Läkemedelsverket 2011-10-06
PRODUKTRESUMÉ
1
LÄKEMEDLETS NAMN
Sporanox 100 mg hårda kapslar
2
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En kapsel innehåller 100 mg itrakonazol.
Hjälpämnen: Sackaros.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3
LÄKEMEDELSFORM
Kapsel, hård.
4
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Candidavaginit. Direktmikroskopi- och/eller odlingsverifierade svampinfektioner i hud och
naglar, då systembehandling anses nödvändig. Invasiv aspergillos.
4.2
Dosering och administreringssätt
Candidavaginit: 200 mg morgon och kväll under en dag.
Svampinfektioner i huden: 100 mg dagligen i 15 dagar. Vid infektioner i keratinösa områden,
såsom fotsulor och handflator, utökas behandlingstiden till 30 dagar.
Svampinfektioner i naglarna: 200 mg en gång dagligen i 3 månader. Vid dermatofytorsakad
svampinfektion i naglar kan s.k. pulsbehandling ges. En puls omfattar 200 mg 2 gånger
dagligen i 7 dagar. Detta upprepas med ett 3 veckors behandlingsfritt intervall. För behandling
av tånaglar rekommenderas 3 pulsar. Vid behandling av fingernaglar rekommenderas i regel 2
pulsar under förutsättning att svampinfektionen inte engagerar hela nagelplattan samt
nagelmatrix då 3 pulsar bör ges. Vid behandling av speciella patientgrupper såsom äldre,
diabetiker, patienter med nedsatt immunförsvar, nedsatt lever- eller njurfunktion, se avsnitt
4.4.
Optimal klinisk och mykologisk effekt uppnås 2-4 veckor efter avslutad behandling av
svampinfektioner i huden och ofta flera månader efter avslutad behandling av svampinfektion i
naglarna.
Invasiv aspergillos: 200 mg morgon och kväll. Om plasmakoncentrationen ligger under
terapeutisk nivå bör dosen höjas. Behandlingstiden beror på kliniskt och mykologiskt svar.
Sporanox kapslar skall intagas omedelbart efter måltid. Kapslarna sväljs hela.
Behandlingskontroll
Om syraneutraliserande medel, såsom aluminiumhydroxid, används av patienten skall dessa
tas minst två timmar efter administrering av Sporanox kapslar eftersom biotillgängligheten av
Läkemedelsverket 2011-10-06
itrakonazol från kapslarna kan minska vid lågt syrainnehåll i magsäcken. Patienter som
behandlas med syrahämmande medel, såsom H2-blockerare och protonpumpshämmare, samt
patienter med aklorhydri, såsom vissa AIDS-patienter, rekommenderas att ta Sporanox
kapslar tillsammans med syrainnehållande dryck, eftersom lågt pH i magsäcken är en
förutsättning för adekvat absorption.
Vid behandling av akuta livshotande djupa mykoser skall doseringen av Sporanox anpassas
efter klinisk effekt. Vid långtidsbehandling av djupa mykoser rekommenderas mätning av
plasmanivåerna på patienter med predisponerande faktorer som kan ändra absorptionen eller
eliminationen av itrakonazol. Plasmakoncentrationen av itrakonazol vid steady state skall vara
minst 250 ng/ml.
Vid neuropati, som misstänks vara orsakad av Sporanox kapslar, bör behandlingen utsättas.
4.3
Kontraindikationer
Sporanox kapslar är kontraindicerad hos patienter med känd överkänslighet mot itrakonazol
eller mot något hjälpämne.
Följande läkemedel är kontraindicerade vid samtidig administrering med Sporanox kapslar (se
avsnitt 4.5):
-
-
CYP3A4-metaboliserade substrat som kan förlänga QT-intervallet t ex astemizol,
bepridil, cisaprid, dofetilid, levacetylmetadol (levometadyl), mizolastin, pimozid,
kinidin, sertindol och terfenadin är kontraindicerade vid samtidig administrering med
Sporanox kapslar. Samtidig administrering kan resultera i förhöjda plasmanivåer av
dessa substrat, vilket kan leda till förlängning av QT-intervallet och i sällsynta fall till
torsade de pointes.
HMG-CoA reduktashämmare, som metaboliseras av CYP3A4 såsom atorvastatin,
lovastatin och simvastatin
triazolam och oralt midazolam
mjöldrygealkaloider såsom dihydroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin och
metylergometrin (metylergonovin)
eletriptan
nisoldipin
ranolazin
Sporanox kapslar skall inte ges till patienter som uppvisar tecken på kammardysfunktion, t ex
hjärtsvikt eller som tidigare haft hjärtsvikt, med undantag av behandling av livshotande eller
annan allvarlig infektion. Se avsnitt 4.4.
Sporanox kapslar skall inte ges till gravida kvinnor annat än i livshotande fall och då endast
när nyttan av behandlingen bedöms vara större än risken för skador på fostret (se avsnitt 4.6).
