Cystiska njursjukdomar hos barn
Zivile Békássy
Barn- och Ungdomsmedicinska kliniken SUS, Lund
Bosön 2014-10-23
Multicystisk dysplastisk njure (MCDK)
• Egen entitet 1955
ej polycystisk
njursjukdom
• Afunktionell
bilateral MCDK fatal
• Incidens nyfödda
1/2000 - 1/4000
Multicystisk dysplastisk njure (MCDK)
• Felaktig nefrogenes
• Genetisk orsak
okänd i de flesta fall
HNF1B, EYA1, TRAP1
• Virus infektioner
• Vissa läkemedel
https://web.duke.edu/anatomy/embryology/simbryo/site/gu.html
Multicystisk dysplastisk njure (MCDK)
• Upptäcks prenatalt
• Postnatalt:
• UL
icke-kommunicerande cystor
avsaknad av normalt parenkym
• DMSA
0% funktion
Naturalförloppet av MCDK
MCDK
Kontralaterala njuren
• Involution
• Risk för hypertoni
• Risk för malignitet
• Anomalier
• Hypertrofi
• Njurfunktion
Trent&Anglia MCDK Study Group
•
•
•
•
•
•
Prospektivt register (1985-2009) Nottingham
Prenatal dgn
N = 323
56% pojkar
51% vänster njure
f/u 10 år (0,3-15,4)
Hayes WN, Watson AR, Pediatr Nephrol, 2012
Uppföljningsprotokoll
Trent&Anglia MCDK Study Group
Postnatalt
UL inom 4 v
MUCG om avvikande kontralaterala njure
(dilatation av urinledare, calyces)
DMSA inom 2-3 mån (+ kreatinin)
Kliniska kontroller
3 mån, 6 mån, årligen upp till 5 år
Vartannat år upp till 10 år
Bukpalpation, tillväxt, BT, proteinuri
eGFR vid 5 års och 10 års ålder
UL
2, 5, 10, 15 år
Hayes WN, Watson AR, Pediatr Nephrol, 2012
Involution av MCDK
Trent&Anglia MCDK Study Group
35%
47%
62%
Hayes WN, Watson AR , Pediatr Nephrol, 2012
Involution av MCDK
Trent&Anglia MCDK Study Group
21%
76%
Hayes WN, Watson AR, Pediatr Nephrol, 2012
Risk för hypertoni
• Fallbeskrivningar:
• Hypertoni försvinner efter nefrektomi
(orsakad av MCDK?)
• Kvarstående hypertoni efter nefrektomi
(orsakad av kontralaterala njuren?)
Risk för hypertoni
• 29 (1986 -2004) översiktstudier 6/1.115
– 0.54% risk för hypertoni
– 1% – 4.5% allmän pediatrisk population
Narchi H, Arch Dis Child, 2005
• 6/86 (medel uppföljning 6 år) alla med
kontralaterala anomalier
Mansoor O et al, Pediatr Nephrol, 2011
Risk för Wilms tumör (WT)
• MCDK sällsynt tillstånd historiskt
– upptäcktes vid bukpalpation
– WT en diff dgn
• Fallbeskrivningar WT och renal cells carcinom
• Cystisk WT- WT i MCDK?
• Cystisk renal cells carcinom - carcinom i MCDK?
WT
•
•
•
•
•
10 fall publicerade, inga efter 1997
7/10 debuterade med palpabel resistens
Inga dokumenterade fall > 4 års ålder
Inga dokumenterade dödsfall
Inga tumörer rapporterade i skrumpen
MCDK
Cambio AJ, BJU, 2008
WT
• 26 (1986 -2004) översiktsstudier 0/1.041
Narchi H, Arch Dis Child, 2005
• Evidens saknas för ökad risk att utveckla
WT i MCDK
Psooy K, CUAJ, 2010
Renal cell carcinom
•
•
•
•
6 fall publicerade hos patienter 15-44 år
Ingen med tidigare känd MCDK
Rätt PAD?
