Plasmakoncentrationsbestämningar av antimykotika:
principer och kliniska riktlinjer
Erik Eliasson, docent, bitr överläkare,
Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, Klinisk Farmakologi
Uppdaterad 20070903
Sammanfattning
Ett problem med många antimykotika är att den systemiska halten som nås på en given dos
varierar kraftigt mellan individer och därför är mycket svår att förutsäga i det enskilda fallet.
För ett flertal antimykotika finns ett samband mellan hög läkemedelsexponering och ökad risk
för biverkningar. Dokumentationen om koncentration-effekt-samband är dock begränsad och
ger inte tydlig vägledning om vilka plasmahalter som bör överskridas för att säkerställa god
antimykotisk effekt, något som givetvis även beror på typ av svampinfektion och svampens
känslighet för antimykotika liksom resistensmönster. Analys av plasmakoncentrationer kan
därför i nuläget inte generellt rekommenderas som rutinmässigt inslag i behandlingen med
systemiska antimykotika, men bör särskilt komma ifråga vid misstanke på förändrad
biotillgänglighet, koncentrationsberoende biverkningar eller svårhanterade
läkemedelsinteraktioner. I kapitlet ges kortfattade riktlinjer för aktuella preparat.
Inledning
Terapikontroll genom koncentrationsbestämning av läkemedel i plasma kommer i fråga när
(I) det förekommer stor och svårförutsägbar variation i farmakokinetik mellan olika patienter,
dvs i första hand varierande upptag av läkemedlet och skillnader i eliminering (clearance)
(II) denna variation i plasmakoncentrationer är relevant för behandlingsutfallet, dvs
terapeutisk effekt eller förekomst av biverkningar eller allvarlig toxicitet
(III) det saknas bättre verktyg att förstå om dosjusteringar ökar chanserna till framgångsrik
behandling med samtidigt minskad eller acceptabel biverkningsrisk
(IV) man står inför potentiella läkemedelsinteraktioner där konsekvenserna är svåra att
överblicka.
Många av dessa kriterier uppfylls av antimykotiska läkemedel som är aktuella för systemisk
behandling, men dokumentationen för vilka koncentrationer som bör eftersträvas är antingen
bristfällig eller obefintlig. Dessutom förekommer variation på analyssidan med både
kromatografiska metoder som ger separat kvantifiering av enskilda substanser och
metaboliter, liksom bio-assays där kvantifieringen relateras till en sammantagen effekt av ett
eller flera läkemedel och eventuellt aktiva metaboliter. Detta ger problem att jämföra resultat
från olika undersökningar. För att närmare förstå sambanden mellan koncentration och effekt
krävs antingen stora kliniska material där man retrospektivt relaterar behandlingsutfall till
uppmätta koncentrationer under pågående behandling, eller hellre prospektiva studier där man
antingen jämför behandlingsutfallet för i förväg uppställda målkoncentrationer, alternativt gör
substudier på koncentrationsintervallen i kliniska prövningar på dos-effekt-samband (doseranging-studies).
I väntan på dessa data finns dock ett viktigt utrymme för plasmaanalyser av antimykotika i
speciella kliniska situationer. Det gäller i första hand patienter där man misstänker förändrad
farmakokinetik och där vanliga doseringsråd uppenbarligen inte är tillämpliga, antingen det
gäller förekomst av påtagliga biverkningar eller bristande terapeutisk effekt. Nedan rankas
läkemedel efter vilket behov och dokumentation som finns av koncentrationsbestämningar,
vilket även sammanfattas i tabellform.
1
Plasmakoncentrationsbestämningar av antimykotika
1. Flucytosin
Flucytosin är ett vattenlösligt läkemedel med god peroral biotillgänglighet som effektivt
elimineras genom njurfiltration med en genomsnittlig halveringstid hos njurfriska på 3h.
Koncentrationsbestämningar rekommenderas i första hand vid behandling av patienter med
känd njursvikt eller vars njurfunktion kan komma att försämras under tex samtidig behandling
med erkänt njurtoxiska läkemedel som tex amfotericin B. Man bör i detta sammanhang
betona att njurfunktionen kan vara påtagligt reducerad hos äldre patienter med låg vikt
och/eller nedsatt muskelmassa, trots ett till synes normalt serum-kreatinin.