Kvinnor i fertil ålder som tar Sporanox skall använda preventivmedel. Effektiv
preventivmetod bör fortsätta till menstruationsperioden efter avslutad Sporanox-behandling.
4.4
Varningar och försiktighet
Korsreaktion
Läkemedelsverket 2011-10-06
Uppgift saknas angående korsreaktion mellan itrakonazol och andra antimykotiska azoler.
Försiktighet bör iakttas, om Sporanox kapslar förskrivs till patienter som är överkänsliga mot
andra azoler.
Hjärteffekter
I en studie på friska frivilliga försökspersoner med Sporanox givet intravenöst sågs en
övergående icke-symtomgivande minskning av vänsterkammarens ejektionsfraktion som
normaliserades före nästa infusion. Den kliniska relevansen av dessa fynd för de orala
beredningsformerna är okänd.
Itrakonazol har visats ha negativ inotrop effekt och Sporanox har satts i samband med
rapporter om hjärtsvikt. Hjärtsvikt förekom oftare i spontana rapporter från patienter med en
total dygnsdos på 400 mg än hos dem som fick lägre totala dygnsdoser, vilket tyder på att
risken för hjärtsvikt kan öka med den totala dygnsdosen av itrakonazol.
Sporanox bör inte användas hos patienter med hjärtsvikt eller med hjärtsviktsanamnes om inte
fördelarna klart uppväger risken. Denna individuella nytta/risk- bedömning bör ta hänsyn till
faktorer såsom indikationens svårighetsgrad, dos och behandlingstidens längd och
individuella riskfaktorer för hjärtsvikt. Dessa riskfaktorer innefattar hjärtsjukdomar såsom
ischemisk sjukdom och klaffsjukdom, betydande lungsjukdom såsom kronisk obstruktiv
lungsjukdom, njursvikt samt andra ödematösa sjukdomar. Sådana patienter bör informeras om
tecken och symtom på hjärtsvikt och bör behandlas med försiktighet och kontrolleras med
avseende på tecken och symtom på hjärtsvikt under behandling. Om sådana tecken eller
symtom uppstår under behandlingen skall Sporanox utsättas.
Kalciumblockerare kan ha negativa inotropa effekter vilka kan förstärka itrakonazols effekter.
Itrakonazol kan dessutom hämma metabolismen hos kalciumblockerare. Därför bör
försiktighet iakttas när itrakonazol och kalciumblockerare ges samtidigt på grund av ökad risk
för hjärtsvikt (se avsnitt 4.5).
Levereffekter
Mycket sällsynta fall av svår levertoxicitet, inklusive några fall av akut leverinsufficiens med
dödlig utgång, har inträffat vid användning av Sporanox. Några av dessa fall innefattade
patienter utan tidigare leversjukdom. Några av dessa fall har observerats under den första
månadens behandling, varav några under första veckan. Övervakning av leverfunktionen bör
övervägas hos patienter som behandlas med Sporanox. Patienterna bör instrueras att genast
kontakta sin läkare vid tecken och symtom tydande på hepatit såsom anorexi, illamående,
kräkningar, trötthet, buksmärtor eller mörk urin. Hos dessa patienter bör behandlingen
omedelbart avslutas och leverfunktionstest utföras. De flesta fall av svår levertoxicitet
innefattade patienter med tidigare leversjukdom, behandlade för systemiska indikationer, med
andra betydande sjukdomstillstånd och/eller användning av andra levertoxiska läkemedel.
Hos patienter med förhöjda leverenzymvärden eller pågående leversjukdom eller hos dem
som har upplevt levertoxicitet med andra läkemedel, bör behandlingen inte påbörjas om inte
de förväntade fördelarna uppväger risken för leverskada. I sådana fall är monitorering av
leverenzymer nödvändig.
Minskad surhetsgrad i ventrikeln
Absorptionen av itrakonazol i Sporanox kapslar är nedsatt när surhetsgraden i ventrikeln är
minskad. Patienter som tar syraneutraliserande läkemedel (t ex aluminiumhydroxid) bör ta
dessa minst 2 timmar efter intag av Sporanox kapslar. Hos patienter med aklorhydri såsom
Läkemedelsverket 2011-10-06
vissa AIDS-patienter och patienter som använder syrasekretionshämmare (t ex H2-blockerare,
protonpumpshämmare) rekommenderas att Sporanox kapslar tas med någon syrainnehållande
dryck, t ex coca-cola (se avsnitt 4.5).
Barn
Endast begränsade kliniska data finns tillgängliga, varför användning på barn inte rekommenderas
om inte den potentiella nyttan med behandlingen bedöms vara större än den potentiella risken.
Effekten av pulsbehandling är inte studerad hos barn.
Äldre
Endast begränsade kliniska data finns tillgängliga. Sporanox kapslar bör därför endast ges till
äldre om den potentiella nyttan av behandlingen bedöms vara större än den potentiella risken.
