekt av adjuvant behandling på överlevnaden utan signifikant interaktion med tumörstadium. Slutsatsen är att adjuvant behandling har liknande effekt i stadium IB som vid mer avancerade stadier.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid radikalt opererad icke småcellig lungcancer i stadium IB ger adjuvant kemoterapi
o ökad femårsöverlevnad med 4–5 procentenheter i jämförelse
med observation (måttlig evidensstyrka)
o neutropeni som vanligaste biverkan hos 35–85 procent (med
platinabaserad kemoterapi) (mycket låg till låg evidensstyrka).
Adjuvant cytostatika ger i den senaste metaanalysen [175] som helhet (stadium I–III) en absolut ökning av femårsöverlevnaden med 4 procent (hazardkvot 0,86, konfidensintervall 0,81–0,92, p<0,0001). Det finns inte underlag för att effekten varierar med tumörstadium (med reservation för cisplatinbaserad behandling i stadium IA). Om studiens huvudresultat tillämpas
på stadium IB blir den absoluta överlevnadsvinsten efter fem år 5 procentenheter (konfidensintervall 2–7), en ökning från 55 till 60 procent. Analysen
visar också en förlängning av recidivfri överlevnad i patientpopulationen
som helhet, med hazardkvot 0,83 (konfidensintervall 0,77–0,90, p<0,0001).
Eventuell interaktion mellan tumörstadium och effekt på recidivfri överlevnad finns inte kommenterad.
Saknas någon information i studierna?
Data om livskvalitet har endast redovisats i enstaka studier.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Biverkningar finns inte beskrivna i metaanalysen från 2010 [175]. I LACE
var neutropeni den vanligaste toxiciteten [177]. I de fem underliggande studierna rapporterades toxicitet grad 4 hos 32 procent och den kemoterapirelaterade dödligheten var 0,9 procent. Det bör noteras att två av de underliggande studierna i huvudsak använde cytostatikakombinationer som inte rekommenderas i dag och att redovisningen av biverkningar i den största studien (IALT) var bristfällig. Två studier, ANITA [180] och JBR.10 [181],
som använt kombinationen cisplatin och vinorelbin och som har en god redovisning av biverkningar har inkluderats i granskningen för att belysa toxi-
106
citeten. Data är dock inte specifika för stadium IB. I studien av CALGB som
enbart innehöll personer med icke småcellig lungcancer i stadium IB och
där kombinationen karboplatin och paklitaxel användes var förekomsten av
neutropeni grad 3–4 35 procent och ingen behandlingsrelaterad död upptäcktes [179].
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: D3
Tillstånd: Obotlig icke småcellig lungcancer i stadium IIIB–IV (ej
skivepitelcancer) med performance status 0–1
Åtgärd: Palliativ cytostatikabehandling i första linjen med tillägg
av bevacizumab
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets mycket stora svårighetsgrad, men en liten patientnytta och hög till mycket hög kostnad per
effekt.
Kommentar: Åtgärden ger liten effekt på överlevnad och det saknas livskvalitetsdata.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död på kort sikt. Medianöverlevnaden med kemoterapi med två läkemedel, varav ett är cis- eller karboplatin är cirka 9–11 månader.
Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNMklassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella
riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna
TNM5 och TNM6.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade två randomiserade kontrollerade fas IIIstudier som undersöker effekten av bevacizumab med totalt 1 921 personer
[182-183]. Den ena var en öppen studie där kontrollgruppen fick en kombination av paklitaxel och karboplatin. Uppföljningstiden var i median 19 månader [182]. Den andra studien var dubbelblindad där kontrollgruppen fick
en kombination av cisplatin och gemcitabin. Uppföljningstiden varierade
mellan 2 och 22 månader [183].
107
En uppdaterad litteratursökning identifierade en metaanalys av fyra randomiserade studier av bevacizumab [184] där huvuddelen av patienterna
ingår i de två nämnda studierna men där data också hämtats från två randomiserade fas II-studier. En av dessa gällde patienter som fick andra linjens
behandling [185]. I metaanalysen hade totalt 23 patienter skivepitelcancer
(20 av 99 patienter i den ena studien och totalt 3 patienter i övriga studier)
[186]. Metaanalysen är baserad på data presenterade i publikationer, inte på
individuella patientdata.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid obotlig icke småcellig lungcancer i stadium IIIB–IV (ej skivepitelcancer) med performance status 0–1 ger tillägg av bevacizumab
till cytostatika
o 24 procent ökad tvåårsöverlevnad med hög dos bevacizumab
(15 mg/kg) jämfört med cytostatika utan tilläggsbehandling
(låg evidensstyrka)
o 24–27 procent minskad risk för progression med hög eller låg
dos bevacizumab (hazardkvot 0,73–0,76) jämfört med cytostatika utan tilläggsbehandling (låg evidensstyrka)
o 10–20 procentenheters ökning av responsfrekvens jämfört
med cytostatika utan tilläggsbehandling (låg evidensstyrka).
I den icke blindade fas III-studien (E4599) medförde tillägg av bevacizumab, 15mg/kg var tredje vecka, till karboplatin + paklitaxel en förlängd medianöverlevnad med 2 månader, från 10,3 till 12,3 månader, och gav 21 procent lägre dödlighet under studerad period (hazardkvot 0,79, konfidensintervall 0,67–0,92) [182]. Den mediana progressionsfria överlevnaden ökade
med 1,7 månader, från 4,5 till 6,2 månader, och risken för progression
minskade med 34 procent (hazardkvot 0,66, konfidensintervall 0,57–0,77)
[182]. Utvärdering av progressionsfri överlevnad i en öppen studie medför
risk för bias (se nedan under bedömning av evidensstyrka).
I den blindade fas III-studien (AvaiL), som använde två olika dosnivåer
av bevacizumab (7,5 och 15 mg/kg var tredje vecka), medförde tillägg av
bevacizumab till cisplatin och gemcitabin en ökning av median progressionsfri överlevnad med 0,6 månader, från 6,1 till 6,7 månader, och risken
för progression minskade med 25 procent (hazardkvot 0,75, konfidensintervall 0,62–0,91). Uppföljningstiden i studien varierade och var som kortast
endast drygt en månad [183]. Originalpublikationen innehåller inga uppgifter om effekt på överlevnad, men data har senare presenterats som visar att
någon överlevnadsvinst inte uppnåddes genom tillägg av bevacizumab
(ESMO, abstract LBA1, se också www.fass.se). Överlevnaden var likartad
med de båda dosnivåerna, men studien var inte utformad som en jämförelse
mellan två olika doser.
Responsfrekvensen ökade från 15 till 35 procent i E4599 och från 20 till
34 (låg dos) och 30 procent (hög dos) i AVAiL, en absolut ökning med 20
respektive 10–14 procentenheter. Ingen av studierna använde en extern
kommitté för oberoende utvärdering av respons, något som däremot skedde
108
i en av de två randomiserade fas II-studierna [186]. Skillnader på 6–12 procent sågs där mellan kommitténs och prövarnas responssiffror, i båda riktningarna, och resultaten från E4599 och AVAiL får därför betraktas med
viss försiktighet.
En subgruppsanalys i E4599 visar mer uttalad effekt på total överlevnad
vid adenocarcinom än vid andra histologiska typer (hazardkvot 0,69, konfidensintervall 0,58–0,83) [187]. Någon liknande analys har inte publicerats
för AVAiL. En annan subgruppsanalys i E4599 visar ingen ökning av total
överlevnad hos kvinnor vid tillägg av bevacizumab. Observationen har analyserats i en separat publikation och tolkningen är oklar [188].
Metaanalysen undersökte effekten av låg dos (7,5 mg/kg) och hög dos (15
mg/kg) var för sig. Progressionsfri överlevnad förlängdes signifikant med
både låg och hög dos (hög dos: hazardkvot 0,76, konfidensintervall 0,64–
0,90, låg dos: hazardkvot 0,73, konfidensintervall 0,65–0,81) Ettårs- eller
tvåårsöverlevnad ökade ej med låg dos, men med hög dos sågs en signifikant ökning av tvåårsöverlevnaden (hazardkvot 1,24, konfidensintervall
1,04–1,49) [184].
Metaanalysen rapporterar också en signifikant förhöjd responsfrekvens
med den högre dosen bevacizumab (15 mg/kg), hazardkvot 1,69 (konfidensintervall 1,21–2,35). Man anger också en icke signifikant ökad responsfrekvens med låg dos (7,5 mg/kg), hazardkvot 1,19 (konfidensintervall 0,51–
2,79). Slutsatsen för lågdosbehandling är problematisk, eftersom jämförelse
skett med kontrollregimer i andra studier och evaluering av respons som
nämnts är vansklig, även med bruk av standardiserade kriterier. Den lägre
dosen användes i huvudsak i AVAiL och där förelåg signifikant ökad responsfrekvens jämfört med kontrollgruppen (34,1 respektive 20,1 procent,
p<0,0001).
Det finns ingen biomarkör som kan vara till hjälp för att rekommendera
eller avråda från tilläggsbehandling med bevacizumab.
Saknas någon information i studierna?
I den ena studien [183] saknas information om total överlevnad, men vid
ESMO 2008 rapporterades (abstract LBA1) att det inte var någon signifikant skillnad i totalöverlevnad. I båda studierna saknas det data om livskvalitet.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Tillägg av bevacizumab till cytostatika ökar både icke-hematologisk och
hematologisk toxicitet [182-183]. I den ena studien ses ökad risk för förtida
död på grund av toxicitet [182]. I AVAiL var uppföljningstiden kort vilket
sannolikt betyder underskattning av behandlingsrelaterad toxicitet.
I metaanalysen medförde lågdosbehandling inte någon signifikant ökning
av behandlingsrelaterad död. Vid högdosbehandling sågs en signifikant ökning av behandlingsrelaterade dödsfall (hazardkvot 2,07, konfidensintervall
1,19–3,59). Metaanalysen fann ingen signifikant ökad risk för allvarliga
biverkningar (SAE, serious adverse events) på någon av dosnivåerna. Risken för neutropeni var signifikant ökad både med låg och hög dos. Risken
för hypertoni och hämoptys var ökad vid högdosbehandling men inte vid
109
lågdosbehandling. Det rör sig om subgruppsanalyser vars resultat bör tolkas
med försiktighet. Det går inte heller att bortse från falskt negativa slutsatser
för lågdosgruppen på grund av att antalet patienter i den gruppen var mindre.
Nyare data om behandlingens säkerhet har framkommit i en okontrollerad
fas 4-studie (SAiL) som omfattar 2 212 patienter [189], varav 80 procent
med tumörstadium IV. 86 procent hade adenocarcinom, 94 procent hade
performance status 0–1 och 30 procent hade aldrig rökt. 60 procent var män
och 88 procent av patienterna fick den högre dosen 15 mg/kg. Risken för
behandlingskomplikationer grad 3–5 var låg, med tromboembolism hos 8
procent av patienterna, hypertoni hos 6 procent och blödning hos 4 procent.
Den behandlingsrelaterade mortaliteten var 3 procent.
Kostnadseffektivitet
Palliativ cytostatikabehandling i första linjen med tillägg av bevacizumab
har en mycket hög kostnad per effekt jämfört med karbopaltin och paklitaxel.
En hälsoekonomisk modellstudie gjordes utifrån Sandler m.fl. [182]. Med
hänsyn tagen till kostnader för andra linjens behandling visade resultaten på
en mycket hög kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår. Endast vid en
prisändring av bevacizumab ändrades kostnadseffektiviteten markant. Vid
ett pris på bevacizumab motsvarande en halverad dos hade behandlingen
hög kostnad per effekt. En halverad dos skulle sannolikt även generera lägre
hälsovinster.
Rad: D4
Tillstånd: Obotlig icke småcellig lungcancer i stadium IIIB–IV (ej
skivepitelcancer) med performance status 0–1
Åtgärd: Första linjens behandling med kombination av cisplatin
och pemetrexed
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets mycket stora svårighetsgrad, men en liten patientnytta och måttlig till hög kostnad per effekt.
Kommentar: Åtgärden ger 1,4 månaders förlängd överlevnad jämfört med
annan behandling.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död. Det är ett obotligt
tillstånd med kort förväntad överlevnad.
För personer med icke småcellig lungcancer i stadium IIIB–IV utan kurativ potential och med performance status 0–1 är olika typer av cytostatika-
110
kombinationer tänkbara behandlingar. Här granskas värdet av behandling
med cisplantin och pemetrexed.
Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNMklassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella
riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna
TNM5 och TNM6.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade en randomiserad kontrollerad fas III-studie
med 1 725 personer och en uppföljningstid på 30 månader som undersöker
effekten av cisplatin och pemetrexed i kombination. Kontrollgruppen bestod
av personer som fick cisplatin och gemcitabin i kombination [190].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid obotlig icke småcellig lungcancer i stadium IIIB–V med performance status 0–1 (ej skivepitelcancer) ger första linjens behandling med kombination av cisplatin och pemetrexed
o 19 procent lägre dödlighet under studerad period för adenocarcinom och storcelligt carcinom (hazardkvot 0,81, konfidensintervall 0,70–0,94) jämfört med kombination av cisplatin och gemcitabin (måttlig evidensstyrka)
o 16 procent lägre dödlighet under studerad period för adenocarcinom (hazardkvot 0,84, konfidensintervall 0,71–0,99)
jämfört med kombination av cisplatin och gemcitabin (måttlig evidensstyrka)
o ingen effekt på progressionsfri överlevnad jämfört med kombination av cisplatin och gemcitabin (hög evidensstyrka)
o en absolut riskreduktion på 3 procentenheter av febril neutropeni jämfört med kombination av cisplatin och gemcitabin
(hög evidensstyrka).
Behandling med kombination av cisplatin och pemetrexed ökade medianöverlevnaden med 1,4 månader från 10,4 till 11,8 månader och gav 19 procent lägre dödlighet under studerad period (hazardkvot 0,81, konfidensintervall 0,70–0,94) vid icke skivepitelcancer. För adenocarcinom ökade medianöverlevnaden med 1,7 månader, från 10,9 till 12,6 månader, och gav 16
procent lägre dödlighet under studerad period (hazardkvot 0,84, konfidensintervall 0,71–0,99). Studien visade inte på några effekter på progressionfri
överlevnad [190].
Det bör noteras att en annan fas III-studie inte visade någon skillnad i
överlevnad vid behandling med kombination av karboplatin och pemetrexed
respektive karboplatin och gemcitabin, och inte heller i subgruppsanalysen
av adenocarcinom [191].
111
Saknas någon information i studierna?
Information om effekterna på livskvaliteten saknas.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Kombinationen av cisplatin och pemetrexed uppvisar signifikant lägre hematologisk toxicitet jämfört med kombinationen av cisplatin och gemcitabin. Febril neutropeni grad 3–4 minskar med 3 procentenheter från 4 procent med cisplatin och gemcitabin till 1 procent med cisplatin och pemetrexed [190].
Kostnadseffektivitet
Pemetrexed i första linjens behandling med kombination av cisplatin och
pemetrexed har en hög kostnad per effekt. En hälsoekonomisk modellstudie
gjordes utifrån Scagliotti m.fl. [190]. Med hänsyn tagen till kostnader för
andra linjens behandling visade resultaten på en hög kostnad per vunnet
kvalitetsjusterat levnadsår. Variationen beror framför allt på priset av pemetrexed.
Rad: D5
Tillstånd: Obotligt lungadenocarcinom i stadium IIIB–IV med
performance status 0–2 och aktiverande mutation av EGFR
Åtgärd: Första linjens behandling med gefitinib
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets mycket stora svårighetsgrad, men att åtgärden har en liten patientnytta.
Kommentar: Åtgärden ger ingen förlängd total överlevnad men förlängd
progressionsfri överlevnad och en förbättrad livskvalitet jämfört med cytostatikabehandling.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet är obotligt lungadenocarcinom i stadium IIIB–IV med performance status 0–2 och med aktiverande mutationer av EGFR. Den förväntade medianöverlevnaden är 12–14 månader. Åtgärden är första linjens behandling med gefitinib.
Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNMklassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella
riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna
TNM5 och TNM6.
112
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade tre randomiserade kontrollerade studier
som undersöker effekten av gefitinib som första linjens behandling med
totalt 837 personer [53, 192-193]. I två av studierna [53, 193] var kontrollgruppen en kombination av karboplatin och paklitaxel och i den tredje studien var kontrollgruppen en kombination av cisplatin och docetaxel [192]. I
en större studie på patienter med adenocarcinom som rökt obetydligt eller
inte alls gjordes en i förväg planerad subgruppsanalys av patienter med aktiverande mutationer i EGFR [53].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid obotligt lungadenocarcinom i stadium IIIB–IV med performance
status 0–2 och aktiverande mutation av EGFR ger första linjens behandling med gefitinib
o ingen effekt på total överlevnad i jämförelse med cytostatika
(måttlig evidens)
o 51–70 procent minskad risk för progression i jämförelse med
cytostatika (måttlig evidens)
o 22–32 procentenheter förbättrad livskvalitet i jämförelse med
cytostatika (låg evidens).
Gefitinib ger ingen förlängd total överlevnad (hazardkvot 0,78, konfidensintervall 0,50–1,20) i jämförelse med cytostatika [53, 193].
En av studierna visar att gefitinib ger en 52 procent lägre risk för progression (hazardkvot 0,48, konfidensintervall 0,36–0,64) för personer med en
aktiv mutation av EGFR [53]. Samma studie visade att gefitinib ger en ökning av progressionsfri överlevnad från 5,7 till 5,8 månader för personer
med eller utan EGFR-mutation. Vid 12 månaders uppföljning är 6,7 procent
progressionsfria i kontrollgruppen medan 24,9 procent är progressionsfria i
interventionsgruppen. Hazardkvoten för progressionsfri överlevnad är 0,74
(konfidensintervall 0,65–0,85), vilket innebär en 26 procent minskad risk
för progression oberoende av om personerna har aktiva mutationer av EGFR
[53].
En annan studie visar att mediantiden för progressionsfri överlevnad var
6,3 månader i kontrollgruppen för personer med aktiv mutation av EGFR.
Detta jämfört med 9,2 månader i interventionsgruppen, vilket innebär en 51
procent minskad risk för progression (hazardkvot 0,49, konfidensintervall
0,34–0,71) [192].
En tredje studie visar att mediantiden för progressionsfri överlevnad var
5,4 månader i kontrollgruppen för personer med aktiv mutation av EGFR.
Detta jämfört med 10,8 månader i interventionsgruppen, vilket innebär en
70 procent minskad risk för progression (hazardkvot 0,30, konfidensintervall 0,22–0,41) [193].
I en studie är livskvalitet analyserad med FACT-L [53]. Resultatet är större bestående förbättring i mer än 21 dagar av livskvalitet i interventionsgruppen i jämförelse med kontrollgruppen för personer med aktiv mutation
113
av EGFR. Den absoluta effekten är 22–32 procentenheter och beräknade
oddskvoter är 2,70–3,96 beroende på analysinstrument.
Behandlingarna i kontrollgrupperna med karboplatin och paklitaxel i två av
studierna [53, 193] och med cisplatin och docetaxel [192] i den tredje studien försvårar tolkningen av data. Enligt dagens kunskap är denna behandling
inte längre optimal. Det finns belägg för att tillägg av bevacizumab (se rad
D3) eller användning av pemetrexed + cisplatin vid icke-skivepitelcancer
(se rad D4), underhållsbehandling med pemetrexed vid ickeskivepitelcancer (se rad D7) eller eller underhållsbehandling med erlotinib
hos patienter med stabil sjukdom efter induktionskemoterapi (rad D6) kan
förlänga progressionsfri överlevnad och/eller total överlevnad. Ingen av
dessa behandlingar, förutom pemetrexed + cisplatin, kan ännu sägas vara
klinisk rutin i Sverige.
Användning av tyrosinkinashämmare i andra eller tredje linjen kan försvaga möjligheten att översätta en effekt på progressionsfri överlevnad i
första linjen till en effekt på total överlevnad. I den största av de citerade
studierna fick 39,5 procent av patienterna som primärt behandlades med
karboplatin + paklitaxel senare en tyrosinkinashämmare. 38,9 procent av
dem som primärt erhöll gefitinib behandlades senare med karboplatin + paklitaxel.
Studierna är oblindade på grund av behandlingsregimernas upplägg. Progressionsfri överlevnad är ett problematiskt effektmått i oblindade studier på
grund av risk för bias.
Saknas någon information i studierna?
Livskvalitet är sparsamt belyst.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Gefitinib ger en annan biverkningsprofil än cytostatika och bland annat är
hudbiverkningar och diarré vanligare i interventionsgruppen än i kontrollgruppen [53, 192].
Kostnadseffektivitet
Gefitinib har måttlig kostnad per effekt vid behandling av personer med en
aktiv mutation av EGFR. Underlaget baseras på Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV, Sverige) och NICE (England och Wales). De hälsoekonomiska modellerna som använts vid dessa utvärderingar skiljer sig åt.
114
Rad: D6
Tillstånd: Icke småcellig lungcancer i stadium IIIB–IV och stabil
sjukdom efter avslutad primär platinabaserad kemoterapi, performance status 0–1
Åtgärd: Underhållsbehandling med erlotinib
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets mycket stora svårighetsgrad, men att åtgärden har en liten patientnytta.
Kommentar: Åtgärden har mindre biverkningar än alternativet underhållsbehandling med pemetrexed (D7), vilket motiverar en högre prioritering.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär mycket hög risk för förtida död. Det är ett obotligt tillstånd med kort förväntad överlevnad.
Tillståndet är icke småcellig lungcancer stadium IIIB eller IV där patienten inte kan erbjudas kurativt syftande behandling. Efter primär kemoterapi
med en platinabaserad kombination av två läkemedel föreligger stabil sjukdom. Performance status är 0–1. Åtgärden är behandling med erlotinib, vilken är en tyrosinkinashämmare av Epidermal Growth Factor Receptor
(EGFR).
Vilka studier ingår i granskningen?
Underlaget är en prospektiv randomiserad dubbelblind fas III-studie (SATURN) som omfattade 889 patienter från 110 sjukhus i 26 länder [194].
Patienterna hade histologiskt verifierad icke småcellig lungcancer stadium
IIIB–IV som inte kunde behandlas kurativt, mätbar sjukdom och hade erhållit 4 cykler med platinabaserad kemoterapi utan tecken till progression eller
oacceptabel toxicitet. Performance status var 0–1. Den primära behandlingen fick inte innehålla pemetrexed eller bevacizumab och lika många patienter randomiserades till erlotinib som placebo enligt minimeringsmetoden.
Tumörvävnad samlades för biomarköranalys med mutationstest, immunhistokemi och FISH med avseende på EGFR. Behandlingen pågick till progression, oacceptabel toxicitet eller död. Primära effektmått var progressionsfri överlevnad i hela patientpopulationen och i gruppen med immunhistokemiskt ökat uttryck av EGFR. Datortomografi (DT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) användes var sjätte vecka till vecka 48 och sedan
var tolfte vecka för att utvärdera tumörstatus. Sekundära effektmått var total
överlevnad i hela patientpopulationen och bland immunhistokemiskt EGFRpositiva patienter, progressionsfri överlevnad hos EGFR-negativa patienter,
tid till progression, tumörrespons, tid till förvärrade symtom och livskvalitet.
115
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid icke småcellig lungcancer i stadium IIIB–IV med stabil sjukdom
efter avslutad primär platinabaserad kemoterapi och performance
status 0–1 ger underhållsbehandling med erlotinib
o 28 procents förlängd överlevnad för personer med eller utan
EGFR-mutation jämfört med placebo (måttlig evidens)
o 31 procents förlängd progressionsfri överlevnad för hela populationen och 90 procent för personer med EGFR-mutation jämfört med placebo (måttlig evidens)
o ingen skillnad i tid till försämrad livskvalitet jämfört med placebo (låg evidens).
884 patienter kunde analyseras med avseende på det primära effektmåttet
progressionsfri överlevnad. Erlotinib medförde signifikant förlängd progressionsfri överlevnad i hela populationen (median 12,3 respektive 11,1 veckor, hazardkvot 0,71, konfidensintervall 0,62–0,82). Särskilt slående effekt
sågs hos patienter med EGFR-mutation (hazardkvot 0,10, konfidensintervall
0,04–0,25), men förlängd progressionsfri överlevnad påvisades också hos
patienter vars tumörer inte hade mutation (hazardkvot 0,78, konfidensintervall 0,63–0,96, p=0,0185). Signifikant effekt sågs både vid skivepitelcancer
(hazardkvot 0,76, konfidensintervall 0,60–0,95) och adenocarcinom (hazardkvot 0,60, konfidensintervall 0,48–0,75).
