Autosomal Dominant Polycystisk Njursjukdom
Fakta om cystnjurar; Diagnos, förekomst och konsekvenser
Karolinska Sjukhuset 3 nov. 2011
Anders Fernström, Njurmedicinska kliniken, Universitetssjukhuset i Linköping
2 identifierade gener
ADPKD är den vanligaste livshotande
ärftliga sjukdomen,
mycket vanligare än hemofili, cystisk
fibros, Down´s syndrom m. fl.
tillsammans.
PKD1 (16p13.3-p13.1)
Kodar för polycystin 1, 4302
aminosyror - 462 kD
85%
PKD2 (4q21-q23)
Kodar för polycystin 2, 968
aminosyror - 110 kD
15%
PKD3 ?
Prevalens 1:400 - 1:1000
- mindre än hälften upptäcks
C:a 13 % av alla patienter i aktiv uremivård (SRAU)
> 200 olika mutationer orsakar PKD1
> 75 olika mutationer orsakar PKD2
Vid mutation bildas ofta trunkerat (förkortat) protein
C:a 90% har en förälder med ADPKD
5 - 10% nya mutationer
Mutation = bestående och ärftliga förändringar i cellers genetiska material
1
Varje patient med ADPKD är heterozygot,
d v s en muterad genvariant och en normal genvariant (allel).
”Two hits”
En ”two-hit” mekanism har föreslagits.
Innebär även en somatisk mutation (second hit) som
påverkar den friska genvarianten.
Resultatet blir då antingen att ”översättning” av den felaktiga
genetiska informationen tillåts (transkription), eller att
produktionen av polycystin 1 eller 2 blockeras.
Vid transkription bildas då alltså ett kortare, icke fungerande,
protein (trunkerat) istället för polycystin 1 eller 2 vilket
antingen initierar cystbildning och/eller är en förutsättning för
cysttillväxt och progress.
Yves Pirson & Dominique Chauveau
Fokal cystbildning - endast 10 % av tubuli drabbas
- i endast 5 % av alla nefron.
”Second hit” mekanismen räcker inte som förklaringsmodell
Orsakerna bakom bildandet av cystor är mer komplexa än så!
y Mutationer på andra ställen, t ex gener som modifierar
resultatet av mutationen i ADPKD-genen (modifier
genes), d v s hur stor effekt mutationen får (fenotyp).
Stora inter- och intrafamiljära variationer.
y Obalans i mängden polycystin 1 kontra polycystin 2.
2
Vad gör polycystin 1? Var finns polycystin 1?
Konsekvenser av defekt polycystin 1?
Polycystin 1
Mekanoreceptor-liknande protein som kan bilda komplex med andra
proteiner, kolhydrater och lipider, och därmed möjliggöra cellinteraktion
med omgivningen i form av t. ex. adhesion och kommunikation.
(binder til proteinligander)
Polycystin 1 finns bl. a. i flimmerhår (cilier) på tubulusceller. Urinflödet kan
uppfattas som nedsatt om defekt polycystin 1 bildas, viket i sin tur kan påverka
tubulis diameter.
Polycystin 1 finns, förutom i tubulusepitelet (samt i njurcystor), även i galloch pancreasgångar m. fl. lokalisationer.
Polycystin 2
Vad gör polycystin 2? Var finns polycystin 2?
Konsekvenser av defekt polycystin 2?
Polycystin 2 finns i den tjocka delen av ascenderande Henle´s slynga, i distala
tubuli och i samlingsrören.
Polycystin 2 är en oselektiv calciumpermeabel jonkanal, lokaliserad till
cellmembranet. Möjligen reglerar det transport av polycystin 1 från insidan
av cellen till cellmembranet.
Flera andra indicier finns på interaktion mellan polycystin 1 och 2.
Fungerar polycystin 2 som essentiell co-faktor för polycystin 1?
Transkriptionen reglerar proliferation, apoptos, differentiering av epitelceller, polaritet,
adhesion, migration, cellform
och tubulusdiameter, d v s
morfogenesen.
Polycystin 1 komplex.
Signalöverföring till
cellkärnan.
Polycystin 1 kommunicerar direkt med cellkärnan, under
inflytande av polycystin 2.
Interaktion med en
mängd olika fokala
adhesionsproteiner,
integriner etc.
3
Hur många cystor ska det vara för att vi skall kalla det ADPKD?
(ultraljud)
Hur många cystor ska det vara för att vi skall kalla det ADPKD?