Nedsatt leverfunktion
Det finns begränsat med data om användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt
leverfunktion. Administrering av läkemedlet till denna patientpopulation skall ske med
försiktighet (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Det finns begränsat med data om användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt
njurfunktion. Administrering av läkemedlet till denna patientpopulation skall ske med
försiktighet (se avsnitt 5.2). Den orala biotillgängligheten av itrakonazol kan vara lägre hos
patienter med nedsatt njurfunktion. Dosanpassning kan behöva övervägas.
Hörselförlust
Övergående eller permanent hörselförlust har rapporterats hos patienter som behandlats med
itrakonazol. Flera av dessa rapporter inkluderade samtidig administrering av kinidin, vilket är
kontraindicerat (se avsnitt 4.3 och 4.5). Hörselförlusten upphör vanligtvis då behandlingen
avbryts, men kan bli bestående hos vissa patienter.
Begränsad erfarenhet föreligger vad gäller pulsbehandling hos diabetiker och patienter med
nedsatt immunförsvar (se avsnitt 5.2).
Patienter med nedsatt immunförsvar
Hos vissa patienter med nedsatt immunförsvar (t ex neutropena, AIDS- eller
organtransplanterade patienter) kan den orala biotillgängligheten av Sporanox kapslar vara
nedsatt.
Patienter med akuta livshotande systemiska svampinfektioner
På grund av de farmakokinetiska egenskaperna (se avsnitt 5.2) rekommenderas inte initiering
av behandling med Sporanox kapslar hos patienter med akut livshotande systemiska
svampinfektioner.
AIDS-patienter
Hos AIDS-patienter som erhåller behandling för en systemisk svampinfektion, såsom
sporotrikos, blastomykos, histoplasmos eller kryptokockos (meningeal och icke-meningeal)
och patienter som anses riskera återfall, bör behandlande läkare utvärdera behovet av en
underhållsbehandling.
Neuropati
Läkemedelsverket 2011-10-06
Vid neuropati som misstänks vara orsakad av Sporanox kapslar bör behandlingen utsättas.
Störningar i kolhydratmetabolismen
Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel:
fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltas-brist.
Korsresistens
Om flukonazolresistenta stammar av Candida-arter är misstänkta vid en systemisk candidos,
kan det inte antas att dessa är känsliga för itrakonazol och därför ska deras känslighet testas
innan behandling med itrakonazol påbörjas.
Interaktionspotential
Itraconazol är en potent hämmare av det viktiga läkemedelsmetaboliserande enzymet
CYP3A4. Sporanox kan ge upphov till ett flertal kliniskt betydelsefulla interaktioner (se
avsnitt 4.5).
Itrakonazol bör inte användas inom två veckor efter avslutad behandling med CYP3A4inducerare (rifampicin, rifabutin, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, Hypericum
perforatum (johannesört)). Samtidig behandling med dessa läkemedel kan resultera i
subterapeutiska nivåer av itrakonazol och därmed behandlingssvikt.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Itrakonazols inverkan på andra läkemedel:
Itrakonazol är en stark hämmare av CYP3A4 och hämmar metabolismen av läkemedel som
metaboliseras av detta enzym. Detta kan resultera i förstärkning och/eller förlängning av dessa
läkemedels effekt och biverkningar. Itrakonazol skall därför inte användas tillsammans med
andra läkemedel som metaboliseras av CYP3A4 om inte plasmanivåer, effekter eller
biverkningar av det samtidigt administrerade läkemedlet noga kan följas. Vid samtidig
användning av andra läkemedel bör produktresumén för dessa studeras för information om
läkemedlets metabolism. Efter avslutad behandling sjunker plasmanivåerna av itrakonazol
gradvis beroende på dosens storlek och behandlingens duration (se avsnitt 5.2). Detta skall
beaktas vid samtidig behandling med läkemedel på vilka itrakonazol har en hämmande effekt.
Kända exempel är:
Läkemedel som är kontraindicerade vid behandling med itrakonazol:
- Astemizol, bepridil, cisaprid, dofetilid, levacetylmetadol (levometadyl), mizolastin,
pimozid, kinidin, sertindol och terfenadin är kontraindicerade vid samtidig
administrering med Sporanox, eftersom det kan resultera i förhöjda plasmanivåer av
dessa substrat, vilket kan leda till förlängning av QT-intervallet och i sällsynta fall till
torsade de pointes.
- HMG-CoA-reduktashämmare som metaboliseras av CYP3A4 såsom atorvastatin,
lovastatin och simvastatin.
- Triazolam och oralt midazolam.
- Mjöldrygealkaloider såsom dihydroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin och
metylergometrin (metylergonovin).
- Eletriptan.
- Nisoldipin.
- Ranolazin.