Även total överlevnad förlängdes signifikant för patienter som fick erlotinib. Median överlevnad var 12 respektive 11 månader och hazardkvot 0,81,
konfidensintervall 0,70–0,95. Effekten fanns såväl hos EGFRmutationspositiva patienter (hazardkvot 0,77, konfidensintervall 0,64–0,93)
som hos patienter utan aktiverande EGFR-mutation (hazardkvot 0,77, konfidensintervall 0,61–0,97). Personer med stabil sjukdom efter induktionskemoterapi hade positiv överlevnadseffekt av erlotinib (median 11,9 respektive 9,6 månader, hazardkvot 0,72, konfidensintervall 0,59–0,89, p=0,0019),
medan någon sådan effekt inte kunde påvisas hos patienter som fått partiell
eller komplett remission (median 12,5 respektive 12 månader, hazardkvot
0,94, konfidensintervall 0,74–1,20, p=0,618). Signifikant effekt på överlevnaden sågs vid adenocarcinom (hazardkvot 0,77, konfidensintervall 0,61–
0,97), men inte vid skivepitelcancer (hazardkvot 0,86, konfidensintervall
0,68–1,10). Användning av systemisk behandling efter avslutad behandling
med erlotinib/placebo var likartad i bägge grupperna frånsett tyrosinkinashämmare, som gavs till 21 procent i placebogruppen och 11 procent i erlotinibgruppen.
Det fanns ingen signifikant skillnad i livskvalitet, mätt med FACT-L, med
avseende på tid till försämrad livskvalitet. Tid till smärta och tid till behov
av analgetika var signifikant förlängda med erlotinib. Däremot påverkades
inte tid till hosta eller dyspné. Analysen och redovisningen av livskvalitet är
ofullständig.
116
Saknas någon information i studierna?
Överlevnadseffekter för patienter som var positiva för aktiverande EGFRmutation är otillräckligt beskrivna, eftersom uppföljningstiden vid tidpunkt
för publicering var alltför kort.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Någon oväntad toxicitet uppmärksammades inte. De dominerande biverkningarna var hudförändringar (grad 3–4, 9 respektive 0 procent) och diarré
(grad 3–4, 2 respektive 0 procent).
Kostnadseffektivitet
Erlotinib har måttlig till hög kostnad per effekt vid underhållsbehandling.
Underlaget baseras på en publicerad amerikansk modelleringsstudie och
enklare skattningar [195].
Rad: D7
Tillstånd: Icke småcellig lungcancer i stadium IIIB–IV (ej skivepitelcancer), avslutad primär platinabaserad kemoterapi (utan
pemetrexed) utan tecken till progress, performance status 0–1
Åtgärd: Underhållsbehandling med pemetrexed
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets mycket stora svårighetsgrad, men att åtgärden har en liten patientnytta.
Kommentar: Åtgärden har mer biverkningar än alternativet underhållsbehandling med erlotinib (D6), vilket motiverar en lägre prioritering.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär mycket hög risk för förtida död. Det är ett obotligt tillstånd med kort förväntad överlevnad.
Tillståndet är icke småcellig lungcancer stadium IIIB eller IV, där patienten inte kan erbjudas kurativt syftande behandling och där den histologiska
bilden inte är skivepitelcancer. Efter primär kemoterapi med en platinabaserad kombination av två läkemedel (utan pemetrexed) uppvisar sjukdomen
inte tecken till progress. Performance status är 0–1. Åtgärden är behandling
med pemetrexed och behandlingen ska påbörjas direkt efter avslutad primär
kemoterapi.
Vilka studier ingår i granskningen?
Underlaget är en prospektiv dubbelblind randomiserad fas III-studie som
omfattade 663 patienter från 83 sjukhus i 20 länder [196]. Diagnosen var
117
icke småcellig lungcancer i stadium IIIB–IV där patienterna inte kunnat få
kurativt syftande behandling. Patienterna hade fått fyra cykler med primär
platinabaserad kemoterapi som inte innehöll pemetrexed utan tecken till
progress. Dubbelt så många patienter (441 stycken) fick behandling med
pemetrexed 500 mg/m2 var tredje vecka som tillägg till sedvanlig vård som
de (222 stycken) som enbart fick sedvanlig vård. Inklusion i studien skedde
21–42 dagar efter sista cykeln med platinabaserad kemoterapi. Behandlingen avbröts vid progression, oacceptabel toxicitet eller på patientens eller
läkarens önskan. Bilddiagnostik för bedömning av tumörstatus utfördes var
sjätte vecka. Progressionsfri överlevnad var primärt effektmått och sekundära effektmått var total överlevnad, responsfrekvens, säkerhet och patientrapporterade effekter. Analys utfördes efter behandlingsintention. Antalet behandlingscykler med pemetrexed respektive placebo var 1–55 (median 5,0)
respektive 1–46 (median 3,5).
I en ny randomiserad studie ska värdet av underhållsbehandling med pemetrexed hos patienter som tidigare fått detta läkemedel undersökas. Patienter med icke småcellig cancer som inte är skivepitelcancer och som har erhållit fyra cykler med cisplatin och pemetrexed som primärbehandling utan
tecken till progression ska ingå i studien [197].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
Vid icke småcellig lungcancer stadium IIIB–IV (ej skivepitelcancer)
ger underhållsbehandling med pemetrexed hos patienter vars sjukdom inte har progredierat efter primär platinabaserad kemoterapi
med två läkemedel (ej pemetrexed)
o 30 procents förlängd total överlevnad (måttlig evidens)
o 56 procents förlängd progressionsfri överlevnad (måttlig evidens)
o 12 procentenheters absolut ökning av biverkningar (hög evidens)
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av underhållsbehandling med pemetrexed på livskvalitet.
Effekten på progressionsfri överlevnad var mest uttalad hos patienter som
inte hade skivepitelcancer (hazardkvot 0,44, konfidensintervall 0,36–0,55).
Endast hos patienter som inte hade skivepitelcancer (hazardkvot 0,70, konfidensintervall 0,56–0,88) sågs effekten på total överlevnad. Effekten på
total överlevnad kan ha överskattats i studien på grund av att endast 18 procent av patienterna i placebogruppen fick pemetrexed vid progression, en
behandling som normalt skulle ha övervägts för patienter med progression
av icke-skivepitelcancer och gott allmänt hälsotillstånd. Docetaxel gavs till
29 procent i placebogruppen, vilket enligt dagens kunskap är ett sämre val
än pemetrexed vid icke-skivepitelcancer.
I studiens hela population ökade den progressionsfria överlevnaden (räknad från tidpunkt för randomisering) för gruppen av patienter som behandlades med pemetrexed från 2,6 till 4,3 månader i median (hazardkvot 0,5,
118
konfidensintervall 0,42–0,61, p<0,0001). Även den totala överlevnaden
ökade, från 10,6 till 13,4 månader i median (hazardkvot 0,79, konfidensintervall 0,65–0,95, p=0,012). Den totala överlevnaden ökade från 13,9 till
16,5 månader i median, om tiden räknas från start av induktionsbehandling i
stället för från randomisering.
Saknas någon information i studierna?
Livskvalitet har undersökts med Lung Cancer Symptom Scale en gång per
behandlingscykel, men resultaten har (oktober 2010) endast redovisats
fragmentariskt i huvudpublikationen, vilken hänvisar till en kommande publikation. I gruppen som erhöll pemetrexed sågs signifikant förlängd tid till
försämring med avseende på smärta och hämoptys men ingen skillnad för
andra symtom.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Behandlingsstopp på grund av biverkningar sågs hos 5 (pemetrexed) respektive 1 (placebo) procent. Toxicitet grad 3–4 var signifikant vanligare under
behandling med pemetrexed, 16 respektive 4 procent (p<0,0001). Vanliga
biverkningar av pemetrexed var trötthet (alla grader 24 procent, grad 3–4 5
procent, att jämföra med 10 procent och mindre än 1 procent för placebo),
alla grader av anorexi (19 respektive 5 procent) och alla grader av kräkningar (9 respektive 1 procent).
Kostnadseffektivitet
Pemetrexed bedöms ha en måttlig till hög kostnad per effekt vid underhållsbehandling efter avslutad första linjens platinabaserad kemoterapi. Det hälsoekonomiska underlaget baseras på två studier [195, 198] och ett utlåtande
från Scottish Medicines Consortium. Inga analyser är gjorda på svenska
förhållanden.
119
Rad: D8
Tillstånd: Icke småcellig lungcancer (ej skivepitelcancer) med
återfall eller progress efter tidigare kemoterapi och performance
status 0–2
Åtgärd: Pemetrexed
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets mycket stora svårighetsgrad men att åtgärden har en liten patientnytta.
Kommentar: Åtgärden har mycket liten effekt på överlevnad men har mindre biverkningar än alternativ behandling i andra linjen (docetaxel).
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död. Det är ett obotligt
tillstånd med kort förväntad överlevnad.
Icke småcellig lungcancer med återfall efter tidigare kemoterapi är ett
sjukdomstillstånd som obehandlat leder till döden på relativt kort sikt. Medianöverlevnad utan behandling för patienter i någorlunda gott allmäntillstånd är några få månader. Pemetrexed är en inhibitor av enzymet tymidylatsyntetas som är aktiv vid icke småcellig lungcancer både i primärbehandling och efter återfall. Pemetrexed ges intravenöst med tre veckors intervall.
Läkemedlets toxicitet minskar om patienterna under behandlingstiden får
folsyra peroralt i dosen 350–1 000 mikrogram dagligen och vitamin B12
intramuskulärt 1 mg var nionde vecka. Sådan tilläggsbehandling är standard.
Peroralt kortison ges i tre dagar i anslutning till varje behandling.
Vilka studier ingår i granskningen?
Bedömningen av pemetrexed som recidivbehandling baseras på en fas IIIstudie med 571 personer [199]. Den var utformad som en så kallad noninferiority-studie. Personerna hade sjukdomsstadium III eller IV och performance status 0–2. Sjukdomen var inte tillgänglig för behandling med
kurativ intention och patienterna hade erhållit en linje med kemoterapi för
avancerad sjukdom. Personerna fick inte ha behandlats med docetaxel eller
pemetrexed men kunde ha fått behandling med paklitaxel. Randomiseringsmetoden är inte beskriven. Personerna erhöll pemetrexed 500 mg/m2
var tredje vecka eller docetaxel 75 mg/m2 var tredje vecka.
Primärt effektmått var total överlevnad, analyserad efter behandlingsintention. Sekundära effektmått var toxicitet, remissionsfrekvens, progressionsfri överlevnad, tid till progression, tid till behandlingssvikt, varaktighet
av remission samt livskvalitet, mätt med Lung Cancer Symptom Scale
(LCSS). Personerna inkluderades mellan mars 2001 och februari 2002. Av
283 personer som randomiserades till behandling med pemetrexed fick 265
minst en behandlingscykel. Motsvarande siffror för docetaxel var 288 och
120
276. Databasen stängdes för analys den 30 januari 2003. 71,6 procent av de
571 patienterna var då döda.
Studien är således en jämförelse med docetaxel som andra linjens behandling, men dokumentationen för docetaxel i denna situation är förhållandevis
bräcklig. Den baseras i huvudsak på en randomiserad fas III-studie på 204
personer som jämför läkemedlet med sedvanlig vård. Där användes två olika
dosnivåer av docetaxel. 55 personer i studien fick den dos som sedan har
rekommenderats, 75mg/m2 [200]. Studien redovisar inga data om histologiska typer. Hannas studie [199] ger en god bild av skillnader i toxicitet
mellan pemetrexed och docetaxel. Effekten av pemetrexed på överlevnad i
andra linjens behandling jämfört med sedvanlig vård kan bedömas endast
indirekt, utifrån det förhållandevis svaga underlaget i Shepherds docetaxelstudie [200].
En tilläggspublikation [201] visar behandlingseffekt och toxicitet hos 86
personer i Hannas studie [199] som var minst 70 år gamla. Ingen signifikant
skillnad i effekt på överlevnad fanns mellan pemetrexed och docetaxel hos
äldre personer. Febril neutropeni förekom hos 2,5 (pemetrexed) respektive
19 procent (docetaxel) (p=0,025). Analysen bekräftar skillnaden i benmärgstoxicitet, men visar också att äldre patienter var underrepresenterade i
studien (endast 15 procent) och subgruppsanalysen måste tolkas med försiktighet på grund av det låga antalet deltagare.
Värdet av att öka dosen av pemetrexed från 500 till 900 eller 1 000 mg/m2
har undersökts i två randomiserade studier med 588 respektive 216 patienter
[202-203]. Högre dos medförde inte ökad överlevnad men marginellt ökad
toxicitet. Rekommenderad dos är därför 500 mg/m2 var tredje vecka.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid icke småcellig lungcancer (ej skivepitelcancer) med återfall eller
progress efter tidigare kemoterapi och performance status 0–2 ger
pemetrexed
o 22 procent lägre dödlighet under studerad period (hazardkvot
0,78, konfidensintervall 0,6–1,0) jämfört med docetaxel
(måttlig evidensstyrka)
o likartad effekt på livskvalitet som docetaxel (låg evidensstyrka)
o 40 procent lägre risk att utveckla toxicitet grad 3–4 under
studerad period (hazardkvot 0,6, konfidensintervall 0,50–
0,72) jämfört med docetaxel (hög evidensstyrka).
När samtliga studiedeltagare analyserades var det ingen signifikant skillnad
mellan överlevnadskurvorna för pemetrexed och docetaxel (medianöverlevnad 8,3 respektive 7,9 månader). Remissionsfrekvensen var 9,1 respektive
8,8 procent. Inga skillnader i livskvalitet visades. Frekvensen av förbättring
eller stabilisering med avseende på anorexi, trötthet, hosta, andnöd, upphostning av blod och smärta var likartad i bägge grupperna.
121
Betydelsen av histologisk typ
I efterhand har studien av Hanna [199] analyserats med avseende på histologisk typ [204]. För personer som inte hade skivepitelcancer var överlevnaden bättre med pemetrexed (n=205) än med docetaxel (n=194). Medianöverlevnaden var 9,3 respektive 8,0 månader, och det innebar 22 procent
lägre dödlighet under studerad period (hazardkvot 0,78, konfidensintervall
0,61–1,00). Responsfrekvensen var 11,5 respektive 9,0 procent.
Vid adenocarcinom var medianöverlevnaden med pemetrexed (n=158)
9,0 månader och med docetaxel (n=144) 9,2 månader. Hazardkvoten var
0,92 (konfidensintervall 0,69–1,22) och således ingen signifikant skillnad
(p=0,551). Responsfrekvensen var 12,8 respektive 9,9 procent.
I den lilla gruppen med storcellig cancer gav pemetrexed (n=18) signifikant längre överlevnad än docetaxel (n=29). Medianöverlevnaden var 12,8
respektive 4,5 månader, och det innebar 73 procent lägre dödlighet under
studerad period (hazardkvot 0,27, konfidensintervall 0,11–0,63, p=0,003).
Respons sågs hos 12,5 respektive 3,7 procent.
Vid skivepitelcancer gav pemetrexed (n=78) kortare överlevnad än docetaxel (n=94). Medianöverlevnaden var 6,2 respektive 7,4 månader, och det
innebar 56 procent högre dödlighet under studerad period (hazardkvot 1,56,
konfidensintervall 1,08–2,26, p=0,046). Respons sågs hos 2,8 respektive 8,1
procent.
Även den japanska studien som jämför två dosnivåer har analyserats med
hänsyn till histologi [205]. Studien har enbart beskrivit resultat för skivepitelcancer och icke skivepitelcancer. Medianöverlevnaden var 16 månader
vid icke skivepitelcancer (n=168) och 8,5 månader vid skivepitelcancer
(n=48), responsfrekvensen var 20,8 respektive 2,1 procent. Överlevnaden
för patienter med icke skivepitelcancer är anmärkningsvärt lång. Studiens
design gör det inte möjligt att avgöra hur stor del av skillnaden i överlevnad
mellan patienter med och utan skivepitelcancer som kan relateras till behandlingen. Etnicitet kan ha betydelse för den långa överlevnaden vid adenocarcinom och man kan inte utgå från att resultatet kan reproduceras i västerländska populationer.
Saknas någon information i studierna?
Subgruppsanalyserna med avseende på histologi ger ingen information om
livskvalitet i respektive undergrupper. Däremot uppges toxiciteten vara oberoende av histologisk cancertyp.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Risken för neutropeni grad 3–4 var högre med docetaxel (5,3 respektive
40,2 procent, p<0,001) liksom febril neutropeni (1,9 respektive 13,4 procent, p<0,001), neutropeni med infektion (0 respektive 3,3 procent,
p=0,004), sjukhusinläggning för neutropen feber (1,5 respektive 13,4 procent, p<0,001) och alla grader av håravfall (6,4 respektive 37,3 procent,
p<0,001). Illamående och alla grader av utslag var vanligare med pemetrexed än med docetaxel (30,9 respektive 16,7 procent för illamående, 14,0 respektive 6,2 procent för utslag) [199].
122
Biverkningsaspekten har vidareutvecklats i en separat publikation [206],
vilken sett på överlevnad utan toxicitet grad 3–4. Där sågs en signifikant
fördel för pemetrexed med 40 procent lägre risk för toxicitet grad 3–4 under
studerad period (hazardkvot 0,6, konfidensintervall 0,5–0,72, p<0,0001).
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: D9
Tillstånd: Icke småcellig lungcancer med återfall eller progress
efter tidigare kemoterapi och performance status 0–3
Åtgärd: Erlotinib
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets mycket stora svårighetsgrad, men att åtgärden har en hög kostnad per effekt och en liten patientnytta.
Kommentar: Åtgärdens effekt är två månaders förlängd överlevnad jämfört
med placebo.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död. Det är ett obotligt
tillstånd med kort förväntad överlevnad.
Icke småcellig lungcancer med återfall efter tidigare kemoterapi är ett
sjukdomstillstånd som obehandlat leder till döden på relativt kort sikt. Medianöverlevnad utan behandling för patienter i någorlunda gott allmäntillstånd är några få månader. Erlotinib är en tyrosinkinashämmare av Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR). Läkemedlet ges i tablettform en gång
per dygn. I terapistudier och i klinisk praxis brukar behandlingen pågå så
länge patienten bedöms ha nytta av den, det vill säga så länge man inte ser
progress av tumörsjukdomen eller att patienten får oacceptabla biverkningar. Vid biverkningar som leder till terapiavbrott, men där man anser att behandlingen kan göra fortsatt nytta mot tumörsjukdomen, är det vanligt att
man återinsätter läkemedlet i lägre dos efter att biverkningar har avklingat.
Vilka studier ingår i granskningen?
Den randomiserade kontrollerade studien BR.21 har utvärderat erlotinib
som andra eller tredje linjens behandling vid icke småcellig lungcancer [56].
Studien randomiserade 731 personer och dubbelt så många personer fick
erlotinib 150 mg dagligen som placebo. Inklusion skedde mellan augusti
123
2001 och januari 2003 och total överlevnad var primärt effektmått. Ingångskriterium var att personerna skulle ha patologiskt bekräftad icke småcellig
lungcancer, de skulle ha fått en eller två regimer med kombinationskemoterapi och de skulle inte vara lämpade för ytterligare cytostatikabehandling.
Personer över 70 år kunde ha fått monoterapi i en eller två omgångar. Performance status var 0–3. Det fanns ingen övre åldersgräns. Personerna var
inte selekterade med hänsyn till etnicitet, tumörtyp, kön eller rökvanor, inte
heller med hänsyn till tumörens molekylära egenskaper. Databasen stängdes
för analys den 23 april 2004.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid icke småcellig lungcancer med återfall efter tidigare kemoterapi
ger erlotinib som andra eller tredje linjens behandling
o en ökad medianöverlevnad med 2 månader (från 4,7 till 6,7
månader) (hög evidensstyrka)
o förlängd mediantid till försämring av hosta, smärta och andnöd med 0,9–1,8 månader jämfört med placebo (måttlig evidensstyrka)
o en temporär förbättring av fysisk funktion, global livskvalitet, hosta, smärta, och förstoppning enligt livskvalitetsmätningar oftare än med placebo (måttlig evidensstyrka)
o ökade smärtor i munnen, mer håravfall och mer diarré enligt
livskvalitetsmätningar än med placebo (måttlig evidensstyrka)
o biverkningar i form av hudutslag, diarré, anorexi, stomatit,
ögonsymtom och infektioner (hög evidensstyrka).
Studien visar förlängd överlevnad för personer som behandlas med erlotinib. Medianöverlevnad var 6,7 månader, jämfört med 4,7 månader för placebo. Antalet remissioner var lågt, 8,9 procent med erlotinib och mindre än
1 procent med placebo. Progressionsfri överlevnad var likartad för erlotinib
och placebo (2,2 respektive 1,8 månader) [56].
Data om livskvalitet har presenterats i en separat publikation [207]. Försämring med avseende på hosta sågs efter 4,9 respektive 3,7 månader (medianvärden, erlotinib respektive placebo), för andnöd efter 4,7 respektive 2,9
månader och för smärta efter 2,8 respektive 1,9 månader. Förbättringar med
avseende på fysisk funktion, global livskvalitet, hosta och förstoppning sågs
oftare med erlotinib än med placebo. För andnöd sågs divergerande resultat
beroende på vilka frågor som analyserades. Erlotinib ökade förekomsten av
smärtor i munnen, håravfall och diarré. Tyvärr är livskvalitetsanalysen av
medioker kvalitet, vilket begränsar möjligheterna till säkra slutsatser. Normalt kräver man att en livskvalitetseffekt ska kunna bekräftas av mer än en
analysmetod. Här har endast två metoder använts och delvis tillämpats på
olika dimensioner. Konsistenta effekter med två analysmetoder har visats
endast för hosta, ett symtom som är mindre relevant än till exempel smärta,
andnöd, trötthet och global livskvalitet.
124
En tilläggsanalys [208] med avseende på ålder (personer under 70 år och
70 år eller äldre) visar likartad effekt på överlevnaden för äldre patienter
som för yngre. Men subgruppen äldre är alltför liten och terapieffekten alltför svag för att man separat i den gruppen ska kunna visa en skillnad i överlevnad mellan erlotinib och placebo.
Prediktiva faktorer
Biomarkördata från BR.21 har rapporterats i två publikationer [57-58]. I den
första artikeln [58] redovisas data där tumörerna för 325 personer undersökts med immunhistokemi, 221 som undersökts med FISH och 197 som
undersökts med mutationsanalys. Vissa skillnader finns i karakteristika mellan personer som analyserades med avseende på någon av dessa faktorer och
hela populationen, men effekten av behandling med erlotinib var likartad i
de analyserade grupperna jämfört med hela studiepopulationen.
Resultatet var att det inte fanns något samband mellan förekomst av mutation och respons på behandling med erlotinib (16 procent för personer med
mutation och 7 procent för personer utan mutation, p=0,37). Både immunhistokemiskt uttryck av EGFR och positiv FISH var förenade med ökad
respons på erlotinib i en multivariat analys tillsammans med att aldrig ha
rökt och histologisk typ adenocarcinom. Vid den multivariata analysen påverkades inte effekten på överlevnaden av mutationsstatus, immunhistokemiskt uttryck av EGFR eller FISH-positivitet.
Biomarköranalysen i BR.21 har sedan uppdaterats [57]. Mutationsstatus
har undersökts med nyare, mer känsliga metoder och analysen av genkopior
(FISH) har utvidgats med prover som inte var tillgängliga vid den första
analysen.
Material var tillgängligt för förnyad analys av mutationer hos 206 personer, 15 procent var personer med mutation. Respons var signifikant vanligare hos patienter med mutation (27 procent för personer med mutation och 7
procent för personer utan mutation, p=0,035). Överlevnadsvinsten vid behandling med erlotinib var numeriskt något större för personer med mutation (hazardkvot 0,55, konfidensintervall 0,25–1,19, p=0,19) än för patienter
utan mutation (hazardkvot 0,74, konfidensintervall 0,52–1,05, p=0,09), men
skillnaden var inte signifikant.
38 procent var FISH-positiva och respons var signifikant vanligare hos
FISH-positiva än hos FISH-negativa personer (21 procent respektive 5 procent, p=0,02). Hos FISH-positiva patienter fanns en signifikant överlevnadsvinst vid behandling med erlotinib jämfört med placebo (hazardkvot
0,43, konfidensintervall 0,23–0,78, p=0,004). Däremot var det ingen signifikant överlevnadsvinst hos FISH-negativa patienter vid behandling med erlotinib jämfört med placebo (hazardkvot 0,8, konfidensintervall 0,49–1,29,
p=0,35).
Vid den multivariata analysen upptäcktes att positiv FISH både var prognostiskt för sämre överlevnad hos obehandlade patienter och prediktivt för
större överlevnadsvinst vid behandling med erlotinib (p=0,005). Den enda
andra signifikanta prediktiva faktorn för effekt av erlotinib på överlevnad
var tobaksanamnesen, där personer som aldrig hade rökt hade större nytta av
läkemedlet.
125
Saknas någon information i studierna?