(ultraljud)
Någon i familjen har cystnjuresjukdomen,
osäkert om typ 1 eller typ 2:
Någon i familjen har cystnjuresjukdomen, typ 1:
Ålder 15 – 39 år:
Minst 3 cystor i ena eller båda njurarna
Ålder 40 – 59 år:
Minst 2 cystor i vardera njuren
Ålder mer än 60 år:
Minst 4 cystor i vardera njuren
Ingen cysta och över 40 år ≠ cystnjuresjukdom!
Ingen cysta och 30 – 39 år, nästan aldrig cystnjuresjukdom!
Hur många cystor ska det vara för att vi skall kalla det ADPKD?
(ultraljud)
Någon i familjen har cystnjuresjukdomen, typ 2:
Ålder 15 – 39 år:
Minst 3 cystor i ena eller båda njurarna
Ålder 40 – 59 år:
Minst 2 cystor i vardera njuren
Ålder mer än 60 år:
Minst 4 cystor i vardera njuren
Dock mer osäkert. Genetisk testning?
Genetisk testning vid utredning av levande, besläktad donator?
Ålder 15 – 30 år:
Minst 2 cystor i ena eller båda njurarna
Ålder 30 – 59 år:
Minst 2 cystor i vardera njuren
Ålder mer än 60 år:
Minst fyra cystor i vardera njuren
Ingen cysta och över 30 år, nästan aldrig cystnjuresjukdom!
Hur många cystor ska det vara för att vi skall kalla det ADPKD?
(ultraljud)
Ingen i familjen har cystnjuresjukdomen:
Vanligen har sjukdomen ändå gått i arv, fast den aldrig blev
diagnostiserad hos den ena föräldern.
5 – 10 % = ny mutation.
Krävs åtminstone fler än 10 cystor i vardera njuren för diagnos.
Om njurarna även är förstorade och det finns cystor i levern,
så blir diagnosen säkrare.
Finns dock även andra, mindre vanliga, tillstånd
som kan ge cystor i njurarna.
Är datortomografi eller ultraljud bäst som screeningmetod?
MR?
Oftast är diagnosen dock lätt att ställa, när
ultraljud påvisar förstorade njurar med
multipla cystor!
Ultraljud är billigt och säkert!
Datortomografi (och magnetkamera) har bättre
upplösning och syns inga cystor vid ålder över 20 kan
vanligen diagnosen ADPKD uteslutas –
i alla fall cystnjuresjukdom typ 1.
4
Klinisk manifestation
Prevalens
Njurar
Hypertoni
80% vid ESRD
Smärta/värk
Makroskopisk hematuri
Urinvägsinfektion
Njursten
60%
50%
Män 20%; kvinnor 60%
20%
Lever och gallvägar
Asymptomatiska levercystor (c:a 10 år efter njurcystor)
80% vid 60 års ålder
Symptomatisk polycystisk leversjukdom
•
Kronisk smärta/obehag
•
Tidig mättnadskänsla
•
Dyspnoe i liggande ställning
•
Bukväggsbråck
•
Ikterus (mekaniskt hinder)
•
Avflödeshinder v. hepatica
Ovanligt, män/kvinnor: 1/10
Kongenital leverfibros
Idiopatisk dilatation av intra- eller extrahepatiska gallvägar
Cholangiocarcinom
Ovanligt
Mycket ovanligt
Mycket ovanligt
Hjärta-kärl
Klaffel
20%
Intrakraniellt aneurysm
Intrakraniell kärlektasi
8%
2%
Ascenderande dissekerande BAA?
Kranskärlsaneurysm
Ovanligt
Ovanligt
Övrigt
Pancreascystor
Arachnoidala cystor
Bråck
•
Inguinalt
•
Navel
Vilket behandlingsmål ska man ha för blodtrycket?
Går det att påverka progresstakten med bra blodtryck?
Hypertoni förkommer hos 50 -70 % innan signifikant påverkan av GFR.
Medelålder för debut: 30 år.
Målblodtryck: < 130/80 mmHg.
ACE-hämmare eller Angiotensin II-antagonist är att föredra
(om möjligt).
Påverkar sannolikt progresstakten av själva njursjukdomen.
9%
8%
13%
7%
Kan man skilja på infektion och blödning i cysta?
Inte helt lätt!
Tecken på blödning: Hastigt isättande flanksmärta och
frånvaro av UVI-symptom/positiv urinsticka/lab (vita
blodkroppar och/eller positiv niturtest/positiv
urinodling/feber/förhöjda vita blodkroppar i blodet).
Blödning kan dock ge både feber och förhöjda vita
blodkroppar i blodet och bakterier i urinen kan man ha
även utan signifikant urinvägsinfektion.