Läkemedelsverket 2011-10-06
Försiktighet bör iakttas när itrakonazol och kalciumblockerare ges samtidigt, pga. ökad risk
för hjärtsvikt. Förutom möjliga farmakokinetiska interaktioner, involverande det
läkemedelsmetaboliserande enzymet CYP3A4, kan kalciumblockerare ha negativa inotropa
effekter som kan vara additiva till itrakonazols.
Följande läkemedel är exempel på läkemedel som bör användas med försiktighet och deras
plasmanivåer, effekter eller biverkningar bör följas. Dosen av nedanstående läkemedel bör
vid behov reduceras om de ges samtidigt med itrakonazol:
- Orala antikoagulantia;
- HIV-proteashämmare såsom ritonavir, indinavir, sakvinavir;
- Vissa antineoplastiska medel såsom busulfan, docetaxel, trimetrexat och
vinkaalkaloider;
- Kalciumantagonister, som metaboliseras av CYP3A4, såsom dihydropyridiner och
verapamil;
- Vissa immunosuppressiva medel: ciklosporin, takrolimus, rapamycin (även kallat
sirolimus);
- Vissa glukokortikosteroider såsom budesonid, dexametason, flutikason och
metylprednisolon;
- Digoxin (via hämning av P-glykoprotein);
- Övriga: alfentanil, alprazolam, brotizolam, buspiron, karbamazepin, cilostazol,
disopyramid, ebastin, eletriptan, fentanyl, halofantrin, midazolam (intravenöst),
reboxetin, repaglinid, rifabutin.
Itrakonazol kan hämma transportproteinet p-glykoprotein (P-gp), vilket kan leda till förhöjda
plasmanivåer av P-gp substrat såsom digoxin. Om samtidig behandling med de två medlen är
nödvändig måste digoxinhalterna i plasma följas noggrant.
Inga interaktioner har observerats mellan itrakonazol och AZT (zidovudin) eller fluvastatin.
Inga inducerande effekter av itrakonazol på metabolismen av etinylestradiol och noretisteron
har observerats.
Substans-specifik information
Terfenadin:
Itrakonazol hämmar metabolismen av terfenadin. Det finns fallrapporter om hjärtpåverkan,
inklusive torsade de pointes, hos patienter som fått samtidig behandling med läkemedlen.
Astemizol:
Itrakonazol (400 mg dagligen i 14 dagar) har observerats ge en 3-faldig ökning av astemizols
AUC0-∞ samt en fördubbling av den terminala halveringstiden (från 2,1 till 3,6 dagar).
Pimozid, cisaprid:
Azolantimykotika hämmar metabolismen och ökar serumkoncentrationen av dessa läkemedel.
Detta kan ge ökat QT-intervall och hjärtarytmier inklusive ventrikulär takykardi,
ventrikelflimmer och torsades de pointes.
Triazolam, oralt midazolam:
Itrakonazol (200 mg/dygn) har observerats ge en 27-faldig ökning av triazolams AUC.
Motsvarande interaktion med midazolam är en 10-faldig ökning av AUC för midazolam.
Dofetilid, mizolastin:
Läkemedelsverket 2011-10-06
Itrakonazol kan ge kraftigt förhöjda plasmakoncentrationer av dofetilid och mizolastin med
ökad biverkningsrisk som följd.
Kinidin:
Itrakonazol (200 mg/dygn) har observerats ge en 2,4-faldig ökning av AUC för kinidin.
HMG-CoA reduktashämmare som metaboliseras av CYP3A4 såsom simvastatin och
atorvastatin:
Itrakonazol hämmar metabolismen av simvastatin vilket kan resultera i en mer än 10-faldig
ökning av exponeringen av den aktiva metaboliten simvastatinsyra. Metabolismen av
atorvastatin hämmas med en 3-faldig ökning av AUC som följd.
Mjöldrygealkaloider (t.ex. ergotamin och dihydroergotamin):
Itrakonazol hämmar den CYP3A4-katalyserade metabolismen av mjöldrygealkaloider. Detta
kan leda till allvarlig vasokonstriktion ("ergotism") som kan ge nekros i armar och ben.
Sertindol:
Kombinationen är kontraindicierad då itrakonazol förväntas hämma metabolismen och
signifikant öka plasmakoncentrationen av sertindol.
Kalciumantagonister, som metaboliseras av CYP3A4, såsom dihydropyridiner och verapamil:
Försiktighet bör iakttas när itrakonazol och kalciumantagonister ges samtidigt på grund av
ökad risk för hjärtsvikt. Förutom möjliga farmakokinetiska interaktioner involverande det
läkemedelsmetaboliserande enzymet CYP3A4, kan kalciumblockerare ha negativa inotropa
effekter som kan vara additiva till itrakonazols. I en interaktionsstudie med 200 mg
itrakonazol administrerat en gång dagligen i fyra dagar följt av en dos 5 mg felodipin
observerades en 6-faldig ökning av AUC samt en 8-faldig ökning av Cmax för felodipin.
