Läkemedelsverket 2014-05-22
PRODUKTRESUMÉ
Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att
snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att
rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.
1
LÄKEMEDLETS NAMN
Tetraspan 60 mg/ml infusionsvätska, lösning.
2
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
1 000 ml lösning innehåller:
Hydroxietylstärkelse (HES)
(Molär substitution:
(Medelmolekylvikt:
60,0 g
0,42)
130 000 Da)
Natriumklorid
Kaliumklorid
Kalciumkloriddihydrat
Magnesiumkloridhexahydrat
Natriumacetattrihydrat
L-äppelsyra
6,25 g
0,30 g
0,37 g
0,20 g
3,27 g
0,67 g
Elektrolytkoncentrationer:
Natrium
Kalium
Kalcium
Magnesium
Klorid
Acetat
L-malat
140 mmol/l
4,0 mmol/l
2,5 mmol/l
1,0 mmol/l
118 mmol/l
24 mmol/l
5,0 mmol/l
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3
LÄKEMEDELSFORM
Infusionsvätska, lösning.
Klar, färglös, vattenlösning.
pH:
Teoretisk osmolaritet:
Syratiter (titrerad till pH 7,4):
5,66,4
296 mOsmol/l
<2,0 mmol/l
Läkemedelsverket 2014-05-22
4
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Behandling av hypovolemi vid akut blodförlust när enbart kristalloider inte anses tillräckliga
(se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4).
4.2
Dosering och administreringssätt
Dosering
Användningen av HES bör begränsas till den inledande fasen av volymersättningen och
användas under maximalt 24 timmar.
Den dagliga volymen och infusionshastigheten avgörs av blodförlustens storlek och av hur
mycket vätska som behövs för återställande av hemodynamiska parametrar.
De första 10–20 ml bör infunderas långsamt och under noggrann övervakning av patienten så
att en eventuell anafylaktisk/anafylaktoid reaktion kan upptäckas så tidigt som möjligt.
Volymbegränsningar i enlighet med hemodilutionsgraden ska observeras, se avsnitt 4.4 och
4.8.
Vuxna
Maximal daglig volym:
Den maximala dygnsdosen är 30 ml/kg kroppsvikt (motsvarande 1,8 g hydroxietylstärkelse/kg
kroppsvikt). Detta är ekvivalent med 2 100 ml Tetraspan 60 mg/ml till en patient på 70 kg.
Maximal infusionshastighet:
Den maximala infusionshastigheten beror på den kliniska situationen. Patienter i akut chock
kan ges upp till 20 ml/kg kroppsvikt per timme (motsvarande 0.33 ml/kg/min eller 1.2 g
hydroxietylstärkelse/kg kroppsvikt per timme).
Vid livshotande situationer kan 500 ml administreras snabbt genom tryckinfusion. Se även
avsnitt 4.2 Administreringssätt.
Den lägsta möjliga effektiva dosen ska användas. Behandlingen bör åtföljas av kontinuerlig
hemodynamisk övervakning så att infusionen kan stoppas så snart lämpliga hemodynamiska
mål har uppnåtts. Den maximala rekommenderade dygnsdosen får inte överskridas.
Äldre patienter
Se avsnitt 4.4.
Pediatrisk population
Det finns begränsade data för barn, varför HES-produkter inte rekommenderas för denna
population.
Administreringssätt
Intravenös användning.
Läkemedelsverket 2014-05-22
Vid snabb tryckinfusion med en plastbehållare med luftrum skall plastbehållaren och
infusionsaggregatet tömmas på luft innan infusionen påbörjas. Detta för att undvika risk för
luftembolism som annars kan uppstå i samband med infusionen.
4.3
Kontraindikationer
4.4
Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i
avsnitt 6.1
Sepsis
Brännskador
Nedsatt njurfunktion eller dialysbehandling
Intrakraniell blödning eller hjärnblödning
Kritiskt sjuka patienter (vanligtvis inskrivna på intensivvårdsavdelning)
Hyperhydrering
Lungödem
Dehydrering
Hyperkalemi
Svår hypernatremi eller svår hyperkloremi
Kraftigt nedsatt leverfunktion
Kronisk hjärtsvikt
Svår koagulopati
Organtransplanterade patienter
Varningar och försiktighet
På grund av risk för allergiska (anafylaktiskaanafylaktoida) reaktioner bör patienten övervakas
noggrant och infusionen inledas med låg hastighet (se avsnitt 4.8).
Indikationen för volymersättning med HES måste övervägas noga, och hemodynamisk
övervakning krävs för att kontrollera volym och dos (se även avsnitt 4.2).
Volymöverbelastning p.g.a. överdos eller alltför snabb infusion måste alltid undvikas.
Doseringen måste justeras noggrant, särskilt hos patienter med lung- och hjärt-kärlproblem.