Klinisk manifestation
Prevalens
Njurar
Hypertoni
80% vid ESRD
Smärta/värk
Makroskopisk hematuri
Urinvägsinfektion
Njursten
60%
50%
Män 20%; kvinnor 60%
20%
Lever och gallvägar
Asymptomatiska levercystor (c:a 10 år efter njurcystor)
80% vid 60 års ålder
Symptomatisk polycystisk leversjukdom
•
Kronisk smärta/obehag
•
Tidig mättnadskänsla
•
Dyspnoe i liggande ställning
•
Bukväggsbråck
•
Ikterus (mekaniskt hinder)
•
Avflödeshinder v. hepatica
Ovanligt, män/kvinnor: 1/10
Kongenital leverfibros
Idiopatisk dilatation av intra- eller extrahepatiska gallvägar
Cholangiocarcinom
Ovanligt
Mycket ovanligt
Mycket ovanligt
Hjärta-kärl
Klaffel
20%
Intrakraniellt aneurysm
Intrakraniell kärlektasi
8%
2%
Ascenderande dissekerande BAA?
Kranskärlsaneurysm
Ovanligt
Ovanligt
Övrigt
Pancreascystor
Arachnoidala cystor
Bråck
•
Inguinalt
•
Navel
9%
8%
13%
7%
5
Klinisk manifestation
Prevalens
Njurar
Hypertoni
80% vid ESRD
Smärta/värk
Makroskopisk hematuri
Urinvägsinfektion
Njursten
60%
50%
Män 20%; kvinnor 60%
20%
Lever och gallvägar
Asymptomatiska levercystor (c:a 10 år efter njurcystor)
80% vid 60 års ålder
Symptomatisk polycystisk leversjukdom
•
Kronisk smärta/obehag
•
Tidig mättnadskänsla
•
Dyspnoe i liggande ställning
•
Bukväggsbråck
•
Ikterus (mekaniskt hinder)
•
Avflödeshinder v. hepatica
Ovanligt, män/kvinnor: 1/10
Kongenital leverfibros
Idiopatisk dilatation av intra- eller extrahepatiska gallvägar
Cholangiocarcinom
Ovanligt
Mycket ovanligt
Mycket ovanligt
Hjärta-kärl
Klaffel
20%
Intrakraniellt aneurysm
Intrakraniell kärlektasi
8%
2%
Ascenderande dissekerande BAA?
Kranskärlsaneurysm
Ovanligt
Ovanligt
Övrigt
Pancreascystor
Arachnoidala cystor
Bråck
•
Inguinalt
•
Navel
Vilka ska screenas för aneurysm i hjärnan?
Vilka skall opereras?
Är det bara de med högriskyrken…………………………....?
9%
8%
13%
7%
Olika bedömningar!
(upp till 10 % hos äldre patienter med ADPKD)
Någon, eller några, i familjen har haft ett aneurysm i
hjärnan.
Tidigare blödning från aneurysm, aneurysmblödning i
familjen, varningssymptom, högriskyrken är några orsaker
till mer aktiv attityd till screening.
Högt blodtryck ökar risken!
Neurokirurgi är inte utan risk.
Magnetkamera eller datortomografi.
Klinisk manifestation
Prevalens
Njurar
Hypertoni
80% vid ESRD
Smärta/värk
Makroskopisk hematuri
Urinvägsinfektion
Njursten
60%
50%
Män 20%; kvinnor 60%
20%
Lever och gallvägar
Asymptomatiska levercystor (c:a 10 år efter njurcystor)
80% vid 60 års ålder
Symptomatisk polycystisk leversjukdom
•
Kronisk smärta/obehag
•
Tidig mättnadskänsla
•
Dyspnoe i liggande ställning
•
Bukväggsbråck
•
Ikterus (mekaniskt hinder)
•
Avflödeshinder v. hepatica
Ovanligt, män/kvinnor: 1/10
Kongenital leverfibros
Idiopatisk dilatation av intra- eller extrahepatiska gallvägar
Cholangiocarcinom
Ovanligt
Mycket ovanligt
Mycket ovanligt
Hjärta-kärl
Klaffel
20%
Intrakraniellt aneurysm
Intrakraniell kärlektasi
8%
2%
Ascenderande dissekerande BAA?
Kranskärlsaneurysm
Ovanligt
Ovanligt
Övrigt
Pancreascystor
Arachnoidala cystor
Bråck
•
Inguinalt
•
Navel
9%
8%
13%
7%
Vad har då polycystin 1 och 2 för funktion?
Vilka cellbiologiska mekanismer störs vid ADPKD?
I vissa material ända upp till 45 % bukrelaterade bråck hos
cystnjurepatienter. Särskilt viktigt om PD planeras!
Signalöverföring – aktivering av signalkaskader inuti tubulicellerna.