Studien saknar upplysningar om tumörstadium. Antalet patienter med performance status 3 var alltför litet (63 patienter) för att medge mer vittgående
slutsatser. Analysen av prediktiva faktorer baseras på relativt små patientantal.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
19 procent av personerna som fick erlotinib behövde minska dosen på grund
av biverkningar, jämfört med 2 procent i placebogruppen (p<0,001). Orsak
till dosreduktion var oftast utslag (12 procent) eller diarré (5 procent). Två
personer dog av lunginflammation, en i vardera grupp. En tilläggsanalys
[208] med avseende på ålder (personer under 70 år och 70 år eller äldre)
visar ökad toxicitet för äldre personer. Toxicitet grad 3–4 sågs hos 35 procent av äldre och 18 procent av yngre personer. Äldre hade signifikant högre
förekomst av utslag, stomatit och uttorkning grad 3–4 samt anorexi och
trötthet (alla grader). Dosreduktioner var oftare nödvändiga för äldre.
Kostnadseffektivitet
Erlotinib har en hög kostnad per effekt.
En enklare hälsoekonomisk skattning baserades på resultaten i studien
BR.21 [56]. Utan hänsyn tagen till biverkningar motsvarar överlevnadsvinsten 0,085 livskvalitetsjusterade levnadsår, vilket resulterar i en hög
kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår.
Rad: D10
Tillstånd: Småcellig lungcancer med återfall eller progress (vid
sensitiv sjukdom)
Åtgärd: Återupptagande av tidigare kemoterapi
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets mycket stora svårighetsgrad, men att åtgärden har en liten till måttlig patientnytta.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död. Medianöverlevnaden
med sedvanlig vård är 2–3 månader.
Tillståndet är småcellig lungcancer som svarat på tidigare kemoterapi och
där återfall eller progress finns efter ett behandlingsfritt intervall på minst 3
månader (sensitiv sjukdom). Åtgärden är återupptagande av tidigare kemoterapi.
126
Definitionen av sensitiv sjukdom brukar vara respons på tidigare kemoterapi samt behandlingsfritt intervall på minst 3 månader. Definitionen av
refraktär sjukdom brukar vara patient som antingen inte svarat på tidigare
kemoterapi eller där behandlingsfritt intervall är kortare än 3 månader.
Grupperingen av sensitiv och refraktär är en konvention baserad på gamla
studier och definitionerna är inte validerade.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det saknas studier av tillräcklig vetenskaplig kvalitet för att dra slutsatser
om åtgärdens effekter. En konsensuspanel fick ta ställning till påståendet
”För patient med småcellig lungcancer med recidiv/progress efter respons
på föregående cytostatikaregim och ett behandlingsfritt intervall på minst tre
månader (sensitiv sjukdom) medför återupptagande av föregående cytostatikaregim större patientnytta än olägenhet”. Konsensus uppnåddes. Panelen
bestod av 11 specialister i lungmedicin och 12 specialister i onkologi. Aktiv
ställning till påståendet togs av 14 personer och 13 av dessa instämde.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid småcellig lungcancer med återfall eller progress efter respons på
föregående cytostatikaregim och ett behandlingsfritt intervall på
minst tre månader (sensitiv sjukdom) medför återupptagande av föregående cytostatikaregim större patientnytta än olägenhet (konsensus).
Tre mycket små icke-randomiserade studier har identifierats med totalt 65
personer [209-211]. Responsfrekvensen i de tre studierna var 62 procent
[209], 50 procent [210] respektive 67 procent [211]. Medianöverlevnaden
för personerna som svarade på behandling var i en studie 5 månader [211].
En annan studie [210] rapporterar en medianöverlevnad på 26 veckor. Överlevnadstiden ligger på samma nivå som efter olika typer av andra linjens
kemoterapi (5,2 månader) vid återfall av spridd småcellig lungcancer i en
retrospektiv registerstudie från Kanada [212]. Eftersom det inte var randomiserade studier saknas jämförelse med annan terapi.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om effekter på avgörande effektmått som överlevnad, livskvalitet och biverkningar.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
127
Rad: D11
Tillstånd: Småcellig lungcancer med återfall eller progress (sensitiv eller refraktär sjukdom) och performance status 0–2
Åtgärd: Topotekan
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets mycket stora svårighetsgrad, men att åtgärden har en liten till måttlig patientnytta.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död. Medianöverlevnaden
med sedvanlig vård är 2–3 månader.
Tillståndet gäller personer med småcellig lungcancer med recidiv eller
progress (sensitiv eller refraktär sjukdom). Åtgärden är topotekan och behandlingen kan ges peroralt eller intravenöst.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen har identifierat tre randomiserade kontrollerade studier
med totalt 661 personer [213-215]. En studie som jämför topotekan med
sedvanlig vård (inklusive smärtstillande, antibiotika, kortikosteroider, aptitstimulerare, antidepressiva, blodtransfusioner eller palliativ strålbehandling)
[213], en studie som jämför peroralt med intravenöst topotekan [214] och en
studie som jämför topotekan med cyklofosfamid, doxorubicin (Adriamycin och vinkristin (CAV) [215].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid småcellig lungcancer med återfall eller progress (sensitiv eller
refraktär sjukdom) har topotekan
o 36 procent lägre dödlighet (hazardkvot 0,64, konfidensintervall 0,45–0,90) jämfört med observation (låg till måttlig evidensstyrka)
o positiv effekt på livskvalitet jämfört med observation (låg till
måttlig evidensstyrka)
o jämförbar medianöverlevnad med annan cytostatika (CAV)
(låg till måttlig evidensstyrka)
o jämförbar medianöverlevnad och tolerabilitet mellan peroral
och intravenös behandling (låg till måttlig evidensstyrka)
o toxisk effekt i form av neutropeni grad 3–4 hos 85–90 procent av personerna vid intravenös behandling och hos 60–65
128
procent vid peroral behandling (låg till måttlig evidensstyrka).
Topotekan gav en ökad medianöverlevnad jämfört med sedvanlig vård (hazardkvot 0,64, konfidensintervall 0,45–0,90), även i subgrupp med kort behandlingsfritt intervall (mindre än 60 dagar, refraktära, p=0,0357) [213],
samt jämförbar medianöverlevnad jämfört med annan cytostatika (CAV)
hos sensitiva patienter (relativ risk 1,04, p=0,795) [215]. Peroralt topotekan
gav jämförbar överlevnad med intravenöst topotekan hos sensitiva patienter
(hazardkvot 0,98, konfidensintervall 0,77–1,25) [214]. Topotekan gav jämförbar tid till progress jämfört med annan cytostatika (CAV) hos sensitiva
patienter (13,3 veckor respektive 12,3 veckor, p=0,552) [215]. Oral och intravenös tillförsel av topotekan gav jämförbar total responsfrekvens hos sensitiva patienter (riskdifferens -3,6 procentenheter, konfidensintervall -12,6–
5,5) [214]. Topotekan gav ökad livskvalitet och bättre symtomkontroll jämfört med sedvanlig vård hos sensitiva eller refraktära patienter [213] samt
ökad symtomkontroll jämfört med annan cytostatika (CAV) hos sensitiva
patienter [215]. Ingen signifikant skillnad i livskvalitet observerades mellan
peroralt och intravenöst topotekan hos sensitiva patienter [214].
Saknas någon information i studierna?
Det saknas studier som gör en direkt jämförelse mellan topotekan och återupptagande av tidigare kemoterapi vid sensitiv sjukdom. Ingen av studierna
innehåller patienter som fått det närbesläktade läkemedlet irinotekan i primärbehandlingen. Studiernas livskvalitetsanalyser är ofullständigt redovisade. Rapporteringen av feber är otydlig i samband med neutropeni grad 3–4.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Toxicitet ökade med topotekan, framför allt hematologisk toxicitet, främst
grad 4 neutropeni, men bedömdes som hanterbar [213]. Grad 4 neutropeni
ökade med annan cytostatika (CAV) jämfört med topotekan (51,4 procent
respektive 37,8 procent, p<0,001) [215]. Neutropeni grad 3–4 förekom hos
85–90 procent vid intravenös tillförsel och hos 60–65 procent vid peroral
behandling [214].
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
129
Omvårdnad
Därför belyser Socialstyrelsen området
En förutsättning för att medicinsk diagnostik och behandlingar av patienter
med lungcancer ska få full effekt i praktiken är att det finns en väl fungerande omvårdnadsverksamhet, som bland annat planerar och genomför behandlingar, övervakar och förebygger komplikationer samt informerar och
stödjer patienten och de närstående.
Trots att lungcancer är en av de vanligaste cancerformerna saknas fortfarande mycket kunskap om situationen för patienter med lungcancer och deras närstående. En orsak till brister i evidensbasen är den stora variation i
hur insatser har utformats, prövats och utvärderats. Åtgärderna tenderar att
variera i förhållande till organisationsstruktur, kulturella normer och tillgängliga resurser.
Detta ingår
Symtom- och problembedömning
Merparten av lungcancerpatienter diagnostiseras med avancerad sjukdom
och upplever ofta en stor symtombörda och en mängd andra problem redan
vid diagnosen. Dessa besvär kan fortsätta och förändras under hela sjukdomsförloppet. Därför tar riktlinjerna upp systematiska bedömningar kopplade till åtgärder som syftar till att lindra kroppsliga, psykiska, sociala och
funktionella problem.
Uppföljning inriktad på symtomlindring
Forskningen är mest entydig kring systematiska åtgärder som syftar till att
lindra smärta, andnöd och depression. Dessa tre symtom är bland de vanligaste förekommande genom hela sjukdomsförloppet. Det finns en rad studier som talar för att upplevelsen av kroppsliga symtom som smärta och andnöd ofta kan vara integrerade med psykosociala problem. Denna integrering
har varit särskild tydlig i internationell interventionsforskning kring speciella verksamheter som använder olika sjuksköterske- eller sjukgymnastledda
program för att understödja patienternas möjligheter att bättre hantera andnöd.
Nutritionsstöd
Patienter med lungcancer riskerar att drabbas av viktnedgång och nedsatt
nutritionsstatus redan i tidigt skede av sjukdomen. De bakomliggande orsakerna till detta kan vara såväl metabola som fysiska förändringar relaterade
till sjukdomen i sig eller biverkningar av antitumoral behandling eller annan
medicinering.
130
Närståendestöd
Allteftersom vårdtider på sjukhus minskar, ökar den vårdande roll som närstående spelar. Denna roll kan bestå av ett flertal komponenter, till exempel
symtombedömning, hantering av medicinsk-teknisk utrustning, utförande av
medicinska- eller omvårdsprocedurer, samordning av vårdinsatser och kontakter, förmedling av information till de professionella vårdgivarna, såväl
som att hjälpa den sjuke med personlig vård och hushållssysslor med mera.
Denna ofta tunga vårdarroll såväl som den utsatta situationen som uppstår
när en person som står en nära får en sjukdom, som oftast är inte botbar, kan
inverka på den närståendes egen hälsa och välbefinnande. Därför tar riktlinjerna upp närståendestöd.
131
Rad: E1
Tillstånd: Lungcancer
Åtgärd: Regelbunden användning av symtomskattningsinstrument
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden medför stor patientnytta, har måttlig evidens för effekt och att tillståndet har en stor svårighetsgrad.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en stor risk för svåra symtom.
Bedömning av symtom hos personer med lungcancer under sjukdomsförloppets alla faser är en viktig del av omvårdnaden för att kunna planera,
införa och utvärdera omvårdnadsåtgärder samt utvärdera olika behandlingar.
Det finns ett stort antal validerade instrument för självrapportering av symtom som i dag används kliniskt för symtombedömning och vid utvärdering.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen i sex databaser resulterade i 229 artiklar varav 17 systematiska översikter, 47 randomiserade kontrollerade studier och 14 översikter. Av dessa var en randomiserad kontrollerad studie relevant för att bedöma effekten på symtomlindring hos patienter med lungcancer vid klinisk
användning av symtomskattningsinstrument [216]. Övriga artiklar var inte
relevanta för att bedöma effekten av symtomskattningsinstrument beroende
på att de
inte behandlade klinisk användning av symtomskattningsinstrument
i relation till effektmåttet symtomlindring
inte inkluderade patienter med lungcancer
inte redovisade effektmått specifikt för lungcancerpatienter när undersökningsgruppen var cancerpatienter
var medicinska behandlingsutvärderingar.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid lungcancer ger regelbunden och strukturerad symtommätning en
positiv effekt på symtomlindring (måttlig evidensstyrka).
I en randomiserad kontrollerad studie [216] med 48 personer med avancerad
lungcancer fick deltagarna antingen strukturerad symtombedömning med
132
symtombedömningsinstrument eller sedvanlig vård. Studien omfattar analys
av 190 observationer. Systematisk användning av strukturerad symtombedömning minskade symtombesvär över tid jämfört med sedvanlig vård.
De mest förekommande instrumenten för att mäta symtom och livskvalitet hos patienter med lungcancer är EORTC-QLQ-C30 med dess lungspecifika modul LC-13 samt Functional Assessment of Cancer Therapy for patients with Lung cancer (FACT-L) som utvärderar sju lungspecifika symtom
på en femgradig skala. För systematisk bedömning i kliniskt bruk bör instrumenten vara kortfattade och lätta för patienten att besvara. Både LC-13
och FACT-L uppfyller dessa krav.
Saknas någon information i studierna?
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Hur ofta systematiska bedömningar ska göras måste vara en avvägning utifrån den enskilde patientens status och behov såväl som från ett metodologiskt perspektiv för att förhindra enkättrötthet i form av slentrianmässiga
svar.
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: E2
Tillstånd: Lungcancer i palliativ sjukdomsfas
Åtgärd: Stöd till närstående med fokus på hälsa efter patientens
dödsfall
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden ger en liten nytta och
har en mycket låg till låg evidens för effekt.
Kommentar: Det finns alternativa åtgärder för närståendestöd.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en måttligt försämrad livskvalitet för närstående. Sjuklighets- och dödlighetsrisken är förhöjd hos efterlevande. Det är vanligt med
kortvarig påverkan på hälsa och livskvalitet och det förekommer hos en
mindre andel att påverkan på livskvalitet blir stor och långvarig.
Sorg betraktas som ett naturligt förekommande fenomen. Studier av sorgens konsekvenser har visat att efterlevande har en förhöjd fysisk och psy-
133
kisk sjuklighet samt riskerar att bli socialt isolerade. Även dödligheten har
visat sig vara förhöjd bland efterlevande. Sorgens konsekvenser riskerar att
bli påtagligare om den efterlevande haft ansvar för vården av den döende.
Interventioner för att underlätta för efterlevande i sorgeprocessen har i
genomförda studier varierat med avseende på teoretisk utgångspunkt, upplägg och målgrupp.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det finns antaganden om att sorgeprocessen för efterlevande inte skulle vara
relaterad till typ av sjukdom. I generella översikter inkluderas ofta även akuta traumatiska dödsfall samt pediatriska cancersjukdomar, vilket kan innebära svårigheter vid generalisering av resultaten till personer med lungcancer.
Litteratursökningen inkluderade därför termen neoplasms, med tillhörande
specifika underordnade termer, som sökord. Samtliga översikter som identifierades i sökningen valdes bort då dessa inte uppfyllde kriterier för systematiska litteraturöversikter. Sammantaget inkluderades nio studier varav
fyra randomiserade kontrollerade studier [217-220] och fem studier [221225] med en icke-experimentell design där relevanta effektmått jämförts
utifrån olika vårdformer. Totalt är det 2 399 personer som inkluderas i
granskningen [217-225]. En av studierna är en randomiserad kontrollerad
multicenterstudie med 46 personer som bygger på transitionsteori och holistisk vård [217]. Transitionsteori tar sin utgångspunkt i att vissa händelser
har potentialen att sätta i gång en process hos individen som innebär att individen måste överge till exempel vissa tankemönster eller en viss utgångsposition i livet för att söka nya sådana då de gamla inte längre är gångbara. I
den processen kan individen behöva stöd för att underlätta övergången.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid lungcancer i palliativ sjukdomsfas har stöd till närstående med
fokus på hälsa efter personens dödsfall
o ingen entydig effekt på närståendes psykologiska hälsotillstånd efter patientens dödsfall (låg evidensstyrka)
o inte visat sig ha någon signifikant effekt på effektmåttet efterlevandes fysiska hälsa (mycket låg till låg evidensstyrka)
o visat sig ha en signifikant positiv effekt på effektmåttet efterlevandes sociala funktion (mycket låg evidensstyrka).
Stödet till närstående i granskade studier har omfattat olika typer av stöd där
forskarna i vissa fall intervenerat och i andra fall studerat effekten av olika
naturligt förekommande stödåtgärder till följd av vårdform. Effekter av stöd
har studerats utifrån effekt på efterlevandes psykologiska hälsotillstånd,
fysiska hälsa samt sociala funktion. Effekten av stöd till närstående visade
sig ha en differentierad effekt på effektmåttet efterlevandes psykologiska
hälsotillstånd efter patientens dödsfall [217-225]. Resultatet av granskningen tyder också på att effekten av stöd till närstående inte har någon signifikant effekt på effektmåttet efterlevandes fysiska hälsa [219, 224]. Däremot
134
visade sig stöd till närstående ha en signifikant effekt på effektmåttet efterlevandes sociala funktion [222].
Effekter av stöd till närstående med fokus på hälsa efter patientens dödsfall är svår att bedöma av flera orsaker. Behandlingen i de olika interventionsstudierna varierade både med avseende på fokus och upplägg samt hur
mätbarheten av effektmåttet har utformats. I samtliga randomiserade kontrollerade studier jämfördes interventionsgrupper med kontrollgrupper som
fick sedvanlig behandling. Detta medför att effekter av åtgärd måste betraktas i förhållande till effekter av sedvanlig behandling som varierar stort mellan studier och tidsperiod. Därtill finns en stor variation mellan olika studier
med avseende på hur lång tid innan den sjukes dödsfall som närstående erhöll stöd. Det framgår inte i någon studie relativa eller absoluta effekter, i
stället redovisas signifikanstest av uppmätta skillnader mellan grupper. I
samtliga inkluderade studier har åtgärden erbjudits till närstående oavsett
närståendes skattning av problem vid baslinjemätningen. I drygt hälften av
de studier som inkluderades utgör stöd i relation till vårdform den beroendevariabel som jämförs. Detta medför att andra variabler kan ha påverkat
resultatet i jämförelserna.
Saknas någon information i studierna?
Ingen av de inkluderade randomiserade kontrollerade studierna rapporterar
resultat på ett sådant sätt att risk- eller oddskvot kan beräknas. I stället redovisas gruppmedelvärden för effektmåttet samt signifikansprövning av medelvärdesskillnader.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: E3
Tillstånd: Lungcancer
Åtgärd: Stöd till närstående i rollen som informell vårdare
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets måttliga svårighetsgrad
och åtgärdens låga evidens för effekt.
Kommentar: Åtgärden bedöms som viktig på grund av tillståndets svårighetsgrad, men åtgärdens låga evidens för effekt ger en låg rekommendation.
135
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en måttligt försämrad livskvalitet för närstående.
Forskning har visat att närstående påtar sig eller blir pålagda ett ökande
ansvar för vården av familjemedlemmar med cancer, vilket kan resultera i
att de upplever bristande kompetens och ett behov av stöd i relation till dessa uppgifter. Vårdande uppgifter som närstående utför omfattar såväl instrumentella uppgifter som emotionellt stöd. På senare år har den vård närstående utför omfattat ”svårare” uppgifter till följd av den medicinsktekniska utvecklingen och att allt mer vård sker polikliniskt.
Närstående till en person med en cancersjukdom som har en sämre prognos eller som befinner sig i ett sent palliativt skede av sjukdomen skattar
sin livskvalitet som sämre än andra närstående. Forskning har också visat att
den informella vården är av stor betydelse för personen med cancer och att
den institutionaliserade vården förmodligen inte skulle kunna upprätthålla
kvaliteten i sina insatser utan närståendes medverkan.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det saknas generellt interventionsstudier riktade mot närstående till personer med cancersjukdom. Det fåtal studier som rapporterats i systematiska
översikter kritiseras därtill ofta för metodologiska brister. Inom lungcancerområdet är bristen på systematiska översikter och randomiserade kontrollerade studier ännu tydligare. Trots flera träffar i litteratursökningen hittades
endast en systematisk översikt [226] som uppfyllde inklusionskriterierna
med relevans i förhållande till tillstånd och effektmått. Då endast sex av de
inkluderade studierna i den systematiska översikten var utvärderande och
det förekom brister i rapporteringen av relevanta effektmått och resultat i
den systematiska översikten, exkluderades även översikten.
Relevanta enskilda studier från referenslistan i den systematiska översikten [226] identifierades och granskades. Med syftet att stärka evidensen i
slutsatserna har endast studier där det framgått att delar av urvalet utgjorts
av närstående till personer med en lungcancerdiagnos inkluderats, alternativt
om cancerdiagnos inte specificerats har studier där närstående till personer
med cancersjukdom som betecknats ha en låg femårsöverlevnad eller befinna sig i en palliativ sjukdomsfas inkluderats. Sammantaget bedömdes åtta
interventionsstudier varav fem randomiserade kontrollerade studier [227231] och tre kohortstudier med före-efter-design [232-234].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid lungcancer har stöd till närstående i rollen som informell vårdare
o positiv effekt på delaktighet i vård (låg till måttlig evidensstyrka)
o positiv effekt på vårdarrollskompetens (låg till måttlig evidensstyrka).
136
Åtgärder riktade mot närståendes vårdarroll har visat sig ha positiv effekt på
närståendes delaktighet i vård [228-229] och kompetens [227-228, 230, 232,
234]. Evidensen för dessa slutsatser är låg till måttlig och det beror bland
annat på att behandlingen i de olika studierna varierade både i fokus och
upplägg samt hur mätbarheten av effektmåttet har utformats. I samtliga randomiserade kontrollerade studier jämfördes grupper som fick åtgärden med
kontrollgrupper som fick sedvanlig behandling. Detta medför att effekterna
av åtgärderna måste betraktas i förhållande till effekterna av sedvanlig behandling som varierar stort mellan studier och tidsperiod. Därtill framgår
inte i någon studie relativa eller absoluta effekter, i stället redovisas signifikanstest av uppmätta skillnader mellan grupper. I samtliga inkluderade studier har åtgärden erbjudits till närstående oavsett hur de närstående skattade
sina problem vid baslinjemätningen.
Saknas någon information i studierna?
Ingen av de inkluderade randomiserade kontrollerade studierna rapporterar
resultat på ett sådant sätt att risk- eller oddskvoter kan beräknas. I stället
redovisas gruppmedelvärden för effektmåttet samt signifikansprövning av
medelvärdesskillnader.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: E4
Tillstånd: Person med lungcancer med behov av uppföljning
efter initial behandling
Åtgärd: Uppföljning inriktad på symtomlindring och lindring av
psykosociala problem
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets stora svårighetsgrad
men en liten patientnytta.
Kommentar: Tillståndet innebär en försämrad livskvalitet. Åtgärden är viktig på grund av tillståndets stora svårighetsgrad, men har en liten patientnytta vilket gör att rekommendationen blir medelhög.
137
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en försämrad livskvalitet.
Åtgärden är uppföljning inriktad på symtomlindring och lindring av
psykosociala problem för person med lungcancer som avslutat schemalagd
behandling. Här redovisas studier om uppföljningsmodeller med inriktning
på symtomlindring eller lindring av psykosociala problem.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade tre systematiska översikter [235-237] och
tre randomiserade kontrollerade studier [238-240].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
För person med lungcancer med behov av uppföljning efter initial
behandling med kemoterapi eller radioterapi har uppföljning med inriktning på symtomlindring och lindring av psykosociala problem
följande effekter:
o Åtgärd av specialistsjuksköterska för att minska smärta genom en egenvårdsintervention hade effekt på smärta efter 6
veckor (måttlig evidensstyrka).
o Sjuksköterskemottagning för att hjälpa patienterna att hantera
andnöd efter ett strukturerat program hade effekt på andnöd
(måttlig evidensstyrka).
o Sjuksköterskeuppföljning efter strukturerat program gav effekt i form av minskat symtomobehag; patienter med antingen multidisciplinärt team eller specialistsjuksköterska upplevde bättre hälsa och försämrades inte i symtomupplevelse
(måttlig evidensstyrka).
o Patienter med strukturerad symtombedömning upplevde
mindre symtomobehag än patienter i kontrollgrupp (måttlig
evidensstyrka).
o Vid åtgärd med strukturerad uppföljning av specialistsjuksköterska med besök på klinik och med telefonuppföljning,
upplevde patienterna minskad depression (måttlig evidensstyrka).
o Psykosociala åtgärder i form av psykoterapi eller stödgrupper, enskilt eller i grupp, har ingen effekt på överlevnad (hög
evidensstyrka).
En randomiserad kontrollerad studie har gjorts vilken testade en egenvårdsintervention för att lindra smärta hos patienter med cancer, varav 10–15
procent med lungcancer. Interventionen bestod i ett strukturerat program
med tre hembesök av specialistsjuksköterska och tre telefonkontakter under
en sexveckorsperiod [241], vilket gav en signifikant minskning av smärtintensitet efter 6 veckor [238].