Serumelektrolyter, vätskebalans och njurfunktion bör övervakas noga. Elektrolytersättning
och vätskeersättning ges efter individuella behov.
HES-produkter är kontraindicerade hos patienter med nedsatt njurfunktion eller
dialysbehandling (se avsnitt 4.3). Användningen av HES måste avbrytas vid första tecknet på
njurskada. Ett ökat behov av dialysbehandling har rapporterats upp till 90 dagar efter
administrering av HES. Övervakning av njurfunktionen rekommenderas under minst 90 dagar.
Särskild försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter med nedsatt leverfunktion eller
patienter med störningar i blodkoagulationen.
Svår hemodilution till följd av höga doser av HES-lösningar måste också undvikas vid
behandling av hypovolemiska patienter.
Läkemedelsverket 2014-05-22
Vid upprepad administrering bör blodkoagulationsparametrar övervakas noggrant. Avbryt
administreringen av HES vid första tecknet på koagulopati.
Hos patienter som genomgår öppen hjärtkirurgi med hjärt-lungmaskin rekommenderas inte
användning av HES-produkter på grund av blödningsrisken.
Tillräckligt vätskeintag måste säkerställas.
Äldre patienter
Äldre patienter som ofta har nedsatt hjärt- och njurfunktion ska noga övervakas under
behandlingen och dosen ska noggrant justeras för att undvika kardiocirkulatoriska
komplikationer och njurkomplikationer p g a hypovolemi.
Kirurgi och trauma:
Det saknas robusta långsiktiga säkerhetsdata hos patienter som genomgår kirurgiska ingrepp
och hos patienter med trauma. Den förväntade nyttan av behandlingen ska noga vägas mot
ovissheten kring den långsiktiga säkerheten. Andra tillgängliga behandlingsalternativ bör
övervägas.
Pediatrisk population
Det finns begränsade data för barn, varför HES-produkter inte rekommenderas för denna
population (se avsnitt 4.2).
Inverkan på laboratorieprov
Tillfälligt förhöjda alfa-amylasnivåer kan förekomma efter administration av lösningar med
hydroxyetylstärkelse. Detta bör ej tolkas som tecken på bukspottkörtelskada (se avsnitt 4.8).
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Aminoglykosider
Den njurtoxiska effekten av aminoglykosider kan öka vid samtidigt bruk med
infusionslösningar innehållande hydroxyetylstärkelse.
Läkemedel som ger kalium- eller natriumretention
Hänsyn bör tas till samtidig administration av läkemedel som kan ge kalium- eller
natriumretention.
Digitalisglykosider
Förhöjda kalciumnivåer kan öka risken för toxiska effekter av digitalisglykosider.
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
För hydroxyetylstärkelse saknas adekvata data från behandling av gravida kvinnor. Studier
gällande reproduktionstoxicitet med liknande produkter har påvisat vaginal blödning,
embryotoxicitet och teratogenicitet efter upprepad behandling på försöksdjur (se avsnitt 5.3).
Skadliga effekter på foster kan uppkomma vid hydroxyetylstärkelserelaterade
anafylaktiska/anafylaktoida reaktioner hos behandlade gravida kvinnor.
Läkemedelsverket 2014-05-22
Tetraspan 60 mg/ml skall användas under graviditet endast då de potentiella fördelarna
överväger den eventuella risken för fostret. Detta bör särskilt beaktas då man överväger
behandling med Tetraspan 60 mg/ml under den första trimestern
Speciell försiktighet ska iakttas för att undvika övervätskning. Överdosering orsakar
hypervolemi med patologisk hemodilution och hypoxi hos foster som följd (se avsnitt 5.3).
Amning
Eftersom det inte är känt om hydroxyetylstärkelse passerar över till modersmjölk skall
försiktighet iakttas vid administrering till ammande kvinnor. Ett tillfälligt amningsuppehåll
kan övervägas.
Fertilitet
Inga data
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Läkemedlet har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
4.8
Biverkningar
Allmänt
De vanligaste biverkningarna som observerats står i direkt relation till den terapeutiska
effekten hos stärkelselösningar och de volymer som givits, d.v.s. en spädning av blodet som
resultat av påfyllningen av det intravaskulära rummet utan att samtidigt ge blodkomponenter.
Vidare kan spädning av koagulationsfaktorerna förekomma. Allvarliga
anafylaktiska/anafylaktoida reaktioner har rapporterats och de kan kräva omedelbara åtgärder
(se även nedan avsnitt ‘Anafylaktiska/anafylaktoida reaktioner’).