Det är något oklart vad som utgör den kritiska nedre gränsen för god antimykotisk effekt av
flucytosin, men dalvärden > 25 µg/mL eftersträvas. Flera olika undersökningar pekar dock på
att toppnivåer i plasma (ca 2h efter dos) motsvarande > 100 ug/mL är förenligt med ökad risk
för benmärgstoxicitet, men detta kan även ses vid lägre koncentrationer. Även risken för
leverpåverkan och gastrointestinala biverkningar förefaller vara koncentrationsberoende.
Sammanfattningsvis är koncentrationsbestämningar av flucytosin av stort värde och ses som
ett krav under pågående behandling i syfte att optimera doseringen. Vid nedsatt njurfunktion
kan det ta flera dagar innan jämviktskoncentrationer uppnåtts.
S-flucytosin, analyseras av Laboratoriemedicin, Universitetssjukhuset i Lund. Prov tas
helst 2h efter ny dos.
2. Itrakonazol
Itrakonazol är en lipofil substans med varierande peroral biotillgänglighet. Syrahämmande
läkemedel kan medföra försämrad absorption av itrakonazol, medan måltider istället ökar
absorptionen av itrakonazol. En ca tiofaldig variation i plasmanivåer kan ses på en given dos,
och sannolikt förklaras detta huvudsakligen av varierande metabolism genom cytokrom P450
i levern (CYP). Minst en av metaboliterna, 10-OH-itrakonazol, har likvärdig antimykotisk
effekt som modersubstansen och kan kvantifieras i samma kromatografiska analys.
Itrakonazol, i likhet med andra azol-antimykotika, är en potent hämmare av framför allt
CYP3A4 vilket kan ge upphov till en rad läkemedelsinteraktioner och förhöjda
koncentrationer av andra CYP3A4-substrat. Halterna av itrakonazol kan även påverkas av
andra läkemedel; tex medför samtidig rifampicin- eller karbamazepin-behandling sänkta
nivåer av itrakonazol genom ökad metabolism.
Det har föreslagits att itrakonazol-nivåer > 0,25 ug/mL (innan ny dos) bör eftersträvas för god
antimykotisk effekt, eller summakoncentrationer av itrakonazol+metabolit > 1,0 ug/mL.
Dokumentationen för denna gräns får betraktas som tunn och sannolikt ger även lägre
koncentrationer inte sällan god antimykotisk effekt. Det är likaså oklart vilka koncentrationer
som medför en påtagligt ökad biverkningsrisk som tex risken för leverbiverkningar eller
endokrina rubbningar. Fallrapporter antyder att denna gräns är tämligen nära de
koncentrationer (ca 5-10 ggr högre) som vanligen rekommenderas för terapeutisk effekt.
Känsligheten för dessa biverkningar är troligen mycket individuell men ändå
koncentrationsberoende inom samma individ, dvs koncentrations-bestämning i plasma kan ge
en uppfattning om vilket utrymme det finns för dossänkning i det enskilda fallet
P-itrakonazol, analyseras med LC-MS på Avdelningen för Klinisk Farmakologi,
Karolinska Universitetslaboratoriet Huddinge. Prov tas innan ny dos, helst efter en veckas
behandling då jämviktsförhållanden i koncentrationer råder. Separat kvantifiering av aktiv
metabolit ingår.
2
Plasmakoncentrationsbestämningar av antimykotika
3. Vorikonazol
Biotillgängligheten för detta preparat är hög och elimineringen sker genom fullständig
metabolism i levern av flera olika CYP-enzymer, men en genomsnittlig (men mycket
varierande) terminal halveringstid anges till ca 6h. Man kan dock inte räkna med att alla
patienter har nått stabila nivåer under första veckans behandling. Pga av den omfattande
inaktiveringen i levern så kan den perorala beredningsformen av vorikonazol därför ges till
njursjuka i normal dosering (förutsatt att leverfunktionen är adekvat), medan den njurtoxiska
vehiclen cyklodextrin i den intravenösa beredningsformen ackumulerar vid nedsatt
njurfiltration. Liksom för itrakonazol ses även för vorikonazol en mycket stor, minst 10faldig, spridning i vilka plasmanivåer som ses vid normal dosering. Detta beror på en
varierande aktivitet i de enzymer som inaktiverar vorikonazol i levern. Det finns genetiska
varianter i CYP som bidrar till denna variation, men även det faktum att metabolismen
förefaller mättnadsbar med oproportionerligt stora koncentrationsökningar vid doshöjningar.