138
En systematisk översikt över olika sätt att organisera vården för smärtpatienter visar på olika modeller. En första modell syftar till att applicera standard och riktlinjer för smärtbehandling, så kallad institutionaliseringsmodell. En andra modell fokuserar på vårdplanering med smärtbedömning och
behandling, men betonar också ett interdisciplinärt förhållningssätt och kontinuitet i vården (engelska clinical pathway). Den tredje modellen är en modell med konsulter med speciell kompetens och med ett interdisciplinärt
förhållningssätt enligt riktlinjer; och det viktigaste verkar vara att koordinera
vården [242]. Positiva effekter för patienterna har beskrivits i alla modellerna, såsom smärtlindring, patienttillfredsställelse, att smärtskattningsinstrument används och att smärtbedömningar utförs enligt bestämmelse.
Symtomlindring med multimodal modell har prövats i en randomiserad
kontrollerad studie [239], där en modell, där sjuksköterska gav råd om symtomlindring, jämfördes med en modell där en automatisk telefonsvarare gav
standardsvar på patientens symtom. Även om symtomen minskade i båda
grupperna visade analyserna att lungcancerpatienter hade svårare symtomutveckling över tid och avslutade tidigare om de var i gruppen som hade
kontakt med automatisk telefonsvarare.
En systematisk översikt över icke-invasiva åtgärder för att förbättra välbefinnande och livskvalitet hos patienter med lungcancer [235] har identifierats. En åtgärd som var effektiv för att förbättra välbefinnande och livskvalitet var strukturerad omvårdnadsintervention för att hantera andnöd (två studier) [243-244]. Båda studierna visar att interventionen hade effekt på andnöd. Ytterligare effekter som återges i översikten är:
tre studier med ett strukturerat omvårdnadsprogram för att förbättra
psykosocialt välbefinnande, livskvalitet, symtomlindring och patienttillfredsställelse,
en jämförelse mellan sjuksköterskeuppföljning och sedvanlig uppföljning där patienter som fick sjuksköterskeuppföljning hade lägre
symtomobehag.
en studie med psykoterapi som förbättrade livskvalitet,
en studie om fysisk träning som gav interventionsgruppen ökad styrka jämfört med kontrollgruppen och
en studie om reflexologi, det vill säga zonterapi, vilket minskade
ångest.
En randomiserad kontrollerad studie jämför en 18 veckors intervention
med strukturerat innehåll med specialistsjuksköterska med särskild utbildning för interventionen med sedvanlig behandling utifrån effekten på
psykosociala problem. Interventionen bestod av fem besök som patienten
gjorde på klinik och fyra telefonsamtal under 18 veckor. Innehållet i kontakterna berörde symtombedömning och åtgärder, information om sjukdomen
och behandlingen, emotionellt stöd och rådgivning (counseling) och koordination av resurser. Interventionen startade inom 56 dagar efter att kemoterapi hade startats. Ett särskilt utvecklat datorprogram som sjuksköterskan hade
på en laptop möjliggjorde att kvantifiera patienternas symtomskattningar.
En metaanalys undersöker om psykosociala åtgärder förbättrar överlevnad
och visar ingen skillnad i överlevnad mellan dem som får psykosocial åtgärd
och dem som inte får [236]. De psykosociala åtgärderna var gruppterapi
139
(sex studier) eller individuell terapi (två studier) som varade under sjukhusvistelse eller från 6 veckor upp till ett år.
En systematisk översikt undersökte sjukvårdspersonalens möjlighet att
identifiera patienters psykosociala problem, om det går att screena för sådana problem och om kommunikation om psykosociala problem genom att
använda livskvalitetsinformation [237]. Översikten visar att läkare och annan personal oftast inte kunde identifiera patienters psykosociala problem.
Den visade även att användning av psykosocial checklista inte var så vanlig,
och att patienter och läkare, genom mätning av livskvalitet, kunde kommunicera bättre om det som patienten såg som problem.
En översikt över psykosociala åtgärder till patienter som överlevt cancer
visade att psykosociala åtgärder spänner över ett brett fält och många åtgärder innehåller flera komponenter, såsom undervisning, träning i olika copingstrategier, avslappning med mera [245]. De flesta åtgärder har getts till
patienter i ett tidigt skede av sjukdomen. Översikten fann också att åtgärderna ger motsägande resultat, men att större effekt ses i studier som inkluderar patienter med svårare problem.
Saknas någon information i studierna?
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: E5
Tillstånd: Andnöd vid lungcancer där behandling avslutats
Åtgärd: Sjuksköterske- eller sjukgymnastledd mottagning med
strukturerat program
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden ger liten eller ingen
patientnytta och att den har en låg till måttlig evidens för effekt.
Kommentar: Det är osäkert om studierna är överförbara till svenska förhållanden.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket försämrad livskvalitet.
140
Andnöd drabbar en stor del av lungcancerpatienterna och är ofta förenad
med en rädsla för kvävning. Symtomet har ingen självklar koppling till
mängden syre i blodet utan kan förekomma vid fullgod syresättning.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det finns flera systematiska översikter över icke-farmakologisk eller teknologisk behandling av andnöd publicerade under 2008 [246-249], men endast
en översikt hittades som innefattade studier på enbart personer med lungcancer [249]. Eftersom de studier som fanns i översikten av Zhao m.fl. [249]
också fanns med i de övriga systematiska översikterna [246-248] valdes
Zhao m.fl. i första hand då den inkluderade patienter med lungcancer och
åtgärderna var relativt konsistenta.
Den valda översikten grundar sig på fem studier, varav tre randomiserade
kontrollerade studier [243-244, 250] och två kohortstudier [251-252]. Alla
åtgärderna är strukturerade och sammansatta av olika delar. Fyra av studierna innehåller olika typer av andningsövningar, avslappningsövningar och
hjälp till anpassning till andnöden. Den femte studien innebär öppen tillgång
till specialistsjuksköterska på klinik och telefon, med uppföljningar var fjärde vecka, liksom öppen kommunikation med läkare [250]. Interventionerna
i två av studierna byggde på en följsamhet mot patientens tillstånd så att
åtgärder snabbt kan sättas in när så behövs. Mottagningen leddes av sjuksköterskor i tre av studierna, medan sjukgymnaster ledde mottagningen i två
av studierna. I två av studierna [243-244] var populationen personer med
lungcancer som avslutat behandling och som upplevde andnöd som ett problem.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
För person med andnöd vid lungcancer där behandling avslutats har
sjuksköterske- eller sjukgymnastledd mottagning med strukturerat
program
o lindrande effekt på andnöd när den är som minst problematisk (låg evidensstyrka)
o lindrande effekt på andnöd när den är som mest problematisk
(låg evidensstyrka)
o lindrande effekt på obehag av andnöd (låg evidensstyrka)
o en allmänt lindrande effekt på andnöd (måttlig evidensstyrka).
En av de randomiserade kontrollerade studierna är en pilotstudie [243] och
redovisar behandlingens effekter mätt med en 10-poängs visuell analog skala, det vill säga en kombination av numerisk skala och VAS. Resultaten
redovisas från tre tidpunkter, före studiens början samt efter 4 och 12 veckor
för effektmåtten andnöd när den är som minst problematisk, andnöd när den
är som mest problematisk och obehag av andnöd.
Studien visar signifikanta skillnader i förbättring för interventionsgruppen
för effektmåtten andnöd när den är som minst problematisk (p=0,02), and-
141
nöd när den är som mest problematisk (p=0,05), obehag orsakat av andnöd
(p=0,01), fysisk funktionsförmåga (p=0,02) och ADL-svårigheter (p=0,03).
Alla dessa variabler visade förbättringar i interventionsgruppen, medan de
antingen inte hade någon signifikant förbättring eller var oförändrade i kontrollgruppen.
Utifrån pilotstudien [243] genomfördes en randomiserad kontrollerad
multicenterstudie [244] där skillnader mättes med VAS-skala av andnöd när
den är minst problematisk, andnöd när den är mest problematisk och obehag
av andnöd. Studien fann förändring från studiestart till 8 veckor i både interventions- och kontrollgruppen och signifikanta förändringar i andnöd
som bäst (p=0,03), performance status (p=0,02), depression (p=0,02) och
fysiska symtom (p=0,04).
I en kohortstudie [252] mättes andnöd med VAS vid första besök och efter 4 veckor och man fann signifikanta skillnader (p=0,001) i andnöd när
den är som minst problematisk, andnöd när den är som mest problematisk
och obehag av andnöd.
En annan kohortstudie [251] fann inga signifikanta förändringar från före
till efter intervention av VAS-medelvärde av andnöd när den är som minst
problematisk, av andnöd när den är som mest problematisk och av obehag
av andnöd.
Den tredje randomiserade kontrollerade studien [250] gjordes med syfte
att jämföra sjuksköterskeledd uppföljning av patienter med lungcancer med
sedvanlig medicinsk uppföljning. I den används sjuksköterskeledd mottagning med strukturerat program som i de andra åtgärderna. Det finns mycket
få studier som mäter effekter av sådan mottagning och dessutom visar skillnad i andnöd mätt med EORTC. Andnöd var signifikant (p=0,03) lägre vid
3 månader i interventionsgruppen än i kontrollgruppen.
Saknas någon information i studierna?
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Kostnadseffektivitet
Sjuksköterske- eller sjukgymnastledd mottagning med strukturerat program
har låg kostnad per effekt.
Från litteratursökningen inkluderades tre studier och samtliga presenterar
förbättring för patienterna [250, 253-254]. Två av dessa studier baseras dock
på patienter med kroniskt obstruktiv lungsjukdom. Kostnaderna varierar
mellan kostnadsbesparande och kostnadsneutral till en låg kostnad per vunnet kvalitetsjusterad levnadsår, alltså mellan dominant (bättre och billigare)
och mycket kostnadseffektiv. Om liknande behandlingsrutiner används i
Sverige som i dessa studier bör sjuksköterske- eller sjukgymnastledd mottagning med strukturerat program vid andnöd vara en mycket kostnadseffektiv åtgärd (viss evidensstyrka).
142
Rad: E6
Tillstånd: Person med lungcancer i kurativt eller tidigt palliativt
skede och med undernäring eller risk för undernäring
Åtgärd: Nutritionsstöd genom kostråd och kosttillägg
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets mycket stora svårighetsgrad.
Kommentar: Tillståndets mycket stora svårighetsgrad och osäker effekt av
åtgärden ger medelhög rekommendation.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket försämrad livskvalitet.
Tillståndet avser personer med lungcancer som är undernärda eller är i
riskzonen för att bli undernärda och som är i kurativ eller tidigt palliativt
skede och åtgärden är nutritionsstöd genom kostråd och kosttillägg. Nutritionsstöd kan indelas in i:
oralt nutritionsstöd (kostrådgivning för att anpassa kost för att öka
energiintag, kosttillägg utan kostrådgivning, en kombination av kostrådgivning och kosttillägg)
enteral nutrition (EN)
parenteral nutrition (PN).
Dessa åtgärder kan ges enskilt eller i kombination. Artificiell nutrition är ett
sammanfattningsbegrepp för enteral och parenteral nutrition, det vill säga
näring som ges på konstgjord väg.
Då flera centrala begrepp används otydligt i litteraturen diskuteras nedan
begreppen undernäring, nutritionell risk och kakexi. Undernäring är ett tillstånd som är ett resultat av bristfälligt intag eller absorption av energi och
protein. Ett flertal studier har visat att undernäring vid cancersjukdom är
vanligt, men förekomsten varierar beroende på cancerdiagnos, sjukdomsskede och behandling. Begreppet undernäring är dock otydligt definierat i
många studier.
Orsakerna till undernäring vid cancersjukdom är ofta multifaktoriell.
Hopkinson m.fl. har föreslagit följande indelning [255]: primär kakexi (metabola orsaker), sekundär kakexi (behandlingsrelaterade orsaker, orsaker
relaterade till tumörens placering) och sociala och psykologiska faktorer.
Trots att primär kakexi anses allmänt förekommande vid cancersjukdom har
en allmänt vedertagen definition av primär kakexi saknats och förekomsten
av kakektiska patienter i tillgängliga studier är därför ofta oklart. 2008 presenterade dock Evans m.fl. [256] följande konsensusdefinition:
143
Kakexi är ett komplext metabolt syndrom förenat med underliggande sjukdom som karaktäriseras av förlust av muskelmassa med eller utan förlust av
fettmassa. Det utmärkande kliniska uttrycket för kakexi är viktförlust hos
vuxna (korrigerat för vätskeretention) eller tillväxthämning hos barn (exkluderat endokrina sjukdomar). Anorexi, inflammation och insulinresistens
och ökad muskelproteinnedbrytning är ofta förenat med kakexi. Kakexi särskiljer sig från svält, åldersrelaterad förlust av muskelmassa, primär depression, malabsorption och hypertyreodism och är förenat med ökad sjuklighet.
Evans m.fl. föreslår också att kakexi delas in i mild, måttlig eller allvarlig
beroende på grad av viktnedgång [256].
Enligt Dy [257] bör parenteral nutrition enbart användas till selekterade
grupper av cancerpatienter med tarmobstruktion eller andra skäl som förhindrar matintag och som har en uppskattad överlevnadstid på mer än 3 månader och Karnofsky-index över 50. Enligt Good [258] gör bristen på evidens att varje kliniker måste fatta beslut baserade på de fördelar och nackdelar som behandlingen bedöms kunna ha i det enskilda patientfallet. Good
menar också att evidensen antyder att patienter med gott funktionsstatus och
med en förväntad överlevnad på månader till år kan ha nytta av artificiell
nutrition.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det saknas studier som undersökt nutritionsstöd till patienter med lungcancer i olika skeden. Inga systematiska översikter vad gäller nutritionsstöd
specifikt till patienter med lungcancer, oavsett sjukdomsskede, har identifierats. På grund av bristande underlag inkluderar de systematiska översikter
som redovisas även a) nutritionsstöd till patienter med sjukdomsrelaterad
undernäring oavsett diagnos och b) nutritionsstöd till patienter med cancersjukdom i palliativt skede. Trots att sökområdet vidgats är det vetenskapliga
underlaget i samliga ingående studier bristfälligt.
Underlaget utgörs av fem systematiska översikter med olika fokus. Två
rapporter från 2008 av Cochrane, dels Baldwin m.fl. [259] om effekten av
dietistkontakt och kosttillägg för att behandla sjukdomsrelaterad undernäring och dels Good m.fl. [258] om artificiell nutrition i palliativ vård. Det är
två riktlinjer från NICE; lungcancer från 2005 [260] och nutritionsstöd för
vuxna inkluderande oral, enteral och parerenteral nutrition från 2006 [261].
Slutligen är det en systematisk översiktsartikel från 2006 som undersöker
nutritionsstöd till patienter i palliativt skede [257]. Ett försök till indelning i
materialet har gjorts mellan patienter i kurativt skede eller tidig palliativ fas
och patienter i senare palliativt skede. Dock saknas denna typ av uppdelning
i sjukdomsskede i flera av de ingående systematiska översikterna.
En konsensuspanel fick ta ställning till påståendet ”För patient med lungcancer i kurativt eller tidigt palliativt skede som är undernärd eller riskerar
att bli undernärd har åtgärden nutritionsbehandling positiv effekt på näringsintag, vikt och livskvalitet. Behandlingen ges i första hand genom kostråd
och kosttillägg”. Konsensus uppnåddes. Panelen bestod av 14 specialister i
palliativ medicin och 8 sjuksköterskor (palliativ eller lungmedicinsk inrikt-
144
ning). Aktiv ställning till påståendet togs av 20 personer och 19 av dessa
instämde.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
För patient med lungcancer i kurativt eller tidigt palliativt skede som
är undernärd eller riskerar att bli undernärd har åtgärden nutritionsbehandling positiv effekt på näringsintag, vikt och livskvalitet. Behandlingen ges i första hand genom kostråd och kosttillägg (konsensus).
Riktlinjen från NICE för nutritionsstöd till vuxna [261] föreslår följande
riktlinjer för identifiering av nutritionell risk (undernäring eller risk för undernäring):
Samtliga patienter bör screenas vid inskrivning på sjukhus och alla
öppenvårdspatienter vid första vårdkontakten.
Nutritionsscreening ska utföras av personal med nödvändiga kunskaper.
Nutritionsstöd bör övervägas till patienter som är undernärda eller riskerar
att bli undernärda. Nutritionell risk definieras som:
BMI under 18,5 eller ofrivillig viktnedgång med mer än 10 procent
inom senaste 3–6 månader
När en patient inte har ätit på 5 dagar, och/eller kan förväntas äta lite
eller inget under följande 5 dagar, inte kan absorbera näringsämnen
och/eller har ökade behov på grund av katabolism.
Om patienten har en nutritionell risk bör oralt, enteralt eller parenteralt nutritionsstöd ensamt eller i kombination samt dietistkontakt erbjudas patienten. I Sverige finns liknande konsensusriktlinjer [262].
En annan internationell riktlinje rekommenderar att nutritionsstöd bör ges
till patienter som får aktiv antitumoral behandling och som är malnutrierade
och som förväntas vara oförmögna att äta eller absorbera tillräckligt med
näring under en längre tid [263].
Saknas någon information i studierna?
Samtliga ingående systematiska översikter påtalar att kunskapen inom området är begränsad. Det saknas inte bara studier om effekten av nutritionsstöd specifikt till patienter med lungcancersjukdom, utan det saknas generellt studier av hög kvalitet som studerat nutritionsstöd, både specifikt vid
cancersjukdom och vid sjukdomsrelaterad undernäring. Det saknas också
studier utifrån anledning och grad av undernäring (grad av primär och sekundär kakexi). Detta innebär att resultaten är svåra att tolka då primär kakexi endast till viss del är behandlingsbar med enbart nutritionsåtgärder utan
behöver kombineras med antitumoral behandling eller farmakologisk behandling.
145
Enligt Baldwin m.fl. [259] finns det för få studier av hög kvalitet som
studerat nutritionsstöd till cancerpatienter för att kunna klargöra effekterna
av olika typer av nutritionsåtgärder. Det finns ännu inga data som visar om
det finns skillnader mellan hur människor med olika sjukdomar reagerar på
olika typer av nutritionsåtgärder och därför inte heller några skillnader i
rekommendationer för nutritionsåtgärder för att hantera nutritionell risk i
olika patientgrupper. Metod för hur kostrådgivningen ges är sällan beskriven i studier. Baldwin m.fl. menar att det finns för lite data med hög kvalitet
för att kunna utröna om kostråd med eller utan komplettering av kosttillägg
förbättrar utfall. Baldwin m.fl. drar slutsatsen att trots bristande evidens, bör
patienter med sjukdomsrelaterad undernäring remitteras till dietist.
Rapporten om nutritionsstöd för vuxna från NICE [261] pekar på svårigheterna med att göra randomiserade kontrollerade studier inom nutritionsområdet då det är oetiskt att undanhålla näring till patienter som bedöms
vara i behov av detta. Man pekar också på problemen att många nutritionsstudier har brister i karakteristiken av patienter vad gäller diagnos, sjukdomsstadium eller grad av undernäring. Man menar också att i många studier är mängd given näring, administreringsregimer och störningsfaktorer
otillräckligt beskrivna och många studier har korta studieperioder. I rapporten anges att bristande evidens inom området har inneburit att man ger beslutsrekommendationer utifrån klinisk erfarenhet snarare än vetenskaplig
evidens. Dessa rekommendationer är inte återgivna här.
Trots bristande evidens för hur nutritionsproblem vid lungcancer ska behandlas rekommenderar NICE i sin rapport om lungcancer [260] ett multidisciplinärt arbetssätt för behandling av lungcancerpatienternas alla symtom.
Man rekommenderar att lungcancerpatienter bör ha tillgång till dietist som
inom ramen för sin nutritionsbehandling kan ge råd om anorexi, viktnedgång, sväljproblem och fatigue.
Den systematiska översiktsartikeln om nutritionsstöd till patienter i palliativt skede [257] drar slutsatsen att det finns få studier inom området och att
få studier hade hög forskningskvalitet avseende adekvat urvalsstorlek. Man
menar också att studier har visat att beslutsfattandet kring nutritionsfrågor är
bristfälligt.
Cochranerapporten om artificiell nutrition (medically assisted nutrition) i
palliativ vård [258] drar slutsatsen att endast ett litet antal studier har tittat
på effekten av artificiell nutrition till patienter som får palliativ vård. Därför
vet man inte vilka fördelar och risker denna behandling har i förhållande till
livskvalitet och överlevnad. Man pekar också på problemen med att göra
randomiserade kontrollerade studier inom detta område. Dock betonar man
betydelsen av att göra studier inom två typer av patientpopulationer, dels
patienter med anorexi eller kakexi (primär kakexi), dels patienter med sväljproblem på grund av sjukdom (sekundär kakexi) och där näringstillförseln
snarare än sjukdomen är avgörande för överlevnaden. Man understryker
också vikten av att definiera sjukdomsskede hos de patienter som ingår i
studier då anledningen till att artificiell nutrition initieras samt målsättningen med artificiell nutrition kan skilja mycket beroende på om patienten förväntas leva dagar, veckor eller under en längre tid. Man menar också att det
vore värdefullt om studier inkluderade patienternas funktionsstatus.
146
Det saknas studier där man undersökt om nutritionsstöd kan förstärka antitumorala behandlingseffekter samt minska negativa effekter av antitumoral
behandling.
Studier saknas också om sociala och psykologiska faktorer kan påverka
patientens näringsintag samt om näringsintaget kan påverkas genom att patienter och anhöriga får hjälp att utveckla speciella strategier för att hantera
situationen.
Begreppen ”undernäring” och ”i riskzonen för undernäring” är vanligt förekommande i litteraturen, dock saknas enhetliga kriterier för hur dessa bedömningar görs och kriterierna för bedömningarna.
Det saknas studier över vilken effekt ätstödjande åtgärder (måltidsstöd,
sittställningar, munvård, matmiljö med mera) har på patientens näringsintag,
nutritionsstatus och livskvalitet.
Trots bristen på vetenskapligt underlag finns det dock riktlinjer för nutritionsbehandling vid sjukdomsrelaterad undernäring eller cancersjukdom i
kurativt och tidigt palliativt skede baserade på konsensus och klinisk erfarenhet. Näringstillförsel är för alla människor en grundförutsättning för liv.
Inga negativa effekter av nutritionsstöd (givet enligt befintliga riktlinjer)
finns dokumenterade.
Shragge m.fl. [264] menar att få studier har undersökt de adaptionsstrategier som används av cancerpatienter för att kompensera för anorexi och hur
patienter hanterar emotionella och sociala konsekvenser av detta. Shragge
m.fl. menar att forskning som studerar hur cancerpatienter adapterar till situationen skulle kunna vara till hjälp för att utveckla nutritionsåtgärder som
skulle kunna stödja patienter och anhöriga.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: E7
Tillstånd: Person med lungcancer i sent palliativt skede och
med undernäring eller risk för undernäring
Åtgärd: Nutritionsstöd genom kostråd och kosttillägg
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden saknar patientnytta.
Kommentar: Andra palliativa åtgärder är viktigare. Socialstyrelsen hänvisar
till det palliativa avsnittet i tidigare publicerade Nationella riktlinjer för
bröst-, kolorektal- och prostatacancersjukvård från 2007.
147
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket försämrad livskvalitet för personer med lungcancer som är undernärda eller i riskzonen för att bli undernärda och som är
i sent palliativt skede. Åtgärden är nutritionsstöd genom kostråd och kosttilllägg. Nutritionsstöd kan delas in i:
oralt nutritionsstöd (kostrådgivning för att anpassa kost för att öka
energiintag, kosttillägg utan kostrådgivning samt en kombination av
kostrådgivning och kosttillägg)
enteral nutrition (EN)
parenteral nutrition (PN).
Dessa åtgärder kan ges enskilt eller i kombination. Artificiell nutrition är ett
sammanfattningsbegrepp för enteral och parenteral nutrition, det vill säga
näring som ges på konstgjord väg.
Målsättningen med nutritionsstödet måste definieras individuellt beroende
på patientens sjukdomsskede och effekten bör utvärderas regelbundet. Eftersom nutritionsproblem ofta är multifaktoriella bör omhändertagandet vara
multiprofessionellt [260]. Patienter som har kort överlevnad och inte kan
förväntas kunna tillgodogöra sig nutritionsstöd ur näringssynpunkt bör ges
psykologiskt stöd och rådgivning för att hantera nutritionssituationen på
bästa sätt [257]. NICE:s riktlinje [261] sammanfattar att om en patient är i
livets slutskede och behandlingsplanen anger att endast stöttande och palliativ vård ska ges, ska artificiell nutrition eller vätska endast ges för att lindra
symtom och målet ska inte nödvändigtvis vara att förlänga livet. Om vinsten
med nutritionsstödet är oklar kan ett planerad tidsbegränsat försök göras.
Behandlingsplanen för patienten ska inkludera beslut huruvida vätska och
nutrition ska ges.