Dessa signaler reglerar tubulicellernas tillväxt och utmognad.
6
Cell-matrix interaktioner – påverkas vid ADPKD.
Polaritet – Ordningen inne i cellen, vilket leder till förlorad
polaritet och därmed påverkan på cellutveckling och mognad.
Påverkar sannolikt morfogenesen (utmognaden).
Polycystin 1 tappar också polaritet och lokaliseras i större
utsträckning inuti i cellen, istället för i cellmembranet.
Proliferation och apoptos – störd balans.
Apoptos dominerar mer vid ADPKD. Förstör normalt epitel och
tillåter därmed onormal tillväxt av cystepitel.
Dedifferentiering
Viss återgång av cellens mognad och utveckling,
liknar mer tubuliceller på fosterstadiet.
Varför blir det vätskefyllda cystor och varför
sker det en tillväxt av cystorna?
cAMP
Fortfarande inte helt klarlagt!
7
Behandling?
Hypertonibehandling
Vasopressin V2 receptor antagonister?
Cystvätska ökar med 26 – 475 ml/år
Rapamune® (Sirolimus)?
Tyrosinkinas inhibitorer, fr.a. av erb-b2 receptorer (råttor)?
Alkalibehandling? Metylprednisolon? Statinbeh. (lovastatin)?
Fler sätt att påverka tillväxten av cystor?
Arteriell embolisering?
Minskad njurstorlek med 53% ett år efter arteriell embolisering (n=266 pat.)
- Ubara Y. Ther Apher Dial 2006, 10(4);333
•Amilorid (blockerar natriumkanaler)?
•ACE-hämmare/AII-blockerare?
•Minskat intag av koffein, som in vitro stimulerar cysttillväxt (via cAMP)?
•Inhibitorer av mikrotubuli (t ex kolchicin, taxol, vinblastin)?
•Roscovitine (cancermedicin som hos möss visat sig hämma proliferation och
apoptos och därmed även cysttillväxt)?
- Kuehn E.W. et al. NDT 2007,22;2133
•Somatostatin (minskad vätskesekretion genom att hämma adenylcyklas
(cAMP minskar)– somatostatinreceptorer i njurarna)?
- Ruggenenti P. et al. Kidney Int 2005,68;206
•Ökat vätskeintag (ej koffeinhaltiga drycker!)? Vasopressinhämning, minskad
cystttillväxt och förbättrad njurfunktion har noterats hos råttor.
- Nagao S. et al. J Am Soc Nephrol 2006,17;2220
•Minskad apoptos/cysttillväxt via en caspase inhibitor (IDN-8050) har noterats
hos råttor.
•Även minskad cysttillväxt hos råttor behandlade med en PPAR γ agonist.
Laparoskopisk excision av njurcysta
Laparoskopisk behandling (marsupialization)/nefrektomi
Fr. a. på indikationen smärta eller infektion.
Kan försvåra möjligheterna att genomföra nefrectomi i ett senare skede!
Dr. Garo Tertzakian MD and Dr. Matthew Greenberger MD
Associated Urologists of Orange County, California
8
Riskfaktorer för utveckling av njurinsufficiens
MV = -4-5 ml/min/år
Ålder
Ras
Svarta utvecklar ESRD cirka 10 - 12 år tidigare.
Manligt kön (PKD 1)
PKD 1 eller PKD 2
(54 år)
(74 år)
Dr. Garo Tertzakian MD
Dr. Matthew Greenberger MD
Associated Urologists of Orange County, California
Makroskopisk hematuri/
proteinuri
Njurstorlek/tillväxthastighet
Hypertoni
Varför progress till terminal njursvikt?
(MV=5% per år)
Graviditet?
Fertilitet = OK
Skleros och interstitiell fibros
Normalt blodtryck = OK
Apoptos av friska glomerulus- och tubulusceller?
Normalt kreatinin = OK
Cystor tränger ut normal vävnad?
XXXXXXXXXXXXXXXXXXX
Ökad frekvens ektopiska graviditeter
(utomkvedshavandeskap)
Hypertoni = ökad risk för fosterdöd/preeklamsi
(havandeskapsförgiftning). Även ökad risk för kronisk
hypertoni om nydebuterad hypertoni (=16% av gravida).
Fler graviditeter = ökad progresshastighet?
Sammanfattning
Cystnjuresjukdomen är relativt vanlig och
oftast ärftlig
Dess kliniska uttryck varierar mycket
Diagnostiseras oftast med ultraljud
Många olika delar av kroppen kan påverkas
Långtifrån alla behöver gå i dialys eller
njurtransplanteras
Behandlingar för att bromsa sjukdomen
är under utveckling.
9