Slutligen bör nämnas att potentialen för läkemedelsinteraktioner är stor även för vorikonazol.
Terapeutiskt intervall för vorikonazol i plasma är ej definierat. Indikationen för
koncentrationsbestämning förefaller i första hand vara att underlätta bedömningen av
biverkningar.
Biverkningar: Det finns en tydlig korrelation mellan koncentration och biverkningsrisk (ffa
hepatotoxicitet och synpåverkan) men ingen cut-off identifierbar. För varje 1 µg/mL av
vorikonazol i plasma ökar risken för leverpåverkan med knappt 10%. Risk för patologisk
bilirubinstegring vid plasmakonc 2 µg/mL är ca 4%, vid 7 µg/mL ca 8%. Hallucinationer har
observerats hos patienter med serumnivåer 6-9 µg/mL.
Koncentration och terapeutisk effekt: Bristfällig dokumentation från patientstudier.
Experimentella data antyder att att dygnsplasmakonc > 0,25 µg/mL är effektiv mot de flesta
Candida-infektioner men det spekuleras i att högre koncentrationer (>1 µg/mL) kan krävas
mot ovanligare former av Candida eller Aspergillus. Detta baseras delvis på att det saknas
post-antifungal effekt och att plasmakonc bör vara > MIC över hela dygnet, vilket vanligen är
fallet vid normal dosering (se nedan). Dock dålig korrelation mellan MIC (som varierar
mycket) och behandlingsutfall, möjligen bättre korrelation AUC/MIC.
Sambandsbedömningen kan även kompliceras av varierande distribution till infektionslokal
och patientstatus. Tillverkaren menar att data-on-file inte stödjer samband mellan ’random’
plasmakonc och terapeutiskt utfall, vilket dock bestrids av andra.
En annan viktig applikation för koncentrationbestämningar är att de ger möjlighet att hantera
läkemedelsinteraktioner som misstänks medföra kraftigt förändrade halter av vorikonazol.
Som exempel kan samtidig administrering av enzyminducerande läkemedel som tex flera
antiepileptika eller rifamyciner. Graden av CYP-induktion är betydligt högre med rifampicin
än rifabutin, och rifampicin är kontraindicerat vid vorikonazolbehandling. Det förefaller dock
möjligt att genom koncentrationsbestämningar öka dosen i motsvarande omfattning för att nå
ordinära plasmakoncentrationer.
P-vorikonazol, analyseras med LC-MS på Avdelningen för Klinisk Farmakologi,
Karolinska Universitetslaboratoriet Huddinge. Prov tas innan ny dos, helst efter en veckas
behandling då jämviktsförhållanden i koncentrationer råder.
3
Plasmakoncentrationsbestämningar av antimykotika
4. Flukonazol
Flukonazol är relativt vattenlösligt jämfört med övriga azol-antimykotika och elimineras
därför huvudsakligen genom njurfiltration. Det perorala upptaget är vanligtvis gott och
halveringstiden i plasma för njurfriska är ca 30h. Ökade doser ger motsvarande ökning i
plasmanivåerna och variationen mellan individer med normal njurfunktion är mindre än för
övriga azoler. Det finns en tydlig potential för läkemedelsinteraktioner som främst gäller
flukonazols förmåga att hämma CYP-metabolism av andra läkemedel.
Det finns inget stöd för rutinmässiga koncentrationsbestämningar av flukonazol. Bland annat
råder tveksamhet om koncentrations-effekt-samband. För neurologiska biverkningar finns
troligen ett koncentrationsberoende, men inga säkra tröskelvärden har presenterats.
Koncentrationsbestämningar kan vara av värde vid misstanke på stört peroralt upptag som vid
tarminflammationer, och därigenom dålig terapeutisk effekt, eller vid sänkt njurfunktion där
man misstänker ackumulering till nivåer som ger biverkningar. Koncentrationsbestämningar
kan även underlätta dosering vid pågående hemodialys, tex CVVHD under intensivvård.
P-flukonazol, analyseras rutinmässigt med HPLC på Laboratoriemedicin, Norrlands
Universitetssjukhus. Analysen kan även utföras under icke-rutinmässiga former på
Avdelningen för Klinisk Farmakologi, Karolinska Universitetslaboratoriet Huddinge. Prov tas
vanligen innan ny dos, men rek ibland även efter dos (1h efter avslutad infusion, 1-2 h efter
tablettintag). Stabila nivåer nås efter ca en veckas behandling beroende på njurfunktion.