Evidens saknas för ökad risk att utveckla
renal cell carcinom i MCDK
Cambio AJ, BJU, 2008
Kontralateral njure
• Anomalier hos ca 1/3 patienter
• 76 översiktsstudier (1966-2008, 3.500 pat)
–
–
–
–
–
Vesikoureteral reflux (VUR) 19,7%
Pelviureteric junction obstruction (PUJO) 4,8 %
Ureterocele 1,3%
Hästskonjure 0,6%
Posterior uretravalvel 0,42%
• Kompensatorisk hypertrofi 77%
Schreuder MF et al, NDT, 2009
Trent&Anglia MCDK Study Group
• Kontralaterala abnormaliteter:
– VUR 11%
– PUJO 3%
• 0 malignitet
• Hypertoni 2/94 efter 10 år
• eGFR (7 efter 5 år, 69 efter 10 år)
– 43% 60-90 ml/min/1,73m2 (94% kompensatotisk
hypertrofi)
• 11 MCDK nefrektomerade före 1988, 1 efter
Indikation för nefrektomi
Innan år 2000
• Symptomgivande
massa
• Risk för hypertoni
• Risk för malignitet
Efter år 2000
• Symptomgivande
massa
Paradigmskifte MCDK
MCDK
Kontralaterala njuren
• Involution
• Risk för hypertoni
• Risk för malignitet
• Anomalier
• Hypertrofi
• Njurfunktion
Genetiska cystiska njursjukdomar
Cilie
• Talrika rörliga cilier finns i
ytepitelets celler tex i
luftvägar, äggledaren
• I de flesta andra organ
finns en sk primär eller
orörlig cilie
• In vitro böjning av cilien
på njurepitelet utlöste en
kemisk reaktion 2001
• Förändrat cilioprotein vid
Bardet-Biedl syndrom
2003
• Sensorisk funktion
Primära ciliopatier
• Mutation av ett cilieprotein påverkar flera
organ
Njursjukdom
Retinadegeneration
CNS anomalier
Fibrocystisk leversjukdom
Fetma
Skelettanomalier
Primära ciliopatier med njurcystor
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Autosomalt dominant polycystisk njursjukdom
Autosomalt recessiv polycystisk njursjukdom
Bardel-Biedls syndrom
Jouberts syndrom
Jeunes asfyktiska torakala dystrofi
Meckel-Grüber syndrom
Oro-facialt-digitalt syndrom
Nefronoftis
Senior-LØkens syndrom
Arts HH, Knoers NVA, Pediatr Nephrol, 2013
Cystoproteiner lokaliserade i cilien
tubulus
Am J Renal Physiol 289:FI 159-69, 2005
Cilier i njurtubuli
• Urinflödet böjer cilien
och utlöser en kemisk
reaktion
• Potentiella vitala
signaleringar triggas
därmed intracellulärt
Satlin et al, Pediatr Nephrol,1988
Polycystin 1
Polycystin 2
Torres VE, Harris PC, Kidney Int, 2009
Förändring i
planpolariserad
cell
Simon M, Waltz G, Kidney Int, 2006
Patogenes vid cystformation
• störning i cellsignalering
• förändrad cellplanpolaritet
ökad cellproliferation
abnorm vätsketransport
Autosomalt dominant polycystisk
njursjukdom (ADPKD)
• Vanligaste ärftliga
njursjukdomen
1/400- 1/1.000
• Makrocystor
- uppstår i alla delar av
nefronet
- finns insprängda i
områden med normalt
parenkym
ADPKD
0
20
40
60
80
100
Haterboer N et al Lancet, 1999
Pediatrisk ADPKD
• 1-2(5) % neonatalt debut
• Intrauterint/neonatalt förstorade
hyperekogena njurar med eller utan cystor
• Oligohydramnios, lunghypoplasi
• Kliniskt kan vara identisk med ARPKD
• Ökad risk för tidig sjukdom hos syskon
Pediatrisk ADPKD
• Asymptomatiskta barn ofta med accidentellt
upptäckta njurcystor
• Om negativ familjeanamnes, UL på föräldrar
och mor/far föräldrar
• 8-10% de novo mutationer
Unified Criteria for Ultrasonographic Diagnosis
(in families with unknown genotype)
Ålder
15 - 39
40 - 59
≥ 60
PKD
≥ 3 unilaterala eller bilaterala
njurcystor
≥ 2 cystor i vardera njuren
≥ 4 cystor i vardera njuren
• UL utesluter inte PKD hos asymptomatiska
individer < 40 års ålder
Pey Y et al, JASN , 2009
N = 140 barn
Från 37 ADPKD familjer
118 screening, 22 med dgn
Medelålder 8,7 år
NADPKD 0 cystor 55%
MADPKD <10 cystor 26%
SADPKD >10 cystor 18%
JASN ; 4:1654-1660,1994
• Hypertoni
20% i gruppen SADPKD
5% MADPKD
3% NADPKD
• Reducerad u-osmolalitet i gruppen SADPKD
• Normal eGFR
JASN ; 4:1654-1660,1994
• Retrospektiv studie (1987-2007) GOSH
• 31 barn efter screening, 16 med symptom
• Medel åldern vid inklusion 8,5 år, f/u 5,7 år
• 7 (15 %) hypertoni
• 7 (15%) borderline hypertension
• 17 (36%) mikroalbuminuri
Pediatr Nephrol, 25: 2275-2282, 2010
• 52 barn upptäckta med pre-/ postnatalt UL
• 1989-2011 Lyon
• Medel ålder 10±4 år
• 3 (6%) hypertoni
• 30 (58%) albuminuri (25/30 mikroalbuminuri,
alb/krea index 2 mg/mmol)
• 6 (12%) inulin GFR <90 mL/min/1,73 m2
Pediatr Nephrol, 27: 1589-1593,2012
Pediatrisk ADPKD
• Extrarenala manifestationer sällsynta
• Lever cystor 55% (15-24 år)
Behandling
• Behandla hypertoni, UVI
• Cave nefrotox läkemedel
•
•
•
•
Pediatrisk studie vid ADPKD
Placebo kontrollerad läkemedelsstudie
3 års Lisinopril (ACE hämmare) + pravastatin:
N = 91 (8-22 år)
minskat antal patienter vars njurvolym – den
totala längdanpassade - ökat med 20% (46% vs
68%; P=0.03)
Cadnapaphorchai MA et al, Clin JASN, 2014
Torres VE, Harris PC, Kidney Int 2009
Behandling
• Tolvaptan (vasopressin V2 receptor antagonist)
blev ej godkänd i USA
• Rapamycin (mTOR inhibitor) varierande
resultat i kliniska prövningar
Asymptomatiska riskbarn
• Screening?