Orala antikoagulantia:
Preliminära observationer talar för att itrakonazol kan potentiera effekten av warfarin.
Noggrann kontroll av protrombintiden är nödvändig vid denna kombination.
HIV-proteashämmare såsom ritonavir, indinavir, sakvinavir:
Experimentella studier saknas men p.g.a. att proteashämmare huvudsakligen metaboliseras
via CYP3A4 är förhöjda plasmakoncentrationer vid samtidig användning trolig.
Vissa antineoplastiska medel såsom vinkaalkaloider, busulfan, docetaxel och trimetrexat:
Itrakonazol kan hämma metabolismen av dessa medel. Busulfans clearance minskade med 20
% vid samtidig användning.
Vissa immunosuppressiva medel; ciklosporin, takrolimus, sirolimus:
Itrakonazol kan ge kraftigt förhöjda plasmakoncentrationer av dessa medel med biverkningar
som följd. Plasmakoncentrationen av ciklosporin, tacrolimus respektive sirolimus måste
kontrolleras vid kombination med itrakonazol.
Digoxin och P-gp substrat:
Itrakonazol förefaller också hämma P-gp. Fallrapporter visar att insättning av itrakonazol till
patienter behandlade med digoxin kan resultera i kraftigt förhöjda digoxinhalter i plasma med
symtom på digoxinintoxikation. Mekanismen är minskad renal clearance av digoxin,
Läkemedelsverket 2011-10-06
sannolikt via hämning av P-gp, som svarar för digoxins aktiva sekretion. Om samtidig
behandling med de två medlen är nödvändig måste digoxinhalterna i plasma följas noggrant.
Vissa glukokortikoider; budesonid, dexametason, flutikason, metylprednisolon:
Itrakonazol minskar clearance av intravenöst dexametason med 68 % genom att hämma
CYP3A4.
Itrakonazol minskar metabolismen av metylprednisolon. Det har observerats en 4-faldig
ökning av dess AUC och dubblerad halveringstid. Särskilt vid långtidsbehandling innebär
detta en risk för steroidbiverkningar, såvida inte dosen av metylprednisolon reduceras.
Alprazolam:
Itrakonazol har observerats ge en 60 % -ig hämning av alprazolams clearance med förstärkta
effekter som följd.
Buspiron:
Itrakonazol ökar den biologiska tillgängligheten av buspiron (oral engångsdos) 19-faldigt. Vid
kombinationsbehandling skall buspirondosen reduceras drastiskt.
Fentanyl:
Samtidig användning av potenta CYP 3A4-hämmare och transdermalt tillfört fentanyl kan
resultera i ökade plasmakoncentrationer av fentanyl.
Övriga; karbamazepin, alfentanil, brotizolam, disopyramid, eletriptan, midazolam
(intravenöst), rifabutin, ebastin, reboxetin, repaglinid:
Itrakonazol hämmar metabolismen av dessa medel. Den kliniska relevansen av detta är oklar.
Det bör noteras att ovanstående information angående CYP3A4-substrat inte utgör en
fullständig lista utan att itrakonazol kan interagera med ytterligare läkemedel som
metaboliseras av CYP3A4.
Andra läkemedels inverkan på itrakonazol:
1. Läkemedel som påverkar absorption av itrakonazol
Läkemedel som minskar surhetsgraden i ventrikeln minskar absorptionen av itrakonazol i
Sporanox kapslar. Patienter som tar syraneutraliserande läkemedel (t ex aluminiumhydroxid)
bör ta dessa minst 2 timmar efter intag av Sporanox kapslar. Hos patienter som använder
syrasekretionshämmare (t ex H2-blockerare, protonpumpshämmare) rekommenderas att
Sporanox kapslar tas med någon syrainnehållande dryck, t ex coca-cola.
2. Läkemedel som påverkar metabolismen av itrakonazol
Itrakonazol metaboliseras huvudsakligen via cytokrom CYP3A4.
Interaktionsstudier har utförts med rifampicin, rifabutin och fenytoin, som är potenta
inducerare av CYP3A4. Biotillgängligheten av itrakonazol och hydroxiitrakonazol i dessa
studier minskade i så hög grad att effekten kan minska avsevärt. Att kombinera itrakonazol
med dessa potenta enzyminducerande medel rekommenderas inte. Inga formella data
föreligger från studier med andra enzyminducerande medel såsom karbamazepin, Hypericum
perforatum (johannesört), fenobarbital och isoniazid, men liknande effekter bör förväntas.
Potenta hämmare av CYP3A4 såsom ritonavir, indinavir, klaritromycin och erytromycin kan
öka biotillgängligheten av itrakonazol.
Läkemedelsverket 2011-10-06
Substans-specifik information
Omeprazol, esomeprazol:
Vid samtidig administrering av omeprazol och itrakonazol minskar plasmakoncentrationen
och AUC för itrakonazol med ca 65 %, sannolikt p.g.a. försämrad absorption, som är pHberoende. Motsvarande interaktion förmodas också med andra protonpumpshämmare.
