RAV HCV Bakgrund 2016

Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
Läkemedelsbehandling av hepatit C-virusinfektion
hos vuxna och barn 2016
– Bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.
Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Naturalförlopp och behandlingsindikationer vid hepatit C
Rune Wejstål, Gunnar Norkrans
Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer
Olle Karlström
Behandling och uppföljning av hepatit C vid levercirros
Soo Aleman, Olle Karlström
Antiviral behandling av patienter före och efter levertransplantation
Maria Castedal, Ola Weiland
Läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer mot hepatit Cvirusinfektion
Olle Karlström
Betydelsen av resistens mot direktverkande antiviraler (DAAs) vid interferon-fri
behandling av hepatit C infektion och eventuell resistenstestning
Martin Lagging
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
1
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
Naturalförlopp och behandlingsindikationer vid hepatit C
Rune Wejstål, Gunnar Norkrans
Sammanfattning
De flesta individer som smittas med hepatit Cvirus (HCV) utvecklar en kronisk infektion.
Denna har ett livslångt förlopp och ger i allmänhet en långsamt tilltagande fibrosutveckling i
levern. En bedömning av varje patients fibrosutveckling är väsentlig för att kunna behandla
infektionen i rätt tid och därmed undvika utveckling av allvarlig leversjukdom, i första hand
sviktande leverfunktion eller hepatocellulär
cancer. Framgångsrik behandling innebär även
att patienten blir smittfri. Metoder för ickeinvasiv bedömning av fibros har utvecklats och
minskat behovet av leverbiopsi.
Naturalförlopp
För att kunna belysa behandlingsindikationerna måste man klargöra naturalförloppet hos
hepatit C-virussmittade (HCV-smittade), både i
gruppen som helhet och hos den individuella
patienten.
Hepatit C leder, hos majoriteten av dem som
smittas, till en kronisk infektion. Den akuta
infektionen är oftast asymtomatisk (hos 80 %),
varför den sällan upptäcks. I 25–50 % av fallen
läker infektionen ut spontant inom de första 6 (–
12) månaderna. Därefter är chansen till spontan
utläkning mycket låg.
I en litteraturgenomgång redovisas 31 studier
på vuxna patienter, med en genomsnittlig utläkningsfrekvens på 26 % (1). Vid akut symtomatisk
infektion läkte fler (31 %) än vid asymtomatisk
posttransfusionshepatit (18 %). Kvinnor läkte ut i
större utsträckning än män (40 % vs 19 %), men
ingen skillnad sågs avseende HCV-genotyp eller
ålder. I en annan studie av 632 patienter med
akut HCV-infektion läkte 25 % inom ett år (2).
Här sågs att kvinnor, IL28B CC-genotyp och HCVgenotyp 1 oftare läkte ut. Inverkan av HCV-genotyp och IL28B var störst hos kvinnor. I en stor
pågående retrospektiv-prospektiv studie av unga
kvinnor som fick anti-D-immunglobulin kontaminerat med HCV-genotyp 1 i Tyskland i slutet
av 70-talet, sågs spontan utläkning hos cirka 50
% (3,4). Liknande siffror ses i en motsvarande
patientgrupp som har följts på Irland (5).
När den kroniska infektionen etablerats leder
den till en oftast långsamt progredierande sjukdom, där inflammationen i levern leder till en
tilltagande fibros (6). Hastigheten varmed fibrosutveckling sker varierar mycket mellan olika
individer och ett flertal faktorer har identifierats
som skyndar på fibrosutvecklingen (Faktaruta 1).
Efter i allmänhet flera decennier kan fibrosen
övergå till levercirros vilket, beroende på vilken
typ av population som studerats, ses hos cirka 4–
24 % efter 20 års sjukdomsduration (7). Lägst
frekvens levercirros ses bland kvinnor och unga
individer. I den tyska studien av anti-D-immunglobulinsmittade unga kvinnor sågs efter 25 år
levercirros hos endast 0,5 % av patienterna, men
hos 9,3 % efter 35 år (3,4). Naturalförloppsstudierna blir svårare att värdera allt eftersom
effektiv behandling nu ges, framför allt till dem
med svårare sjukdom, och långtidsföljda obehandlade patienter blir färre.
Fibrosutvecklingen sker gradvis och vid histologisk bedömning (leverbiopsi) används olika
kriterier för stadieindelning av fibrosen. I Sverige
används i allmänhet kriterier enligt Ludwig och
Batts, vilket ganska väl motsvarar den mer
internationellt använda Metavirskalan. Stadieindelning sker enligt en femgradig skala där F0–F1
avser ingen eller minimal fibros, F2 måttlig
fibros, F3 fibros med bryggbildning och F4 cirros.
I denna skala finns ingen linjär kvantitativ
relation mellan stadierna vad gäller mängden
fibros i levervävnaden. Flera studier visar att
fibrosprogressionen mellan stadierna i början
sker mycket långsamt, men efter att ha nått
stadium F2, och framförallt F3, sker progressen
snabbare. I en metaanalys av histologisk fibrosprogression vid kronisk hepatit C uppskattades
att 16 % utvecklar cirros efter 20 år och 41 %
efter 30 år (8). Det går således betydligt snabbare
senare i förloppet.
Om patienten utvecklar cirros finns en årlig
risk för utveckling av hepatocellulär cancer (HCC)
på cirka 3–4 % och en femårig kumulativ risk i
USA och Europa på 17 % (9). Det finns även risk
för sviktande leverfunktion som i slutstadiet
leder till döden om patienten inte kan levertransplanteras. Även vid HCC används i vissa fall transplantation som led i en behandling, men generellt
är femårsöverlevnaden vid HCC låg, mindre än 15
%. I Sverige har knappt 20 % av de som
levertransplanteras kronisk hepatit C.
I Faktaruta 1 redovisas de vanligaste faktorerna som tycks försämra prognosen vid kronisk
hepatit C (6). Risken för snabbare fibrosutveckling ökar speciellt vid högt alkoholintag, påtaglig
inflammation i levern och samtidig im-munosuppression. Även infektion med genotyp 3 (ofta
associerat med leversteatos) har sämre prognos
(10). Yngre personer har ett långsammare förlopp. Kaffe anses minska fibrosutvecklingen (11).
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
2
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
Faktaruta 1. Faktorer som skyndar på
fibrosutvecklingen vid kronisk hepatit C.
• Högt alkoholintag
• Inflammation i levern (långsammare
progression om normala ALAT-nivåer eller
mindre inflammation histologiskt)
• Immunosuppression
• Högre ålder vid smittotillfället
• Högre ålder under uppföljning
• Manligt kön
• Hiv- eller hepatit B-coinfektion
• Genetiska faktorer
• Diabetes mellitus, insulinresistens
• Fetma, leversteatos
• Genotyp 3-infektion
• Rökning
Förutom risken för cirros och HCC förekommer associerade extrahepatiska manifestationer av hepatit C, vanligast kryoglobulinemi
med exempelvis vaskulit och glomerulonefrit
(12). Vid samkörning av nationella dödsorsaksoch diagnosregister i Sverige, var speciellt nonHodgkin lymfom och multipelt myelom överrepresenterat bland hepatit C-smittade (13). En
högre dödlighet sågs generellt bland hepatit Cpatienter, särskilt avseende leverrelaterad död
(35 gånger högre risk jämfört med normalbefolkningen) (14).
Även utan cirros finns flera studier som visar
att livskvaliteten är sänkt hos de kroniskt
infekterade patienterna och att denna förbättras
om infektionen behandlas och läker ut (15).
Kognitiv dysfunktion, trötthet och depression är
vanligare hos patienter med kronisk hepatit C.
Studier har även påvisat HCV-RNA i hjärnvävnad
och cerebrospinalvätska, vilket kan tyda på att
HCV även replikerar i centrala nervsystemet (16).
Det förefaller som att några patienter utvecklar
en kronisk ”ockult” HCV-infektion, där dock olika
studier ger motsägelsefulla resultat och mekanis-
merna för eventuell viruspersistens är oklara
(17). Dessa individer är HCV-RNA-negativa i
serum men har påvisbart HCV-RNA i levervävnad
eller perifera mononukleära blodceller (peripheral blood mononuclear cells, PBMC). Den
kliniska signifikansen av ”ockult hepatit C” är
fortfarande oklar.
Bedömning av fibrosutvecklingen hos
den enskilde patienten
Fibrosskattning är viktig eftersom fibrosstadiet är den bästa prediktorn för sjukdomsprogression vid kronisk hepatit C och är därför även
en väsentlig del av prioritering inför behandling
av sjukdomen. Icke-invasiv fibrosskattning med
elastografi (mätning av leverstyvhet), eventuellt i
kombination med serumbiomarkörer, kan oftast
ersätta leverbiopsi (18,19).
Testerna bör ha god prestanda att detektera
F2–F4 eftersom behandlingen då anses indicerad.
Särskilt viktigt är att precisionen är mycket god
för F4.
De klart mest utvärderade icke-invasiva markörerna är f.n. det enkla Aspartate Aminotransferase to Platelet Ratio Index (APRI), FibroTest®,
som är ett patenterat kommersiellt tillgängligt
biotest, samt transient elastografi (FibroScan®).
Testernas tillförlitlighet/precision, prediktionsvärden och prestanda med sannolikhetskvoter
och/eller grafisk beskrivning i form av ROCkurvor (ROC, Receiver Operating Characteristics)
redovisas (20–22). Som exempel visas AUROCvärden (AUROC, arean under ROC-kurvan) för de
tre mest studerade metoderna i Tabell I. ROC
redovisar grafiskt testmetodernas prestanda i en
ROC-kurva. Om AUROC är > 0,9 är testerna
utmärkta, om 0,8–0,9 goda, om 0,7–0,8
acceptabla och därunder dåliga.
I Tabell II ses bland annat prediktiva värden
för diagnostik av F4 med dessa test. Olika cut offvärden påverkar de prediktiva värdena.
Tabell I. AUROC-värden för tre validerade ickeinvasiva metoder (19,20)
Test
APRI
FibroTest
FibroScan
F2-F4
0,77
0,79
0,84
AUROC-värden
F3-F4
0,80
0,89
F4
0,83
0,86
0,94
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
3
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
Tabell II. Prediktiva värden för non-invasiva test vid diagnostik av cirros hos 298 konsekutiva patienter med
HCV-infektion (modifierad tabell efter Castéra L et al. 2009 (27))
Ickeinvasiva
test
Cut offvärden
FibroScan®
(kPa)
(ej
bedömbart
N = 10)
FibroTest
< 12,5
≥ 12,5
< 14,6
≥ 14,6
Patient
med
cirros
(N = 70)
11
55
19
47
Patient
utan
cirros
(N
=228)
212
10
217
5
Sens.
(%)
Spec,
(%)
83
95
85
95
90
71
98
90
92
89
55
52
86
88
79
62
81
70
< 0,75
31
197
≥ 0,75
39
31
51
86
APRI
< 1,0
25
186
64
81
Ej
24
29
klassat
≥ 2,0
21
13
30
94
PPV = postitivt prediktivt värde; NPV = negativt prediktivt värde.
En bedömbar elastografi har bättre prestanda
(AUROC) än serumbiomarkörer både för F4 och
för F2–F4. En nackdel med FibroScan® är dock
att drygt 15 % av undersökningarna tidigare ej
har varit tolkningsbara (22). Undersökarträning
och teknisk utveckling (med probe för överviktiga) har avsevärt förbättrat dessa resultat.
Falskt förhöjda värden med FibroScan®
erhålls om föda intagits inom 2–3 timmar före
undersökningen. Även inflammation med förhöjda ALAT-nivåer i blodet påverkar mätresultatet även om undersökningen är tekniskt fullgod. Hög alkoholkonsumtion, hjärtsvikt, förhöjt
centralt ventryck och cholestas ger också falskt
förhöjda värden (23).
Skillnader i prestanda mellan olika serumbiomarkörer är relativt liten, och resultat som bygger på indexformler med enkla rutinprov skiljer
sig endast måttligt från väsentligen kostsammare
kommersiella test. Om elastografi är tillgänglig
finns alltså inget egentligt behov av kommersiella
serumbiomarkörer. En kombination av elastografi och en serummarkör kan dock sannolikt
förbättra prestanda något. Det tycks även gälla
för en kombination av två olika serummarkörer
(24–26), vilket kan bli aktuellt om FibroScan®utrustning saknas eller undersökning inte ger
bedömbart resultat.
Det är under alla omständigheter angeläget
att man gör en rimlighetsbedömning av resultaten av den icke-invasiva fibrosskattningen utifrån anamnes, status och andra laboratoriedata, i
relation till eventuell förekomst av faktorer som
är associerade till fibros och fibrosprogression.
Icke-invasiv fibrosskattning med elastografi
har alltså större precision att identifiera F4 jämfört med mindre avancerad fibros. Trots detta,
PPV
(%)
NPV
(%)
Andel
korrekt
klassificerade
patienter (%)
samt att det är svårt att välja ”rätt” cut off-värden
för stadiediagnostiken, så är denna metod
användbar för fibrosdiagnostik och sannolikt
användbar för diagnos av kliniskt signifikant
portal hypertension (28).
Behandlingsindikationer
Behandlingen syftar framför allt till att, genom
att läka ut infektionen, hejda fortsatt fibrosutveckling och undvika framtida sviktande leverfunktion eller cancerutveckling. Den kroniska
sjukdomen påverkar även livskvaliteten enligt
flera studier och framgångsrik behandling förbättrar denna (15). Risken för smittöverföring till
sexualpartner, från mamma till barn i samband
med förlossning och mellan narkotikamissbrukare minskar eller försvinner helt.
Akut hepatit C
Cirka 50 % av patienterna med akut hepatit C
är redan anti- HCV-positiva vid diagnos, varför
bedömningen måste grundas på eventuellt
tidigare negativt anti-HCV och klinik, eller höga
laboratorieparametrar förenliga med akut hepatit
(HCV-RNA, ALAT, ASAT och bilirubin).
Gynnsamma faktorer för spontan utläkning
inkluderar symtomatisk akut sjukdom, kvinnligt
kön, låg ålder och IL28B CC genotyp. Flera studier
med interferonbehandling har visat att behandling av akut hepatit C inom 12 veckor från
diagnos, i mycket hög utsträckning (> 80 %) leder
till utläkning och därmed förhindrar övergång till
kronisk hepatit. Behandlingsstart senare än 12
veckor efter diagnos ger sämre resultat. De flesta
behandlingsstudier har undersökt patienter med
symtomatisk akut infektion och i allmänhet
räcker monoterapi med pegylerat interferon
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
4
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
under 24 veckor, oberoende av HCV-genotyp
(29,30). De direktverkande antiviralerna (DAA)
är godkända för behandling av kronisk hepatit C.
Aktuella behandlingsregimer kan dock antas ha
god aktivitet även vid behandling av akut hepatit
C och en mindre studie med hög utläkning efter 6
veckors behandling finns rapporterad (31).
det har därför uppmärksammats som angeläget
att erbjuda dessa patienter antiviral behandling
före graviditet.
Svår påverkan av livskvalitet, med extensiv
trötthet och nedsatta kognitiva funktioner, kan
vara en extrahepatisk manifestation av hepatit C
och fynd av virus- RNA i likvor hos patienter med
denna symtomatologi har beskrivits.