Blodet och
lymfsystemet
Lever och
gallvägar
Mycket
vanliga
(1/10)
Vanliga
(1/100, <1/10)
Sänkt
hematokrit och
minskad
koncentration
av plasmaproteiner
Spädning av
koagulationsfakto
rer, förlängning
av blödningstid
och aPTT,
reducerad nivå på
FVIII/vWF
komplex (1) (se
avsnitt 4.4)
Mindre
vanliga
(≥ 1/1 000,
< 1/100)
Sällsynta
(≥ 1/10 000,
< 1/1 000)
Ingen känd
frekvens
(kan inte
beräknas
från
tillgängliga
data)
Leverskada
Läkemedelsverket 2014-05-22
Mycket
vanliga
(1/10)
Vanliga
(1/100, <1/10)
Mindre
vanliga
(≥ 1/1 000,
< 1/100)
Njurskada
Njurar och
urinvägar
Klåda som
knappast
svarar på
någon terapi
(2)
Allmänna
symtom
och/eller
symtom vid
administrerin
gsstället
(1)
(2)
(3)
Ingen känd
frekvens
(kan inte
beräknas
från
tillgängliga
data)
Anafylaktisk/
anafylaktoid
reaktion av
varierande
grad (se nedan
avsnitt
”Anafylaktiska
/
anafylaktoida
reaktioner’"
Immunsystemet
Undersökningar
Sällsynta
(≥ 1/10 000,
< 1/1 000)
ökade serum
-amylasnivåer (3)
Effekterna uppstår efter administrering av relativt stora volymer och de kan påverka
blodkoagulationen. Se avsnitt 4.4.
Klådan kan uppkomma flera veckor efter avslutade stärkelseinfusioner och kan kvarstå i
månader. Sannolikheten för denna oönskade effekt har inte studerats tillräckligt med
Tetraspan 60 mg/ml.
Denna effekt är ett resultat av bildandet av ett amylaskomplex av hydroxyetylstärkelse
med fördröjd renal och extrarenal elimination. Detta får inte misstolkas som tecken på
pankreasstörning.
Anafylaktiska/anafylaktoida reaktioner
Efter administrering av hydroxyetylstärkelse kan anafylaktisk/anafylaktoid reaktion av
varierande grad uppkomma som inte är dosberoende. Därför måste alla patienter som får
stärkelseinfusioner övervakas noggrant med avseende på anafylaktisk/anafylaktoid reaktion.
Vid anafylaktisk/anafylaktoid reaktion skall infusionen omedelbart avbrytas och sedvanlig
akutbehandling ges.
Läkemedelsverket 2014-05-22
Det går inte att förutsäga med tester vilka patienter som kan förväntas få en
anafylaktisk/anafylaktoid reaktion, och det går heller inte att förutsäga förlopp och
svårighetsgrad vid en sådan reaktion.
Profylax med kortikosteroider har inte visats ha förebyggande effekt.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det
möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och
sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se
4.9
Överdosering
Symtom
Överdosering av Tetraspan orsakar oavsiktlig hypervolemi och vätskeöverbelastning med en
betydande sänkning av hematokrit och plasmaproteinerna. Detta kan leda till försämring av
hjärt- och lungfunktionen (lungödem).
Behandling
I detta fall måste infusionen avbrytas omedelbart och administration av diuretika övervägas.
Vid överdosering ska patienten behandlas symptomatiskt och elektrolytkoncentrationerna
övervakas.
5
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Blodsubstitut och plasmaproteiner,
ATC kod: B05AA07
Verkningsmekanism, farmakodynamiska effekter
Tetraspan är ett kolloidalt plasmavolymsubstitut innehållande hydroxyetylstärkelse i en
balanserad elektrolytlösning. Medelmolekylvikten är 130 000 Dalton och dess molära
substitution är 0,42.
Tetraspan 60 mg/ml är isoonkotisk, d.v.s. ökningen av den intravaskulära plasmavolymen
motsvarar den infunderade volymen.
Vid isovolemisk administrering kvarstår den volymexpanderande effekten i åtminstone 4-9
timmar.
Durationen av volymeffekten beror i första hand på molär substitution, och i mindre grad på
medelmolekylvikt. Intravaskulär hydrolys av hydroxyetylstärkelse polymerer resulterar i en
kontinuerlig frisättning av mindre molekyler, som också är onkotiskt aktiva, innan de
utsöndras via njurarna.
Läkemedelsverket 2014-05-22
Tetraspan 60 mg/ml kan minska hematokrit och plasmaviskositet.
Tetraspan har även en positiv inverkan på mikrocirkulationen genom att ändra blodflödet.
Kationmönstret i kristalloidkomponent Tetraspan 60 mg/ml är anpassad till fysiologiska
plasmaelektrolytkoncetrationer. Anionmönstret är en kombination av klorid, acetat och malat,
vars syfte är att minimisera risken av hyperkloremi och acidos. Tillsatserna av acetat och
malat i stället för laktat som anioner avser att minska riskerna för mjölksyraacidos.
5.2
Farmakokinetiska uppgifter
Allmänt
Elektrolyternas egenskaper i Tetraspan liknar kroppens normala fysiologi.