Rifampicin:
Rifampicin har visats inducera metabolismen av itrakonazol med vilket leder till avsevärt
lägre (60-90 %) plasmakoncentration och risk för utebliven effekt som följd.
Rifabutin:
Itrakonazols Cmax och AUC minskade med 70-75 %. En fallrapport tyder på att det kan finnas
en kinetisk interaktion som ökar serumnivåer av rifabutin och därmed ökar risken för uveit
vid samtidig behandling med itrakonazol. Kombinationen bör undvikas.
Fenytoin:
Efter att ha administrerats 300 mg fenytoin dagligen i 15 dagar, minskade AUC för en 200 mg
dos itrakonazol med mer än 90 %. Halveringstiden för itrakonazol minskade från 22,3 h till
3,8 h.
CYP3A4 hämmare:
Potenta hämmare av CYP3A4 såsom ritonavir, indinavir, klaritromycin och erytromycin kan
öka biotillgängligheten av itrakonazol.
Effekt på proteinbindningen
Studier in vitro har visat att inga interaktioner som påverkar bindningen till plasmaproteiner
förekommer mellan itrakonazol och imipramin, propranolol, diazepam, cimetidin,
indometacin, tolbutamid eller sulfametazin.
4.6
Graviditet och amning
Graviditet
Sporanox kapslar skall inte ges till gravida kvinnor annat än i livshotande fall och då endast
när nyttan av behandlingen bedöms vara större än risken för skador på fostret. (se avsnitt 4.3).
I djurstudier har itrakonazol uppvisat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Itrakonazol i
höga doser till gravida råttor (40 mg/kg/dag eller mer) och möss (80 mg/kg/dag eller mer) har
visats öka förekomsten av fosterskador och ge upphov till oönskade embryonala effekter.
Det finns begränsad information gällande användningen av Sporanox under graviditet. Vid
uppföljning efter godkännandet har fall av medfödda missbildningar rapporterats. Dessa fall
innefattar skelettmissbildningar, urogenitala, kardiovaskulära och oftalmologiska
missbildningar samt kromosom- och multipelmissbildningar. Ett effektsamband med
Sporanox har inte fastställts.
Epidemiologiska data efter exponering av Sporanox under första trimestern av graviditeten,
främst hos patienter som fick korttidsbehandling mot vulvovaginal candidiasis, uppvisade
ingen ökad risk för missbildningar jämfört med kontrollpersoner som inte utsatts för några
kända teratogener.
Fertila kvinnor
Vid behandling med Sporanox kapslar till kvinnor i fertil ålder skall adekvat antikonception
säkerställas fram till första menstruationen efter avslutad Sporanox-behandling.
Läkemedelsverket 2011-10-06
Amning
Mycket små mängder av itrakonazol passerar över i modersmjölk. En avvägning skall därför
göras av den förväntade nyttan av behandling med Sporanox kapslar och den risk som amning
kan medföra. I tveksamma fall bör patienten inte amma.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier har utförts. När man framför fordon och använder maskiner måste hänsyn tas till
att biverkningar som yrsel, synrubbningar och hörselförlust (se avsnitt 4.8) kan inträffa i vissa
fall.
4.8
Biverkningar
Ungefär 9% av patienterna kan förväntas få biverkningar under behandling med itrakonazol.
Särskilt vid längre tids kontinuerlig behandling (cirka 1 månad) var frekvensen biverkningar
högre (cirka 15%). De vanligaste biverkningarna härrörde från magtarmkanalen, levern och
huden.
Nedanstående biverkningar har rapporterats i kliniska studier med Sporanox kapslar och/eller
från spontanrapportering för alla beredningsformer av Sporanox vid uppföljning efter
godkännandet.
I kliniska studier (både öppna och dubbelblinda) innefattande 8499 patienter som behandlades
med itrakonazol för behandling av dermatomykoser och onykomykos, var de vanligaste
rapporterade biverkningarna i kliniska studier av gastrointestinalt, dermatologiskt och
hepatiskt ursprung.