mindre kontroversiellt?
• Effektiv behandling?
• Psykologiska aspekter
• Etiska aspekter
Asymptomatiska riskbarn
• BT, u-sticka vartannat år
• UL?
• Genetisk testning?
Autosomalt recessiv polycystisk
njursjukdom (ARPKD)
Mikrocystor- dilatation av
samlingsrören
ARPKD
• 1:20.000
• Orsakas av mutationer i PKHD1 genen
(polycystic kidney and hepatic disease 1)
• Polycystisk njursjukdom
• Leversjukdom:
Kongenital leverfibros (portal fibros, proliferation av
gallgångar, hypoplasi av v. portae grenar)
Caroli sjukdom (icke-obstruktiv dilatation av
intrahepatiska gallgångar)
ARPKD
• Typisk debut hos spädbarn, ofta neonatalt
• Antenatalt: förstorade njurar, intrauterin
njursvikt, oligo/anhydramnios
• Neonatalt: respiratorisk insuff (lunghypoplasi),
problem med salt/vatten balans, njurinsuff,
30% överlever inte
• Spädbarnsålder: hypertension, njurinsuff,
palpabra njurar
Pojke född 2008
• Första barnet, föräldrar - kusiner
• Normal graviditet fram till v 36, akut sectio
pga hotande fosterasfyxi. FV 2.360 g
• IRDS med bilat pneumothorax
• Extuberas till CPAP 4: levnadsdygnet, andas
själv sedan 6:e levnadsdygnet
Pojke född 2008
• Dålig urinproduktion, uppspänd buk :
• 1:a UL- lätt förstorade 5,5 cm stora hyperekogena
njurar med dålig differentiering mellan cortex och
medulla
• Vid 6 d ålder 7,5 cm stora njurar, ingen
differentiering mellan cortex och medulla,
genomsatta av små cystiska förändringar
• Dilaterade intrahepatiska gallvägar i höger leverlob
Pojke med ARPKD
• Tillväxt av njurarna:
1mån: 8,5 cm bilat
2 mån: 11,5 cm bilat
3-4 mån: 12,5 cm bil
• Mutation i PKHD1
c.107C>T
(p.Thr36Met) exon 3
Tilltagande hypertoni
• BT upp till 160 systoliskt
• Vikt 5,4 kg
• Kräver multifarmakol behandling
•
•
•
•
•
•
K. Captopril 2 mg 10 mg x 3 ( max dos 6 mg/kg)
T. Losartan 5 mg x 2 (max dos 2 mg/kg)
M. Impugan 10 mg/ml 4 mg x 3
M. Nifedipin 2 mg/ml 3,6 mg x 4 (max dos 3 mg/kg)
M. Propranolol hydroklorid 1mg/mL 7 mg x 4 (max dos 5 mg/kg)
Inj. Catapressan 150 µg/ml 50 µg x3
Tilltagande njursvikt
• 1 år
GFR 24 mL/min/1,73 m2
• 3 år
GFR 11 mL/min/1,73 m2
Hö nefrektomi,
peritoneal dialys
• 4 år
njurtransplantation
med nekronjure
Hepatosplenomegali
•
•
•
•
•
•
•
5 år
Lever ca 4 cm, mjälte 2 cm nedom arcus
Trombocytopeni kring 100
Hypersplenism?
Portal hypertension?