Kronisk hepatit C
Med de nu tillgängliga direktverkande antivirala läkemedlen (DAA) kan över 90 % av de
HCV-infekterade botas från infektionen. Dessa
behandlingsregimer utan interferon tolereras väl,
har få biverkningar liksom även färre kontraindikationer, vilket innebär att antiviral behandling
kan ges till flertalet patienter, även de med
avancerad leversjukdom. För interferonbaserade
behandlingar utgjorde risken för biverkningar en
begränsning av vilka som kunde erbjudas
behandling. På grund av en betydligt bättre
säkerhetsprofil anses behandling med DAAkombinationer utan interferon indicerad i alla fall
med kronisk hepatit C-infektion där kontraindikation inte föreligger.
Alla patienter kommer inte att utveckla cirros
eller allvarlig leversjukdom, även om andelen
ökar med stigande ålder och sjukdomsduration.
Varje patient måste därför bedömas utifrån
risken att utveckla allvarlig leversjukdom och erbjudas behandling så tidigt att bestående leverskada undviks, eller om sådan redan uppkommit,
att allvarlig progress och komplikationer undviks.
Det är därför viktigt att man gör en bedömning av
patientens fibrosutveckling, med vilken hastighet
denna progredierar samt om komplikationer
föreligger (se tidigare avsnitt).
De patienter som uppnått stadium F3–F4
löper relativt stor risk att inom de närmaste åren
utveckla hepatocellulär cancer och/eller sviktande leverfunktion. Det är därför angeläget att
kronisk hepatit C behandlas innan avancerad
leverfibros (F3–F4) uppstått.
Patienter med F2 eller lägre är efter framgångsrik behandling av HCV-infektionen botade
från leversjukdom, om inte någon annan sådan
samtidigt föreligger, och behöver därefter ur
leversynpunkt inte följas upp ytterligare.
Levertransplanterade bör behandlas vid
tidigast lämpliga tillfälle, liksom övriga organeller stamcellstransplanterade, eftersom snabbare fibrosutveckling förväntas även hos dessa
patienter på grund av given immunosuppression.
Vid extrahepatiska manifestationer av hepatit
C, såsom kryoglobulinemi eller glomerulonefrit,
krävs skyndsamt insättande av behandling för att
minska risken för allvarliga komplikationer.
Hepatit C hos en gravid kvinna utgör en smittrisk på 1-5% för barnet vid förlossningen och
utgör dessutom hinder för IVF-behandling och
Referenser
1. Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous
viral clearance following acute hepatitis C
infection: a systematic review of longitudinal
studies. J Viral Hepatitis 2006;13:34–41.
2. Grebely J, Page K, Sacks-Davis R, et al. The
effects of female sex, viral genotype, and
IL28B genotype on spontaneous clearance of
acute hepatitis C virus infection. Hepatology
2014;59:109–20.
2. Wiese M, Grungreiff K, Guthoff W, et al.
Outcome in a hepatitis C (genotype 1b) single
source outbreak in Germany - a 25-year
multicenter study. J Hepatol 2005;43:590–8.
3. Wiese M, Fischer J, Löbermann M, et al.
Evaluation of liver disease progression in the
German hepatitis C virus (1b)-contaminated
anti-D cohort at 35 years after infection.
Hepatology 2014;59:49–57.
4. Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after
hepatitis C infection from contaminated anti-D
immune globulin. Irish Hepatology Research
Group. N. Engl J Med 1999;340:1228–33.
5. Seeff LB. The history of the “natural history” of
hepatitis C (1968- 2009). Liver International
2009;29(s1):89–99.
6. Freeman AJ, Dore GJ, Law MG, et al. Estimating
progression to cirrhosis in chronic hepatitis C
virus infection. Hepatology 2001;34:809– 16.
7. Thein H-H, Yo Q, Dore GJ, et al. Estimation of
stage-specific fibrosis progression rates in
chronic hepatitis C virus infection: a metaanalysis and meta-regression. Hepatology
2008;48:418–38.
8. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, et al.
Hepatocellular carcinoma in cirrhosis:
Incidence and risk factors. Gastroenterology
2004;127:S35– S50.
9. Bochud PY, Cai T, Overbeck K, et al. Genotype
3 is associated with accelerated fibrosis
progression in chronic hepatitis C. J Hepatol
2009;51:655–66.
10. Freedman ND, Everhart JE, Lindsay KL, et al.
Coffee intake is associated with lower rates of
liver disease progression in chronic hepatitis
C. Hepatology 2009;50:1360–9.
11. Negro F, Forton D, Craxì A, et al. Extrahepatic
morbidity and mortality of chronic hepatitis C.
Gastroenterology 2015;149:1345-1360.
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
5
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
12. Duberg A-S, Nordström M, Törner A, et al.
Non-Hodgkin’s
lymphoma
and
other
nonhepatic malignancies in Swedish patients
with hepatitis C virus infection. Hepatology
2005;41:652–9.
13. Duberg A-S, Törner A, Davidsdottir L, et al.
Cause of death in individuals with chronic
HBV and/or HCV infection, a nationwide
community- based register study. J Viral
Hepatitis 2008;15:538–50.
14. Spiegel B, Younossi ZM, Hays RD, et al. Impact
of hepatitis C on health related quality of life:
A systematic review and quantitative
assessment. Hepatology 2005;41:790–800.
15. Fletcher NF, McKeating JA. Hepatitis C virus
and the brain. J Viral Hepatitis 2012;19:301–
06.
16. Welker M-W, Zeuzem S. Occult hepatitis C:
How convincing are the current data?
Hepatology 2009;49:665–75.
17. Sebastiani G, Alberti A. How far is noninvasive
assessment of liver fibrosis from replacing
liver biopsy in hepatitis C? J Viral Hep
2012;19(suppl. 1):18–32.
18. Castera L. Noninvasive methods to assess liver
disease in patients with hepatitis B or C.
Gastroenterology 2012;152:1293–302.
19. Chou R, Wasson N. Blood tests to diagnose
fibrosis or cirrhosis in patients with chronic
hepatitis C virus infection. Ann Intern Med
2013;158:807–20.
20. Friedrich-Rust M, Ong M-F, Martens S, et al.
Performance of transient elastography for the
staging of liver fibrosis: A meta-analysis.
Gastroenterology 2008;134:960–74.
21. SBU Alert-rapport nr 2013-01. Transient
elastografi vid misstänkt leverfibros och
levercirros. 2013-03-13.
22. Castéra L, Foucher J, Barnard P-H, et al. Pitfalls
of liver stiffness measurement: a 5-year
prospective study of 13,369 examinations.
Hepatology 2010;51:828–35.
23. Castéra L, Sebastiani G, Le Bail B, et al.
Prospective comparison of two algorithms
combining non-invasive methods for staging
liver fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol
2010;52:191–8.
24. Sebastiani G, Halfon P, Castera L, et al. Safe
biopsy: A validated method for large-scale
staging of liver fibrosis in chronic hepatitis C.
Hepatology 2009;49:1821–7.
25. Calès P, Boursier J, Ducancelle A, et al.
Improved fibrosis staging by elastometry and
blood test in chronic hepatitis C. Liver Int
2014;34:907– 17.
26. Castéra L, Le Bail B, Roudot-Thoraval F. Early
detection in routine clinical practice of
cirrhosis and oesophageal varices in chronic
hepatitis C: Comparison of transient
elastography (FibroScan) with standard
laboratory tests and non-invasive scores. J
Hepatol 2009;50:59–68.
27. Friedrich-Rust M, Poynard T, Castera L.
Critical comparison of elastography methods
to assess chronic liver disease. Nature
Reviews Gastroenterology & Hepatology
2016;13:402-411.
28. Corey KE, Mendez-Navarro J, Gorospe EC, et
al. Early treatment improves outcomes in
acute hepatitis C virus infection: a metaanalysis. J Viral Hepatitis 2010;17:201–7.
29. Wiegand J, Deterding K, Cornberg M, et al.
Treatment of acute hepatitis C: the success of
monotherapy with (pegylated) interferon a. J
Antimicrob Chemoter 2008;62:860–5.
30. Deterding K, Spinner C, SchottE, et al. Six
weeks of Sofosbuvir/Ledipasvir (SOF/LDV)
are sufficient to treat acute hepatitis C virus
gentype 1 monoinfection: The Hepnet acute
HCV iv study. J Hepatology 2016;64:S211
(abstract)
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
6
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria
regimer
Olle Karlström
Sammanfattning
De interferonfria behandlingsregimer som
presenteras i denna översikt är sådana som
studerats med positiva utfall i stora pivotala
studier eller där behandlingen uppvisat påtagligt
goda behandlingsresultat i mindre studier, vilka
kan anses vara extrapolerbara på basis av andra
data.
Som en följd av en mycket snabb utveckling av
direktverkande antivirala substanser (direct
acting antivirals, DAA) mot hepatit C-virus, och då
fördelarna med interferonfria regimer gentemot
interferonbaserad terapi tidigt var uppenbar,
finns endast en pivotal jämförande studie mellan
interferonbaserad och interferonfri behandling
(FISSION). Därutöver saknas jämförande studier
mellan olika interferonfria regimer. I den mån
randomiserade kontrollgrupper ingått i studier
har denna generellt erhållit placebo för utvärdering av säkerhet. För flera kombinationsregimer med DAA har patienter randomiserats
mellan olika behandlingsdurationer, med eller
utan tillägg av ribavirin.
Effekten av behandlingarna är mycket hög.
Samtliga regimer är väl tolererade, endast någon
eller några procent av patienterna avslutade
behandling på grund av biverkningar. Virologisk
orsak till non-respons består för de allra flesta
regimer i praktiken av relaps efter avslutad
behandling. Med sofosbuvir-fri regim (Viekirax/
Exviera) utan ribavirin vid genotyp 1a, sågs även
en låg andel med virologiskt genombrott under
behandling (så kallad rebound). För en
efterföljande sofosbuvir-fri regim (Zepatier) var
frekvensen rebound distinkt låg. Övrig orsak till
att inte nå SVR12 (sustained virologic response
vecka 12) gäller mestadels patienter som inte
återkom för uppföljning, men där deras senaste
HCV-RNA-prov var under detektionsnivå och de
därför sannolikt var botade.
Huvudsakligt fokus vid granskning av regimernas antivirala effekt har således legat på
frekvensen av relaps, där risken för relaps ses
minska med längre behandlingsduration. Vid en
sammanfattande bedömning av en behandlingsregim är även möjligheten till effektiv re-behandling efter en eventuell relaps av intresse. Detta
diskuteras separat i avsnittet om resistens i detta
bakgrundsdokument.
Förkortningar som används i tabellerna
BL: Baseline; RBV: ribavirin; TN: Tidigare
obehandlad (treatment naive); TE: Tidigare
behandlad (treatment experienced). Om inte
annat anges avses tidigare behandlingserfarenhet
med peg-interferon (peg-IFN) + RBV.
Genotyp 1-infektion
För genotyp 1-infektion, där antalet studier är
flest, presenteras resultat av interferonfria
behandlingsregimer i tabeller för patienter utan
cirros (Tabell I) respektive med cirros (Tabell IV).
I syfte att minska datamängden och öka antalet
patienter per grupp redovisas poolade data för
patienter med och utan tidigare behandlingserfarenhet i den mån inte utfallen skiljer sig
påtagligt mellan dessa populationer.
Behandlingsdurationerna är i de allra flesta
fall 12 eller 24 veckor. För ledipasvir/sofosbuvir
har även 8 veckors behandling prövats i större
skala, och i mindre skala (fas II) även för kombinationen Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) + Exviera (dasabuvir) + ribavirin.
Patienter utan cirros
Inom ION-3-studien (tidigare obehandlade
patienter utan cirros) testades 8 veckors behandling. Det medförde, som framgår av Tabell II, en
något högre frekvens av relaps, oavsett tillägg av
ribavirin.
Den faktor som i post hoc-analys bäst predikterade risk för relaps med förkortad behandling
var virusmängd vid start av behandling. Som ses i
Tabell II var frekvensen av relaps likvärdig med 8
respektive 12 veckors behandling för patienter
med virusmängd < 6 miljoner IU/ml vid behandlingsstart.
Ledipasvir/sofosbuvir (utan ribavirin) givet i
6 veckor testades inom fas II-programmet
(tidigare obehandlade patienter utan cirros; inom
ELECTRON-studien). Relapsfrekvensen var hög
och företaget gick inte vidare med studier av
denna duration.
Åtta veckors behandling med Viekirax/Exviera + ribavirin utvärderades inom fas II-programmet för samma population som studerades i
ION-3 (tidigare obehandlade patient utan cirros)
(studie M11-652, AVIATOR), för utfall se Tabell
III. Här sågs en ökad frekvens av relaps hos
patienter med genotyp 1a, medan resultat var bra
vid genotyp 1b.
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
7
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
Notera att antalet patienter är lågt.
Tabell I. Utfall med olika regimer, icke-cirrotiker, genotyp 1-infektion.
Studie
Populati
on
R
B
V
Durat
ion
GT1
GT1a
GT1b
Relaps/
virologisk nonresponse
Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir)
TN
ION-1, 2 och 3.
+
8
202/215
(94.0)
201/216
12
(93.1)
517/539
(95.9)
318/328
(97.0)
+
TN/TE
+
24
Utfall likvärdig för GT1a och
GT1b.
11/215 (5,1 %)
9/216 (4,2 %)
10/539 (1.9)
4/328 (1.2)
108/109
(99.1)
1/87 (1,2 %)
110/111
(99.1)
0/98 (0 %)
Epclusa (velpatasvir/sofosbuvir)
ASTRAL-1
TN/TE
-
12
323/328
(98.4)
1/255 (0.4)
Sovaldi + Daklinza (sofosbuvir + daklatasvir)
TN
AI444040
TE
+
-
12
24
+
41/41
39/41
Cirka 80 % hade genotyp
1a.
0/41
0/41
21/21
0/21
20/20
0/20
Sovaldi + Olysio (sofosbuvir + simeprevir)
COSMOS
(COHORT
1)
TE
+
-
2
24
+
13/14
26/27
TN/TE
+
1/14 (7,1 %)
1/27 (3,7 %)
14/15
0/15 (0 %)
19/24
1/24 (4,2 %)
Viekirax + Exviera (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir).
PEARL 2-4
SAPPHIRE 1+2
Cirka 80 % hade genotyp
1a.
185/205
(90.2)
298/300
(99.3)
570/595 (95.8)
562/573
(98.1)
12
Viekirax (utan Exviera och ribavirin), genotyp 1b
TN
12
PEARL-1 + M12-536
110/118
5/118 (4.2)
295/299 (98.7)
Data ej presenterad i
EPAR; non-SVR
reflekterar i stort sett
relapsfrekvens.
Zepatier (grazoprevir/elbasvir)
+
FAS III poolat
12
12
480/506
(94.9)
171/181
(94.5)
126/130 (96.9)
-
16
82/86 (95.3)
68/69 (98.6)
+
16
96/96 (100.0)
58/58 (100.0)
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
8
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
Tabell II. Relaps-frekvens per patientparametrar och behandlingsduration, ION-3.
SOF/LDV, 8v
andel (%), (N = 215)
SOF/LDV, 12v
andel (%), (N = 217)
215/215 (100)
217/217 (100)
10/171 (5,9)
2/172 (1,2)
1/43 (2,3)
1/44 (2,3)
< 1,5
0/52
0/60
≥ 1,5
11/163 (6,8)
3/156 (1,9)
<6
2/123 (1,6)
2/131 (1,5)
≥6
9/92 (9,8)
1/85 (1,2)
2/56 (3,6)
0/56
9/159 (5,7)
3/160 (1,9)
End of treatment response
Relaps per baseline-parameter
Genotyp 1a
1b
HCV-RNA, miljoner IU/ml
IL28B CC
Non-CC
Tabell III. SVR12 med Viekirax/Exviera + ribavirin i 8 eller 12 veckor, tidigare obehandlade utan cirros, M11-652.
enotyp
8 veckor andel (%)
12 veckor andel (%)
1a
47/56 (84)
51/54 (94)
1b
23/24 (96)
25/25 (100)
Patienter med cirros
Antalet cirrotiker som behandlats med
aktuella regimer är mera begränsat (se Tabell IV).