Enligt Dy [257] bör parenteral nutrition enbart användas till selekterade
grupper av cancerpatienter med tarmobstruktion eller andra skäl som förhindrar matintag och som har en uppskattad överlevnadstid på mer än 3 månader och Karnofsky-index mer än 50. Enligt Good [258] innebär bristen på
evidens att varje kliniker måste fatta beslut baserade på de fördelar och
nackdelar som behandlingen bedöms kunna ha i det enskilda patientfallet.
Good menar också att evidensen antyder att patienter med gott funktionsstatus och med en förväntad överlevnad på månader till år kan ha nytta av artificiell nutrition.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det saknas studier som undersökt nutritionsstöd till patienter med lungcancer i olika skeden. Inga systematiska översikter vad gäller nutritionsstöd
specifikt till patienter med lungcancer, oavsett sjukdomsskede, har identifierats. På grund av bristande underlag inkluderar de systematiska översikter
som redovisas nutritionsstöd till patienter med cancersjukdom i palliativt
skede men även patienter som har andra sjukdomar i palliativt skede. Trots
att sökområdet vidgats är det vetenskapliga underlaget bristfälligt.
148
Underlaget utgörs av tre systematiska översikter med med olika fokus: en
rapport utgiven av Cochrane om artificiell nutrition i palliativ vård [258], en
riktlinje av NICE om lungcancer från 2005 [260] och en systematisk översikt från 2006 om nutritionsstöd till patienter i palliativt skede [257]. Ett
försök till indelning av materialet har gjorts mellan patienter i kurativt skede
eller tidigt palliativ fas och patienter i senare palliativt skede. Dock saknas
denna typ av uppdelning i sjukdomsskede i flera av de ingående systematiska översikterna.
En konsensuspanel fick ta ställning till påståendet ”För patient med lungcancer i sent palliativt skede (med en beräknad återstående överlevnad om
dagar eller enstaka veckor) som är undernärd eller riskerar att bli undernärd
medför åtgärden nutritionsbehandling, i syfte att öka näringsintag, större
patientolägenhet än nytta”. Konsensus uppnåddes. Panelen bestod av 14
specialister i palliativmedicin och 8 sjuksköterskor (palliativ eller lungmedicinsk inriktning). Aktiv ställning till påståendet togs av 20 personer och
samtliga instämde.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
För patient med lungcancer i sent palliativt skede (med en beräknad
återstående överlevnad om dagar eller enstaka veckor) som är undernärd eller riskerar att bli undernärd medför åtgärden nutritionsbehandling, i syfte att öka näringsintag, större patientolägenhet än nytta
(konsensus).
Riktlinjen från NICE för nutritionsstöd till vuxna [261] föreslår följande
riktlinjer för identifiering av nutritionell risk (undernäring eller risk för undernäring):
Samtliga patienter bör screenas vid inskrivning på sjukhus och alla
öppenvårdspatienter vid första vårdkontakten.
Nutritionsscreening ska utföras av personal med nödvändiga kunskaper.
Nutritionsstöd bör övervägas till patienter som är undernärda eller riskerar
att bli undernärda. Nutritionell risk definieras som:
BMI under 18,5 eller ofrivillig viktnedgång med mer än 10 procent
inom senaste 3–6 månader
När en patient inte har ätit på 5 dagar, och/eller kan förväntas äta lite
eller inget under följande 5 dagar, inte kan absorbera näringsämnen
och/eller har ökade behov på grund av katabolism.
Trots bristande evidens för hur nutritionsproblem vid lungcancer ska behandlas rekommenderar NICE ett multidisciplinärt arbetssätt för behandling
av lungcancerpatienternas alla symtom [260]. NICE rekommenderar att
lungcancerpatienter bör ha tillgång till dietist som kan ge råd om anorexi,
viktnedgång, sväljproblem och fatigue.
149
Den systematiska översiktsartikeln om nutritionsstöd till patienter i palliativt skede [257] drar slutsatsen att det finns få studier inom området och att
antalet patienter i studierna är lågt. De sammanfattar kunskapsläget som att
det finns liten evidens som talar för fördelarna med enteral och parenteral
nutrition till patienter i ”terminalt skede” med undantag av patienter med
mekaniska hinder i magtarmkanalen samt att studier har visat att det finns
brister i hur beslutsfattandet kring nutritionsfrågor sker.
Rapporten utgiven av Cochrane om artificiell nutrition (medically assisted
nutrition) i palliativ vård [258] drar slutsatsen att endast ett litet antal studier
har tittat på effekten av artificiell nutrition till patienter som får palliativ
vård. Det är därför oklart vilka fördelar och risker denna behandling har i
förhållande till livskvalitet och överlevnad. Rapporten visar också på problemen med att göra randomiserade kliniska studier inom detta område.
Dock betonas betydelsen av att göra studier inom två typer av patientpopulationer, dels patienter med anorexi eller kakexi (primär kakexi), dels patienter med sväljproblem på grund av sjukdom (sekundär kakexi) och där
näringstillförseln snarare än sjukdomen är avgörande för överlevnaden.
Rapporten understryker också vikten av att definiera sjukdomsskede hos de
patienter som ingår i studier då anledningen till att artificiell nutrition initieras samt målsättningen med artificiell nutrition kan skilja mycket beroende
på om patienten förväntas leva dagar, veckor eller under en längre tid. Det
är också värdefullt om studier inkluderar patienternas funktionsstatus. Rapporten pekar också på svårigheterna med att göra randomiserade kontrollerade studier inom nutritionsområdet, då det är oetiskt att undanhålla näring
till patienter som bedöms vara i behov av detta.
Saknas någon information i studierna?
Samtliga ingående systematiska översikterna påtalar att kunskapen inom
området är begränsad. Det saknas inte bara studier om effekten av nutritionsstöd specifikt till patienter med lungcancersjukdom i sent palliativt
skede utan det saknas generellt studier av hög kvalitet som studerat nutritionsstöd, både specifikt vid cancersjukdom och vid sjukdomsrelaterad undernäring. Det saknas också studier där indelning av patientmaterialet gjorts
utifrån anledning och grad av undernäring (grad av primär och sekundär
kakexi). Detta innebär att resultaten är svåra att tolka då primär kakexi endast till viss del är behandlingsbar med enbart nutritionsåtgärder utan behöver kombineras med antitumoral behandling eller farmakologisk behandling.
Det råder också oklarheter om i vilket sjukdomsskede patienten befinner
sig eftersom begreppen avancerad cancer, terminalt skede, livets slut och
palliativt skede etcetera sällan definieras.
Studier saknas om sociala och psykologiska faktorer kan påverka patientens näringsintag samt om näringsintaget kan påverkas genom att patienter
och anhöriga utvecklar speciella strategier för att hantera situationen.
Det saknas studier om vilken betydelse mat, näring och måltider har för
patienter i sent palliativt skede.
150
Det saknas studier av vilken effekt ätstödjande åtgärder (måltidsstöd, sittställningar, munvård, matmiljö med mera) har på patientens näringsintag,
nutritionsstatus och livskvalitet.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
151
Palliation
Därför belyser Socialstyrelsen området
Flertalet personer som drabbas av lungcancer går i dag tyvärr inte att bota
från sjukdomen. Därför är det viktigt att sjukvården gör vad den kan för att
lindra symtom och lidande oavsett om det är av fysisk, psykisk, social eller
existentiell art. Vilken kombination av åtgärder som är den bästa för den
enskilde styrs av flera faktorer som sjukdomsutbredning, allmäntillstånd och
ork, möjlig behandlingseffekt, patientens rätt att tacka nej och var i det palliativa vårdförloppet personen befinner sig. En empatisk dialog med den
drabbade är en förutsättning för att personen, i samråd med närstående, ska
kunna fatta egna beslut om behandlingen, men även fatta andra viktiga beslut om återstoden av sitt liv. Ett fungerande stöd och information till närstående är också centralt för en så god palliativ vård som möjligt.
Detta ingår
I dessa riktlinjer har arbetet fokuserat på de åtgärder som är lungcancerspecifika både till utförande och vad det finns evidens för. Framför allt saknas
ofta studier av palliativa åtgärder på patienter med lungcancer. Därför hänvisar Socialstyrelsen till det palliativa avsnittet i Nationella riktlinjer för
bröst-, kolorektal- och prostatacancersjukvård från 2007 [265] som ger vägledning för dem som vårdar eller ansvarar för vården av personer med cancer.
152
Rad: F1
Tillstånd: Andnöd vid lungcancer i palliativt skede
Åtgärd: Systemiskt morfin
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets mycket stora svårighetsgrad och att åtgärden ger stor patientnytta.
Kommentar: Åtgärden har god effekt vilket alternativet inhalation av morfin
(rad F2) inte har.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket försämrad livskvalitet.
Andnöd i vila drabbar minst hälften av lungcancerpatienterna i livets slutskede och är ofta förenad med en rädsla för kvävning. Symtomet har ingen
självklar koppling till mängden syre i blodet utan kan förekomma vid fullgod syresättning.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade tre systematiska översikter [248, 266-267],
som bland annat innehåller tre stycken randomiserade kontrollerade studier
[268-270] med 52 personer med cancer (varav 35 med lungcancer) där singeldosförfarande använts. 19 personer i två studier har genomgått cross-overförfarande. Dessutom redovisar en av översikterna också åtta randomiserade
kontrollerade studier av andnöd på grund av kroniskt obstruktiv lungsjukdom eller hjärtsvikt, där liknande effekter kan ses. Fyra av de studierna använder flerdosförfarande.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid andnöd i samband med lungcancer i palliativt skede kan systemisk behandling (oralt eller som injektion) med morfin minska andnöden med 43–53 procent, vilket motsvarar 16–25 mm på VAS (låg
evidensstyrka).
VAS (Visuell analog skala) är ett slags linjal där patienten får visa hur ont
det gör – ena änden innebär ingen smärta och den andra innebär värsta tänkbara smärta. I en studie minskade andnöd i medel med 16 steg från 30 till 14
på VAS [268]. En annan studie visade på en medelminskning med 25 steg
från 58 till 33 på VAS [269]. En tredje studie redovisade bara att det fanns
en signifikant minskning på VAS [270].
153
Saknas någon information i studierna?
Effekten av flerdosförfarande på cancerpatienter är inte studerad i inkluderat
material. Studierna belyser enbart effekten av enstaka doser och behandling
sker normalt genom att patienterna sätts in på kontinuerlig behandling med
långtidsverkande morfin.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Endast en studie har rapporterat att några patienter drabbats av illamående
och somnolens (sänkt medvetandegrad) och då framför allt de patienter som
inte fick opioider (som morfin) tidigare [269].
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: F2
Tillstånd: Andnöd vid lungcancer i palliativt skede
Åtgärd: Inhalation av morfin
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden inte har någon patientnytta, men det är låg evidens för detta.
Kommentar: Systemiskt morfin (rad F1) är en alternativ behandling med
god effekt.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket försämrad livskvalitet.
Andnöd i vila drabbar minst hälften av lungcancerpatienterna i livets slutskede och är ofta förenad med en rädsla för kvävning. Symtomet har ingen
självklar koppling till mängden syre i blodet utan kan förekomma vid fullgod syresättning.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade tre systematiska översikter [248, 266-267],
som bland annat innehåller tre stycken randomiserade kontrollerade studier
[271-273] med 103 cancerpatienter som behandlats med inhalation av morfin i singeldos.
154
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid andnöd i samband med lungcancer i palliativt skede har behandling med inhalation av morfin ingen positiv effekt på andnöd (låg
evidensstyrka).
Ingen av studierna visar signifikant effekt av inhalation av morfin [271273].
Saknas någon information i studierna?
Det finns inga resultat av långtidsstudier.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Beskrivningar av biverkningar är ofullständiga i inkluderade studier.
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: F3
Tillstånd: Andnöd vid lungcancer och syrgasmättnad på mer än
90 procent
Åtgärd: Tillförsel av syrgas
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden inte har någon patientnytta och att det finns måttlig evidens för detta.
Kommentar: Systemiskt morfin (rad F1) är ett behandlingsalternativ med
god effekt.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket försämrad livskvalitet.
Andnöd i vila drabbar minst hälften av lungcancerpatienterna i livets slutskede och är ofta förenad med en rädsla för kvävning. Symtomet har ingen
självklar koppling till mängden syre i blodet utan kan förekomma vid fullgod syresättning.
155
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen identifierade tre systematiska översikter som belyst syrgastillförsel som lindrande åtgärd [274-276]. Den senaste och mest omfattande inkluderade fem studier med sammanlagt 148 cancerpatienter (65 procent lungcancer, 15 procent lungmetastaser) som jämfört syrgastillförsel
med luft i randomiserade kontrollerade studier med cross-over-metodik
[274]. Metaanalysen baseras på fyra studier och 134 personer eftersom en
studie exkluderades på grund av att individuella data inte var tillgängliga.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid andnöd i samband med lungcancer och syrgasmättnad på mer än
90 procent har syrgastillförsel ingen lindrande effekt på andnöd i
vila eller under 6 minuters gångtest (måttlig evidensstyrka).
Syrgastillförsel har inte effekt på andnöd hos person med syrgasmättnad på
mer än 90 procent (icke-hypoxisk) i vila eller under 6 minuters gångtest
[274]. Vid syrgasmättnad under 90 procent får syrgastillförseln utprovas
individuellt då den kan ha lindrande effekt [274].
Saknas någon information i studierna?
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: F4
Tillstånd: Lungcancer och högt andningshinder i form av tumörorsakad kompression av centrala bronker
Åtgärd: Stent
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets mycket stora svårighetsgrad och att åtgärden ger en stor till mycket stor patientnytta.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död.
156
Högt andningshinder, det vill säga hinder i trakea, huvudbronker eller
intermediärbronk, kan bero på tumör inuti trakea eller bronker, på tumör
som komprimerar luftvägarna utifrån eller en kombination av dessa. Ett högt
andningshinder kan orsaka mycket plågsamma symtom såsom svår andnöd,
orsaka infektioner bakom förträngningen och kan vara livshotande. Om
hindret beror på tryck utifrån, kombination av endobronkiell tumör och
kompression eller intrabronkiell tumör med broskdestruktion kan en stent i
andningsvägarna sättas in, via rakt eller flexibelt bronkoskop för att hålla
dem öppna. Annan snabbt verkande effektiv terapi saknas. Om
kompressionen är måttlig, symtomen inte uttalade och patienten obehandlad
är kemoterapi vid småcellig lungcancer och strålbehandling vid icke
småcellig lungcancer oftast förstahandsåtgärder. Indikationen för stent ökar
med mer dramatiska symtom som kräver omedelbar insats eller om
patienten tidigare erhållit radioterapi eller vid småcellig lungcancer bedöms
refraktär mot ytterligare kemoterapi.
Vilka studier ingår i granskningen?
Behandling med stent är beskrivet i kohortstudier av varierande storlek
[277-281]. Randomiserade kontrollerade studier saknas helt liksom
jämförande
studier
mellan
olika
stenttyper
och
alternativa
behandlingsmetoder.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid lungcancer och högt andningshinder i form av tumörorsakad
kompression av centrala bronker har stent
o symtomlindrande effekt hos 82–100 procent (måttlig evidensstyrka)
o biverkning i form av migration av stenten hos 5–8 procent
(mycket låg till låg evidensstyrka)
o biverkning i form av sekretstagnation hos 10–30 procent
(mycket låg till låg evidensstyrka).
Behandling med stent ger en god och snabb symtomlindring i mer än 80
procent av fallen [277, 279, 281]. Behandlingen ger en nästan omedelbar
symtomlindrande effekt, vilket är mycket viktigt vid detta plågsamma
tillstånd. Beroende på personens allmäntillstånd kan hälso- och sjukvården
vidta lämpliga antitumorala åtgärder. Signifikanta förbättringar av
lungfunktionen (VC, FEV1, PEF) rapporteras i två studier [277, 281].
Medianöverlevnaden efter insättande av stent var i den ena studien 3
månader och ettårsöverlevnaden 25 procent [277]. I den andra studien var
medianöverlevnaden cirka 5 månader [281]. I Cavalieres studie var
medianöverlevnaden för personer som fick stent 108 dagar [278].
157
Saknas någon information i studierna?
Tillförlitliga data om komplikationer kräver noggrann uppföljning. I studier
[278-280] utan systematisk uppföljning finns sannolikt underrapportering,
och de data som redovisas där bör uppfattas som mindre tillförlitliga än data
från studier där rebronkoskopier utförts med förutbestämda intervall.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Beskrivna biverkningar är stentmigration, sekretproblematik och
infektioner. Även inväxt och överväxt av tumör förekommer. I den studie
[281] som bäst och mest systematiskt kontrollerat personerna (med
rebronkoskopi en gång i månaden) efter nedläggning av stent sågs migration
hos 8 procent, sekretstagnation hos 31 procent och granulombildning hos 22
procent.
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: F5
Tillstånd: Vena cava superior-syndrom
Åtgärd: Stent
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets mycket stora svårighetsgrad och en mycket stor patientnytta.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet är plågsamt och innebär mycket försämrad livskvalitet. Det är
oftast tecken på inkurabel sjukdom.
Vena cava superior-syndrom (Stokes krage) är ett allvarligt tillstånd, som
beror på obstruktion på grund av extern kärlkompression, tumörinväxt i
kärlet och/eller trombotisering. Det ökade venösa trycket orsakar ödem i
ansikte, hals och armar samtidigt som vener vidgas och blir mer framträdande på bröstkorgens utsida. Nedläggning av stent kan medföra snabb
symtomlindring men är inte alltid tekniskt möjlig. Indikationen för stent
måste värderas i förhållande till möjligheterna för att ge en snabb lindring
av tillståndet med tumörspecifik terapi (cytostatika eller strålbehandling).
Vid obehandlad småcellig lungcancer ger ofta cytostatika en snabb
tillbakagång av syndromet. Vid tidigare behandlad småcellig cancer och vid
icke småcellig lungcancer kan stent vara ett värdefullt förstahandsalternativ
som kan kompletteras med tumörspecifik behandling där så är möjligt. I den
palliativa situationen är symtomfrihet viktigast. Mått på objektiv respons
158
redovisas inte alltid i publikationer och har inte tagits med i denna redovisning.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det finns en systematisk översikt utgiven av Cochrane som belyser flera
behandlingsalternativ för tillståndet, varav 23 kohortstudier med totalt 159
personer undersöker behandling med stent [282]. En annan systematisk
översikt undersöker specifikt behandling med stent och innehåller 16 kohortstudier med totalt 393 personer [283].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid vena cava superior-syndrom ger stent
o symtomfrihet hos 78–100 procent av patienterna (låg evidensstyrka)
o en tid till symtomfrihet på 1–3 dygn (mycket låg till låg evidensstyrka)
o återfall hos 0–41 procent av patienterna (mycket låg till låg
evidensstyrka).
I den ena översikten ger behandling med stent symtomfrihet hos 78–100
procent [283] och i den andra är resultatet av behandlingen symtomfrihet
hos 95 procent [282]. Drygt 10 procent fick återfall vid uppföljning efter 3
dagar till 8 månader (median 1–2 månader) [282]. I den andra översikten
rapporteras att 0–41 procent får återfall [283].
Saknas någon information i studierna?
Det finns inga randomiserade studier där behandling med stent jämförs med
konventionell behandling.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Efter behandling med stent förekommer allvarliga biverkningar hos knappt
5 procent av patienterna (blödningar på grund av antikoagulantiabehandling,
tromboemboliska episoder, arytmier med mera).
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
159
Rad: F6
Tillstånd: Lungcancer med malign perikardit
Åtgärd: Perikardiocentes med tillägg av dränage och skleroserande ämne
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är tillståndets mycket stora svårighetsgrad och en mycket stor patientnytta.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död.
Malign perikardit innebär att vätska bildas i hjärtsäcken och leder vid stora mängder till hjärttamponad och cirkulationskollaps. Perikardiocentes innebär en omedelbar lindring och olika vidare åtgärder (dränage, skleroserande ämne, fenestrering – sannolikt mindre vanlig åtgärd i Sverige) medför
mindre risk för återfall. Grundsjukdomen finns dock kvar.
Vilka studier ingår i granskningen?
Eftersom malign perikardit inte är ett så vanligt förekommande tillstånd är
det svårt att genomföra stora konklusiva randomiserade kontrollerade studier. Litteratursökningen identifierade en systematisk översikt där 61 studier
har analyserats och slutsatser kan dras, men resultaten är inte redovisade så
att effektmåtten kan evidensgraderas [284]. Studierna är små och inte alltid
randomiserade. Resultaten kan ge en uppfattning om lämpliga åtgärder för
palliation. En översiktsartikel rapporterar utfallet för den egna klinikens fall
under åren 1979–1998 [285]. I en annan översiktsartikel redovisas resultaten
av elva studier med totalt 331 personer (7–93 personer per studie) med effekt efter skleros [286].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid lungcancer med malign perikardit undviker perikardiocentes
med tillägg av dränage och skleroserande ämne återfall i 82 procent
(konfidensintervall 75–88) av fallen (låg evidensstyrka).
Vid malign perikardit har perikardiocentes lindrande och i vissa fall permanent effekt på vätskan i hjärtsäcken. Den systematiska översikten inkluderar
45 personer som behandlas med enbart perikardiocentes och 44 procent
(konfidensintervall 30–59) fick inga återfall [284]. I en annan översikt behandlades 118 personer och 64 procent fick inga återfall [285].
Behandling med kvarliggande dränage medför ytterligare mindre risk för
återfall och tillägg med instillation av skleroserande ämne ökar chansen
160
ännu mer för upphörande av vätskebildningen. I den systematiska översikten inkluderades 213 personer som utöver perikardiocentes och dränage fick
tilläggsbehandling av skleros (olika ämnen). Här fick 82 procent (konfidensintervall 75–88) inga återfall [284]. En andra översikt visar på att tilläggsbehandlingen inte ger återfall i 53–95 procent av fallen [286].
Kirurgisk intervention med fenestrering har mycket god effekt, men är en
mer krävande åtgärd med bland annat narkos. I den systematiska översikten
redovisas 165 personer och 92 procent fick inga återfall [284].
Saknas någon information i studierna?
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
I litteraturen finns det enstaka beskrivna händelser som svimning, övergående arytmi, ofarlig punktion av hjärtmuskeln, stopp i katetern och smärta
av det skleroserande ämnet.
Kostnadseffektivitet
Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet för raden.
Rad: F7
Tillstånd: Anemi vid cancer som inte behandlas med cytostatika
eller strålbehandling
Åtgärd: Erytropoetinstimulerande ämnen (ESA)
Rekommendation:
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden medför stora risker
eller biverkningar och att det finns hög evidens för detta.
Underlag för rekommendationen
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en stor risk för förtida död och ökade symtom.
Anemi kan ha många olika orsaker och orsakar många olika symtom. Här
behandlas den rent tumörorsakade anemin, det vill säga anemi utan relation
till behandling, blödning, olika bristtillstånd eller blodsjukdomar. Den kan
behandlas med antingen erytrocyttransfusioner eller injektioner av
erytropoetinstimulerande ämnen (ESA). I den palliativa situationen är de
viktigaste effektmåtten patientens livskvalitet, bland annat förbättring av
anemirelaterade symtom samt i vilken utsträckning erytrocyttransfusioner
kan undvikas genom att ge erytropoetinstimulerande ämnen.
161
Vilka studier ingår i granskningen?
Nästan alla studier med erytropoetinstimulerande ämnen avser cytostatikabehandlade patienter. I en systematisk översikt [287] är en enda studie relevant, vilken är en studie av Amgen (2001-01-03) som inte är publicerad,
men rapporterades till amerikanska Food and Drug Administration (FDA)
2007. Det finns också en rapport utgiven av Cochrane [288]. Det finns även
två relevanta randomiserade kontrollerade studier som är publicerade [289290]. En metaanalys från 2009 [291] innehåller fem studier där patienterna
inte fått samtidig behandling med cytostatika eller strålning, men de två
största studierna ingår i granskningen som enskilda studier [289-290].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats:
Vid anemi i samband med cancer som inte behandlas med cytostatika eller strålbehandling medför erytropoetinstimulerande ämnen
o ingen minskning av behovet av transfusion (låg evidensstyrka)
o 30 procent ökad risk för förtida död (hög evidensstyrka)
o en absolut ökning med 0–2 procentenheter av tromboemboliska händelser (hög evidensstyrka)
o minskad trötthet efter såväl 9 som 13 veckors behandling
(måttlig evidensstyrka).
I rapporten från Cochrane minskar inte behandlingen med erytropoetinstimulerande ämnen behovet av transfusion (relativ risk 0,80, konfidensintervall 0,7–1,0) [288]. I rapporten visar subgruppsanalyser på icke cytostatikabehandlade patienter ingen signifikant skillnad i behovet av transfusion
[288]. Inte heller i den andra systematiska översikten är det någon signifikant skillnad i behovet av transfusion [287]. Däremot pekar resultaten i de
två randomiserade kontrollerade studierna på att behandlingen minskar behovet av transfusioner [289-290].
Saknas någon information i studierna?