5. Ketokonazol
Den farmakologiska principen är gemensam med övriga azol-antimykotika, dvs hämmar
svampens ergosterolsyntes. Substansen uppvisar en varierande peroral biotillgänglighet som
delvis förklaras av varierande absorption. Toppkoncentration i plasma ses efter ca 3h och är
proportionell till dosstorlek. Substansen binder hårt till plasmaproteiner/blodkroppar (>99%)
och ketokonazol har därför en liten distributionsvolym utan penetration till CSF förutom vid
barriärskada då låga halter kan uppmätas. Ketokonazol omsätts i levern genom CYP3A4.
Halveringstiden i plasma anges till 6-10 h i genomsnitt. Elimineringen är oberoende av
njurfunktion. Ketokonazol hämmar även CYP3A4 mycket effektivt vilket kan ge upphov till
läkemedelsinteraktioner. Interaktioner kan även förklaras av att ketokonazol hämmar
transportproteinet P-glykoprotein.
Ketokonazol ger biverkningar från GI-kanalen samt leverpåverkan och endokrina rubbningar.
Många av dessa biverkningar relaterar till total läkemedelsexponering (dos/koncentration/
behandlingstid). Frågeställningen vid koncentrationsbestämning borde därför vara förekomst
av besvärande eller allvarliga biverkningar som uppkommer på låg/moderat dos, men som
alltså kan förklaras av hög koncentration. Självfallet bör dock den kliniska bilden styra
behovet av dosjustering och koncentrationsbestämning får ses som en kompletterande
undersökning i differentialdiagnostiskt syfte. Det saknas data på vilka koncentrationer som
bör eftersträvas i plasma för att optimera behandlingseffekt. Vid upprepade dosering med 400
mg ketokonazol/dag ses dalvärden (koncentrationer innan ny dos) på ca 2-15 µmol/L.
P-ketokonazol, kan analyseras på Avdelningen för Klinisk Farmakologi, Karolinska
Universitetslaboratoriet Huddinge (med HPLC, erbjuds dock ej rutinmässigt). Prov tas
innan ny dos, helst efter en veckas behandling då jämviktsförhållanden i
plasmakoncentrationer råder.
4
Plasmakoncentrationsbestämningar av antimykotika
6. Posakonazol
Posakonazol är extremt lipofilt och administreras endast som oral supsension helst
tillsammans med föda för att öka upptaget. Upptaget av posakonazol är dock hur som helst
mycket varierande, liksom den individuella kapaciteten att omsätta läkemedlet. Metabolismen
och inaktiveringen sker genom direkt glukuronsyra-konjugering genom UGT-enzymer, dvs ej
CYP-beroende metabolism. Däremot hämmar posakonazol CYP3A4 och Pgp vilket alltså
ändå medför en risk för viktiga interaktioner med andra läkemedel som omsätts av samma
enzymer. Posakonazol har en utdragen absorption och når en topp i plasma först efter 5-7
timmar efter dos. Distributionsvolymen är stor liksom proteinbindningsgraden, och
posakonazol kan inte elimineras genom hemodialys. På samma dos är det stor interindividuell
variation i uppnådda koncentrationer i plasma. På vanligaste dosen 400 mg x 2 ses
snittkoncentrationer på ca 0,7 µg/mL (vuxna patienter), med snitt för toppkoncentrationer på
3,3 µg/mL. Man har observerat en proportionalitet mellan given dos och uppnådd
koncentration, vilket är tydligast inom samma individ.
Terapeutiskt intervall är inte etablerat och det finns endast minimalt med data. Dessa antyder
att det finns fler posakonazol-responders (invasiv aspergillos) vid genomsnittliga
koncentrationer på 1,2 µg/mL (frekvens 12%) jämfört patienter med koncentrationer kring
0,13 µg/mL (frekvens 4%). MIC90 är 1 µg/mL mot de flesta mögel och jästsvampar, men
OBS oklart samband mellan MIC och aktiv/lämplig koncentration in vivo. Det förekommer
korsresistens mellan olika azol-antimykotika. Beträffande koncentrationer som anses öka
risken för biverkningar finns det ännu inga data. Bland sannolikt dos/koncnetrationsberoende
posakonazol-biverkningar kan nämnas GI-symtom (vanligast, ca 20% frekvens), huvudvärk
(också vanligt), parestesier. Leverpåverkan förefaller ovanligt.