Observera att SOLAR- 1-studien gäller patienter
med dekompenserad cirros (Child- Pugh B/C)
liksom ASTRAL-4 studien (Child-Pugh B), medan
alla övriga studier nedan gäller patienter med
kompenserad cirros.
Regimen med Viekirax + Exviera har studerats
i flest patienter, inom en dedikerad studie för
cirrotiker (TURQUOISE-2). Här fick alla
patienterna ribavirin (oavsett genotyp 1a eller
genotyp 1b). Det är således inte formellt studerat
om den minimala relaps-frekvensen för genotyp
1b vid behandling utan ribavirin även gäller i en
situation med cirros.
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
9
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
Tabell IV. Utfall med olika regimer, kompenserad cirros (eller minimum F3), genotyp 1-infektion.
Studie
ION 1 + 2
Populati
on
RBV
TN/TE
Duration
-
12
Relaps/virologisk nonresponse
GT1b
Utfallet likvärdig för GT1a
och GT1b.
5/56 (8.9%)
51/55
-
54/55
1/55 (1.8%)
58/58
0/58
45/42
4/52 (7,7 %)
42/47
2/47 (4,3 %)
+
TN/TE
(CPT
B/C)
51/56
GT1a
+
24
+
SOLAR-1
GT1
12
4/55 (7.3%)
+
24
-
12
72/73
-
12
60/68 (88.2)
+
12
65/68 (95.6)
1/67 (1.5%)
-
24
65/71 (91.5)
3/71 (4.2%)
12
13/14
Epclusa (velpatasvir/sofosbuvir)
ASTRAL-1
ASTRAL-4
TN/TE
TN/TE
(CPT B)
Utfallet likvärdig för GT1a och
GT1b.
1/73 (1.4%)
5/68 (7.4%)
Sovaldi + Daklinza (sofosbuvir + daklatasvir)
Studie saknas.
Sovaldi + Olysio (sofosbuvir + simeprevir)
COSMOS**
(KOHORT 2)
-
TN/TE
Ca 80 % hade GT1a.
1/14 (7,1 %)
+
25/27
2/27 (7,4 %)
-
16/16
0/16
28/30
0/30
24
+
Viekirax + Exviera (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir)
12
TN
TURQUOISE 2
24
+
12
TE
24
81/86 (94,2
)
70/74 (94,6
)
110/122
(90,2)
95/98 (96,9
)
59/64 (92.9 )
22/22
GT1a:5/64
52/56 (92.9)
18/18
GT1a: 1/56
65/76 (85.5)
45/46
62/65 (95.4)
33/33
(6,3 %)
GT1a: 8/76
(9,2%)
GT1b: 0/46
GT1a: 3/65 (alla rebound).
Viekirax (utan Exviera och ribavirin), genotyp 1b
PEARL-1
TN/TE
-
24
46/47
0/44
TE
-
24
50/52
1/52 (1,9 %)
* En stor andel av patienterna i ION-2 var tidigare behandlade med NS3/4A.
** Fibrosgrad F3 och F4 inkluderades, i proportion cirka 50/50. Andelen TN och TE var också cirka 50/50.
Övriga genotyper
I Tabell V–VII, vilka redovisar data på
behandlingsutfall i studier på patienter med
genotyp 2, 3 respektive 4, presenteras inte
relaps-frekvensen. Andelen patienter som inte
fullföljde var dock mycket låg i samtliga studier.
Det stora flertalet som inte uppnådde SVR12
hade relaps efter avslutad behandling.
Genotyp 2
Sofosbuvir + ribavirin har studerats i större
skala vid genotyp 2, där behandling i 12 veckor
botar flertalet patienter. I närvaro av cirros
och/eller tidigare behandlingssvikt (en indirekt
indikator på negativa prediktiva patientfaktorer)
kan en förlängd behandling sannolikt minska
risken för relaps (se Tabell V).
Ett senare tillskott, sofobuvir/velpatasvir, har
pangenotyopisk inklusive genotyp 2. Naturligt
förekommande polymorfismer (RAVs), såsom
L31M, påverkar vare sig effekt in vitro eller in
vivo. I ASTRAL-1 och-2 studierna läkte i stort sett
alla patienter ut infektionen efter 12 veckors
ribavirinfri behandling (tabell 6).
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
10
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
Tabell V. SVR12 med sofosbuvir + ribavirin, genotyp 2 (poolat FISSION + FUSION + VALENCE).
12 veckor
12 veckor
TN
n/N
TE
(%), (KI90 %)
n/N
Alla
(%), (KI90 %)
2
(94) (91; 96)
69/
0
80
Cirros
1
Nej
1
(95) (91; 97)
56/
/
7
62
2
Ja
2
(90) (77; 97)
13/
3
1
8
18
/4
/
1
3
8
1
Tabell VI. SVR12 med velpatasvir/sofosbuvir,
ASTRAL-1 och -2
3
velpatasvir/sofosbuvir
12 v
Alla
237/238 (99.6)
Cirrhos
29/29
Genotyp 3
16 veckor
Sofosbuvir + ribavirin givet i 24 veckor var
den första rekommenderade interferonfria regimen för behandling av genotyp 3. Som framgår av
Tabell VII är denna behandling förknippad med
en relativt hög relaps-frekvens hos patienter med
cirros och tidigare historia av behandlingssvikt.
Vid godkännandet av NS5A-hämmarna daklatasvir (Daklinza) och ledipasvir (som del i
Harvoni) fanns begränsade data till stöd för
relevant effekt även mot genotyp 3- infektion,
trots betydligt lägre effekt in vitro jämfört med
den som ses mot genotyp 1. Magnituden av effekt
var dock oklar och rekommendationen blev att
NS5A-hämmarna var att rekommendera som del i
trippelregim (med sofosbuvir + ribavirin) för 24
veckors behandling av patienter med hög risk för
relaps med den tidigare godkända regimen
(sofosbuvir + ribavirin i 24 veckor). Vid
jämförelse in vitro uppvisar genotyp 3-virus
betydligt högre känslighet mot daklatasvir än
mot ledipasvir.
ALLY-3-studien stödjer 12 veckors behandling
av icke-cirrotiska patienter med daklatasvir +
sofosbuvir (utan ribavirin), medan relapsfrekvensen var hög för de med cirros (se Tabell VI).
Däremot sågs ingen relevant skillnad avseende
tidigare behandlingsstatus. För närvarande saknas randomiserade studier som jämför utfallet
med sofosbuvir + daklatasvir + ribavirin givet i
12 veckor med förlängd ribavirin-fri behandling
hos cirrotiker. För genotyp 3-infekterade patienter med cirros är därför 24 veckors trippel-
n/N
(86) (78; 92)
31/
35
(90) (82; 96)
24/
26
7/9
(72) (50; 88)
(%), (KI90 %)
(89) (76; 96)
(92) (78; 99)
(78) (45; 96)
sofosbuvir + ribavirin
12 v (ASTRAL-2)
124/132 (93.9)
18/19
behandling att betrakta som det mest säkra
alternativet med denna regim, inte minst med
tanke på oklara möjligheter till interferonfri,
kurativ rebehandling.
Sofosbuvir/velpatasvir är den regim som för
närvarande uppvisat högst utläkning vid behandling av genotyp-3 infektion (mellanstudiejämförelser). Utläkningsfrekvensen med 12 veckors
ribavirinfri behandling var närmare komplett för
patienter utan cirros och tidigare behandlingserfarenhet. Sistnämnda faktorer, liksom närvaron
av NS5A polymorfismen Y93H, var associerade
med en något ökad relapsfrekvens. Ribavirintillägg har rekommenderats för patienter med
cirros (se ”Läkemedel som ingår i interferonfria
behandlingsregimer mot hepatit C-virusinfektion” för ytterligare diskussion). För genotyp-3
infekterade patienter med dekompenserad
cirrhos skall ribavirin alltid vara en del av
regimen. I vilken mån ribavirintillägg påverkar
utfallet vid närvaro av Y93H är inte visat.
I en större studie gav sofosbuvir + ribavirin +
peg-IFN givet i 12 veckor en högre utläkning av
svårbehandlade patienter, än sofosbuvir + ribavirin givet i 24 veckor (BOSON-studien, se avsnittet om Sovaldi i bakgrundsdokumentet ”Läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer mot hepatit C-virusinfektion”). Denna
regim kan vara ett alternativ vid rebehandling av
patienter som inte nått SVR med sofosbuvir +
NS5A-hämmare.
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
11
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
Tabell VII. SVR12 med olika regimer för patienter med genotyp 3.
TN
Regim
n/N
Ej cirros
(%), (KI90 %)
TE
n/N
Cirros
(%), (KI90 %)
n/N
Ej cirros
(%), (KI90 %)
Cirros
n/N (%), (KI90 %)
SOF/VEL 12 v (ASTRAL-3)
160/163 (98)
40/43 (93)
31/34 (91)
33/37 (90)
SOF + RBV 24 v
SOF/VEL 12 v (ASTRAL-4)
SOF/VEL + rbv 12 v
SOF/VEL 24 v
SOF+DCV 12v (ALLY-3)
141/156 (90)
SVR 12: 7/14
11/13
6/12
73/77 (95) (89; 98)
33/45 (73)
Relaps: 6/14
1/12
4/10
11/19 (58) (37; 77)
22/31 (71)
22/38 (58)
SOF+DVC+RBV 12v (ALLY 3+) 1
SOF + DVC + RBV 16v
21/24 (88) (CI95 68,
97)
24/26 (92) (CI95 75,
ALLY3+ inkluderade patienter med F3 (14/50, 28%) och kompenserad cirros
(36/50, 72%) ; 37/50 (74%) var behandlingserfarna.
SOF + RBV 12v 2
SOF + RBV 16v
SOF + RBV 24v
99)
89/145 (61) (54; 68)
86/92 (93) (88; 97)
13/38 (34) (22; 49)
12/13 (92) (68; 100)
14/38 (37) (24; 51)
25/40 (63) (48; 75)
85/100 (85) (78; 91)
5/26 (19) (8; 36)
14/23 (61) (42; 78)
27/45 (60) (47; 72)
SOF/LDV 12v (ELECTRON-2)
SOF/LDV + RBV 12v
15/22 (68) (48; 84)
21/21 (100) (89; 100)
1/3
5/5
25/28 (89) (75; 97)*
17/22 (77) (58; 91)*
(Leroy et al, 2016);
1
2
(33) (2; 86)
(100) (55; 100)
OBS: ASTRAL-4 gäller TE/TN patienter med
dekompenserad cirrhos (Child Pugh B)
32/34 (94) (83; 99)
9/13 (69) (43; 89)
Poolad data från FISSION, FUSION och VALENCE; * SVR4.
Genotyp 4
Den interferonfria regim som studerats hos
flest patienter är Viekirax med eller utan
ribavirin i PEARL-1-studien. Här inkluderades
tidigare obehandlade och behandlade patienter
utan cirros. Observera att Exviera (som är att se
som ett rent genotyp 1-läkemedel) inte ingår i
regimen.
Genotyp-4 infektion utgjorde en analysbar del
av programmen för de två nyare regimerna,
sofosbuvir/velpatasvir och grazoprevir/elbasvir.
Som framgår var effekten med sofosbuvir/velpatasvir optimal, även utan ribavirin; alla
patienter som behandlades läkte ut inklusive
27/27 cirrhotiker (ASTRAL-1). Den sammantagna bedömningen vid godkännandet av
grazoprevir/elbasvir var att behandlingen bör
vara 16 veckor med tillägg av ribavirin vid
behandling av genotyp 4 (se stycke ”Läkemedel
som ingår i interferonfria behandlingsregimer
mot hepatit C-virusinfektion” för bakgrunden till
detta).
Begränsade kliniska data finns även för de
övriga sofosbuvirbaserade regimerna. På basis av
hög effekt in vitro (likvärdig den som ses för
genotyp 1) och kliniska data genererade i
kombination med peg-IFN + ribavirin, bedöms att
samma behandling kan rekommenderas för
genotyp 4-infektion som för genotyp 1-infektion
för dessa regimer. Undantaget gäller möjligen
förkortad behandling (8 veckors behandling), där
konfirmerande studier hos genotyp 4-infekterade
patienter vore önskvärt. SVR12 för interferonfria
regimer vid genotyp 4 redovisas i Tabell VII.
Tabell VIII. SVR12 med olika regimer för patienter med genotyp 4.
Alla
Cirros
116/116 (100)
27/27 (100)
61/63 (96.8)
10/11 (90.0)
grazoprevir/elbasvir + rbv 12v
23/24 (95.8)
4/5 (80.0)
grazoprevir/elbasvir
16v
grazoprevir/elbasvir + rbv 16v
3/5 (60.0)
1/2 (50.0)
8/8 (100)
Viekirax 12v 1
40/44 (91)
4/4 (100)
-
Viekirax + RBV 12v
148/150 (98.7)
57/59 (96.6)
Regim
SOF/VEL 12 v
A
grazoprevir/elbasvir
12v
B
Viekirax + RBV 16v
A
2
60/61 (98.4)
SOF/LDV 12v 2
20/21(95)
7/8 (87.5)
SOF + RBV 12v 3
SOF + RBV 24v
21/31 (68)
3/7 (43)
27/29 (93)
7/7 (100)
ASTRAL-1 Poolade data från fas III. Poolat PEARL-1 (M13-393) + AGATE-1 (M11-665) .
GS-US-337-1119 (1). 3 Egyptian Ancestry Trial (2).
B
1
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
12
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
Genotyp 5 och 6
Den regim som har de flest behandlade patienter
av dessa genotyper inom studieprogrammet är
sofosbuvir/velpatasvir, där 12 veckors ribavirinfri behandling botade i stort sett alla behandlade
patienter inom ASTRAL-1; SVR12 nåddes av
28/29 patienter med genotyp 5 (5/5 cirrotiker)
och 35/35 patienter med genotyp 6 (6/6
cirrotiker).
Resistens – påverkan på behandlingsutfall och möjligheter till re-behandling
Förekomst i den obehandlade patienten
och påverkan på utfall av behandling
Ett antal gensekvenser som medför nedsatt
känslighet för aktuella läkemedel (benämns fortsättningsvis mutationer), förekommer i en så stor
andel av viruspopulationen att de kan detekteras
med vanlig resistensscreening (populationssekvensering) hos en icke försumbar andel av
tidigare obehandlade patienter.
Detta gäller dock inte för sofosbuvir, där den
enda mutation som medför en kliniskt relevant
påverkan på virusets känslighet för sofosbuvir
(S282T i NS5B-genen), inte ses i den obehandlade
patienten ens med känsliga metoder (deep
sequencing). Mutationen, som ger en måttlig
påverkan på känsligheten för sofosbuvir, medför
kraftigt nedsatt replikationsförmåga hos viruset,
och ses endast kortvarigt i samband med
svikt/relaps. Sådant virus reverterar snabbt åter
till vildtypsvirus (utan S282T) i frånvaro av
läkemedelstryck.