I studier med personer utan pågående cytostatikabehandling saknas information om mål-Hb. Därmed finns det en möjlighet att de personer som fått
tromboemboliska komplikationer har överbehandlats till ett för högt Hbvärde. Det framgår heller inte vad som var indikation för transfusion. I
granskade studier saknas överlag information om fördelningen på cancertyper av inkluderade personer.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
I den systematiska översikten är det 30 procent ökad risk för förtida död för
personerna som får behandlingen [287, 291]. Det finns även en ökad risk för
tromboemboliska komplikationer för personer som behandlas med erytropoetinstimulerande ämnen med en absolut ökning med 0–2 procentenheter
162
[287, 289-290]. En studie pekar på att behandlingen ger minskad trötthet
efter såväl 9 som 13 veckors behandling [290].
Kostnadseffektivitet
Erytropoetinstimulerande ämnen har en måttlig kostnad per effekt.
Behandling med erytropoetinstimulerande ämnen bedöms som en kostnadseffektiv behandling jämfört med blodtransfusioner. Resultatet beror på
vilken patientpopulation som studeras och vilket kostnadsperspektiv som
används. Underlaget baseras på två modellstudier [292-293].
163
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Oken, MM, Marcus, PM, Hu, P, Beck, TM, Hocking, W, Kvale, PA,
et al. Baseline chest radiograph for lung cancer detection in the
randomized Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer
Screening Trial. J Natl Cancer Inst. 2005; 97(24):1832–9.
Gohagan, JK, Marcus, PM, Fagerstrom, RM, Pinsky, PF, Kramer,
BS, Prorok, PC, et al. Final results of the lung screening study, a
randomized feasibility study of spiral CT versus chest X-ray
screening for lung cancer. Lung Cancer. 2005; 47(1):9–15.
Garg, K, Keith, RL, Byers, T, Kelly, K, Kerzner, AL, Lynch, DA, et
al. Randomized controlled trial with low-dose spiral CT for lung
cancer screening: feasibility study and preliminary results.
Radiology. 2002; 225(2):506–10.
van Iersel, CA, de Koning, HJ, Draisma, G, Mali, WP, Scholten, ET,
Nackaerts, K, et al. Risk-based selection from the general population
in a screening trial: selection criteria, recruitment and power for the
Dutch-Belgian randomised lung cancer multi-slice CT screening trial
(NELSON). Int J Cancer. 2007; 120(4):868–74.
Bach, PB, Jett, JR, Pastorino, U, Tockman, MS, Swensen, SJ, Begg,
CB. Computed tomography screening and lung cancer outcomes.
Jama. 2007; 297(9):953–61.
Lam, S, Lam, B, Petty, TL. Early detection for lung cancer. New
tools for casefinding. Can Fam Physician. 2001; 47:537–44.
Koyi, H, Hillerdal, G, Brandén, E. Patient's and doctors' delays in
the diagnosis of chest tumors. Lung Cancer. 2002; 35(1):53–7.
Cronin, P, Dwamena, BA, Kelly, AM, Carlos, RC. Solitary
pulmonary nodules: meta-analytic comparison of cross-sectional
imaging modalities for diagnosis of malignancy. Radiology. 2008;
246(3):772–82.
Wahidi, MM, Govert, JA, Goudar, RK, Gould, MK, McCrory, DC.
Evidence for the treatment of patients with pulmonary nodules:
when is it lung cancer?: ACCP evidence-based clinical practice
guidelines (2nd edition). Chest. 2007; 132(3 Suppl):94–107.
Gould, MK, Maclean, CC, Kuschner, WG, Rydzak, CE, Owens, DK.
Accuracy of positron emission tomography for diagnosis of
pulmonary nodules and mass lesions: a meta-analysis (Structured
abstract). Jama. 2001; 285(7):914–24.
Dietlein, M, Weber, K, Gandjour, A, Moka, D, Theissen, P,
Lauterbach, KW, et al. Cost-effectiveness of FDG-PET for the
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
management of solitary pulmonary nodules: a decision analysis
based on cost reimbursement in Germany. Eur J Nucl Med. 2000;
27(10):1441–56.
National Collaborating Centre for Acute Care, February 2005.
Diagnosis and treatment of lung cancer. Available from
www.rcseng.ac.uk. National Collaborating Centre for Acute Care,
London.
Bradbury, I, Bonell, E, Boynton, J, Cummins, E, Facey, K, Iqbal, K,
et al. Positron emission tomography (PET) imaging in cancer
management. Health Technology Assessment Report 2 Glasgow:
Health Technology Board for Scotland. 2002.
Bury, T, Dowlati, A, Paulus, P, Corhay, JL, Hustinx, R, Ghaye, B, et
al. Whole-body 18FDG positron emission tomography in the staging
of non-small cell lung cancer. Eur Respir J. 1997; 10(11):2529–34.
Changlai, SP, Tsai, SC, Chou, MC, Ho, YJ, Kao, CH. Whole body
18F-2-deoxyglucose positron emission tomography to restage nonsmall cell lung cancer. Oncol Rep. 2001; 8(2):337–9.
DeGrendele, H. Fluorodeoxyglucose positron emission tomography
as a staging and prognostic tool in non-small-cell lung cancer. Clin
Lung Cancer. 2003; 4(4):213–6.
Graeber, GM, Gupta, NC, Murray, GF. Positron emission
tomographic imaging with fluorodeoxyglucose isefficacious in
evaluating malignant pulmonary disease. J Thorac Cardiovasc Surg.
1999; 117(4):719–27.
Gupta, NC, Graeber, GM, Rogers, JS, 2nd, Bishop, HA.
Comparative efficacy of positron emission tomography with FDG
and computed tomographic scanning in preoperative staging of nonsmall cell lung cancer. Ann Surg. 1999; 229(2):286–91.
Kernstine, KH, Stanford, W, Mullan, BF, Rossi, NP, Thompson,
BH, Bushnell, DL, et al. PET, CT, and MRI with Combidex for
mediastinal staging in non-small cell lung carcinoma. Ann Thorac
Surg. 1999; 68(3):1022–8.
Pieterman, RM, van Putten, JW, Meuzelaar, JJ, Mooyaart, EL,
Vaalburg, W, Koëter, GH, et al. Preoperative staging of non-smallcell lung cancer with positron-emission tomography. N Engl J Med.
2000; 343(4):254–61.
Reed, CE, Harpole, DH, Posther, KE, Woolson, SL, Downey, RJ,
Meyers, BF, et al. Results of the American College of Surgeons
Oncology Group Z0050 trial: the utility of positron emission
tomography in staging potentially operable non-small cell lung
cancer. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003; 126(6):1943–51.
Saunders, CA, Dussek, JE, O'Doherty, MJ, Maisey, MN. Evaluation
of fluorine-18-fluorodeoxyglucose whole body positron emission
tomography imaging in the staging of lung cancer. Ann Thorac Surg.
1999; 67(3):790–7.
165
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
Stroobants, SG, D'Hoore, I, Dooms, C, De Leyn, PR, Dupont, PJ, De
Wever, W, et al. Additional value of whole-body
fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the detection
of distant metastases of non-small-cell lung cancer. Clin Lung
Cancer. 2003; 4(4):242–7.
Subedi, N, Scarsbrook, A, Darby, M, Korde, K, Mc Shane, P,
Muers, MF. The clinical impact of integrated FDG PET-CT on
management decisions in patients with lung cancer. Lung Cancer.
2009; 64(3):301–7.
Valk, PE, Pounds, TR, Hopkins, DM, Haseman, MK, Hofer, GA,
Greiss, HB, et al. Staging non-small cell lung cancer by whole-body
positron emission tomographic imaging. Ann Thorac Surg. 1995;
60(6):1573–81; discussion 81–2.
Weder, W, Schmid, RA, Bruchhaus, H, Hillinger, S, von Schulthess,
GK, Steinert, HC. Detection of extrathoracic metastases by positron
emission tomography in lung cancer. Ann Thorac Surg. 1998;
66(3):886–92; discussion 92–3.
Verhagen, AF, Bootsma, GP, Tjan-Heijnen, VC, van der Wilt, GJ,
Cox, AL, Brouwer, MH, et al. FDG-PET in staging lung cancer:
how does it change the algorithm? Lung Cancer. 2004; 44(2):175–
81.
MacManus, MP, Hicks, RJ, Matthews, JP, Hogg, A, McKenzie, AF,
Wirth, A, et al. High rate of detection of unsuspected distant
metastases by pet in apparent stage III non-small-cell lung cancer:
implications for radical radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 2001; 50(2):287–93.
Marom, EM, McAdams, HP, Erasmus, JJ, Goodman, PC, Culhane,
DK, Coleman, RE, et al. Staging non-small cell lung cancer with
whole-body PET. Radiology. 1999; 212(3):803–9.
Alzahouri, K, Lejeune, C, Woronoff-Lemsi, MC, Arveux, P,
Guillemin, F. Cost-effectiveness analysis of strategies introducing
FDG-PET into the mediastinal staging of non-small-cell lung cancer
from the French healthcare system perspective. Clin Radiol. 2005;
60(4):479-92.
Kosuda, S, Ichihara, K, Watanabe, M, Kobayashi, H, Kusano, S.
Decision-tree sensitivity analysis for cost-effectiveness of chest 2fluoro-2-D-[(18)F]fluorodeoxyglucose
positron
emission
tomography in patients with pulmonary nodules (non-small cell lung
carcinoma) in Japan. Chest. 2000; 117(2):346-53.
Miles, KA. An approach to demonstrating cost-effectiveness of
diagnostic imaging modalities in Australia illustrated by positron
emission tomography. Australas Radiol. 2001; 45(1):9-18.
Nguyen, VH, Peloquin, S, Lacasse, Y. Cost-effectiveness of positron
emission tomography for the management of potentially operable
non-small cell lung cancer in Quebec. Can Respir J. 2005; 12(1):1925.
166
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
Verboom, P, van Tinteren, H, Hoekstra, OS, Smit, EF, van den
Bergh, JH, Schreurs, AJ, et al. Cost-effectiveness of FDG-PET in
staging non-small cell lung cancer: the PLUS study. Eur J Nucl Med
Mol Imaging. 2003; 30(11):1444-9.
Agency for Health Technology Assessment in Poland (AHTAPol).
Cost-effectiveness analysis of PET-CT positron emission
tomography and the diagnostic technologies financed from public
sources in oncological diagnostics in Poland. 2007.
Toloza, EM, Harpole, L, McCrory, DC. Noninvasive staging of nonsmall cell lung cancer: a review of the current evidence. Chest. 2003;
123(1 Suppl):137–46.
Birim, O, Kappetein, AP, Stijnen, T, Bogers, AJ. Meta-analysis of
positron emission tomographic and computed tomographic imaging
in detecting mediastinal lymph node metastases in nonsmall cell
lung cancer. Ann Thorac Surg. 2005; 79(1):375–82.
Gould, MK, Kuschner, WG, Rydzak, CE, Maclean, CC, Demas, AN,
Shigemitsu, H, et al. Test performance of positron emission
tomography and computed tomography for mediastinal staging in
patients with non-small-cell lung cancer: a meta-analysis. Ann Intern
Med. 2003; 139(11):879–92.
Silvestri, GA, Gould, MK, Margolis, ML, Tanoue, LT, McCrory, D,
Toloza, E, et al. Noninvasive staging of non-small cell lung cancer:
ACCP evidenced-based clinical practice guidelines (2nd edition).
Chest. 2007; 132(3 Suppl):178–201.
Detterbeck, FC, Jantz, MA, Wallace, M, Vansteenkiste, J, Silvestri,
GA. Invasive mediastinal staging of lung cancer: ACCP evidencebased clinical practice guidelines (2nd edition). Chest. 2007; 132(3
Suppl):202–20.
Holty, JE, Kuschner, WG, Gould, MK. Accuracy of transbronchial
needle aspiration for mediastinal staging of non-small cell lung
cancer: a meta-analysis. Thorax. 2005; 60(11):949–55.
Wallace, MB, Pascual, JM, Raimondo, M, Woodward, TA,
McComb, BL, Crook, JE, et al. Minimally invasive endoscopic
staging of suspected lung cancer. Jama. 2008; 299(5):540–6.
Micames, CG, McCrory, DC, Pavey, DA, Jowell, PS, Gress, FG.
Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration for non-small
cell lung cancer staging: A systematic review and metaanalysis.
Chest. 2007; 131(2):539–48.
Tournoy, KG, De Ryck, F, Vanwalleghem, LR, Vermassen, F, Praet,
M, Aerts, JG, et al. Endoscopic ultrasound reduces surgical
mediastinal staging in lung cancer: a randomized trial. Am J Respir
Crit Care Med. 2008; 177(5):531–5.
Gu, P, Zhao, YZ, Jiang, LY, Zhang, W, Xin, Y, Han, BH.
Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration
for staging of lung cancer: A systematic review and meta-analysis.
Eur J Cancer. 2009; 45(8):1389–96.
167
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
Coory, M, Fong, K, Bowman, R, Hall, L. Why we need a
population-based approach to clinical indicators for cancer: a case
study using microscopic confirmation of lung cancer in Queensland.
Intern Med J. 2006; 36(6):389–92.
Coory, MD, Green, AC, Stirling, J, Valery, PC. Survival of
Indigenous and non-Indigenous Queenslanders after a diagnosis of
lung cancer: a matched cohort study. Med J Aust. 2008;
188(10):562–6.
Fergusson, RJ, Thomson, CS, Brewster, DH, Brown, PH, Milroy, R,
Group, SCTL, et al. Lung cancer: the importance of seeing a
respiratory physician. Eur Respir J. 2003; 21(4):606–10.
Beasley, MB. Immunohistochemistry of pulmonary and pleural
neoplasia. Arch Pathol Lab Med. 2008; 132(7):1062–72.
Jagirdar, J. Application of immunohistochemistry to the diagnosis of
primary and metastatic carcinoma to the lung. Arch Pathol Lab Med.
2008; 132(3):384–96.
Tan, D, Zander, DS. Immunohistochemistry for assessment of
pulmonary and pleural neoplasms: a review and update. Int J Clin
Exp Pathol. 2008; 1(1):19–31.
Gupta, R, Dastane, AM, McKenna, R, jr., Marchevsky, AM. The
predictive value of epidermal growth factor receptor tests in patients
with pulmonary adenocarcinoma: review of current "best evidence"
with meta-analysis. Hum Pathol. 2009; 40(3):356–65.
Mok, TS, Wu, YL, Thongprasert, S, Yang, CH, Chu, DT, Saijo, N,
et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary
adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009; 361(10):947–57.
Wu, JY, Yu, CJ, Yang, CH, Wu, SG, Chiu, YH, Gow, CH, et al.
First- or second-line therapy with gefitinib produces equal survival
in non-small cell lung cancer. Am J Respir Crit Care Med. 2008;
178(8):847–53.
Rosell, R, Moran, T, Queralt, C, Porta, R, Cardenal, F, Camps, C, et
al. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung
cancer. N Engl J Med. 2009; 361(10):958-67.
Shepherd, FA, Rodrigues Pereira, J, Ciuleanu, T, Tan, EH, Hirsh, V,
Thongprasert, S, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell
lung cancer. N Engl J Med. 2005; 353(2):123–32.
Zhu, CQ, da Cunha Santos, G, Ding, K, Sakurada, A, Cutz, JC, Liu,
N, et al. Role of KRAS and EGFR as biomarkers of response to
erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials
Group Study BR.21. J Clin Oncol. 2008; 26(26):4268–75.
Tsao, MS, Sakurada, A, Cutz, JC, Zhu, CQ, Kamel-Reid, S, Squire,
J, et al. Erlotinib in lung cancer – molecular and clinical predictors
of outcome. N Engl J Med. 2005; 353(2):133–44.
Thatcher, N, Chang, A, Parikh, P, Rodrigues Pereira, J, Ciuleanu, T,
von Pawel, J, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously
treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer:
168
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study
(Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet. 2005;
366(9496):1527–37.
Hirsch, FR, Varella-Garcia, M, Bunn, PA, Jr., Franklin, WA,
Dziadziuszko, R, Thatcher, N, et al. Molecular predictors of
outcome with gefitinib in a phase III placebo-controlled study in
advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006;
24(31):5034–42.
Kim, ES, Hirsh, V, Mok, T, Socinski, MA, Gervais, R, Wu, YL, et
al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell
lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet.
2008; 372(9652):1809–18.
Douillard, JY, Shepherd, FA, Hirsh, V, Mok, T, Socinski, MA,
Gervais, R, et al. Molecular predictors of outcome with gefitinib and
docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer: data from
the randomized phase III INTEREST trial. J Clin Oncol. 2010;
28(5):744–52.
Carlson, JJ, Garrison, LP, Ramsey, SD, Veenstra, DL. Epidermal
growth factor receptor genomic variation in NSCLC patients
receiving tyrosine kinase inhibitor therapy: a systematic review and
meta-analysis. J Cancer Res Clin Oncol. 2009; 135(11):1483–93.
Metintas, M, Ak, G, Akcayir, IA, Metintas, S, Erginel, S, Alatas, F,
et al. Detecting extrathoracic metastases in patients with non-small
cell lung cancer: Is routine scanning necessary? Lung Cancer. 2007;
58(1):59–67.
Yohena, T, Yoshino, I, Kitajima, M, Uehara, T, Kanematsu, T,
Teruya, T, et al. Necessity of preoperative screening for brain
metastasis in non-small cell lung cancer patients without lymph node
metastasis. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2004; 10(6):347–9.
Salbeck, R, Grau, HC, Artmann, H. Cerebral tumor staging in
patients with bronchial carcinoma by computed tomography. Cancer.
1990; 66(9):2007–11.
Seute, T, Leffers, P, ten Velde, GP, Twijnstra, A. Detection of brain
metastases from small cell lung cancer: consequences of changing
imaging techniques (CT versus MRI). Cancer. 2008; 112(8):1827–
34.
Yokoi, K, Kamiya, N, Matsuguma, H, Machida, S, Hirose, T, Mori,
K, et al. Detection of brain metastasis in potentially operable nonsmall cell lung cancer: a comparison of CT and MRI. Chest. 1999;
115(3):714–9.
Hochstenbag, MM, Twijnstra, A, Wilmink, JT, Wouters, EF, ten
Velde, GP. Asymptomatic brain metastases (BM) in small cell lung
cancer (SCLC): MR-imaging is useful at initial diagnosis. J
Neurooncol. 2000; 48(3):243–8.
169
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
Wright, FC, De Vito, C, Langer, B, Hunter, A. Multidisciplinary
cancer conferences: a systematic review and development of practice
standards. Eur J Cancer. 2007; 43(6):1002–10.
Coory, M, Gkolia, P, Yang, IA, Bowman, RV, Fong, KM.
Systematic review of multidisciplinary teams in the management of
lung cancer. Lung Cancer. 2008; 60(1):14–21.
Murray, PV, O'Brien, ME, Sayer, R, Cooke, N, Knowles, G, Miller,
AC, et al. The pathway study: results of a pilot feasibility study in
patients suspected of having lung carcinoma investigated in a
conventional chest clinic setting compared to a centralised two-stop
pathway. Lung Cancer. 2003; 42(3):283–90.
Forrest, LM, McMillan, DC, McArdle, CS, Dunlop, DJ. An
evaluation of the impact of a multidisciplinary team, in a single
centre, on treatment and survival in patients with inoperable nonsmall-cell lung cancer. Br J Cancer. 2005; 93(9):977–8.
Price, A, Kerr, G, Gregor, A, Ironside, J, Little, F. The impact of
multidisciplinary teams and site specialisation on the use of
radiotherapy in elderly people with non-small cell lung cancer
(NSCLC). Radiother Oncol. 2002; 64((Suppl. 1):80 ).
Martin-Ucar, AE, Waller, DA, Atkins, JL, Swinson, D, O'Byrne, KJ,
Peake, MD. The beneficial effects of specialist thoracic surgery on
the resection rate for non-small-cell lung cancer. Lung Cancer. 2004;
46(2):227–32.
Dillman, RO, Chico, SD. Cancer patient survival improvement is
correlated with the opening of a community cancer center:
comparisons with intramural and extramural benchmarks. J Oncol
Pract. 2005; 1(3):84–92.
Bowen, EF, Anderson, JR, Roddie, ME. Improving surgical
resection rates in lung cancer without a two stop service. Thorax.
2003; 58(4):368-.
Davison, AG, Eraut, CD, Haque, AS, Doffman, S, Tanqueray, A,
Trask, CW, et al. Telemedicine for multidisciplinary lung cancer
meetings. J Telemed Telecare. 2004; 10(3):140–3.
Freeman, RK, Van Woerkom, JM, Vyverberg, A, Ascioti, AJ. The
effect of a multidisciplinary thoracic malignancy conference on the
treatment of patients with lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg.
2010; 38(1):1–5.
Lungcancer i Sverige, Nationellt register för lungcancer, Regionala
jämförelser
2002–2008.
Styrgruppen
för
nationella
lungcancerregistret.
Goldstraw, P, Crowley, J, Chansky, K, Giroux, DJ, Groome, PA,
Rami-Porta, R, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project:
proposals for the revision of the TNM stage groupings in the
forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification of
malignant tumours. J Thorac Oncol. 2007; 2(8):706–14.
170
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
Ginsberg, RJ, Rubinstein, LV. Randomized trial of lobectomy versus
limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer
Study Group. Ann Thorac Surg. 1995; 60(3):615–22; discussion 22–
3.
Manser, R, Wright, G, Hart, D, Byrnes, G, Campbell, DA. Surgery
for early stage non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst
Rev. 2005; (1):CD004699.
Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using
updated data on individual patients from 52 randomised clinical
trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Bmj. 1995;
311(7010):899-909.
van Meerbeeck, JP, Kramer, GW, Van Schil, PE, Legrand, C, Smit,
EF, Schramel, F, et al. Randomized controlled trial of resection
versus radiotherapy after induction chemotherapy in stage IIIA-N2
non-small-cell lung cancer. J Nat Cancer Inst. 2007; 99(6):442–50.
Greco, C, Rosenzweig, K, Cascini, GL, Tamburrini, O. Current
status of PET/CT for tumour volume definition in radiotherapy
treatment planning for non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung
Cancer. 2007; 57(2):125–34.
Senan, S, De Ruysscher, D. Critical review of PET-CT for
radiotherapy planning in lung cancer. Crit Rev Oncol Hematol.
2005; 56(3):345–51.
Ezhil, M, Vedam, S, Balter, P, Choi, B, Mirkovic, D, Starkschall, G,
et al. Determination of patient-specific internal gross tumor volumes
for lung cancer using four-dimensional computed tomography.
Radiat Oncol. 2009; 4:4.
Widesott, L, Amichetti, M, Schwarz, M. Proton therapy in lung
cancer: clinical outcomes and technical issues. A systematic review.
Radiother Oncol. 2008; 86(2):154–64.
Remonnay, R, Morelle, M, Pommier, P, Giammarile, F, Carrére,
MO. Assessing short-term effects and costs at an early stage of
innovation: the use of positron emission tomography on radiotherapy
treatment decision making. Int J Technol Assess Health Care. 2008;
24(2):212–20.
Nguyen, NP, Garland, L, Welsh, J, Hamilton, R, Cohen, D, VinhHung, V. Can stereotactic fractionated radiation therapy become the
standard of care for early stage non-small cell lung carcinoma.
Cancer Treat Rev. 2008; 34(8):719–27.
Lo, SS, Fakiris, AJ, Papiez, L, Abdulrahman, R, McGarry, RC,
Henderson, MA, et al. Stereotactic body radiation therapy for earlystage non-small-cell lung cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2008;
8(1):87–98.
Brock, J, Ashley, S, Bedford, J, Nioutsikou, E, Partridge, M, Brada,
M. Review of hypofractionated small volume radiotherapy for earlystage non-small cell lung cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2008;
20(9):666–76.
171
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
101.
102.
103.
104.
105.
Nyman, J, Johansson, KA, Hultén, U. Stereotactic hypofractionated
radiotherapy for stage I non-small cell lung cancer – mature results
for medically inoperable patients. Lung Cancer. 2006; 51(1):97–103.
Hoyer, M, Roed, H, Hansen, AT, Ohlhuis, L, Petersen, J,
Nellemann, H, et al. Prospective study on stereotactic radiotherapy
of limited-stage non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 2006; 66(4, Suppl 1):128–35.
Zimmermann, FB, Geinitz, H, Schill, S, Thamm, R, Nieder, C,
Schratzenstaller, U, et al. Stereotactic hypofractionated radiotherapy
in stage I (T1-2 N0 M0) non-small-cell lung cancer (NSCLC).
ACTA ONCOL. 2006; 45(7):796–801.
Koto, M, Takai, Y, Ogawa, Y, Matsushita, H, Takeda, K, Takahashi,
C, et al. A phase II study on stereotactic body radiotherapy for stage
I non-small cell lung cancer. Radiother Oncol. 2007; 85(3):429–34.