P-posakonazol, analyseras med LC-MS rutinmässigt på Avdelningen för Klinisk
Farmakologi, Karolinska Universitetslaboratoriet Huddinge. Prov tas lämpligen innan ny
dos, helst efter en veckas behandling då jämviktsförhållanden i plasmakoncentrationer råder i
de flesta fall.
7. Amfotericin B
Det finns inget stöd i litteraturen för att analysera plasmanivåerna av amfotericin B, bla har
man inte kunnat påvisa något samband mellan koncentrationer och toxicitet. I mer
experimentella sammanhang kan analyser dock utföras på Avdelningen för Klinisk
Farmakologi, Karolinska Universitetslaboratoriet Huddinge.
8. Caspofungin
Detta preparat administreras enbart intravenöst pga försumbart peroralt upptag. Substansen
elimineras genom icke-CYP-beroende levermetabolism och man har funnit en icke-linjär
kinetik med ackumulering vid högre doser. Koncentrations-effekt samband är inte närmare
studerade och det finns idag inga riktlinjer för koncentrationsbestämningar och heller inte
något svensk analyslab för uppgiften.
5
Plasmakoncentrationsbestämningar av antimykotika
Referenser
Vfend SPC (2007-07-25): http://emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/vfend/H-387-PIen.pdf
Summers et al. J Antimicrobial Chemother 1997;40-753-764
Dollery C Sir, editor. Therapeutic drugs. 2nd ed. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1999
Theuretzbacher et al. Clin Pharmacokin 2006;45:649-663
Trifilio et al., Cancer 2007;109:1532-5
Tan et al. J Clin Pharmacol 2006;46:23
Purkins et al., Brit J Clin Pharmacol 2003;56:suppl 1, p17-23
Romero et al., Clin Pharmcol Ther 2002;71:226-34
Lutsar et al. CID 2003;36:1087-88
Purkins et al. Brit J Clin Pharmacol 2003;56:suppl 1 p10-16
Smith et al., Antimic Agents Chemther 2006;50:1570-72
Pfaller et al., J Clin Microbiol 2006;44:819-26
Imhof et al. Swiss Med Wkly 2006;136:739-742
Hyland et al., Drug Metab Disp 2003;31:540-547
Rengelshausen et al., Clin Pharmacol Ther 2005;78:25-33
Black and Baden, CNS Drugs 2007;21:293-318
Stone et al. Antimicrob Agents Chemother, 2002;46:739-745
Debruyne Clin Pharmacokinetics 1997;33:52-77
Noxafil SPC 2007-07-19:
http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/posaconazoleSP/posaconazoleSP.htm
Torres et al., Lancet Infect Dis 2005;5:775
Courtney et al., Antimicrob Agents Chemother 2003;47:2788
Gubbins et al., Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1993
Sansone-parsons et al., Antimicrob Agents Chemother 2007;51:495
Sabatelli et al., Antimicrob Agents Chemother 2006;50:2009
Walsch et al., CID 2007; 44:2-12
Xiao et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:568
Cornely et al., N Engl J Med 2007;356:348
Ullman et al., N Engl J Med 2007;356:335
Krishna et al., Antimicrob Agents Chemother 2007;51:812-18
6
Plasmakoncentrationsbestämningar av antimykotika
SAMMANFATTNING
Substans
flucytosin
itrakonazol
vorikonazol
flukonazol
ketokonazol
posakonazol
amfotericin B
caspofungin
Indikation(er) för analys
Behandlingsstyrning, särskilt kritiskt
vid njurpåverkan / etablerad njursvikt
Benmärgspåverkan
Leverpåverkan
Malabsorption
Biverkningar (Lever, GI, eller
endokrina rubbningar)
Terapisvikt
Läkemedelsinteraktioner
Leverpåverkan
Läkemedelsinteraktioner
Terapisvikt
Kan övervägas vid terapisvikt,
hemodialys.
Njursvikt med misstänkt
ackumulering och biverkningar
Biverkningar (ffa lever, GI, eller
endokrina rubbningar)
Kan övervägas vid terapisvikt,
biverkningar, misstänkta interaktioner
Saknas
Saknas
7
Dokumentationsgrad
God
Acceptabel
Acceptabel
Acceptabel
Bristfällig
Bristfällig
Acceptabel
Bristfällig