För HCV-proteashämmare och NS5A-klassen
ses däremot mutationer som ger nedsatt
känslighet för läkemedlen relativt frekvent i den
obehandlade patienten. I det generella fallet har
dock förekomsten av sådana mutationer en
begränsad påverkan på det kliniska utfallet. Den
sammantagna nyttan av att införa generell
resistensscreening inom HCVbehandling är
därför långt ifrån självklar. Förekomst av cirros
har genomgående varit en starkare prediktor för
att inte nå SVR12.
För NS5A-klassen finns data avseende
genotyp 1-infektion i samband med ledipasvir/sofosbuvir-behandling, som ger intressant information i denna fråga. Vid behandlingsstart (baseline, BL) detekterades ledipasvir-associerade
NS5A-mutationer hos 15 % av patienterna i
Harvoni-programmet. Inom ION-2 studien
(tidigare behandlade med eller utan cirros), sågs
en inte försumbar frekvens av relaps hos de
patienter som behandlades i 12 veckor. I Tabell
VIII visas relaps-frekvens för icke-cirrotiska
patienter som behandlades i 12 veckor. Intrycket
är att närvaron av baselinemutationer påverkar
risken för relaps. Antalet patienter med relaps är
lågt, men i denna population (icke-cirrotiker)
förefaller tillägg av ribavirin eventuellt minimera
risken för relaps i en 12-veckors behandling, i de
fall då NS5A-resistens föreligger vid baseline.
Detta förefaller mekanistiskt rimligt. Vid 24
veckors behandling sågs ingen relaps med
ribavirin-fri behandling, oavsett baselineresistens. Cirrotikerna var få och här är
motsvarande analys inte av samma intresse.
Liknande data saknas för daklatasvir och
genotyp 1-infektion (lågt antal patienter studerade). Här finns istället motsvarande data från
ALLY-3 som ger samma bild vid genotyp-3
infektion. Vid denna genotyp var mutation Y93H
den enda NS5A-mutationen av relevans för utfall.
Den påverkar in vitro-känsligheten för daklatasvir hos genotyp 3-virus påtagligt. Mutationen
detekterades vid baseline hos 13 av 147 (9 %) av
patienterna (en högre andel än förväntat), varav
7 patienter fick relaps. SVR12 för icke-cirrotiker
med Y93H detekterad vid baseline var 6 av 9
(106 av 108 i frånvaro av Y93H). Utfallet
påverkas helt klart, men samtidigt kan man
konstatera att daklatasvir av allt att döma har en
viss kvarstående aktivitet även i närvaro av
Y93H, då sofosbuvir i 12 veckors monoterapi ej
skulle förväntas läka ut genotyp 3-infektion i
denna omfattning. För det senare tillskottet
sofosbuvir/velpatasvir kvarstår en viss påverkan
(ökad risk för relaps) av Y93H vid genotyp-3
infektion (se även Läkemedel som ingår i
interferonfria behandlingsregimer mot hepatit Cvirusinfektion), men för övriga genotyper förefaller närvaro av NS5A-associerade mutationer
inte ha någon klinisk relevans för utfallet.
För simeprevir finns hos genotyp 1a en mutation, Q80K, vars förekomst är påtagligt beroende
av geografisk region (mer i USA än i EU). Q80K
vid baseline påverkade tydligt utfallet då simeprevir gavs i en interferonbaserad behandling.
Hos den begränsade mängd patienter som fick
ribavirin-fri behandling med sofosbuvir +
simeprevir under 12 veckor i COSMOS-studien
sågs också en trend till lägre effekt i patienter
med Q80K. Inverkan på effekten av denna regim
är dock helt klart lägre än då simeprevir ges med
peg-interferon/ ribavirin.
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
13
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
Tabell VIII. Frekvens relaps per närvaro av baseline
NS5A-resistens*, ION-2 (icke-cirrotiker, 12 veckors
behandling).
BL NS5A-resistens
LDV/SOF
andel (%),
(N = 86)
LDV/SOF + RBV
andel (%),
(N = 88)
Ja
4/14 (28,6)
0/12 (0)
Nej
0/72 (0)
0/76 (0)
*Detta gäller ett större antal mutationer (> 2,5faldigt nedsatt känslighet in vitro), men där i
praktiken mutationerna M28, Q30, H58 och Y93
medför påtagligt nedsatt känslighet vid genotyp 1a,
och framför allt mutation Y93H vid genotyp 1b.
Resistensselektion
vid
icke-kurativ
behandling och strategi vid återbehandling
Virologiska fynd (se föregående stycke) och
tillgängliga kliniska data, visar att sofosbuvir kan
återanvändas med bevarad effekt i en re-behandling (oavsett genotyp), se European Public Assessment Report (EPAR) för Sovaldi och Harvoni på
www.ema.europa.eu.
Vid relaps efter behandling med sofosbuvir +
NS5A-hämmare ses NS5A-resistens hos flertalet
patienter (hos cirka 80 % i Harvoni-programmet,
gällande genotyp 1, och 100 % i ALLY-3-studien,
gällande genotyp 3). Sådan resistens förefaller
kvarstå (utan reversion till vildtyp) på basis av
långtidsuppföljningar som gjorts av patienter
som erhållit icke-kurativ behandling med
daklatasvir (3–5).
Aktuella data talar således för att NS5Aklassen inte med säkerhet kan återanvändas med
fullt bevarad effekt. Detta är av särskild betydelse
för genotyp 3-infektion, där en optimerad
behandling då är svår att skapa. Ett undantag till
detta kan vara sofobuvir/velpatasvir, där
närvaron av aktuella NS5A- mutationer (tidigare
obehandlade patienter) inte påverkade utfallet
annat än vid genotyp-3 infektion, och där fortfarande flertalet genotyp 3-infekterade patienter
botades även i närvaro av Y93H. I produktresumén för Epclusa anges därför sofosbuvir/velpatasvir + ribavirin givet under 24 veckor som
ett potentiellt alternativ vid rebehandling av
patienter med tidigare NS5A-erfarenhet, om inte
andra alternativ föreligger.
Vid icke-kurativ behandling som innefattar
HCV-proteashämmare utvecklas klassresistens i
majoriteten av fallen. Mutationer i 155- respektive 168-genen medför korsresistens mellan
första generationens hämmare (telaprevir, boceprevir) och de senare godkända (simeprevir
respektive paritaprevir som del i Viekirax).
Långtidsuppföljning av resistens har skett hos
ett större antal patienter som inte nått SVR under
behandling med telaprevir + peg-IFN/ribavirin.
Under en uppföljningstid på cirka tre år sågs, i
motsats till situationen med NS5A-resistens, i
detta fall en reversion från resistent virus till
vildtypsvirus hos flertalet patienter (6). Pyrosekvensering med hög känslighet (1%-nivå)
användes i studien. Reversion till vildtyp skedde
snabbare vid genotyp 1b (hos i stort sett alla
inom något år) än vid genotyp 1a (inom 2–3 år
hos de flesta men inte alla patienter).
Om nödvändigt kan proteashämmarklassen
sannolikt återanvändas med väsentligen bevarad
effekt, om reversion av virus till vildtyp skett.
Ur ett resistensperspektiv är terapisvikt med
behandlingsregimen Viekirax/Exviera särskilt
ogynnsam då resistens mot både proteashämmar- och NS5A-klassen sågs hos i stort sett
alla patienter, och utöver det även resistens mot
NS5B-klassen (Exviera) hos cirka 50 % av fallen.
Observera att den sistnämnda resistensen inte
påverkar sofosbuvir (sofosbuvir och dasabuvir är
båda hämmare av NS5B, men med olika
verkningsmekanismer och utan korsresistens).
Ribavirin som del av regimen
För den sofosbuvir-fria regimen (Viekirax +
Exviera) är det visat att ribavirin ger en tilläggseffekt vid genotyp 1a-infektion (minskad relapsfrekvens).
Även vid sofosbuvir-baserad regim finns stöd
för en tilläggseffekt av ribavirin vid mycket avancerad leversjukdom. I SOLAR-1 studien inkluderades patienter med genotyp 1-infektion och
avancerad leversjukdom (dekompenserad cirros,
Child Pugh B och C) för behandling med ledipasvir/ sofosbuvir + ribavirin i 12 eller 24 veckor.
Den låga relaps-frekvensen, som inte skiljde sig
påtagligt mellan studiearmarna, stödjer betydelsen av ribavirin vid en kortare behandling, i ljuset
av relaps-frekvensen i ELECTRON-2 där
ledipasvir/sofosbuvir gavs i 12 veckor utan
ribavirin till patienter med Child Pugh B (7 av 20
patienter fick relaps). Utfall med ledipasvir/sofosbuvir med eller utan tillägg av ribavirin
under 12 veckor vid behandling av genotyp 3infektion (ELECTRON-2) talar för en tilläggseffekt
även här (relaps-frekvens 0 av 26 med ribavirin
jämfört med 9 av 25 utan ribavirin).
Studierna med interferonfria regimer ger en
bättre förståelse för biverkningsprofilen hos ribavirin. Andelen patienter som avbröt behandling
på grund av biverkningar inom fas III-studierna
för Harvoni och Viekirax/Exviera var låg och
likvärdig, med eller utan tillägg av ribavirin (< 1
%). I ION-studierna (Harvoni) var andelen
patienter med biverkningar av grad 3–4 liknande
vid behandling utan och med ribavirin (1 % vs 3
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
14
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
%), skillnaden låg i biverkningar av lätt till
måttlig grad (grad 1–2). Om man gör en samtidig
jämförelse av biverkningar som rapporterades
för sofosbuvir + ribavirin jämfört med placebo
inom Sovaldi-studierna tycks, utöver hemolytisk
anemi,
även
trötthet,
insomningsbesvär,
irritabilitet, klåda och möjligen milda/måttliga
utslag, vara kopplat till användning av ribavirin.
I studierna som diskuteras gavs en
viktbaserad dos av ribavirin (1 000 eller 1 200
mg per dygn, brytpunkt 75 kg) och andelen som
sänkte dosen till följd av anemi var 7–10 %.
Denna siffra var likartad (11 %) i TURQUOISE-2
(Viekirax/ Exviera/ribavirin), där bara cirrotiker
inkluderades. Dossänkning på grund av biverkan
var inte förknippat med lägre utläkningsfrekvens.
I den enda större studie som hittills
presenterats för patienter med dekompenserad
cirros (SOLAR-1 med ledipasvir/ sofosbuvir +
ribavirin i 12 eller 24 veckor), var startdosen av
ribavirin 600 mg per dygn, med ökning till
normal dos om det tolererades, och sänkning vid
behov. Här blev mediandosen 600 mg och en
tredjedel tolererade full dos (1 000 eller 1 200
mg). Även i studier hos levertransplanterade har
lägre startdoser använts och lägre tolerabilitet
för ribavirins (monitorerbara) biverkningar har
noterats.
Sammanfattningsvis var viktbaserad dosering
av ribavirin inte förknippat med några
allvarligare biverkningar och dossänkning
krävdes i < 10 % av fallen hos patienter utan
dekompenserad cirros.
Behandling av patienter med samtidig
HIV- och HCV-infektion
De studieresultat som presenterats (genotyp
1-infektion) uppvisar liknande utläkningsfrekvenser som hos monoinfekterade.
HCV-regimens interaktionspotential är av
praktisk betydelse, eftersom många hiv-läkemedel interagerar kraftigt med andra läkemedel,
inklusive de som ingår i HCV-regimerna. För
många patienter kan hiv-behandlingen vid behov
justeras, till exempel till en integrashämmarbaserad behandling, som kan ges tillsammans
med samtliga diskuterade HCV-regimer. Det är av
stor vikt att potentialen för läkemedelsinteraktion övervägs noggrant i god tid inför behandling.
I ION-4 (8) gavs ledipasvir/sofosbuvir under
12 veckor till patienter utan eller med tidigare
HCV-behandling. Andelen cirrotiker var cirka 20
%. Alla stod på framgångsrik behandling av hivinfektionen, där tillåtna hiv-regimer framgår av
Tabell IX. Antalet patienter var begränsat, men
frekvensen av relaps ter sig något högre med
efavirenz-baserad behandling än med raltegravir,
där efavirenz till skillnad från raltegravir (och
rilpivirin) medför en minskad exponering av
ledipasvir (AUC – 35 %).
Tabell IX. Utfall i ION-4.
TDF + FTC + EFV
antal (%), (N = 160)
TDF + FTC + RAL
antal (%), (N = 146)
TDF + FTC + RPV
antal (%), (N = 29)
Alla
antal (%), (N = 335)
SVR12
151 (94)
141(97)
28 (97)
320 (96)
Relaps
8 (5)
2 (1)
0
10 (3)
TDF: tenofovir; FTC: emtricitabin; EFV: efavirenz; RAL: raltegravir; RPV: rilpivirin.
Tabell X. SVR12 i ALLY-2.
Genotyp
8 veckor (TN), andel (%)
12veckor (TN), andel (%)
GT1
31/41 (76)
123/127 (97)
GT2
5/6
13/13
GT3
2/3
10/10
GT4
3/3
TN: tidigare obehandlad (treatment naive); TE: tidigare behandlad (treatment experienced).
I ALLY-2 (se Tabell X) gavs sofosbuvir + daklatasvir till patienter med pågående välfungerande hiv-behandling (7). Dosen av daklatasvir
(normaldos 60 mg) justerades beroende på hivregimen (30 mg vid boostrad proteashämmare,
90 mg vid NNRTI-baserad behandling, rilpivirin
undantaget). Förutom genotyp 1 inkluderades
även ett mindre antal patienter med genotyp 2, 3
och 4. Cirros förelåg hos 15 % av patienterna.
Tidigare obehandlade patienter (TN) erhöll 8
eller 12 veckors behandling och tidigare
behandlade (TE) erhöll 12 veckors behandling.
På basis av denna studie kan inte en förkortad
behandling (8 veckor) rekommenderas för co-
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
15
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
infekterade patienter för närvarande, då relapsfrekvensen var klart högre.
Preliminära resultat har presenterats från
TURQUOISE-1 för behandling av genotyp 1-infekterade patienter, med eller utan tidigare HCVbehandling, där 20 % hade cirros. Viekirax +
Exviera + ribavirin gavs i 12 eller 24 veckor.
Initialt inkluderades patienter med stabil
behandling baserad på atazanavir (där ritonavir i
Viekirax utnyttjas för boostring) eller raltegravir.
Även här sågs utfall som är i paritet med de hos
mono-infekterade (SVR > 90 %), med en enda
relaps (i den kortare studiearmen). I en senare
del studeras patienter med darunavir-baserad
behandling (även denna gång med boostring av
darunavir via Viekirax). Resultat av denna del av
studien har ännu inte presenterats.
Samtidig infektion med flera genotyper
Plasmaprodukter för behandling av hemofili,
som producerades innan screening för HCV var
möjligt, och som därmed kunde vara kontaminerade av HCV, tillverkades av plasma från ett
mycket stort antal givare. Som en följd av detta är
samtidig infektion med fler än en genotyp vanligt
hos hemofiliker med hepatit C-infektion. Samtidig
infektion med flera genotyper kan, beroende på
vilken analysmetod som används, föreligga utan
att detta diagnostiseras. I en studie sågs blandad
genotyp hos 5 % av patienterna med vanlig
metodik, men hos över hälften av patienterna
med en känsligare teknik (9).
I vilken mån samtidig infektion med flera
genotyper är av relevans vid behandling är oklart.