Fakiris, AJ, McGarry, RC, Yiannoutsos, CT, Papiez, L, Williams,
M, Henderson, MA, et al. Stereotactic body radiation therapy for
early-stage non-small-cell lung carcinoma: four-year results of a
prospective phase II study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;
75(3):677–82.
Baumann, P, Nyman, J, Hoyer, M, Wennberg, B, Gagliardi, G, Lax,
I, et al. Outcome in a prospective phase II trial of medically
inoperable stage I non-small-cell lung cancer patients treated with
stereotactic body radiotherapy. J Clin Oncol. 2009; 27(20):3290–6.
Lagerwaard, FJ, Haasbeek, CJ, Smit, EF, Slotman, BJ, Senan, S.
Outcomes of risk-adapted fractionated stereotactic radiotherapy for
stage I non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2008; 70(3):685–92.
Onishi, H, Shirato, H, Nagata, Y, Hiraoka, M, Fujino, M, Gomi, K,
et al. Hypofractionated stereotactic radiotherapy (HypoFXSRT) for
stage I non-small cell lung cancer: updated results of 257 patients in
a Japanese multi-institutional study. J Thorac Oncol. 2007; 2(7
Suppl 3):94–100.
Baumann, P, Nyman, J, Lax, I, Friesland, S, Hoyer, M, Rehn
Ericsson, S, et al. Factors important for efficacy of stereotactic body
radiotherapy of medically inoperable stage I lung cancer. A
retrospective analysis of patients treated in the Nordic countries.
ACTA ONCOL. 2006; 45(7):787–95.
Gauden, S, Ramsay, J, Tripcony, L. The curative treatment by
radiotherapy alone of stage I non-small cell carcinoma of the lung.
Chest. 1995; 108(5):1278–82.
Tengs, TO, Wallace, A. One thousand health-related quality-of-life
estimates. Med Care. 2000; 38(6):583–637.
Uematsu, M, Shioda, A, Suda, A, Fukui, T, Ozeki, Y, Hama, Y, et
al.
Computed
tomography-guided
frameless
stereotactic
radiotherapy for stage I non-small cell lung cancer: a 5-year
experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 51(3):666–70.
172
106.
107.
108.
109.
110.
111.
112.
113.
114.
115.
116.
Bayman, NA, Blackhall, F, Jain, P, Lee, L, Thatcher, N, Faivre-Finn,
C. Management of unresectable stage III non-small-cell lung cancer
with combined-modality therapy: a review of the current literature
and recommendations for treatment. Clin Lung Cancer. 2008;
9(2):92–101.
NSCLCCL. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a metaanalysis using updated data on individual patients from 52
randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer
Collaborative Group. BMJ. 1995; 311(7010):899–909.
Auperin, A, Le Péchoux, C, Pignon, JP, Koning, C, Jeremic, B,
Clamon, G, et al. Concomitant radio-chemotherapy based on platin
compounds in patients with locally advanced non-small cell lung
cancer (NSCLC): a meta-analysis of individual data from 1764
patients. Ann Oncol. 2006; 17(3):473–83.
O'Rourke, N, Roqué, iFM, Farre Bernado, N, Macbeth, F.
Concurrent chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer.
Cochrane Database Syst Rev. 2010; (6):CD002140.
Ball, D, Bishop, J, Smith, J, O'Brien, P, Davis, S, Ryan, G, et al. A
randomised phase III study of accelerated or standard fraction
radiotherapy with or without concurrent carboplatin in inoperable
non-small cell lung cancer: final report of an Australian multi-centre
trial. Radiother Oncol. 1999; 52(2):129–36.
Blanke, C, Ansari, R, Mantravadi, R, Gonin, R, Tokars, R, Fisher,
W, et al. Phase III trial of thoracic irradiation with or without
cisplatin for locally advanced unresectable non-small-cell lung
cancer: a Hoosier Oncology Group protocol. J Clin Oncol. 1995;
13(6):1425–9.
Cakir, S, Egehan, I. A randomised clinical trial of radiotherapy plus
cisplatin versus radiotherapy alone in stage III non-small cell lung
cancer. Lung Cancer. 2004; 43(3):309–16.
Groen, HJ, van der Leest, AH, Fokkema, E, Timmer, PR, Nossent,
GD, Smit, WJ, et al. Continuously infused carboplatin used as
radiosensitizer in locally unresectable non-small-cell lung cancer: a
multicenter phase III study. Ann Oncol. 2004; 15(3):427–32.
Jeremic, B, Shibamoto, Y, Acimovic, L, Djuric, L. Randomized trial
of hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent
chemotherapy for stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol.
1995; 13(2):452–8.
Jeremic, B, Shibamoto, Y, Acimovic, L, Milisavljevic, S.
Hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent lowdose daily carboplatin/etoposide for stage III non-small-cell lung
cancer: a randomized study. J Clin Oncol. 1996; 14(4):1065–70.
Schaake-Koning, C, van den Bogaert, W, Dalesio, O, Festen, J,
Hoogenhout, J, van Houtte, P, et al. Effects of concomitant cisplatin
and radiotherapy on inoperable non-small-cell lung cancer. N Engl J
Med. 1992; 326(8):524–30.
173
117.
118.
119.
120.
121.
122.
123.
124.
125.
126.
Trovo, MG, Minatel, E, Franchin, G, Boccieri, MG, Nascimben, O,
Bolzicco, G, et al. Radiotherapy versus radiotherapy enhanced by
cisplatin in stage III non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol
Biol Phys. 1992; 24(1):11–5.
Belderbos, J, Uitterhoeve, L, van Zandwijk, N, Belderbos, H,
Rodrigus, P, van de Vaart, P, et al. Randomised trial of sequential
versus concurrent chemo-radiotherapy in patients with inoperable
non-small cell lung cancer (EORTC 08972-22973). Euro J Cancer
2007; 43(1):114–21.
Fournel, P, Robinet, G, Thomas, P, Souquet, PJ, Léna, H,
Vergnenégre, A, et al. Randomized phase III trial of sequential
chemoradiotherapy compared with concurrent chemoradiotherapy in
locally advanced non-small-cell lung cancer: Groupe Lyon-SaintEtienne d'Oncologie Thoracique-Groupe Français de PneumoCancérologie NPC 95-01 Study. J Clin Oncol. 2005; 23(25):5910–7.
Furuse, K, Fukuoka, M, Kawahara, M, Nishikawa, H, Takada, Y,
Kudoh, S, et al. Phase III study of concurrent versus sequential
thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and
cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin
Oncol. 1999; 17(9):2692–9.
Zatloukal, P, Petruzelka, L, Zemanova, M, Havel, L, Janku, F, Judas,
L, et al. Concurrent versus sequential chemoradiotherapy with
cisplatin and vinorelbine in locally advanced non-small cell lung
cancer: a randomized study. Lung cancer 2004; 46(1):87–98.
Clamon, G, Herndon, J, Cooper, R, Chang, AY, Rosenman, J,
Green, MR. Radiosensitization with carboplatin for patients with
unresectable stage III non-small-cell lung cancer: a phase III trial of
the Cancer and Leukemia Group B and the Eastern Cooperative
Oncology Group. J Clin Oncol. 1999; 17(1):4–11.
Huber, RM, Flentje, M, Schmidt, M, Pöllinger, B, Gosse, H,
Willner, J, et al. Simultaneous chemoradiotherapy compared with
radiotherapy alone after induction chemotherapy in inoperable stage
IIIA or IIIB non-small-cell lung cancer: study CTRT99/97 by the
Bronchial Carcinoma Therapy Group. J Clin Oncol. 2006;
24(27):4397–404.
Vokes, EE, Herndon, JE, Kelley, MJ, Cicchetti, MG, Ramnath, N,
Neill, H, et al. Induction chemotherapy followed by
chemoradiotherapy compared with chemoradiotherapy alone for
regionally advanced unresectable stage III Non-small-cell lung
cancer: Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol. 2007;
25(13):1698–704.
Nyman, J, Friesland, S, Hallqvist, A, Seke, M, Bergström, S,
Thaning, L, et al. How to improve loco-regional control in stages
IIIa-b NSCLC? Results of a three-armed randomized trial from the
Swedish Lung Cancer Study Group. Lung Cancer. 2009; 65(1):62–7.
Dillman, RO, Herndon, J, Seagren, SL, Eaton, WL, jr., Green, MR.
Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: seven-
174
127.
128.
129.
130.
131.
132.
133.
134.
135.
136.
137.
year follow-up of cancer and leukemia group B (CALGB) 8433 trial.
J Natl Cancer Inst. 1996; 88(17):1210–5.
Le Chevalier, T, Arriagada, R, Quoix, E, Ruffie, P, Martin, M,
Douillard, JY, et al. Radiotherapy alone versus combined
chemotherapy and radiotherapy in unresectable non-small cell lung
carcinoma. Lung Cancer. 1994; 10 Suppl 1:239–44.
Sause, W, Kolesar, P, Taylor, SI, Johnson, D, Livingston, R,
Komaki, R, et al. Final results of phase III trial in regionally
advanced unresectable non-small cell lung cancer: Radiation
Therapy Oncology Group, Eastern Cooperative Oncology Group,
and Southwest Oncology Group. Chest. 2000; 117(2):358–64.
Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic
review and meta-analysis of individual patient data from nine
randomised controlled trials. PORT Meta-analysis Trialists Group.
Lancet. 1998; 352(9124):257-63.
Postoperative radiotherapy for non-small cell lung cancer. Cochrane
Database Syst Rev. 2005; (2):CD002142.
Lequaglie, C, Conti, B, Brega Massone, PP, Giudice, G.
Unsuspected residual disease at the resection margin after surgery
for lung cancer: fate of patients after long-term follow-up. Eur J
Cardiothorac Surg. 2003; 23(2):229–32.
Patterson, GA, Ilves, R, Ginsberg, RJ, Cooper, JD, Todd, TR,
Pearson, FG. The value of adjuvant radiotherapy in pulmonary and
chest wall resection for bronchogenic carcinoma. Ann Thorac Surg.
1982; 34(6):692–7.
Ghiribelli, C, Voltolini, L, Paladini, P, Luzzi, L, Di Bisceglie, M,
Gotti, G. Treatment and survival after lung resection for non-small
cell lung cancer in patients with microscopic residual disease at the
bronchial stump. Eur J Cardiothorac Surg. 1999; 16(5):555–9.
Snijder, RJ, Brutel de la Riviere, A, Elbers, HJ, van den Bosch, JM.
Survival in resected stage I lung cancer with residual tumor at the
bronchial resection margin. Ann Thorac Surg. 1998; 65(1):212–6.
Perez, CA, Stanley, K, Rubin, P, Kramer, S, Brady, L, PerezTamayo, R, et al. A prospective randomized study of various
irradiation doses and fractionation schedules in the treatment of
inoperable non-oat-cell carcinoma of the lung. Preliminary report by
the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer. 1980;
45(11):2744–53.
Yuan, S, Sun, X, Li, M, Yu, J, Ren, R, Yu, Y, et al. A randomized
study of involved-field irradiation versus elective nodal irradiation in
combination with concurrent chemotherapy for inoperable stage III
nonsmall cell lung cancer. Am J Clin Oncol. 2007; 30(3):239–44.
Sirzén, F, Kjellén, E, Sörenson, S, Cavallin-Ståhl, E. A systematic
overview of radiation therapy effects in non-small cell lung cancer.
ACTA ONCOL. 2003; 42(5–6):493–515.
175
138.
139.
140.
141.
142.
143.
144.
145.
146.
147.
148.
Jett, JR, Schild, SE, Keith, RL, Kesler, KA. Treatment of non-small
cell lung cancer, stage IIIB: ACCP evidence-based clinical practice
guidelines (2nd edition). Chest. 2007; 132(3 Suppl):266–76.
Bradley, J, Graham, MV, Winter, K, Purdy, JA, Komaki, R, Roa,
WH, et al. Toxicity and outcome results of RTOG 9311: a phase I-II
dose-escalation study using three-dimensional conformal
radiotherapy in patients with inoperable non-small-cell lung
carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 61(2):318–28.
Belderbos, JS, Heemsbergen, WD, De Jaeger, K, Baas, P, Lebesque,
JV. Final results of a Phase I/II dose escalation trial in non-small-cell
lung cancer using three-dimensional conformal radiotherapy. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 2006; 66(1):126–34.
Rosenman, JG, Halle, JS, Socinski, MA, Deschesne, K, Moore, DT,
Johnson, H, et al. High-dose conformal radiotherapy for treatment of
stage IIIA/IIIB non-small-cell lung cancer: technical issues and
results of a phase I/II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;
54(2):348–56.
Hayman, JA, Martel, MK, Ten Haken, RK, Normolle, DP, Todd,
RF, 3rd, Littles, JF, et al. Dose escalation in non-small-cell lung
cancer using three-dimensional conformal radiation therapy: update
of a phase I trial. J Clin Oncol. 2001; 19(1):127–36.
Bradley, J. A review of radiation dose escalation trials for non-small
cell lung cancer within the Radiation Therapy Oncology Group.
Semin Oncol. 2005; 32(2 Suppl 3):111–3.
Lee, CB, Stinchcombe, TE, Rosenman, JG, Socinski, MA.
Therapeutic advances in local-regional therapy for stage III nonsmall-cell lung cancer: evolving role of dose-escalated conformal (3dimensional) radiation therapy. Clin Lung Cancer. 2006; 8(3):195–
202.
Rengan, R, Rosenzweig, KE, Venkatraman, E, Koutcher, LA, Fox,
JL, Nayak, R, et al. Improved local control with higher doses of
radiation in large-volume stage III non-small-cell lung cancer. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 60(3):741–7.
Kong, FM, Ten Haken, RK, Schipper, MJ, Sullivan, MA, Chen, M,
Lopez, C, et al. High-dose radiation improved local tumor control
and overall survival in patients with inoperable/unresectable nonsmall-cell lung cancer: long-term results of a radiation dose
escalation study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 63(2):324–33.
Wang, L, Correa, CR, Zhao, L, Hayman, J, Kalemkerian, GP, Lyons,
S, et al. The effect of radiation dose and chemotherapy on overall
survival in 237 patients with Stage III non-small-cell lung cancer. Int
J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 73(5):1383–90.
Perez, CA, Pajak, TF, Rubin, P, Simpson, JR, Mohiuddin, M, Brady,
LW, et al. Long-term observations of the patterns of failure in
patients with unresectable non-oat cell carcinoma of the lung treated
with definitive radiotherapy. Report by the Radiation Therapy
Oncology Group. Cancer. 1987; 59(11):1874–81.
176
149.
150.
151.
152.
153.
154.
155.
156.
157.
158.
159.
Stuschke, M, Thames, HD. Hyperfractionated radiotherapy of
human tumors: overview of the randomized clinical trials. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 1997; 37(2):259–67.
Rowell, NP, O'Rourke, NP. Concurrent chemoradiotherapy in nonsmall cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2004;
(4):CD002140.
Saunders, M, Dische, S, Barrett, A, Harvey, A, Griffiths, G, Palmar,
M. Continuous, hyperfractionated, accelerated radiotherapy
(CHART) versus conventional radiotherapy in non-small cell lung
cancer: mature data from the randomised multicentre trial. CHART
Steering committee. Radiother Oncol. 1999; 52(2):137–48.
Saunders, M, Dische, S, Barrett, A, Harvey, A, Gibson, D, Parmar,
M. Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART)
versus conventional radiotherapy in non-small-cell lung cancer: a
randomised multicentre trial. CHART Steering Committee. Lancet.
1997; 350(9072):161–5.
Chen, ZL, Perez, S, Holmes, EC, Wang, HJ, Coulson, WF, Wen,
DR, et al. Frequency and distribution of occult micrometastases in
lymph nodes of patients with non-small-cell lung carcinoma. J Natl
Cancer Inst. 1993; 85(6):493–8.
Belderbos, JS, Kepka, L, Spring Kong, FM, Martel, MK, Videtic,
GM, Jeremic, B. Report from the International Atomic Energy
Agency (IAEA) consultants' meeting on elective nodal irradiation in
lung cancer: non-small-Cell lung cancer (NSCLC). Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2008; 72(2):335–42.
Senan, S, Chapet, O, Lagerwaard, FJ, Ten Haken, RK. Defining
target volumes for non-small cell lung carcinoma. Semin Radiat
Oncol. 2004; 14(4):308–14.
Graham, MV, Purdy, JA, Emami, B, Matthews, JW, Harms, WB.
Preliminary results of a prospective trial using three dimensional
radiotherapy for lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995;
33(5):993–1000.
Rosenzweig, KE, Sim, SE, Mychalczak, B, Braban, LE,
Schindelheim, R, Leibel, SA. Elective nodal irradiation in the
treatment of non-small-cell lung cancer with three-dimensional
conformal radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001;
50(3):681–5.
Senan, S, Burgers, S, Samson, MJ, van Klaveren, RJ, Oei, SS, van
Sörnsen de Koste, J, et al. Can elective nodal irradiation be omitted
in stage III non-small-cell lung cancer? Analysis of recurrences in a
phase II study of induction chemotherapy and involved-field
radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002; 54(4):999–1006.
De Ruysscher, D, Wanders, S, van Haren, E, Hochstenbag, M,
Geeraedts, W, Utama, I, et al. Selective mediastinal node irradiation
based on FDG-PET scan data in patients with non-small-cell lung
cancer: a prospective clinical study. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2005; 62(4):988–94.
177
160.
161.
162.
163.
164.
165.
166.
167.
168.
169.
170.
171.
Rosenzweig, KE, Sura, S, Jackson, A, Yorke, E. Involved-field
radiation therapy for inoperable non small-cell lung cancer. J Clin
Oncol. 2007; 25(35):5557–61.
Sulman, EP, Komaki, R, Klopp, AH, Cox, JD, Chang, JY. Exclusion
of elective nodal irradiation is associated with minimal elective
nodal failure in non-small cell lung cancer. Radiat Oncol. 2009; 4:5.
Senan, S, De Ruysscher, D, Giraud, P, Mirimanoff, R, Budach, V.
Literature-based recommendations for treatment planning and
execution in high-dose radiotherapy for lung cancer. Radiother
Oncol. 2004; 71(2):139–46.
Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of
patients with lung cancer. Scottish Intercollegiate Guidelines
Network.
(Available
online
at:
http://www.sign.ac.uk/pdf/qrg80.pdf.).
Grills, IS, Yan, D, Martinez, AA, Vicini, FA, Wong, JW, Kestin,
LL. Potential for reduced toxicity and dose escalation in the
treatment of inoperable non-small-cell lung cancer: a comparison of
intensity-modulated radiation therapy (IMRT), 3D conformal
radiation, and elective nodal irradiation. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 2003; 57(3):875–90.
Fairchild, A, Harris, K, Barnes, E, Wong, R, Lutz, S, Bezjak, A, et
al. Palliative thoracic radiotherapy for lung cancer: a systematic
review. J Clin Oncol. 2008; 26(24):4001–11.
Fried, DB, Morris, DE, Poole, C, Rosenman, JG, Halle, JS,
Detterbeck, FC, et al. Systematic review evaluating the timing of
thoracic radiation therapy in combined modality therapy for limitedstage small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004; 22(23):4837–45.
Pijls-Johannesma, MC, De Ruysscher, D, Lambin, P, Rutten, I,
Vansteenkiste, JF. Early versus late chest radiotherapy for limited
stage small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2005;
(1):CD004700.
Turrisi, AT, 3rd, Kim, K, Blum, R, Sause, WT, Livingston, RB,
Komaki, R, et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic
radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently
with cisplatin and etoposide. N Engl J Med. 1999; 340(4):265–71.
Bonner, JA, Sloan, JA, Shanahan, TG, Brooks, BJ, Marks, RS,
Krook, JE, et al. Phase III comparison of twice-daily split-course
irradiation versus once-daily irradiation for patients with limited
stage small-cell lung carcinoma. J Clin Oncol. 1999; 17(9):2681–91.
Cranial irradiation for preventing brain metastases of small cell lung
cancer in patients in complete remission. Cochrane Database Syst
Rev. 2000; (4):CD002805.
Le Pechoux, C, Dunant, A, Senan, S, Wolfson, A, Quoix, E, FaivreFinn, C, et al. Standard-dose versus higher-dose prophylactic cranial
irradiation (PCI) in patients with limited-stage small-cell lung cancer
in complete remission after chemotherapy and thoracic radiotherapy
178
172.
173.
174.
175.
176.
177.
178.
179.
180.
(PCI 99-01, EORTC 22003-08004, RTOG 0212, and IFCT 99-01): a
randomised clinical trial. Lancet Oncol. 2009; 10(5):467–74.
Grosshans, DR, Meyers, CA, Allen, PK, Davenport, SD, Komaki, R.
Neurocognitive function in patients with small cell lung cancer :
effect of prophylactic cranial irradiation. Cancer. 2008; 112(3):589–
95.
Slotman, B, Faivre-Finn, C, Kramer, G, Rankin, E, Snee, M, Hatton,
M, et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung
cancer. N Engl J Med. 2007; 357(7):664–72.
Slotman, BJ, Mauer, ME, Bottomley, A, Faivre-Finn, C, Kramer,
GW, Rankin, EM, et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive
disease small-cell lung cancer: short-term health-related quality of
life and patient reported symptoms: results of an international Phase
III randomized controlled trial by the EORTC Radiation Oncology
and Lung Cancer Groups. J Clin Oncol. 2009; 27(1):78–84.
Arriagada, R, Auperin, A, Burdett, S, Higgins, JP, Johnson, DH, Le
Chevalier, T, et al. Adjuvant chemotherapy, with or without
postoperative radiotherapy, in operable non-small-cell lung cancer:
two meta-analyses of individual patient data. Lancet. 2010;
375(9722):1267–77.
Hamada, C, Tsuboi, M, Ohta, M, Fujimura, S, Kodama, K,
Imaizumi, M, et al. Effect of postoperative adjuvant chemotherapy
with tegafur-uracil on survival in patients with stage IA non-small
cell lung cancer: an exploratory analysis from a meta-analysis of six
randomized controlled trials. J Thorac Oncol. 2009; 4(12):1511–6.
Pignon, JP, Tribodet, H, Scagliotti, GV, Douillard, JY, Shepherd,
FA, Stephens, RJ, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled
analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008;
26(21):3552–9.
Kato, H, Ichinose, Y, Ohta, M, Hata, E, Tsubota, N, Tada, H, et al. A
randomized trial of adjuvant chemotherapy with uracil-tegafur for
adenocarcinoma of the lung. N Engl J Med. 2004; 350(17):1713–21.
Strauss, GM, Herndon, JE, 2nd, Maddaus, MA, Johnstone, DW,
Johnson, EA, Harpole, DH, et al. Adjuvant paclitaxel plus
carboplatin compared with observation in stage IB non-small-cell
lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B,
Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer
Treatment Group Study Groups. J Clin Oncol. 2008; 26(31):5043–
51.
Douillard, JY, Rosell, R, De Lena, M, Carpagnano, F, Ramlau, R,
Gonzáles Larriba, JL, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin
versus observation in patients with completely resected stage IBIIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International
Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet
Oncol. 2006; 7(9):719–27.
179
181.
182.
183.
184.
185.
186.
187.
188.
189.
190.
191.
Winton, T, Livingston, R, Johnson, D, Rigas, J, Johnston, M, Butts,
C, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med. 2005; 352(25):2589–97.
Sandler, A, Gray, R, Perry, MC, Brahmer, J, Schiller, JH, Dowlati,
A, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med. 2006; 355(24):2542–50.
Reck, M, von Pawel, J, Zatloukal, P, Ramlau, R, Gorbounova, V,
Hirsh, V, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with
either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous
non-small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol. 2009; 27(8):1227–
34.
Yang, K, Wang, YJ, Chen, XR, Chen, HN. Effectiveness and safety
of bevacizumab for unresectable non-small-cell lung cancer: a metaanalysis. Clin Drug Investig. 2010; 30(4):229–41.
Herbst, RS, O'Neill, VJ, Fehrenbacher, L, Belani, CP, Bonomi, PD,
Hart, L, et al. Phase II study of efficacy and safety of bevacizumab
in combination with chemotherapy or erlotinib compared with
chemotherapy alone for treatment of recurrent or refractory non
small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2007; 25(30):4743–50.
Johnson, DH, Fehrenbacher, L, Novotny, WF, Herbst, RS,
Nemunaitis, JJ, Jablons, DM, et al. Randomized phase II trial
comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with
carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally
advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol.
2004; 22(11):2184–91.
Sandler, A, Yi, J, Dahlberg, S, Kolb, MM, Wang, L, Hambleton, J,
et al. Treatment outcomes by tumor histology in Eastern Cooperative
Group Study E4599 of bevacizumab with paclitaxel/carboplatin for
advanced non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2010;
5(9):1416–23.
Brahmer, JR, Dahlberg, SE, Gray, RJ, Schiller, JH, Perry, MC,
Sandler, A, et al. Sex differences in outcome with bevacizumab
therapy: analysis of patients with advanced-stage non-small cell lung
cancer treated with or without bevacizumab in combination with
paclitaxel and carboplatin in the Eastern Cooperative Oncology
Group Trial 4599. J Thorac Oncol. 2011; 6(1):103-8.