Absorption
Eftersom Tetraspan ges i en ven är biotillgängligheten 100 %.
Distribution
Hydroxyetylstärkelse är en blandning av flera olika molekyler med olika molekylvikt och
substitutionsgrad. I likhet med alla kolloida lösningar lagras även hydroxyetylstärkelse
tillfälligt, speciellt i celler från det mononukleära fagocytsystemet (MPS), men orsakar ändå
inte irreversibla toxiska effekter på lever, lungorna, mjälte eller lymfkörtlarna. Små mängder
av den upplagrade aktiva substansen kan noteras histologiskt på huden flera månader efter
administreringen. Denna lagring antas vara orsaken till klåda som observerats efter långvarig
använding av hydroxyetylstärkelse med höga doser.
Hydroxyetylstärkelse passerar inte blod-hjärn-barriären. Inga signifikanta koncentrationer av
hydroxyetylstärkelse kunde observeras i navelsträngsblodet vilket tyder på att
hydroxyetylstärkelse inte överförs från mamman till fostret.
Biotransformation/Elimination
Eliminationen beror på substitutionsgrad och i mindre grad på molekylvikt. Molekyler som till
sin storlek underskrider den s k. renala tröskeln utsöndras via glomerulär filtrering. Större
molekyler bryts först ned av alfa-amylas innan de utsöndras via njurarna. Hastigheten med
vilken molekylerna bryts ned blir allt lägre ju högre substitutionsgrad molekylerna har.
Efter en enstaka infusion av 1 000 ml Tetraspan 60 mg/ml är plasmaclearance 19 ml/min och
AUC 58 mg x h x ml-1. Den terminala halveringstiden i serum är ca 4-5 timmar.
Farmakokinetik hos pediatriska patienter
Inga farmakokinetiska data från behandling av barn är tillgängliga.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Inga toxikologiska djurstudier har utförts med Tetraspan 60 mg/ml.
Publicerade toxikologiska djurstudier med upprepad hypervolemisk behandling med liknande
hydroxyetylstärkelse-produkter har påvisat blödning och utbredd histiocytos (ackumulering av
skumliknande histiocyter/makrofager) i flertal organ, med viktökningar av lever, njure och
mjälte. Inlagringar av fett och vakuolisering av organ, samt ökningar av plasma ASAT och
Läkemedelsverket 2014-05-22
ALAT, har rapporterats. Några av de beskrivna effekterna har föreslagits vara orsakade av
blodförtunning, en ökad cirkulationsbelastning, och upptag och ackumulering av stärkelse i
fagocyterande celler.
Liknande hydroxyetylstärkelse-produkter har rapporteras vara icke-genotoxiska i
standardtester.
Reproduktionstoxikologiska studier med hydroxyetylstärkelse-produkter har visat vaginal
blödning samt tecken på embryo-/fostertoxicitet och teratogenicitet i samband med upprepad
administrering till försöksdjur. Dessa effekter kan bero på hemodilution och leda till fetal
hypoxi och hypervolemi. Blödningarna kan också delvis vara en direkt följd av de effekter
hydroxyetylstärkelse har på blodets koagulering.
6
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Natriumhydroxid (för reglering av pH)
Vatten för injektionsvätskor
6.2
Inkompatibiliteter
Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.
6.3
Hållbarhet
Oöppnad förpackning
Plastflaska av polyeten (Ecoflac plus): 3 år
Plastpåse (Ecobag):
2 år
Efter första öppnande:
6.4
Produkten ska ges omedelbart efter att infusionssetet anslutits till
förpackningen. Särskilda förvaringsanvisningar
Får ej frysas.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Tetraspan 60 mg/ml finns tillgänglig i följande förpackningar och förpackningsstorlekar:
Plastflaska (Ecoflac plus) av polyeten.
10 x 500 ml
Plastpåse (Ecobag) av polypropen med propp av butylgummi samt skyddande
ytterpåse av polypropen. Påsen består av ett plastlaminat i tre skikt (med ett inre skikt
av polypropen).
20 x 250 ml
20 x 500 ml
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Läkemedelsverket 2014-05-22
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Inga särskilda anvisningar för destruktion.
Administrering ska påbörjas omedelbart efter att infusionssetet anslutits till förpackningen.
Endast för engångsbruk.
Skall användas genast då primärförpackningen öppnats. Eventuellt överblivet innehåll skall
kasseras.
Får endast användas om lösningen är klar och färglös samt förpackningen oskadad.
Delvis använda förpackningar ska inte återanslutas.
7
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
B. Braun Melsungen AG
Carl-Braun-Strasse 1
34212 Melsungen
Tyskland
Postadress:
34209 Melsungen, Tyskland
8
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
20015
9
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2005-12-09/ 2010-12-09
10
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2014-05-22