För de interferonfria regimer som diskuteras i
detta dokument, vilka till varierande del har olika
effekt beroende på genotyp, har inte specifika
behandlingsstudier genomförts på HCV-infekterade med hemofili. Antalet patienter med hemofili som ingår i registeringsstudierna är genomgående mycket lågt.
Innan studier har genomförts kan en behandling som har effekt mot samtliga genotyper vara
rimligt att överväga. I praktiken skulle detta
innebära behandling med sofosbuvir + NS5Ahämmare + ribavirin.
Referenser
Data utgår ifrån de kliniska rapporter som
legat till grund för godkännandet av produkterna,
om inte annan referens anges.
1. Kapoor R, Kohli A, Sidharthan S, et al. All oral
treatment for genotype 4 chronic Hepatitis C
infection with sofosbuvir and Ledipasvir:
Interim results from the NIAID SYNERGY trial.
[Abstract 240.] 65th Annual Meeting of the
American Association for the Study of Liver
Disease (AASLD). November 7–11, 2014.
Boston,
MA.
Available
at
http://
www.natap.org/2014/AASLD/AASLD_76.htm.
2. Ruane PJ, Ain D, Stryker R, et al. Sofosbuvir
plus ribavirin for the treatment of chronic
genotype 4 hepatitis C virus infection in
patients of Egyptian ancestry. Journal of
hepatology. 2015;62(5):1040–6.
3. Wang C, Sun JH, O’Boyle DR, 2nd, et al.
Persistence of resistant variants in hepatitis C
virus-infected patients treated with the NS5A
replication complex inhibitor daclatasvir.
Antimicrobial agents and chemotherapy.
2013;57(5):2054–65.
4. McPhee F, Hernandez D, Yu F, et al. Resistance
analysis of hepatitis C virus genotype 1 prior
treatment
null
responders
receiving
daclatasvir and asunaprevir. Hepatology
(Baltimore, Md). 2013;58(3):902–11.
5. Murakami E, Imamura M, Hayes CN, et al.
Ultradeep sequencing study of chronic
hepatitis C virus genotype 1 infection in
patients
treated
with
daclatasvir,
peginterferon, and ribavirin. Antimicrobial
agents and chemotherapy. 2014;58(4):2105–
12.
6. Dierynck I, Thys K, Bartels D, et al. PostTreatment Viral Evolution Assessment Using
Ultra-Deep Pyrosequencing in Samples from
Patients with Hepatitis C Virus Infection: The
EXTEND Study. Hepatology (Baltimore, Md).
2013;58:939A–40A.
7. Wyles D, Ruane P, Sulkowski M, et al.
Daclatasvir in Combination With Sofosbuvir
for HIV/HCV Coinfection: ALLY-2 Study.
Abstract 151LB, CROI, February 23–26, 2015.
Seattle, WA.
8. Naggie S, Cooper C, Saag M, et al.
Ledipasvir/Sofosbuvir for 12 Weeks in
Patients Coinfected With HCV and HIV-1.
Abstract 152 LB, CROI, February 23–26, 2015.
Seattle, WA.
9. Parodi C, Culasso A, Aloisi N, et al. Evidence of
occult HCV genotypes in haemophilic
individuals with unapparent HCV mixed
infections. Haemophilia. 2008;14(4):816–22.
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
16
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
Behandling och uppföljning av hepatit C vid levercirros
Soo Aleman, Olle Karlström
Det är särskilt angeläget att uppnå utläkning
av hepatit C-virus (HCV) infektionen hos patienter med levercirros, med tanke på risken för
allvarliga komplikationer som hepatocellulär
cancer (HCC) och leversvikt (ascites, varicerblödning, leverencefalopati) och leverrelaterad
död. Risken för behandlingssvikt, i praktiken
relaps efter avslutad behandling, måste därför
minimeras genom en så optimerad behandling
som möjligt.
Kompenserad levercirros
Den årliga risken för dekompensation (ChildPugh klass B/C) för den obehandlade patienten
med kompenserad cirros (Child-Pugh klass A)
har i medeltal skattats till 7,5 % (1). Den enskilda
patientens riskestimat är avhängigt prognostiska
faktorer såsom trombocyt- och albuminvärde.
Om utläkning uppnås ses en signifikant reduktion
av dessa risker, men en kvarstående risk för HCC
på cirka 1 % per år har setts efter behandling
med intereronbaserade regimer (2). Därför rekommenderas fortsatt övervakning med ultraljud
av lever var sjätte månad hos patienter med
levercirros, såväl innan behandling som efter
utläkning av hepatit C, enligt internationella
riktlinjer (3). Det finns förnärvarande ingen
konsensus om hur länge sådan övervakning bör
fortsätta. Långtidsuppföljningar av cirrotiker med
utläkt infektion, inom läkemedelsprogrammen
och akademiskt följda kohorter, kommer sannolikt att kunna ge vägledning för detta i framtiden.
Utläkningsfrekvensen
med
interferonfri
behandling hos patienter med cirros är i stort
likvärdig den som ses hos icke-cirrotiker (4-8).
Risken för relaps tenderar dock att vara något
högre hos vissa grupper av patienter, framför allt
hos behandlingserfarna patienter med genotyp 3infektion, och för de med dekompenserad leversjukdom (9-13). Sistnämnda grupp, där även
särskilda farmakologiska överväganden kan vara
aktuella, diskuteras mer utförligt nedan.
Dekompenserad levercirros
Patienter med dekompenserad cirros kan
delas upp i två kategorier: 1) patienter som inte
är listade för levertransplantation och 2) de som
är listade för levertransplantation.
För de förstnämnda är målet med antiviral
behandling att stoppa progression, förbättra
leverfunktionen och minska risken för HCC. Förhoppningsvis kan levertransplantation undvikas
eller fördröjas om utläkning uppnås. För dekom-
penserade patienter som står på transplantationslista är främsta målet att läka ut infektionen
innan transplantationen för att undvika reinfektion av den nya levern (14), men också att minska
risken för HCC under väntetiden och eventuellt
förhindra levertransplantation. Det finns fallrapporter och erfarenhet i Sverige av patienter
som har kunnat avföras från listan som följd av
förbättrad leverfunktion och klinik efter insatt
HCV-behandling (15). Om detta endast medför en
fördröjning av transplantation, vilket i sig är en
vinst, eller om de permanent kan undvika en
levertransplantation återstår att se.
De begränsade data som finns avseende långtidsutfall för patienter med dekompenserad
cirros som uppnådde utläkning efter interferonbaserade behandlingar tyder på förbättrad leverfunktion och ökad överlevnad efter utläkning
även i denna population (16). För de nya behandlingarna saknas överlevnadsdata, men förbättrade leverfunktionsprover och reversering av
dekompensation har setts efter kort uppföljning
(9-13). Hos en mindre grupp av dekompenserade
patienter fortsätter dock försämringen av leverfunktionen trots eradikering av infektionen, och
behovet av levertransplantation kan inte
undvikas.
Säkerhetsdata angående användning av HCV
läkemedel hos de allra leversjukaste patienter, t
ex de med MELD (Model for end-stage liver
disease) > 20 är begränsade. De allvarliga händelser och dödsfall som setts inom ramen för studier
tyder inte på någon direkt koppling till behandlingen i sig. Vid genomgång av dödsfall i SOLARstudierna, som inkluderade drygt 300 dekompenserade patienter, varav hälften var transplanterade, var den dominerande orsaken infektionsrelaterad död (sepsis med multiorgansvikt), följt
av leverelaterad död (dekompensation med
multiorgansvikt, gastrointestinal blödning) (910). Nyttan av behandling för de svårast sjuka
patienterna bedöms kraftigt överväga eventuellt
oklara risker med behandlingen, men självfallet
måste individuella bedömningar göras, särskilt
för de som står på levertransplantationskölista,
och de svårt sjuka patienter följas noggrant både
under och efter behandlingen.
Läkemedlen och den dekompenserade
patienten
I situationen med dekompensation ses potentiellt kliniskt relevanta förändringar av
läkemedelsexponering i vissa fall (17-20):
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
17
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
-
-
-
För sofosbuvir respektive NS5A-hämmarna är
läkemedelsexponeringen
inte
påtagligt
förändrad och dessa kombinationer kan
användas oavsett grad av leverfunktionsnedsättning.
För HCV-proteashämmarna simeprevir och
paritaprevir ökar exponeringen vid Child
Pugh B cirrhos, och än mer påtagligt vid Child
Pugh C cirros. Även om det är oklart i vilken
mån detta är ett reellt säkerhetsproblem bör
man därför avstå att använda dessa läkemedel
hos dekompenserade patienter i den mån
annan behandling (förstnämnda kombinationer) kan användas. Den ökade läkemedelsexponeringen medför även en påtaglig risk för
bilirubin-stegring (båda preparaten) och
transaminasstegring (paritaprevir), vilket
medför differentialdiagnostiska problem hos
den svårt leversjuka patienten, där t ex
bilirubinnivån ingår vid bedömning av
leverfunktionen.
Ribavirin är en rekommenderad del i behandlingen för all aktuella regimer i denna population. En känd biverkan är (hemolytisk)
anemi, som är exponeringsberoende. Ur
effektsynvinkel har den optimala doseringen
av ribavirin bedömts vara ca 1000/1200 mg
per dygn (viktbaserat, < eller >75 kg) för
patienter med normal njurfunktion, och
exponeringen påverkas inte av leverfunktionsnedsättning. Risken för anemi är dock av
andra skäl påtagligt högre för patienter med
dekompenserad cirros. Detta gäller särskilt
levertransplanterade patienter, sannolikt som
följd av den immunsupprimerande behandling som ges. För dekompenserade patienter
är den optimala doseringen av ribavirin
därför en balansgång mellan effekt och alltför
stora problem med anemi.
I SOLAR-studierna (Harvoni + ribavirin i 12
eller 24 veckor) gavs en startdos om 600 mg per
dygn till patienter med dekompenserad cirros
(oavsett vikt och transplantations status) (9-10).
Anemiproblem var ganska påtagliga redan med
denna dos, förutom för pre-transplant patienter
med Child Pugh B cirros. ASTRAL-4 studien
(Epclusa +/- ribavirin) inkluderade just
sistnämnda patientgrupp, och här gavs ribavirin i
dosen 1000/1200 mg, som visade sig vara
hanterbar för denna patientgrupp (13). Vid
granskning av effekten i SOLAR-studierna
noteras att de dekompenserade patienterna i
stort sett stod för de relapser som förekom inom
studien (likvärdig mellan patienter med Child
Pugh B och C), och där detta till stor del drevs av
patienter med ett BMI >30 kg/m2. Risken föreföll
att avta med förlängd behandling. För patienter
(Child Pugh B/C) med BMI < 30 var relapsfrekvensen drygt 2% oavsett behandlingslängd
(12 eller 24 veckor). För patienter (Child Pugh
B/C) med BMI >30 var relapsfrekvensen 15%
(8/53) med 12 veckors behandling och 7%
(3/41) med 24 veckors behandling. I ASTRAL-4
studien sågs en låg relapsfrekvens (1.5%, 1/67)
med 12 veckors trippelbehandling (viktbaserat
ribavirin) (13). Sammantaget bedöms viktbaserat
ribavirin kunna vara lämpligt vid Child Pugh B
cirros hos patient utan tidigare transplantation.
För övriga dekompenserade patienter (Child
Pugh C pre-transplantation, och B/C post transplantation) kan startdosen behöva anpassas
individuellt och en förlängd behandlingslängd
(24 veckor) övervägas för patienter med ett BMI
>30 kg/m2.
Risker för hepatocellulär cancer och
interferonfria behandlingar
Två publicerade studier har indikerat att
recidivrisken för HCC är hög (ca 30%) efter
median sex månaders uppföljning efter behandling med interferonfria regimer, hos de som
tidigare haft HCC. Patienterna hade fått behandling mot HCC (resektion eller ablation) med
påvisad röntgenologisk tumörfrihet vid HCV
behandlingsstart (21, 22). Båda studierna
saknade kontrollgrupper och patientantalen var
små (n=56, 59). Särskilt höga recidivrisker på
41% sågs hos de som startade interferonfria
behandlingar < 4 månader efter HCC behandling
(där kontrollröntgen visat tumörfrihet) (21).
Denna siffra jämfördes i artikeln med historisk
data från STORM-studien, där recidivrisken för
HCC hos patienter som för första gången
behandlades för HCC och med olika etiologier till
cirros var 22% (23). Här bör noteras att
patienterna i STORM-studien och Reig´s cohort
skiljer sig åt avseende demografi, och att ingen
jämförelse har presenterats för den subgrupp av
STORM–patienter som hade hepatit C som
etiologi. Den gruppen (ca 25% av studiepopulationen) hade ett betydligt sämre utfall i
STORM än patienter med hepatit B (50%)
respektive alkohol (10%) som bakgrund till
cancern. I vilken mån Reig´s kohort inkluderade
patienter som fått mer än en HCC behandling
framgår inte av publikationen. Invändningar mot
Reigs analyser (21) har dock framförts gällande
analysmetoder, framför allt med tanke på det lilla
antal patienter som genererar ett brett
konfidensintervall, samt hur tiden till HCC recidiv
har uträknats (24, 25).
Andra studier har inte visat några höga
recidivrisker av HCC (26, 27). I en fransk observationsstudie jämfördes HCC recidivrisken hos
189 patienter med tidigare HCC som behandlats
med interferonfria behandlingar, med en obe-
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
18
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
handlad grupp på 78 personer med tidigare HCC
(ej matchad grupp) (26). Även invändningar mot
denna studie har rests, med frågor om hur
riskanalyser har utförts, och att uppgifter om
sista
radiologiska
undersökningen
med
tumörfrihet efter lyckad HCC behandling saknas i
denna studie (27). Inte heller sågs någon ökad
recidivrisk för HCC i en italiensk studie med
endast 31 patienter. Där sågs endast ett fall
(3.2%) av HCC recidiv efter median 8 månaders
uppföljning (28). För patienter med cirros, men
utan tidigare HCC, som läkt ut infektionen med de
nya IFN-fria regimerna har man inte sett något
tecken på ökad risk för HCC (26).
Referenser
1. Dienstag JL, Ghany MG, Morgan TR, et al. A
prospective study of the rate of progression in
compensated, histologically advanced chronic
hepatitis C. Hepatology 2011;54:396–405.
2. Aleman S, Rahbin N, Weiland O, et al. A risk for
hepatocellular carcinoma persists long-term
after sustained virologic response in patients
with hepatitis C-associated liver cirrhosis. Clin
Infect Dis 2013;57:230–6.
3. European Association For The Study Of The
Liver; European Organisation For Research
And Treatment Of Cancer. EASL-EORTC
clinical practice guidelines: management of
hepatocellular
carcinoma.
J
Hepatol.
2012;56(4):908–43.
4. Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R, et al.
Simeprevir plus sofosbuvir, with or without
ribavirin, to treat chronic infection with
hepatitis C virus genotype 1 in nonresponders to pegylated interferon and
ribavirin and treatment-naive patients: the
COSMOS
randomised
study.
Lancet
2014;384:1756-1765.
5. Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT450/r-ombitasvir
and
dasabuvir
with
ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl
J Med 2014;370:1973-1982.
6. Reddy KR, Bourlière M, Sulkowski M, et al.
Ledipasvir and sofosbuvir in patients with
genotype 1 hepatitis C virus infection and
compensated cirrhosis: An integrated safety
and efficacy analysis. Hepatology. 2015;
Jul;62(1):79-86.