Kliniskt välmående, fin transplantfunktion
Leverprover normala
Caroli syndrom
• UL lever:
tilltagande vidgning av intra-/extrahepatiska
gallvägar
rättvänt flöde i portakärlen
• Leverbiopsi: uttalad fibros
• Gastroskopi: inga esofagus varicer
Nefronoftis komplex
• Heterogen grupp av ärftliga njursjukdomar
med AR nedärvning
• Grekisk ord för ”desintegration av nefroner”
• Den vanligaste genetiska sjukdomen som leder
till terminal njursvikt hos barn och ungdomar
Nefronoftis
• Mutationer i nefrocystin
(NPHP1-13) gener
• NPHP1 vanligaste
• Kliniska former:
- Infantil
- Juvenil
- Adolelescent
Extrarenala
manifestationer 10-20%:
• Retinitis pigmentosa
• Leverfibros
• Skelettanomalier
• Cerebellär ataxi
Juvenil nefronoftis
Tubulointerstitiell nefropati
• ↓urin koncentrationsförmåga, ofta omärkt, ibland
sekundär enures
• Försämrad tillväxt
• Utredning av anemi, acidos, hyponatremi
• UL normalt stora njurar utan kortikomedullär
differentiering (senare i förloppet små cystor i medullan)
• Ca 25% orsakas av mutation i NPHP1 genen
• Progressiv njurfunktionsförsämring leder till terminal
njursvikt (medel 13 år, ca 4 år efter symptomdebuten)
Algoritm för genetisk analys
End stage renal disease (ESRD)
Retinitis pigmentosa (RP)
Salomon R et al Pediatr Nephrol, 2009
Uromodulin associerade
njursjukdomar
• Medullär cystnjursjukdom 2 (MCKD 2)
• Familjär juvenil hyperurikemisk nefropati
(FJHN)
• Glomerulocystisk njursjukdom (GCKD)
Uromodulin (Tamm-Horsfall)
associerade njursjukdomar
• AD nedärvning
• Mutationer i UMOD genen, identisk mutation kan
orsaka alla tre fenotyper (modifierande genetisk eller
miljöfaktor?)
• Mutant uromodulin kan inte inkorporeras i apikala
cilien i epiteliala celler i Henles slynga
• Tubulointerstitiella nefropatier med långsam progress
till terminal njursvikt
Uromodulin associerade
njursjukdomar
Familjär juvenil
hyperurikemisk
nefropati
Medullär
cystnjursjukdom 2
Glomerulocystisk
njursjukdom
Debutålder
3-17 år
Ungdom eller vuxen
ålder
Spädbarn/ungdoms
ålder
Ålder för ESRD
2-4 dekaden
Efter 4:e dekaden
När som
Hyperurikemi
De flesta pat
Vanligt
Ovanligt
Gikt
Vanligt
Ovanligt före vuxen
ålder
Ovanligt
Renal
bilddiagnostik
Medullära
cystor ovanliga,
sent i förloppet
Medullära cystor
förekommer
Iorember FM, Pediatr Nephrol, 2014
Glomerulocystisk njursjukdom (GCKD)
• Associerad med :
GCKD i ADPKD
(tidig debut)
Nefronoftis (NPHP3)
Familjär hypoplastisk
GCKD (HNF1β)
• Vid olika syndrom
• Obstruktiv GCKD (med
eller utan dysplasi)
• Sporadisk (sekundär till
ischemi, läkemedel)
Pat med atypiskt HUS
HNF-1β (hepatocyt nucleär faktor)
• Transcriptions faktor viktig för embryonal
utveckling av njurar, pancreas, lever, genitalia
• AD
• Extremt heterogen fenotyp
• Bilaterala makrocystor vanliga,
njurhypoplasi/dysplasi
• Diabetes eller nedsatt glukos tolerans
• Förhöjda lever enzymer
• Hyperurikemi
• Hypo Mg
• Genitala missbildningar (uterus bicornis)
Flicka född 2003
•
•
•
•
Normal graviditet och förlossning
Söker vid 6 mån åldern pga andningsbesvär
Stora palpabla resistenser i buken bilat
Välutvecklad för åldern, inga dysmorfa drag
Flicka med polycystnjurar
• Kraftigt förstorade
njurar 13 cm bilat
• Makrocystor utan
påvisbart parenkym
• Normala njurprover
• U- sticka blank
• BT 80/40
Flicka med polycystnjurar och
hudförändringar
4 år gammal
• Flera olikstora
hypopigmenterade hud
fläckar på bålen och
extremiteter
Tuberös skleros
Astrocytom vä ögonbotten
Rhabdomyom i den vä
kammaren och septum
Tuberös skleros
Tuberös skleros
•
•
•
•
Vid 2 års ålder
Normal GFR 126 mL/min/1,73 m2
Hypertoni- medicinerar med ACE hämmare
Genetik: stor interstitiell deletion på
kromosom 16, omfattande delar av
TSC2 / PKD1 generna
Typisk för contiguous gene syndrom - förklarar
tidigt debut av cystisk njursjukdom
Tack för uppmärksamheten