Crino, L, Dansin, E, Garrido, P, Griesinger, F, Laskin, J, Pavlakis,
N, et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab-based therapy
in advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (SAiL,
MO19390): a phase 4 study. Lancet Oncol. 2010; 11(8):733–40.
Scagliotti, GV, Parikh, P, von Pawel, J, Biesma, B, Vansteenkiste, J,
Manegold, C, et al. Phase III study comparing cisplatin plus
gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive
patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin
Oncol. 2008; 26(21):3543–51.
Grønberg, BH, Bremnes, RM, Fløtten, Ø, Amundsen, T, Brunsvig,
PF, Hjelde, HH, et al. Phase III study by the Norwegian lung cancer
180
192.
193.
194.
195.
196.
197.
198.
199.
200.
201.
study group: pemetrexed plus carboplatin compared with
gemcitabine plus carboplatin as first-line chemotherapy in advanced
non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009; 27(19):3217–24.
Mitsudomi, T, Morita, S, Yatabe, Y, Negoro, S, Okamoto, I,
Tsurutani, J, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in
patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the
epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label,
randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2010; 11(2):121–8.
Maemondo, M, Inoue, A, Kobayashi, K, Sugawara, S, Oizumi, S,
Isobe, H, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung
cancer with mutated EGFR. N Engl J Med. 2010; 362(25):2380–8.
Cappuzzo, F, Ciuleanu, T, Stelmakh, L, Cicenas, S, Szczesna, A,
Juhász, E, et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced nonsmall-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebocontrolled phase 3 study. Lancet Oncol. 2010; 11(6):521–9.
Klein, R, Wielage, R, Muehlenbein, C, Liepa, AM, Babineaux, S,
Lawson, A, et al. Cost-effectiveness of pemetrexed as first-line
maintenance therapy for advanced nonsquamous non-small cell lung
cancer. J Thorac Oncol. 2010; 5(8):1263–72.
Ciuleanu, T, Brodowicz, T, Zielinski, C, Kim, JH, Krzakowski, M,
Laack, E, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care
versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung
cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2009;
374(9699):1432–40.
Paz-Ares, LG, Altug, S, Vaury, AT, Jaime, JC, Russo, F, VisserenGrul, C. Treatment rationale and study design for a phase III,
double-blind, placebo-controlled study of maintenance pemetrexed
plus best supportive care versus best supportive care immediately
following induction treatment with pemetrexed plus cisplatin for
advanced nonsquamous non-small cell lung cancer. BMC Cancer.
2010; 10:85.
Greenhalgh, J, McLeod, C, Bagust, A, Boland, A, Fleeman, N,
Dundar, Y, et al. Pemetrexed for the maintenance treatment of
locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Health
Technol Assess. 2010; 14(Suppl. 2):33–9.
Hanna, N, Shepherd, FA, Fossella, FV, Pereira, JR, De Marinis, F,
von Pawel, J, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus
docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously
treated with chemotherapy. J Clin Oncol. 2004; 22(9):1589–97.
Shepherd, FA, Dancey, J, Ramlau, R, Mattson, K, Gralla, R,
O'Rourke, M, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus
best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer
previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol.
2000; 18(10):2095–103.
Weiss, GJ, Langer, C, Rosell, R, Hanna, N, Shepherd, F, Einhorn,
LH, et al. Elderly patients benefit from second-line cytotoxic
chemotherapy: a subset analysis of a randomized phase III trial of
181
202.
203.
204.
205.
206.
207.
208.
209.
210.
211.
pemetrexed compared with docetaxel in patients with previously
treated advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006;
24(27):4405–11.
Cullen, MH, Zatloukal, P, Sörenson, S, Novello, S, Fischer, JR, Joy,
AA, et al. A randomized phase III trial comparing standard and highdose pemetrexed as second-line treatment in patients with locally
advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. Ann Oncol.
2008; 19(5):939–45.
Ohe, Y, Ichinose, Y, Nakagawa, K, Tamura, T, Kubota, K,
Yamamoto, N, et al. Efficacy and safety of two doses of pemetrexed
supplemented with folic acid and vitamin B12 in previously treated
patients with non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2008;
14(13):4206–12.
Scagliotti, G, Hanna, N, Fossella, F, Sugarman, K, Blatter, J,
Peterson, P, et al. The differential efficacy of pemetrexed according
to NSCLC histology: a review of two Phase III studies. Oncologist.
2009; 14(3):253–63.
Kubota, K, Niho, S, Enatsu, S, Nambu, Y, Nishiwaki, Y, Saijo, N, et
al. Efficacy differences of pemetrexed by histology in pretreated
patients with stage IIIB/IV non-small cell lung cancer: review of
results from an open-label randomized phase II study. J Thorac
Oncol. 2009; 4(12):1530–6.
Pujol, JL, Paul, S, Chouaki, N, Peterson, P, Moore, P, Berry, DA, et
al. Survival without common toxicity criteria grade 3/4 toxicity for
pemetrexed compared with docetaxel in previously treated patients
with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a risk-benefit
analysis. J Thorac Oncol. 2007; 2(5):397–401.
Bezjak, A, Tu, D, Seymour, L, Clark, G, Trajkovic, A, Zukin, M, et
al. Symptom improvement in lung cancer patients treated with
erlotinib: quality of life analysis of the National Cancer Institute of
Canada Clinical Trials Group Study BR.21. J Clin Oncol. 2006;
24(24):3831–37.
Wheatley-Price, P, Ding, K, Seymour, L, Clark, GM, Shepherd, FA.
Erlotinib for advanced non-small-cell lung cancer in the elderly: an
analysis of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials
Group Study BR.21. J Clin Oncol. 2008; 26(14):2350–7.
Postmus, P, Berendsen, H, van Zandwijk, N, Splinter, T, Burghouts,
J, Bakker, W. Retreatment with the induction regimen in small cell
lung cancer relapsing after an initial response to short term
chemotherapy. Eur J Canc Clin Oncol. 1987; 23(9):1409–11.
Giaccone, G, Ferrati, P, Donadio, M, Testore, F, Calciati, A.
Reinduction chemotherapy in small cell lung cancer. Eur J Canc Clin
Oncol. 1987; 23(11):1697–9.
Vincent, M, Evans, B, Smith, I. First-line chemotherapy rechallenge
after relapse in small cell lung cancer. Cancer Chemother
Pharmacol. 1988; 21(1):45–8.
182
212.
213.
214.
215.
216.
217.
218.
219.
220.
221.
222.
223.
224.
225.
226.
Froeschl, S, Nicholas, G, Gallant, V, Laurie, SA. Outcomes of
second-line chemotherapy in patients with relapsed extensive small
cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2008; 3(2):163–9.
O'Brien, ME, Ciuleanu, TE, Tsekov, H, Shparyk, Y, Cuceviá, B,
Juhasz, G, et al. Phase III trial comparing supportive care alone with
supportive care with oral topotecan in patients with relapsed smallcell lung cancer. J Clin Oncol. 2006; 24(34):5441–7.
Eckardt, JR, von Pawel, J, Pujol, JL, Papai, Z, Quoix, E, Ardizzoni,
A, et al. Phase III study of oral compared with intravenous topotecan
as second-line therapy in small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2007;
25(15):2086–92.
von Pawel, J, Schiller, JH, Shepherd, FA, Fields, SZ, Kleisbauer, JP,
Chrysson, NG, et al. Topotecan versus cyclophosphamide,
doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell
lung cancer. J Clin Oncol. 1999; 17(2):658–67.
Sarna, L. Effectiveness of structured nursing assessment of symptom
distress in advanced lung cancer. Oncol Nurs Forum. 1998;
25(6):1041–8.
McCorkle, R, Robinson, L, Nuamah, I, Lev, E, Benoliel, J. The
effects of home nursing care for patients during terminal illness on
the bereaved's psychological distress. Nurs Res. 1998; 47(1):2–10.
Ringdal, GI, Jordhøy, MS, Ringdal, K, Kaasa, S. The first year of
grief and bereavement in close family members to individuals who
have died of cancer. Palliat Med. 2001; 15(2):91–105.
Addington-Hall, JM, MacDonald, LD, Anderson, HR, Chamberlain,
J, Freeling, P, Bland, JM, et al. Randomised controlled trial of
effects of coordinating care for terminally ill cancer patients. BMJ.
1992; 305(6865):1317–22.
Walsh, K, Jones, L, Tookman, A, Mason, C, McLoughlin, J, Blizard,
R, et al. Reducing emotional distress in people caring for patients
receiving specialist palliative care: Randomised trial. Br J
Psychiatry. 2007; 190(2):142–7.
Ylitalo, N, Valdimarsdóttir, U, Onelöv, E, Dickman, PW, Steineck,
G. Guilt after the loss of a husband to cancer: is there a relation with
the health care provided? ACTA ONCOL. 2008; 47(5):870–8.
Ransford, HE, Smith, ML. Grief resolution among the bereaved in
hospice and hospital wards. Soc Sci Med. 1991; 32(3):295–304.
Seale, C, Kelly, M. A comparison of hospice and hospital care for
the spouses of people who die. Palliat Med. 1997; 11(2):101–6.
Seale, C. A comparison of hospice and conventional care. Soc Sci
Med. 1991; 32(2):147–52.
Addington-Hall, J, Karlsen, S. Do home deaths increase distress in
bereavement? Palliat Med. 2000; 14(2):161–2.
Harding, R, Higginson, IJ. What is the best way to help caregivers in
cancer and palliative care? A systematic literature review of
183
227.
228.
229.
230.
231.
232.
233.
234.
235.
236.
237.
238.
interventions and their effectiveness. Palliat Med. 2003; 17(1):63–
74.
Hudson, PL, Aranda, S, Hayman-White, K. A psycho-educational
intervention for family caregivers of patients receiving palliative
care: a randomized controlled trial. J Pain Symptom Manage. 2005;
30(4):329–41.
Given, B, Given, CW, Sikorskii, A, Jeon, S, Sherwood, P, Rahbar,
M. The impact of providing symptom management assistance on
caregiver reaction: results of a randomized trial. J Pain Symptom
Manage. 2006; 32(5):433–43.
Clayton, JM, Butow, PN, Tattersall, MH, Devine, RJ, Simpson, JM,
Aggarwal, G, et al. Randomized controlled trial of a prompt list to
help advanced cancer patients and their caregivers to ask questions
about prognosis and end-of-life care. J Clin Oncol. 2007; 25(6):715–
23.
Heinrich, RL, Schag, CC. Stress and activity management: group
treatment for cancer patients and spouses. J Consult Clin Psychol.
1985; 53(4):439–46.
Keefe, FJ, Ahles, TA, Sutton, L, Dalton, J, Baucom, D, Pope, MS, et
al. Partner-guided cancer pain management at the end of life: a
preliminary study. J Pain Symptom Manage. 2005; 29(3):263–72.
Pasacreta, JV, Barg, F, Nuamah, I, McCorkle, R. Participant
characteristics before and 4 months after attendance at a family
caregiver cancer education program. CANCER NURS. 2000;
23(4):295–303.
Cameron, JI, Shin, JL, Williams, D, Stewart, DE. A brief problemsolving intervention for family caregivers to individuals with
advanced cancer. J Psychosom Res. 2004; 57(2):137–43.
Hudson, P, Quinn, K, Kristjanson, L, Thomas, T, Braithwaite, M,
Fisher, J, et al. Evaluation of a psycho-educational group programme
for family caregivers in home-based palliative care. Palliat Med.
2008; 22(3):270–80.
Sola, I, Thompson, E, Subirana, M, Lopez, C, Pascual, A. Noninvasive interventions for improving well-being and quality of life in
patients with lung cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2004;
(4):CD004282.
Chow, E, Tsao, MN, Harth, T. Does psychosocial intervention
improve survival in cancer: a meta-analysis (Provisional record).
Palliat Med. 2004; 18(1):25–31.
Kruijver, IP, Garssen, B, Visser, AP, Kuiper, AJ. Signalising
psychosocial problems in cancer care: the structural use of a short
psychosocial checklist during medical or nursing visits (Provisional
record). Patient Educ Couns. 2006; 62(2):163–77.
Miaskowski, C, Dodd, M, West, C, Schumacher, K, Paul, SM,
Tripathy, D, et al. Randomized clinical trial of the effectiveness of a
184
239.
240.
241.
242.
243.
244.
245.
246.
247.
248.
249.
250.
self-care intervention to improve cancer pain management. J Clin
Oncol. 2004; 22(9):1713–20.
Sikorskii, A, Given, CW, Given, B, Jeon, S, Decker, V, Decker, D,
et al. Symptom management for cancer patients: a trial comparing
two multimodal interventions. J Pain Symptom Manage. 2007;
34(3):253–64.
Rawl, SM, Given, BA, Given, CW, Champion, VL, Kozachik, SL,
Barton, D, et al. Intervention to improve psychological functioning
for newly diagnosed patients with cancer. Oncol Nurs Forum. 2002;
29(6):967–75.
West, CM, Dodd, MJ, Paul, SM, Schumacher, K, Tripathy, D, Koo,
P, et al. The PRO-SELF ©: Pain Control Program – an effective
approach for cancer pain management. Oncol Nurs Forum. 2003;
30(1):65–73.
Brink-Huis, A, van Achterberg, T, Schoonhoven, L. Pain
management: a review of organisation models with integrated
processes for the management of pain in adult cancer patients. J Clin
Nurs. 2008; 17(15):1986–2000.
Corner, J, Plant, H, A'Hern, R, Bailey, C. Non-pharmacological
intervention for breathlessness in lung cancer. Palliat Med. 1996;
10(4):299–305.
Bredin, M, Corner, J, Krishnasamy, M, Plant, H, Bailey, C, A'Hern,
R. Multicentre randomised controlled trial of nursing intervention
for breathlessness in patients with lung cancer. BMJ (Clinical
research ed). 1999; 318(7188):901–4.
Stanton, AL. Psychosocial concerns and interventions for cancer
survivors. J Clin Oncol. 2006; 24(32):5132–7.
DiSalvo, WM, Joyce, MM, Tyson, LB, Culkin, AE, Mackay, K.
Putting evidence into practice: evidence-based interventions for
cancer-related dyspnea. Clin J Oncol Nurs. 2008; 12(2):341–52.
Bausewein, C, Booth, S, Gysels, M, Higginson, IJ. Nonpharmacological interventions for breathlessness in advanced stages
of malignant and non-malignant diseases. Cochrane Database Syst
Rev. 2008; (2):CD005623.
Ben-Aharon, I, Gafter-Gvili, A, Paul, M, Leibovici, L, Stemmer,
SM. Interventions for alleviating cancer-related dyspnea: a
systematic review. J Clin Oncol. 2008; 26(14):2396–404.
Zhao, I, Yates, P. Non-pharmacological interventions for
breathlessness management in patients with lung cancer: a
systematic review. Palliat Med. 2008; 22(6):693–701.
Moore, S, Corner, J, Haviland, J, Wells, M, Salmon, E, Normand, C,
et al. Nurse led follow up and conventional medical follow up in
management of patients with lung cancer: randomised trial. BMJ
(Clinical research ed). 2002; 325(7373):1145.
185
251.
252.
253.
254.
255.
256.
257.
258.
259.
260.
261.
262.
263.
264.
265.
266.
Connors, S, Graham, S, Peel, T. An evaluation of a physiotherapy
led non-pharmacological breathlessness programme for patients with
intrathoracic malignancy. Palliat Med. 2007; 21(4):285–7.
Hately, J, Laurence, V, Scott, A, Baker, R, Thomas, P.
Breathlessness clinics within specialist palliative care settings can
improve the quality of life and functional capacity of patients with
lung cancer. Palliat Med. 2003; 17(5):410–7.
Golmohammadi, K, Jacobs, P, Sin, DD. Economic evaluation of a
community-based pulmonary rehabilitation program for chronic
obstructive pulmonary disease. Lung. 2004; 182(3):187–96.
Griffiths, TL, Phillips, CJ, Davies, S, Burr, ML, Campbell, IA. Cost
effectiveness of an outpatient multidisciplinary pulmonary
rehabilitation programme. Thorax. 2001; 56(10):779–84.
Hopkinson, JB, Wright, DN, Foster, C. Management of weight loss
and anorexia. Ann Oncol. 2008; 19 Suppl 7:289–93.
Evans, WJ, Morley, JE, Argiles, J, Bales, C, Baracos, V, Guttridge,
D, et al. Cachexia: a new definition. Clin Nutr. 2008; 27(6):793–9.
Dy, SM. Enteral and parenteral nutrition in terminally ill cancer
patients: a review of the literature. Am J Hosp Palliat Care. 2006;
23(5):369–77.
Good, P, Cavenagh, J, Mather, M, Ravenscroft, P. Medically
assisted nutrition for palliative care in adult patients. Cochrane
Database Syst Rev. 2008; (4):CD006274.
Baldwin, C, Weekes, CE. Dietary advice for illness-related
malnutrition in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2008;
(1):CD002008.
NICE. Diagnoses and treatment of lung cancer. NICE guideline.
2005.
National Collaborating Centre for Acute Care. Nutritional support
for adults, Oral nutrition support, enteral tube feeding and parenteral
nutrition. Methods, evidence and guidence. London. 2006.
SWESPEN. Nutritionsbehandling i sjukvård och omsorg. Tillgänglig
via www.swespen.se. : Swedish Society for Clinical Nutrition and
Metabolism; 2006
Arends, J, Bodoky, G, Bozzetti, F, Fearon, K, Muscaritoli, M, Selga,
G, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Non-surgical
oncology. Clin Nutr. 2006; 25(2):245–59.
Shragge, JE, Wismer, WV, Olson, KL, Baracos, VE. The
management of anorexia by patients with advanced cancer: a critical
review of the literature. Palliat Med. 2006; 20(6):623–9.
Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för bröst-, kolorektal- och
prostatacancersjukvård 2007:
Viola, R, Kiteley, C, Lloyd, NS, Mackay, JA, Wilson, J, Wong, RK.
The management of dyspnea in cancer patients: a systematic review.
Support Care Cancer. 2008; 16(4):329–37.
186
267.
268.
269.
270.
271.
272.
273.
274.
275.
276.
277.
278.
279.
280.
Jennings, AL, Davies, AN, Higgins, JP, Gibbs, JS, Broadley, KE. A
systematic review of the use of opioids in the management of
dyspnoea. Thorax. 2002; 57(11):939–44.
Bruera, E, MacEachern, T, Ripamonti, C, Hanson, J. Subcutaneous
morphine for dyspnea in cancer patients. Ann Intern Med. 1993;
119(9):906–7.
Mazzocato, C, Buclin, T, Rapin, CH. The effects of morphine on
dyspnea and ventilatory function in elderly patients with advanced
cancer: a randomized double-blind controlled trial. Ann Oncol.
1999; 10(12):1511–4.
Allard, P, Lamontagne, C, Bernard, P, Tremblay, C. How effective
are supplementary doses of opioids for dyspnea in terminally ill
cancer patients? A randomized continuous sequential clinical trial. J
Pain Symptom Manage. 1999; 17(4):256–65.
Abstracts of papers and posters presented at the meeting of the
Palliative Care Research Forum held in Durham on 8–9 November
1995. Palliat Med. 1996; 10(1):55–82.
Grimbert, D, Lubin, O, de Monte, M, Vecellio None, L, Perrier, M,
Carre, P, et al. [Dyspnea and morphine aerosols in the palliative care
of lung cancer]. Rev Mal Respir. 2004; 21(6 Pt 1):1091–7.
Bruera, E, Sala, R, Spruyt, O, Palmer, JL, Zhang, T, Willey, J.
Nebulized versus subcutaneous morphine for patients with cancer
dyspnea: a preliminary study. J Pain Symptom Manage. 2005;
29(6):613–8.
Uronis, HE, Currow, DC, McCrory, DC, Samsa, GP, Abernethy, AP.
Oxygen for relief of dyspnoea in mildly- or non-hypoxaemic patients
with cancer: a systematic review and meta-analysis. Br J Cancer.
2008; 98(2):294–9.
Cranston, JM, Crockett, A, Currow, D. Oxygen therapy for dyspnoea
in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2008; (3):CD004769.
Booth, S, Wade, R, Johnson, M, Kite, S, Swannick, M, Anderson, H.
The use of oxygen in the palliation of breathlessness. A report of the
expert working group of the Scientific Committee of the Association
of Palliative Medicine. Respir Med. 2004; 98(1):66–77.
Miyazawa, T, Yamakido, M, Ikeda, S, Furukawa, K, Takiguchi, Y,
Tada, H, et al. Implantation of ultraflex nitinol stents in malignant
tracheobronchial stenoses. Chest. 2000; 118(4):959–65.
Cavaliere, S, Venuta, F, Foccoli, P, Toninelli, C, La Face, B.
Endoscopic treatment of malignant airway obstructions in 2,008
patients. Chest. 1996; 110(6):1536–42.
Wood, DE, Liu, Y-H, Vallières, E, Karmy-Jones, R, Mulligan, MS.
Airway stenting for malignant and benign tracheobronchial stenosis.
Ann Thorac Surg. 2003; 76(1):167–74.
Dumon, J-F, Cavaliere, S, Diaz-Jimenez, JP, Vergnon, J-M, Venuta,
F, Dumon, M-C, et al. Seven-Year Experience with the Dumon
Prosthesis. [Article]. Journal of Bronchology. 1996; 3(1):6–10.
187
281.
282.
283.
284.
285.
286.
287.
288.
289.
290.
291.
292.
Miyazawa, T, Miyazu, Y, Iwamoto, Y, Ishida, A, Kanoh, K,
Sumiyoshi, H, et al. Stenting at the flow-limiting segment in
tracheobronchial stenosis due to lung cancer. Am J Respir Crit Care
Med. 2004; 169(10):1096–102.
Rowell, NP, Gleeson, FV. Steroids, radiotherapy, chemotherapy and
stents for superior vena caval obstruction in carcinoma of the
bronchus: a systematic review. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2002;
14(5):338–51.
Nguyen, NP, Borok, TL, Welsh, J, Vinh-Hung, V. Safety and
effectiveness of vascular endoprosthesis for malignant superior vena
cava syndrome. Thorax. 2009; 64(2):174–8.
Vaitkus, PT, Herrmann, HC, LeWinter, MM. Treatment of
malignant pericardial effusion. Jama. 1994; 272(1):59–64.
Tsang, TS, Seward, JB, Barnes, ME, Bailey, KR, Sinak, LJ, Urban,
LH, et al. Outcomes of primary and secondary treatment of
pericardial effusion in patients with malignancy. Mayo Clin Proc.
2000; 75(3):248–53.
Martinoni, A, Cipolla, CM, Civelli, M, Cardinale, D, Lamantia, G,
Colleoni, M, et al. Intrapericardial treatment of neoplastic pericardial
effusions. Herz. 2000; 25(8):787–93.
Rizzo, JD, Somerfield, MR, Hagerty, KL, Seidenfeld, J, Bohlius, J,
Bennett, CL, et al. Use of epoetin and darbepoetin in patients with
cancer: 2007 American Society of Clinical Oncology/American
Society of Hematology clinical practice guideline update. J Clin
Oncol. 2008; 26(1):132–49.
Bohlius, J, Wilson, J, Seidenfeld, J, Piper, M, Schwarzer, G,
Sandercock, J, et al. Erythropoietin or darbepoetin for patients with
cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 3:CD003407.
Charu, V, Belani, CP, Gill, AN, Bhatt, M, Tomita, D, Rossi, G, et al.
Efficacy and safety of every-2-week darbepoetin alfa in patients with
anemia of cancer: a controlled, randomized, open-label phase II trial.
Oncologist. 2007; 12(6):727–37.
Smith, RE, jr., Aapro, MS, Ludwig, H, Pinter, T, Smakal, M,
Ciuleanu, TE, et al. Darbepoetin alpha for the treatment of anemia in
patients with active cancer not receiving chemotherapy or
radiotherapy: results of a phase III, multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled study. J Clin Oncol. 2008; 26(7):1040–50.
Bohlius, J, Schmidlin, K, Brillant, C, Schwarzer, G, Trelle, S,
Seidenfeld, J, et al. Recombinant human erythropoiesis-stimulating
agents and mortality in patients with cancer: a meta-analysis of
randomised trials. Lancet. 2009; 373(9674):1532–42.
Borg, S, Glenngard, AH, Österborg, A, Persson, U. The costeffectiveness of treatment with erythropoietin compared to red blood
cell transfusions for patients with chemotherapy induced anaemia: a
Markov model. ACTA ONCOL. 2008; 47(6):1009–17.
188
293.
Glenngård, AH, Persson, U, Schön, S. Cost-effectiveness analysis of
treatment with epoietin-alpha for patients with anaemia due to renal
failure: the case of Sweden. Scand J Urol Nephrol. 2008; 42(1):66–
73.
189