7. Lawitz E, Gane E, Pearlman B, et al. Efficacy
and safety of 12 weeks versus 18 weeks of
treatment with grazoprevir (MK-5172) and
elbasvir (MK-8742) with or without ribavirin
for hepatitis C virus genotype 1 infection in
previously untreated patients with cirrhosis
and patients with previous null response with
or without cirrhosis (C-WORTHY): a
randomised, open-label phase 2 trial. Lancet
2015; 385: 1075–86.
8. Feld JJ, Jacobson IM, Hezode C, et al.
Sofosbuvir and velpatasvir for HCV Genotype
1, 2, 4, 5, and 6 Infection. N Engl J Med 2015;
373: 2599–607.
9. Charlton M, Everson GT, Flamm SL, et al.
Ledipasvir and sofosbuvir plus ribavirin for
treatment of HCV infection in patients with
advanced liver disease. Gastroenterology
2015; 149: 649–59.
10. Manns M, Forns X, Samuel D, et al.
Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin is safe
and efficacious in decompensated and postliver transplant patients with HCV infection:
preliminary results of the SOLAR-2 trial. J
Hepatol 2015; 62(Suppl. 2): S187.
11. Foster GR, McLauchlan J, Irving W, et al.
Treatment of decompensated HCV cirrhosis in
patients with diverse genotypes: 12 weeks
sofosbuvir and NS5A inhibitors with/without
ribavirin is effective in HCV genotypes 1 and
3. J Hepatol 2015; 62(Suppl. 2): S190.
12. Welzel TM, Herzer K, Ferenci P, et al.
Daclatasvir plus sofosbuvir with or without
ribavirin for the treatment of HCV in patients
with severe liver disease: interim results of a
multicentre compassionate use program. J
Hepatol 2015; 62(Suppl. 2): S619–20.
13. Curry MP, O'Leary JG, Bzowej N, et al.
Sofosbuvir and velpatasvir for HCV in patients
with decompensated cirrhosis. N Engl J Med
2015; 373: 2618–28.
14. Curry MP, Forns X, Chung RT, et al. Sofosbuvir
and ribavirin prevent recurrence of HCV
infection after liver transplantation: an openlabel study. Gastroenterology 2015:148:100147.e1.
15. Ruiz I, Feray C, Pawlotsky JM, et al. Patient
with decompensated hepatitis C virus-related
cirrhosis delisted for liver transplantation
after successful sofosbuvir-based treatment.
Liver Transpl 2015;21:408–9.
16. Iacobellis A, Perri F, Valvano MR, et al. Longterm outcome after antiviral therapy of
patients with hepatitis C virus infection and
decompensated cirrhosis. Clin Gastroenterol
Hepatol 2011;9:249–53.
17. Summary of Product Characteristics (SmPC)
for Sovaldi. European Medicines Agency.
http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/docu
ment_
library/EPAR__Product_Information/human/002798/
WC500160597.pdf. 2014.
18. Bifano M, Sevinsky H, Persson A, et al. Singledose pharmacokinetics of daclatasvir (DCV;
BMS-790052) in subjects with hepatic
impairment compared with healthy subjects.
Program and abstracts of the 62nd Annual
Meeting of the American Association for the
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
19
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
Study of Liver Diseases (AASLD); November
6–9, 2011; San Francisco; abstract 1362.
19. German P, Mathias A, Brainard D, et al. Clinical
Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of
Ledipasvir/Sofosbuvir,
a
Fixed-Dose
Combination Tablet for the Treatment of
Hepatitis C. Clin Pharmacokinet. 2016 May 18.
[Epub ahead of print]
20. Khatri A, Menon RM, Marbury TC, et al.
Pharmacokinetics and safety of coadministered paritaprevir plus ritonavir,
ombitasvir, and dasabuvir in hepatic
impairment. J Hepatol 2015 Oct;63(4):805-12.
21. Reig M, Mariño Z, Perelló C, et al. Unexpected
early tumor recurrence in patients with
hepatitis C virus -related hepatocellular
carcinoma
undergoing
interferon-free
therapy: a note of caution. Article in press, J
Hepatol.
http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.04.008
22. Conti F, Buonfiglioli F, Scuteri A, et al. Early
occurrence and recurrence of hepatocellular
carcinoma in HCV-related cirrhosis treated
with direct-acting antivirals. J Hepatol 2016
Oct;65(4):727-33.
23. Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V, et al.
Adjuvant
sorafenib for
hepatocellular
carcinoma after resection or ablation
(STORM): a phase 3, randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol
2015;16:1344–54.
24. Cammà C, Cabibbo G, Craxì A. Direct antiviral
agents and risk for HCC early recurrence:
Much ado about nothing. J Hepatol 2016
Oct;65(4):861-2.
25. Torres, H.A., Vauthey, J-N., Economides, M.P, et
al. Hepatocellular carcinoma recurrence after
treatment with direct-acting antivirals: First,
do no harm by withdrawing treatment. J
Hepatol.
(2016),
doi:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.05.03
26. The ANRS collaborative study group on
hepatocellular carcinoma (ANRS CO22
HEPATHER, CO12 CirVir and CO23 CUPILT
cohorts). Lack of evidence of an effect of
direct-acting antivirals on the recurrence of
hepatocellular carcinoma: Data from three
ANRS cohorts. J Hepatol, 65 (4): 734-740.
27. Kolly P, Dufour J-F. Reply to «Lack of evidence
of an effect of Direct Acting Antivirals on the
recurrence of hepatocellular carcinoma: The
ANRS collaborative study group on
hepatocellular carcinoma (ANRS CO22
HEPATHER, CO12 CIRVIR and CO23 CUPILT
cohorts)».
J
Hepatol
(2016),
doi:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.07.03
28. Zavaglia C, Okolicsanyi S, Cesarini L, et al. Is
the risk of neoplastic recurrence increased
after prescribing direct-acting antivirals for
HCV patients whose HCC was previously
cured?. J Hepatol 2016 Aug 31. pii: S01688278(16)30481-0.
doi:
10.1016/j.jhep.2016.08.016. [Epub ahead of
print]
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
20
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
Antiviral behandling av patienter före och efter levertransplantation
Maria Castedal, Ola Weiland
Sammanfattning
Återfall av kronisk hepatit C-virusinfektion
(HCV-infektion) efter levertransplantation kan
förhindras om antiviral behandling given före
transplantationen leder till utläkning (sustained
virologic response, SVR). Eradikering av HCVinfektion hos patienter med levercirros på
väntelista för transplantation var med tidigare
interferonbaserad kombinationsbehandling svår
att uppnå på grund av en hög frekvens av
biverkningar, framför allt cytopenier, livshotande
infektioner och ytterligare dekompensation (1–
3). Tillkomsten av nya direktverkande antiviraler
(direct acting antivirals, DAA) med få
biverkningar har förbättrat behandlingssituationen dramatiskt i och med att fler patienter
med avancerad leversjukdom kan erbjudas
behandling och behandlingsresultaten med DAAkombinationer är bättre än tidigare interferonbaserade behandlingsregimer (4).
Behandling av kronisk hepatit C
virusinfektion före levertransplantation
Redan 2013 redovisades preliminära behandlingsresultat från en numera publicerad studie
där sofosbuvir gavs kombinerat med ribavirin i
upp till 48 veckor före transplantationen (5). I
denna studie gavs inte någon behandling efter
transplantationen. De 61 patienterna som ingick i
studien var uppsatta på väntelista för transplantation på grund av hepatocellulär cancer
(HCC) och behandlades fram till transplantationen. Av de 43 patienter som uppnådde HCVRNA under detektionsnivån vid transplantationstillfället läkte 30 patienter (70 %) ut infektionen,
återfall sågs hos tio patienter (23 %) och tre
patienter avled i annan komplikation. Det ska
särskilt poängteras att av de patienter som varit
HCV-RNA negativa i minst fyra veckor innan
transplantationen fick endast 1 av 25 (4 %)
återfall. Detta utgör en radikal förbättring jämfört
med tidigare, då flertalet patienter var HCV-RNApositiva vid transplantationen, med infektion av
transplantatet som följd (6,7).
Patienter med HCV-orsakad cirros som står på
transplantationsväntelista kan grovt indelas i två
grupper. Den ena gruppen utgörs av patienter
som har kompenserad cirros och ska levertransplanteras på grund av upptäckt av hepatocellulär
cancer (HCC). Dessa patienter behandlas i princip
med samma regimer som övriga cirrospatienter,
på basis av genotyp, njurfunktion och grad av
leversvikt. Den andra gruppen utgörs av patienter med dekompenserad cirros, med eller utan
HCC, där leverskadan i sig kräver en transplantation, och där vissa behandlingsalternativ ses som
mindre lämpliga eller är kontraindicerade (simeprevir, kombinationen paritaprevir/ritonavir/ombitasvir samt kombinationen grazoprevir/elbasvir), av säkerhetsskäl som diskuteras i bakgrundsdokumentet under avsnittet ”Behandling
och uppföljning av hepatit C vid levercirros”.
Utöver bristande säkerhetsdokumentation
med främst proteashämmarbehandling hos
patienter med Child-Pugh C-cirros, är farmakokinetisk läkemedelsinteraktion med de immunhämmande läkemedel som ges efter transplantation en viktig aspekt att beakta. Detta gäller
om HCV-behandlingen som patienten har före
transplantationen inte hinner avslutas innan
operationen utförs, utan måste fortsätta efter
transplantationen.
Viekirax (paritaprevir/ritonavir/ombitasvir)
ger en uttalad farmakokinetisk interaktion med
de immunhämmare (takrolimus, ciklosporin)
som används efter transplantationen. Denna
kombination blir därför betydligt mer svårstyrd
och ses därför som ett andrahandsalternativ.
Vid kombination av simeprevir och
ciklosporin ses en 3-5-faldigt ökad koncentration
av simeprevir och denna kombination ska därför
inte användas primärt. Detsamma gäller behandling av patienter med kompenserad cirros (ChildPugh A) med grazoprevir/elbasvir där exponeringen för grazoprevir ökar kraftigt vid samtidig
administrering av ciklosporin.
Av detta följer att sofosbuvir i kombination
med NS5A-hämmare, med eller utan tillägg av
ribavirin, eller sofosbuvir kombinerat med simeprevir (om ciklosporin inte planeras ingå i den
immunsuppressiva behandlingen postoperativt),
kan ses som de mest lämpade regimerna för
patienter infekterade med HCV-genotyp 1 och 4
som är aktuella för transplantation. Vid
kompenserad cirros (Child-Pugh A) kan
grazoprevir/elbasvir
vara
ett
alternativ.
Rekommendationen för patienter med genotyp 2
och 3 blir densamma som för andra patienter
med cirros.
En mer svårvärderad situation gäller
patienter som behandlats för en hepatocellulär
cancer (HCC) och som uppnått komplett radiologisk respons efter behandlingen. Här har några
studier indikerat att det skulle kunna föreligga en
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
21
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
ökad risk för tidigt HCC-recidiv om man i denna
situation ger DAA-behandling (8, 9), medan andra
studier inte kunnat bekräfta detta (10). Vidare
har en ledare bedömt evidensen för en ökad risk
att utveckla HCC efter DAA-behandling hos ”HCC
naiva” som svaga. Författarna påpekar dock
vikten av HCC-screening hos de med cirros som
läkt ut sin HCV-infektion efter DAA-behandling
(11).
Behandlingsbeslut i den perioperativa
perioden för patienter med pågående HCVbehandling
Generellt kan sägas att om man uppnått ≥ 4
veckors HCV-RNA-negativitet före transplantationstillfället så behövs inte fortsatt behandling
efter transplantationen, även om den fulla
behandlingslängden inte hunnit uppnås (5).
Om < 4 veckors HCV-RNA-negativitet
förelegat eller om HCV-RNA-negativitet inte uppnåtts före transplantationen, måste behandlingen
återupptas så snart det är möjligt efter transplantationen. Innan klara regler finns för denna
situation bör behandlingen efter transplantationen omfatta 8–12 veckor beroende på utfallet
av HCV-RNA-kvantifieringen vid operationen.
Tabell I. Publicerade studier över utfallet vid behandling av HCV-återfall efter levertransplantation.
DAA-regim
Studie
Patientgrupp
Durati
on
(vecko
24
r)
An
tal
(N
34
)
Genotyp
ETR
SVR4
SVR12
3D + RBV
Kwo, et
al. (21)
Coral-1
Naiva, erfarna
12 mån post-LT,
ingen cirros
1a 85 %
1b 15 %*
34 (100 %)
33 (97 %)
33 (97 %)
SOF + RBV
Charlton,
et al. (16)
Naiva, erfarna
varav Child-Pugh
A- cirros 40 %
24
40
1–4; 1a 35 %
38 (100 %)
29 (93 %)
28 (70 %)
SOF + RBV
Forns, et al.
(22)
FCH (tidig) eller
cirros* (sen)
24–48
52
52
1–4; 1a 35 %
38 (79 %)
38 (81 %)
38 (79 %)
24 (52 %)
35 (73 %)
19 (43 %)
Naiva, erfarna
varav FCH 11 %
12
109
1a 62 %
1b 38 %**
99 (98 %)
83 (92 %)
60 (91 %)
(CUP)
SOF + SMV
Pungpa
pong, et
al. (23)
DAA = direktverkande antiviraler; 3D = paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir; RBV = ribavirin; SOF = sofosbuvir; SMV = simeprevir;
LT= levertransplantation; FCH = fibroserande kolestatisk hepatit; ETR = end of treatment response; SVR4 = sustained
viral response vecka 4; SVR12 = sustained viral response vecka 12; CUP = Compassionate Use Programme.
* presumtivt.
** under förutsättning att inga med genotyp 4 eller blandformer fanns i denna grupp.
Behandling av kronisk hepatit C
virusinfektion efter levertransplantation
Fibrosprogressen vid kronisk HCV-infektion
är betydligt snabbare hos transplanterade patienter, till följd av den immundämpande behandlingen, jämfört med hos icke transplanterade.
Levertransplanterade patienter löper även risk
att utveckla fibroserande kolestatisk hepatit
(FCH), ett tillstånd med hög mortalitet innan DAA
blev tillgängliga. Före introduktionen av de
biverkningsfattiga IFN-fria behandlingsregimerna var 5-årsöverlevnaden efter transplantation därför relativt låg, cirka 65 % (12–14).
Denna siffra kommer förbättras markant efter
introduktionen
av
de
nya
antivirala
behandlingarna (4).
Behandling av HCV-återfall efter levertransplantation har tidigare getts när en protokollbiopsi utförd 6–12 månader efter trans-
plantationen visat aktiv inflammation och fibrosstadium ≥ 1, alternativt då tidiga svåra återfall
utvecklats, ofta i form av FCH (15). Idag då
väsentligen biverkningsfria behandlingsregimer
finns tillgängliga är samtliga organtransplanterade patienter prioriterade för behandling,
oavsett fibrosstadium (4).
Precis efter transplantationen ses relativt ofta
en påtagligt nedsatt njurfunktion som vanligen
förbättras efterhand. Av de skäl som nämnts ovan
ses sofosbuvir-baserade regimer som förstahandsalternativ för flertalet av transplanterade
patienter. Säkerheten för sofosbuvir vid påtagligt
nedsatt njurfunktion är dock inte klarlagd. Det
finns därför skäl att invänta ett läge där patienten
är stabil och njurfunktionen återhämtat sig (se
även avsnittet om njurfunktion i behandlingsrekommendationen).