Nedanstående tabell visar biverkningar per organsystemklass. Inom varje organsystemklass
struktureras biverkningarna under frekvensrubriker enligt följande:
Mycket vanliga (1/10); Vanliga (1/100, <1/10); Mindre vanliga (1/1 000, <1/100);
Sällsynta (1/10 000, <1/1 000); Mycket sällsynta (<1/10 000); Ingen känd frekvens (kan inte
beräknas från tillgängliga data)
Blodet och lymfsystemet
Sällsynta: leukopeni
Ingen känd frekvens: neutropeni, trombocytopeni
Immunsystemet
Mindre vanliga: överkänslighet*
Ingen känd frekvens: serumsjuka, angioneurotiskt ödem, anafylaktiska och anafylaktoida
reaktioner
Metabolism och nutrition
Ingen känd frekvens: hypertriglyceridemi, hypokalemi
Centrala och perifera nervsystemet
Mindre vanliga: parestesi, huvudvärk och yrsel
Sällsynta: hypestesi
Ingen känd frekvens: perifer neuropati*
Ögon
Sällsynta: synstörningar
Ingen känd frekvens: dimsyn, diplopi
Öron och balansorgan
Läkemedelsverket 2011-10-06
Sällsynta: tinnitus
Ingen känd frekvens: övergående eller permanent hörselförlust*
Hjärtat
Ingen känd frekvens: hjärtsvikt*
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mycket sällsynta: Dyspné
Ingen känd frekvens: lungödem
Mag-tarmkanalen
Vanliga: buksmärta, illamående
Mindre vanliga: kräkningar, dyspepsi, diarré, förstoppning, dysgeusi, flatulens
Sällsynta: pankreatit
Lever och gallvägar
Mindre vanliga: hyperbilirubinemi, ökat ALAT, ökat ASAT
Sällsynta: leverenzymstegring
Ingen känd frekvens: akut leverinsufficiens*, levertoxicitet*, hepatit
Hud och subkutan vävnad
Vanliga: hudutslag
Mindre vanliga: urtikaria, alopeci, klåda
Ingen känd frekvens: toxisk epidermal nekrolys, AGEP (akut generaliserad exantematös
pustulos), erythema multiforme, exfoliativ dermatit, leukocytoklastisk vaskulit, Stevens
Johnsons syndrom, ljuskänslighet
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Ingen känd frekvens: myalgi, artralgi
Njurar och urinvägar
Sällsynta: pollakisuri
Ingen känd frekvens: urinkontinens
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mindre vanliga: menstruationsrubbning
Ingen känd frekvens: erektil dysfunktion
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mindre vanliga: ödem
Sällsynta: feber
*Se avsnitt 4.4
4.9
Överdosering
Symtom
Illamående, magsmärtor, yrsel, huvudvärk och andra beskrivna biverkningar kan tänkas
förekomma och förstärkas (se avsnitt 4.8).
Behandling
Ventrikelsköljning kan utföras under den första timmen efter intag. Aktivt kol kan ges om
befogat. I övrigt symtomatisk behandling. Itrakonazol kan inte avlägsnas med hemodialys.
Specifik antidot saknas.
5
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Antimykotika för systemiskt bruk, triazolderivat
ATC kod: J02AC02
Läkemedelsverket 2011-10-06
Verkningssätt
Itrakonazol hämmar 14α-demetylas hos svampen, vilket leder till brist på ergosterol och
störning av svampens membransyntes.
PK/PD-förhållande
PK/PD-förhållandet för itrakonazol, liksom för triazoler i allmänhet, är till stor del okänt och
kompliceras av att kunskapen om antimykotikas farmakokinetik är begränsad.
Resistensmekanism(er)
Svampars resistens mot azoler verkar utvecklas långsamt och är ofta ett resultat av flera
genetiska mutationer. Följande mekanismer har beskrivits:
Överuttryck av ERG11, den gen som kodar för 14α-demetylas (målenzymet).
Punktmutationer i ERG11 som leder till att 14α-demetylas får minskad affinitet för
itrakonazol
Överuttryck av transportproteiner för läkemedel, vilket resulterar i ökat utflöde av
itrakonazol från svampceller (dvs. att itrakonazol avlägsnas från sitt mål)
Korsresistens. Korsresistens bland medlemmar i läkemedelsgruppen azoler har
observerats inom Candida-arten, även om resistens mot en av gruppens
medlemmar inte nödvändigtvis behöver innebära resistens mot andra azoler.
Brytpunkter
Brytpunkter för itrakonazol har ännu inte fastställts för svampar med EUCAST-metoder.
Med CLSI-metoder har brytpunkter för itrakonazol fastställts endast för Candida-arter från
ytliga svampinfektioner. CLSI-brytpunkterna är: känslig ≤0,125 mg/l och resistent >1 mg/l.
Prevalensen av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tid för utvalda arter, och
lokal information om resistens är önskvärd, i synnerhet vid behandling av svåra infektioner.
Vid behov bör man inhämta expertråd när den lokala resistensprevalensen är sådan att nyttan
av behandlingen, åtminstone vad gäller vissa typer av infektioner, kan ifrågasättas.
Svampars in vitro-känslighet för itrakonazol beror på inokulatets storlek,
inkuberingstemperaturen, svampens tillväxtfas och det odlingsmedium som används. Av
dessa skäl kan den minsta hämmande koncentrationen (MIC) av itrakonazol variera avsevärt.
Känsligheten i tabellen nedan baseras på MIC90 <1 mg itrakonazol/l. Det föreligger ingen
korrelation mellan in vitro-känslighet och klinisk effekt.
Vanligtvis känsliga arter
Aspergillus spp.2
Blastomyces dermatitidis1
Candida albicans
Candida parapsilosis
Cladosporium spp.
Coccidioides immitis1
Cryptococcus neoformans
Epidermophyton floccosum
Fonsecaea spp. 1
Läkemedelsverket 2011-10-06
Geotrichum spp.
Histoplasma spp.
Malassezia (tidigare Pityrosporum) spp.
Microsporum spp.
Paracoccidioides brasiliensis1
Penicillium marneffei1
Pseudallescheria boydii
Sporothrix schenckii
Trichophyton spp.
Trichosporon spp.
Arter för vilka förvärvad resistens kan utgöra ett problem
Candida glabrata3
Candida krusei
Candida tropicalis3
Naturligt resistenta organismer
Absidia spp.
Fusarium spp.
Mucor spp.
Rhizomucor spp.
Rhizopus spp.
Scedosporium proliferans
Scopulariopsis spp.
1
Dessa organismer kan påträffas hos patienter som har återvänt efter resa utanför
Europa.
2
Itrakonazolresistenta stammar av Aspergillus fumigatus har rapporterats.
3
Naturlig intermediär känslighet.
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Itrakonazol uppvisar en icke-lineär farmakokinetik varför en dubblering av dosen ger en
nästan trefaldig ökning av plasmakoncentrationen. Den absoluta biotillgängligheten av en oral
lösning är 55%.
Biotillgängligheten är högst när Sporanox kapslar ges omedelbart efter måltid. De inter- och
intraindividuella skillnaderna i biotillgänglighet är stora. Maximala plasmanivåer uppnås 3-4
timmar efter en oral dos och steady state efter 1-2 veckors behandling. Bindningen till
plasmaproteiner är 99,8 %. Koncentrationen av itrakonazol i helblod är ca 60% av den i plasma.
Upptaget i keratinös vävnad, i synnerhet i huden, är upp till 4 gånger högre än i plasma.
Eliminationen av itrakonazol från huden är relaterad till nybildningen av epidermis.
Terapeutiska nivåer kvarstår i 2-4 veckor efter avslutad 4-veckors behandling. Mätbara nivåer i
nagelkeratin kvarstår i minst 6 månader efter avslutad 3-månaders terapi. Fungicida nivåer av
itrakonazol i det vaginala epitelet kvarstår i 3 dagar efter avslutad behandling. Koncentrationen
i lungor, njurar, lever, ben, mage, mjälte och muskler är 2-3 gånger högre än plasmanivån. Efter
intravenös administrering av itrakonazol är totalt plasmaclearance ca 380 ml/min och
distributionsvolymen ca 11 liter/kg. Eliminationen av itrakonazol från plasma sker bifasiskt
med en terminal halveringstid av 24-36 timmar.
Läkemedelsverket 2011-10-06
Itrakonazol metaboliseras i stor utsträckning i levern till ett stort antal metaboliter. En av
metaboliterna är hydroxiitrakonazol som in vitro uppvisat en med itrakonazol jämförbar
fungicid aktivitet. Fungicida nivåer mätta med bio-assay är ca 3 gånger högre än de som mätts
med HPLC. 3-18% av dosen utsöndras via faeces som oförändrad substans. Motsvarande
mängd i urinen är mindre än 0,03%. Cirka 35% av en singeldos utsöndras inom en vecka som
metaboliter i urinen. Patienter med nedsatt immunförsvar (t ex vid neutropeni eller AIDS) kan
ha lägre biotillgänglighet av itrakonazol (se avsnitt 4.4 ). Itrakonazol hämmar humant CYP3
A4 (se avsnitt).
Särskilda patientgrupper
Nedsatt leverfunktion
Begränsade data efter administrering av en oral engångsdos (kapsel 100 mg) till 12 patienter
med cirros och 6 friska kontrollpersoner tyder på en förlängd halveringstid hos patienter med
cirros i jämförelse med personerna med normal leverfunktion (37±17 respektive 16±5
timmar).
Det finns inga tillgängliga data från långtidsbehandling med itrakonazol hos patienter med
cirros (se avsnitt 4.2 och 4.4)
Nedsatt njurfunktion
Begränsade data finns tillgängliga från användning av oralt itrakonazol hos patienter med
nedsatt njurfunktion.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Det finns inga prekliniska data av relevans för säkerhetsbedömningen utöver vad som redan
beaktats i produktresumén.
6
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Sackaros, hypromellos, makrogol 20 000. Kapselskalet innehåller färgämnen
(erytrosin/E 127, indigokarmin/E 132, titandioxid/E 171) och gelatin.
6.2
Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3
Hållbarhet
3 år.
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Blister om 4, 15 och 28 st.
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Inga särskilda anvisningar.
Läkemedelsverket 2011-10-06
7
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Janssen-Cilag AB
Box 7073
192 07 Sollentuna
8
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
11900
9
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
1993-09-03 / 2008-09-04
10
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2011-10-06