I den första större studien där sofosbuvir och
ribavirin gavs till patienter med återfall av
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
22
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
hepatit C efter levertransplantation, gavs
sofosbuvir 400 mg dagligen i kombination med
ribavirin. Startdosen av ribavirin var 400 mg
dagligen och dosen ökades beroende på tolerans
(16). Denna behandling ledde till utläkning hos
27 av 35 patienter (77 %).
Flera nya studier har presenterats i samband
med internationella kongresser om leversjukdomar (AASLD och EASL), som visar att de nya
regimerna (sofosbuvir + simeprevir, sofosbuvir +
daklatasvir, kombinationen sofosbuvir/ledipasvir, alla med eller utan tillägg av ribavirin) kan
användas för att behandla återfall av HCVinfektion efter levertransplantation (17–20).
Även kombinationen paritaprevir/ritonavir/ombitasvir och dasabuvir har använts, men med
hänsyn taget till läkemedelsinteraktioner är detta
ett mer komplicerat alternativ (21).
I en nu publicerad rapport från compassionate
use programmet (CUP) för sofosbuvir och
daklatasvir omfattande 485 patienter med
avancerad cirros, där behandling gavs i 24 veckor
med eller utan ribavirin, uppnådde 80/85 (94 %)
levertransplanterade SVR12, majoriteten med
avancerad cirros (24). I en Fransk multicenterstudie omfattande 599 levertransplanterade
patienter, visades att kombinationen sofosbuvir/daklatasvir givet i 12-24 veckor med eller utan
tillägg av ribavirin läkte mer än 95 % (25). I en
mindre studie kunde 12 patienter med
fibroserande kolestatisk hepatit (FCH), effektivt
behandlas med sofosbuvir/ledipasvir givet i 12
eller 24 veckor med ribavirin (26). En klinisk
studie, där sofosbuvir gavs tillsammans med
simeprevir i 12–24 veckor till 40 patienter efter
levertransplantation, har redovisats av Te et al.
Alla 22 patienter som hade nått behandlingsvecka 12 var HCV-RNA-negativa (27).
Sammanfattningsvis har ett stort antal studier
och rapporter visat att det är säkert att behandla
patienter före och efter levertransplantation med
de nya IFN-fria regimerna som alla medför förbättring av leverproverna redan under behandlingen. De facto är behandlingen så effektiv på att
förbättra leverfunktionen så att 1 utav 3
patienter kan avföras från transplantationslistan
enligt Europeiska erfarenheter (28). Utläkningen
för patienter som behandlats efter levertransplantation med DAA läkemedel är lika bra som
för icke transplanterade, med mer än 90 % SVR
hos patienter som ännu inte utvecklat avancerad
cirros (24, 25 och Tabell I). Hos patienter med
Child-Pugh B- och särskilt Child-Pugh C-cirros har
behandlingssvaret varit sämre, speciellt vid
genotyp 3-infektion (16–23).
Alla ovan redovisade kombinationer leder till
höga SVR-tal, vilket utgör en fantastisk
förbättring för denna patientgrupp, som nu
äntligen har fått bra behandlingsalternativ.
Referenser
1. Everson GT, Trotter J, Forman L, et al.
Treatment of advanced hepatitis C with a low
accelerating dosage regimen of antiviral
therapy. Hepatology. 2005;42(2):255–62.
2. Berenguer M. Systematic review of the
treatment of established recurrent hepatitis C
with pegylated interferon in combination with
ribavirin. Journal of hepatology. 2008;49:274–
87.
3. Hezode C, Fontaine H, Dorival C, et al. Triple
therapy in treatmentexperienced patients
with HCV-cirrhosis in a multicentre cohort of
the French Early Access Programme (ANRS
CO20-CUPIC) - NCT01514890. Journal of
hepatology. 2013;59(3):434–41.
4. Price JC, Terrault NA. Treatment of hepatitis C
in liver transplant patients: Interferon out,
direct
antiviral
combos
in.
Liver
Transplantation. 2015;221:423–34.
5. Curry M, Forns X, Chung R, et al. Sofosbuvir
and Ribavirin prevent Recurrence of HCV
Infection after Liver Transplantation: an open
label study. Gastroenterology. 2015;148:100–
7.
6. Forman LM, Lewis JD, Berlin JA, et al. The
association between hepatitis C infection and
survival after orthotopic liver transplantation.
Gastroenterology. 2002;122:889–96.
7. Terrault NA, Berenguer M. Treating hepatitis
C infection in liver transplant recipients. Liver
Transpl. 2006;12:1192–204.
8. Conti F, Buonfiglioli F, Scuteri A, Crespi C,
Bolondi L, Caraceni P, et al. Early occurrence
and recurrence of hepatocellular carcinoma in
HCV-related cirrhosis treated with directacting antivirals. Journal of hepatology. 2016,
Oct;65(4):727-33. PubMed PMID: 27349488.
9. Reig M, Marino Z, Perello C, Inarrairaegui M,
Ribeiro A, Lens S, et al. Unexpected high rate
of early tumor recurrence in patients with
HCV-related HCC undergoing interferon-free
therapy. Journal of hepatology. 2016,
Oct;65(4):719-26. PubMed PMID: 27084592.
10. [email protected] AcsgohcEa. Lack of
evidence of an effect of direct acting antivirals
on the recurrence of hepatocellular
carcinoma: Data from three ANRS cohorts.
Journal of hepatology. 2016 Oct;65(4):734-40.
PubMed PMID:27288051.
11. Nault JC, Colombo M. Hepatocellular
carcinoma and direct acting antiviral
treatments: Controversy after the revolution.
Journal of hepatology. 2016 Oct;65(4):663-5.
PubMed PMID: 27417216.
12. Adam R, Karam V, Delvart V, et al. Evolution of
indications and results of liver transplantation
in Europe. A report from the European Liver
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
23
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
Transplant Registry (ELTR). Journal of
hepatology. 2012;57:675–88.
13. Gane EJ, Portmann BC, Naoumov NV, et al.
Long-term outcome of hepatitis C infection
after liver transplantation. N Engl J Med.
1996;334:815–20.
14. Melum E, Friman S, Bjøro K, et al. Hepatitis C
impairs
survival
following
liver
transplantation irrespective of concomitant
hepatocellular
carcinoma.
Journal
of
hepatology. 2007;47:777–83.
15. Fontana RJ, Hughes EA, Bifano M, et al.
Sofosbuvir and daclatasvir combination
therapy in a liver transplant recipient with
severe recurrent cholestatic hepatitis C.
American
Journal
of
Transplantation.
2013;13:1601–5.
16. Charlton M, Gane E, Manns MP, et al.
Sofosbuvir and ribavirin for treatment of
compensated recurrent hepatitis C virus
infection
after
liver
transplantation.
Gastroenterology. 2015;148:100–7.
17. O’Dell H, Raiford DS, Scanga A, et al.
Combination Sofosbuvir and Simeprevir is
Very Effective and Well Tolerated for the
Treatment of Recurrent Hepatitis C after Liver
Transplant.
Hepatology.
2014;60:LB-8,
AASLD.
18. Brown RS, Reddy K, O´Leary JG, et al. Safety
and efficacy of new DAA-based therapy for
hepatitis C post-transplant: interval results
from
the
HCV-TARGET
longitudinal,
observational study. Hepatology. 2014;60:LB4, AASLD.
19. Andreone P, Vukotic R, Fagiuoli S, et al.
Sofosbuvir for the treatment of severe HCV
recurrence after liver transplantation: interim
results of
the AISF-SOFOLT.
Italian
compassionate use program. Hepatology.
2014;60:LB-9, AASLD.
20. Reddy KR, Everson GT, Flamm SL, et al.
Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for the
treatment of HCV in patients with posttransplant recurrence: preliminary results of a
prospective, multicenter study. Hepatology.
2014;60:200A, AASLD.
21. Kwo PY, Mantry PS, Coakley E, et al. An
interferon-free antiviral regimen for HCV after
liver transplantation. New Engl J Med.
2014;371:2375–82.
22. Forns X, Charlton M, Denning J, et al.
Sofosbuvir Compassionate Use Program for
Patients with Severe Recurrent Hepatitis C
Following Liver Transplantation. Hepatology.
2014, Dec 29. doi: 10.1002/ hep.27681 [epub
ahead of print].
23. Pungpapong S, Aqel B, Leise M, et al.
Multicenter experience using simeprevir and
sofosbuvir with or without ribavirin to treat
hepatitis C genotype 1 after liver transplant.
Hepatology. 2015. doi:10.1002/ hep.27770
[epub ahead of print].
24. Welzel T, Petersen J, Herzer K, Ferenci P,
Gschwantler M, Wedemyer H, et al.
Daclatasvir Plus Sofosbuvir, With or Without
Ribavirin, Achieved High Sustained Virologic
Response Rates in Patients With HCV
Infection and Advanced Liver Disease in a
Real-World Cohort GUT. 2016. First, published
on September 7, 2016 as 10.1136/gutjnl2016-312444.
25. Coilly A, Fougerou-Leurent C, de Ledinghen V,
Houssel-Debry P, Duvoux C, Di Martino V, et
al. Multicentre experience using daclatasvir
and sofosbuvir to treat hepatitis C recurrence
- The ANRS CUPILT study. Journal of
hepatology. 2016 Oct;65(4):711-8.
26. Forns X, Mutimer D, Manns M, et al.
Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for the
treatment of fibrosing cholestatic hepatitis
after liver transplantation. Journal of
Hepatology. 2015;62:A621 abstract P0779.
27. Te H, Ahn J, Schiano T, et al. Simeprevir +
sofosbuvir combination therapy for recurrent
genotype 1 hepatitis C in liver transplant
recipients: a real-life multicenter experience.
Journal of Hepatology. 2015;62:S248 abstract
=00110.
28. Belli LS, Berenguer M, Cortesi PA,
Strazzabosco M, Rockenschaub SR, Martini S,
et al. Delisting of liver transplant candidates
with chronic hepatitis C after viral
eradication: A European study. Journal of
hepatology. 2016 Sep;65(3):524-31.
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
24
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
Läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer mot hepatit Cvirusinfektion
Olle Karlström
Sammanfattning
I detta dokument redovisas sammanfattningar
för de läkemedel som vid detta dokuments
färdigställande (juni 2015) finns tillgängliga för
interferonfri behandling av kronisk hepatit Cvirusinfektion (HCV-infektion). Denna sammanställning baseras på den dokumentation som
legat till grund för beslut om godkännande av de
nedan listade läkemedlen. Detta dokument ska
ses som ett komplement till bakgrundsdokumentet ”Behandling av kronisk hepatit Cvirusinfektion med interferonfria regimer”, där
resultat
från
studier
av
interferonfria
behandlingsregimer redovisas detaljerat.
Sovaldi (sofosbuvir)
Sofosbuvir är en nukleotidanalog som metaboliseras intracellulärt till det farmakologiskt
aktiva uridinanalogtrifosfatet, vilket hämmar
hepatit C-virusets RNA-polymeras. Polymeraset
kodas av NS5B-genen och sofosbuvir kan således
benämnas en nukleotidanalog NS5B-hämmare.
Sofosbuvir har pangenotypisk effekt (effekt
mot alla genotyper). Detta har visats i replikonsystem in vitro för genotyperna 1–6 (EC50värden 10–100 nM) och i kliniska studier för
genotyperna 1–4, samt för ett litet antal patienter
med genotyperna 5–6.
I studieprogrammet som låg till grund för
godkännande gavs sofosbuvir tillsammans med
ribavirin med eller utan tillägg av peg-interferon
(peg-IFN), men inte tillsammans med någon
annan direktverkande antiviral.
Genotyp 1
Hög utläkningsfrekvens (cirka 90 %) har
visats hos tidigare obehandlade patienter, som
behandlades med sofosbuvir + peg-IFN +
ribavirin under 12 veckor. Andelen cirrotiker var
begränsad och för dem var svarsfrekvensen lägre
(cirka 80 %). Effekten av sofosbuvir + peg-IFN +
ribavirin har inte studerats hos patienter med
tidigare non-respons på interferonbaserad
behandling.
Sofosbuvir + ribavirin (utan peg-IFN) givet i
12 eller 24 veckor botade cirka 50 % av tidigare
obehandlade patienter, medan endast 1 av 10
tidigare null-responders botades med den
behandlingen.
Genotyp 2 och 3
I utvecklingsprogrammet låg fokus på interferonfri behandling för dessa genotyper, i form av
sofosbuvir + ribavirin med olika behandlingstid
(12–24 veckor).
Vid genotyp 2 ses hög utläkning (> 90 %) med
sådan behandling given i 12 veckor, även hos
cirrotiker.
Vid genotyp 3 nås hög utläkning med 24
veckors behandling hos patienter som saknar
negativa prediktiva faktorer (cirros, tidigare nonrespons), men inte en optimal effekt när sådana
faktorer föreligger. I BOSON-studien, som nyligen
presenterats, jämfördes sofosbuvir + ribavirin
givet i 16 eller 24 veckor med sofosbuvir + pegIFN + ribavirin (trippelbehandling) givet i 12
veckor (N = 592, 1:1:1). En ansenlig andel av
patienterna hade cirros (37 %), och cirka 50 %
var tidigare behandlade. Trippelbehandling i 12
veckor gav en cirka 10 % högre utläkningsfrekvens än sofosbuvir + ribavirin givet i 24
veckor, för alla subgrupper. SVR12 var för ickecirrotiker 95 % jämfört 87 %, för cirrotiker 88 %
(44 av 56) jämfört 79 % (51 av 58), och för de
mest svårbehandlade patienterna, behandlingserfarna cirrotiker, 86 % (30 av 35) jämfört 77 %
(26 av 34). Andelen patienter som behandlades
med trippelbehandling och som inte fullföljde
studien var låg (3 %), trots att interferon var del i
regimen (1).
Genotyp 4, 5 och 6
I utvecklingsprogrammet studerades sofosbuvir + peg-IFN + ribavirin givet i 12 veckor hos
tidigare obehandlade patienter med genotyp 4
och en handfull patienter med genotyp 5 eller 6.
Utläkningsfrekvensen var > 90 %.
Senare har andra grupper visat goda resultat
med sofosbuvir + ribavirin (utan peg-IFN) för
genotyp 4, med en hög utläkning även hos
patienter med tidigare non-respons på peg-IFN +
ribavirin (se Tabell VII i bakgrundsdokumentet
”Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion
med interferonfria regimer”).
Säkerhet
Vid godkännandet bedömdes säkerheten på
basis av cirka 1 300 patienter som fått sofosbuvir
+ ribavirin under 12–24 veckor, inklusive en
jämförelse mot placebo (N = 71) under 12 veckor,
och utöver detta cirka 450 patienter som fått
sofosbuvir + peg-IFN + ribavirin i 12 veckor.
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
25
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
Andelen patienter som avbröt behandlingen med
sofosbuvir + ribavirin på grund av biverkningar
var mycket låg, cirka 1 %. Bedömningen av den
egentliga biverkningsprofilen för sofosbuvir inom
Sovaldi-programmet försvåras av närvaron av
ribavirin. På basis av studierna med kombinationen av ledipasvir/sofosbuvir (nedan) kan man
summera att biverkningsprofilen är gynnsam och
inte skiljer sig påtagligt från den som ses med
placebo. Blodkemi, inklusive leverprover och
kreatinin, påverkas inte.
12 veckor, kan inte tolkas på annat sätt.
Ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin givet i 24
veckor bedömdes vid godkännandet av Harvoni
därför som ett alternativ att överväga för svårbehandlade patienter med genotyp 3- infektion,
där sofosbuvir + ribavirin inte ger en optimal
effekt. Stödet för denna trippelbehandling som en
12-veckorsbehandling vid genotyp 3-infektion är
begränsat till utfall i små studier, och det finns
inte stöd för behandling med ledipasvir/
sofosbuvir utan ribavirin vid genotyp 3.
Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir)
Genotyp 4 och 6
Ledipasvir har hög effekt mot genotyp 4 in
vitro (EC50 cirka 0,5 nM mot genotyp 4a) och en
mindre studie, som inkluderade tidigare behandlade och en viss andel cirrotiker har visat mycket
hög utläkning (24 av 25) med ledipasvir/
sofosbuvir (utan ribavirin) givet i 12 veckor.
God effekt har även rapporterats med ledipasvir/sofosbuvir (utan ribavirin) givet i 12
veckor till patienter med genotyp 6; av 25 behandlade var 24 virusfria vid fyra veckors uppföljning (SVR4) (2). Vilken undergrupp av
genotyp 6 som behandlades framgår inte av
rapporten; genotyp 6 innefattar många undergrupper, och in vitro-effekt mot genotyp 6e var
begränsad (EC50 250 nM).
Ledipasvir, en NS5A-hämmare, ingår endast i
fast kombination med sofosbuvir.
Genotyp 1
Ledipasvir uppvisar hög antiviral potens mot
genotyp 1 (EC50 < 0,05 nM) och effektstudierna
gäller framför allt denna genotyp. För ickecirrotiker sågs en utläkningsfrekvens på > 95 %
med 12 veckors behandling. Vid ytterligare
förkortad behandling (8 veckor hos tidigare
obehandlade icke-cirrotiker) sågs en något högre
relaps-frekvens. Hos patienter med fördelaktiga
faktorer för utläkning (lägre virusmängd, IL-28
CC) var dock relaps-frekvensen likvärdigt låg
med den kortare behandlingen.
Behandling i 24 veckor har primärt
rekommenderats för cirrotiker på basis av
begränsad mängd fas III-data (ION 1 + 2). Efter
godkännandet har data för SVR12 (sustained
virologic response vecka 12) även presenterats
för svårt sjuka patienter med dekompenserad
cirros (SOLAR-1), som behandlades med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 12 eller 24 veckor. En
hög utläkning sågs med båda durationerna (> 90
%), utan en signifikant skillnad i frekvens av
relaps mellan behandlingsarmarna.
SOLAR-1 stödjer således att 12-veckorsbehandling som, med tillägg av ribavirin,
erbjuder en effektiv behandling för patienter med
avancerad cirros.
Genotyp 2 och 3
Naturliga NS5A-polymorfismer (till exempel
M31), som är frekvent förekommande hos
genotyp 2-virus, medför en klart nedsatt in vitroeffekt av ledipasvir (> 500 nM). I brist på klinisk
data ses inte ledipasvir/sofosbuvir som ett
lämpligt val vid genotyp 2.
Partiell effekt ses mot genotyp 3 in vitro (EC50
170 nM) och här finns kliniskt stöd för att
ledipasvir medför en tilläggseffekt vid denna
genotyp. Utfallet med ledipasvir/sofosbuvir +
ribavirin givet i 12 veckor i ELECTRON-2 studien
(SVR12 hos 26 av 26 tidigare obehandlade
patienter) jämfört med den förväntade effekten
av sofosbuvir + ribavirin utan ledipasvir givet i
Säkerhet
Fas III-studierna omfattade cirka 2 000
patienter som behandlats med Harvoni med eller
utan tillägg av ribavirin i 8–24 veckor.
Biverkningsprofilen är gynnsam och andelen
patienter som slutade på grund av biverkningar i
studierna var cirka 1 %. I SIRIUS-studien
undersöktes biverkningsprofilen för ledipasvir/sofosbuvir blindat mot den för placebo (N = 155;
1:1). Andelen som rapporterade biverkningar var
tämligen identisk i båda grupperna (84 % jämfört
med 83 %). Trötthet (17 % jämfört med 4 %) och
huvudvärk (35 % jämfört med 21 %) var
vanligare vid behandling med ledipasvir/
sofosbuvir. Påverkan på blodkemi, inklusive
leverprover och kreatinin, har inte setts i
studierna.
Epclusa (velpatasvir/sofosbuvir)
Velpatasvir, en NS5A-hämmare, ingår endast i
fast kombination med sofosbuvir. Velpatasvir har,
liksom sofosbuvir, en pangenotypisk effekt, med
låga EC50-värden mot vildtypsvirus av genotyper
1-6 in vitro. Nedsatt in vitro aktivitet, och i vissa
fall nedsatt klinisk effekt, ses vid förekomsten av
vissa NS5A-polymorfismer, men i högst begränsad omfattning (nedan).
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
26
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
Genotyper exklusive genotyp 3
ASTRAL-1 studien inkluderade patienter med
och utan kompenserad cirrhos med genotyper
andra än genotyp 3. Patienterna behandlades
med sofosbuvir/velpatasvir utan ribavirin under
12 veckor. Antalet patienter med ovanliga
genotyper var begränsad, men utläkningsfrekvensen var mycket hög oavsett genotyp, med
relapsfrekvenser på 0 till enstaka procent. För
genotyp 1 och 4 fanns ett utvärderbart antal
cirrhotiker med i studien, med samma goda
resultat. Förekomsten av NS5A polymorfismer,
hos patienter utan tidigare NS5A-behandling,
bedöms således inte som kliniskt relevant för
utfallet i dessa genotyper.
Förkortad behandling (8 veckor, +/- ribavirin)
testades hos tidigare obehandlade genotyp-1
infekterade patienter utan cirrhos i fas-2. En
högre relapsfrekvens noterades (9/60, 15%), till
synes oavsett tillägg av ribavirin.
Genotyp-2 infektion har även studerats i en
separat studie (ASTRAL-2), där cirka 85% av
patienterna var behandlingserfarna och 15%
hade cirrhos. Sofosbuvir/velpatasvir givet i 12
veckor botade 132/133 patienter. Resultatet var
superiort jämfört med 12 veckors behandling
med sofosbuvir + ribavirin (124/132, CI95% 0.210.3%).
ASTRAL-4 studien inkluderade patienter med
dekompenserad cirrhos (child pugh B, ej C) och
alla genotyper. Tre regimer studerades, 12 eller
24 veckors ribavirin-fri behandling, och 12
veckors trippelbehandling. Genotyp 1 dominerade, och här sågs en numerärt lägre risk för
relaps vid 12 veckors trippelbehandling (1/67),
jämfört med de övriga 2 regimerna (5/68 respektive 3/71). Samma mönster av relaps, men mer
påtagligt, sågs i det begränsade antalet patienter
med genotyp 3 (diskuteras nedan), övriga genotyper var sparsamt representerade. Med tanke
på produktens pangenotypiska effekt, och en
jämn fördelning av genotyper per behandlingsarm, är relapsfrekvensen på totala antalet patienter i ASTRAL-4 av visst intresse. Med 12 veckors
trippelbehandling sågs relaps i 2/85 patienter, i
jämförelse med relaps hos 11/90 och 5/90 med
12 respektive 24 veckors ribavirin-fri behandling.
Rekommendation är därför 12 veckors
behandling med tillägg av ribavirin för patienter
med dekompenserad cirrhos, oavsett genotyp.
Utfall i ASTRAL-3 (genotyp-3 infektion, inklusive kompenserad cirrhos)
sof/vel (SVR%)
sof + rbv (SVR%)
Totalt
264/277 (95.3)
221/275 (80.4)
Tidigare obehandlad, ej cirros
160/163 (98.2)
141/156 (90.4)
Tidigare obehandlad, cirros
40/43 (93.0)
33/45 (73.3)
Tidigare behandlad, ej cirros
31/34 (91.2)
22/31 (71.0)
Tidigare behandlad, cirros
33/37 (89.2)
22/38 (57.9)
Utan Y93H vid baseline
242/251 (96.4)
Ej cirros
171/175 (97.7)
Med cirros
71/76 (93.4)
Med Y93H vid baseline
21/25 (84.0)
Ej cirros
19/21 (90.5)
Med cirros
2/4 (50.0)
Utfall för genotyp-3 infekterade patienter i ASTRAL-4 (child pugh B) (SVR%)
sof/vel
12v
sof/vel + rbv
12 v
sof/vel
24 v
SVR12
7/14 (50.0)
11/13 (84.6)
6/12 (50.0)
Relaps
6/14 (42.9)
1/12 (8.3)
4/10 (40.0)
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
27
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
Genotyp 3
Trots att velpatasvir uppvisar likvärdigt låga
EC50-värden mot genotyp-3 virus in vitro sågs i
ASTRAL-3 studien en något lägre utläkningsfrekvens (högre relapsfrekvens) för denna genotyp,
och fr a hos patienter med negativa prediktiva
faktorer för utläkning (cirros, tidigare nonresponse), se nästa tabell. I studien, som är den
enskilt största studien av genotyp-3 infekterade
patienter, jämfördes sofosbuvir/velpatasvir i 12
veckor med sofosbuvir + ribavirin i 24 veckor hos
patienter utan cirrhos eller med kompenserad
cirrhos.
Närvaro av NS5A-varianten Y93H (associerad
med knappt 1000-faldigt nedsatt effekt av
velpatasvir in vitro) medför en något ökad risk
för relaps, speciellt för patienter med nyss
nämnda faktorer, tabellen nedan. Y93H ses hos
cirka 8% genotyp 3-infekterade patienter utan
tidigare exponering för NS5A-hämmare, och ses i
stort alltid vid relaps efter behandling med
tillgängliga standardbehandlingar som innefattar
NS5A-hämmare (sofosbuvir/velpatasvir inkluderat).
Antalet patienter med genotyp 3-infektion i
ASTRAL-4 studien (child pugh-B) var begränsat.
Vid godkännandet bedömdes dock utfallet i
ASTRAL-4 ge stöd för att tillägg med ribavirin bör
övervägas även vid behandling av genotyp-3
infekterade patienter med kompenserad cirros, där
resultaten fortfarande kan optimeras. Detta i syfte att
minimera risken för relaps hos en patientpopulation
där det inte finns en etablerad effektiv alternativ
regim vid en behandlingssvikt. En direkt jämförelse
av 12 veckors behandling med eller utan ribavirin
vid kompenserad cirros saknas fn, men en studie har
initierats (GS-US-342-2097)
Säkerhet
Fas II/III-studierna omfattade cirka 2100
patienter som behandlats med sofosbuvir/velpatasvir med eller utan tillägg av ribavirin.
Biverkningsprofilen är gynnsam, där <1% av
patienterna avslutade behandling som följd av
biverkning (adverse event), som i sin tur sällan
bedömts vara relaterad till behandlingen. Ingen
egentlig skillnad i biverkningsprofil sågs vid
jämförelse mot placebo. Påverkan på blodkemi,
inklusive leverenzymer har inte setts i studierna.
Daklinza (daklatasvir)
Vid utvecklingen av daklatasvir, en NS5Ahämmare, fanns endast under en kortvarig period
tillgång till sofosbuvir (studie AI444040, utfall
summerat i Tabell I i bakgrundsdokumentet
”Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion
med interferonfria regimer”). Det omfattande
utvecklingsprogrammet gällde därför till helt
dominerande del kombinationen med peg-IFN +
ribavirin för patienter med genotyp 1- och 4infektion, och i viss mån daklatasvir i kombination med asunaprevir (en HCV-proteashämmare som inte bedömts av Europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA). Godkännandet av
daklatasvir, inklusive indikationen utan interferon, baserade sig därför på omfattande säkerhetsdata från kombinationen med peg-IFN +
ribavirin, samt effektdata som även inkluderade
de begränsade men högst övertygande data som
sågs i studie AI444040. Nyligen har även utfallet
med daklatasvir + sofosbuvir presenterats för en
större studie avseende genotyp 3-infektion
(ALLY-3).
In vitro ses likvärdigt hög aktivitet (EC50 cirka
≤ 0,005 nM) för genotyperna 1, 4, 5 och 6a, en
något lägre effekt mot genotyp 3 (0,25 nM) och
vid genotyp 2 beroende på förekomst av naturligt
förekommande mutationer (vildtyp 0,005–0,001
och med L31M ökat till 4–13 nM).
Genotyp 1
I studier med peg-IFN + ribavirin gav
daklatasvir en tilläggseffekt jämfört med placebo
på cirka 20–40 %, beroende på vilken typ av
patienter (det vill säga tidigare behandling,
cirrosstatus) och genotyper (1b > 1a) som
studerades. För svårbehandlade patienter var
frekvensen botade fortfarande låg och resultaten
är idag av mindre intresse, med tanke på utfallet
tillsammans med sofosbuvir, där 99 % av
patienterna nådde SVR.
Genotyp 2 och 3
Kliniska studier av relevans för daklatasvir
som del av behandling av genotyp 2-infektion
saknas.
I ALLY-3-studien, som specifikt studerat
genotyp 3-patienter, gavs 12 veckors behandling
med sofosbuvir + daklatasvir utan ribavirin till
alla patienter, med en utläkningsfrekvens på
cirka 95 % för patienter utan cirros och drygt 60
% för patienter med cirros. Vid en närmare
granskning av utfallet av ALLY-3 förefaller risken
för relaps öka redan vid mer avancerad fibros,
som fortfarande inte klassas som cirros (F4); en
relaps-frekvens på cirka 20 % sågs hos patienter
med fibrosgrad F3 vid en preliminär granskning.
Detta talar för att tillägg av ribavirin bör
övervägas till alla patienter med fibrosgrad > F2,
och där behandlingslängden, i brist på konklusiva
data, tills vidare bör vara 24 veckor hos patienter
med cirros.
Genotyp 4, 5 och 6
I kombination med peg-IFN + ribavirin (24
veckor) gav tillägg av daklatasvir (12–24 veckor
beroende på initialt svar) en påtagligt ökad
utläkningsfrekvens jämfört med placebo, cirka 80
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
28
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
% SVR12 jämfört med drygt 40 %. Dessa data i
kombination med effekt in vitro (likvärdig med
den som ses för genotyp 1) ger stöd för att
genotyp 4-infektion kan behandlas på samma sätt
som genotyp 1-infektion med kombinationen
sofosbuvir + daklatasvir. Inga kliniska data finns
att tillgå för genotyp 5 och 6.
Säkerhet
Säkerhetsvärderingen
av
daklatasvir
baserades på cirka 1 000 patienter som
behandlats med dosen 60 mg inom fas II och III;
drygt 200 som behandlats med daklatasvir +
sofosbuvir med eller utan ribavirin, cirka 500
som behandlats med daklatasvir + peg-IFN +
ribavirin, övriga med daklatasvir + asunaprevir
(en NS3/4 hämmare).
Biverkningsprofilen är gynnsam; ingen signifikant skillnad i biverkningar sågs till exempel vid
jämförelse av daklatasvir och placebo, i
kombination med peg-IFN och ribavirin.
Antalet cirrotiker som erhöll daklatasvir var
för lågt för att specifikt yttra sig om säkerhet hos
denna population. Exponering för daklatasvir (fri
koncentration, det vill säga ej bunden till protein)
är dock oberoende av grad av leverskada (Child
Pugh A, B och C) och det bedöms därför inte
föreligga några hinder för att använda daklatasvir
även vid svår leversjukdom.
Olysio (simeprevir)
Simeprevir, en HCV-proteashämmare, har hög
aktivitet mot genotyp 1 (EC50 < 20 nM) och 4 in
vitro, vilket bekräftats in vivo. Effekten vid
monoterapi under kort tid är likvärdig för dessa
genotyper. Eventuell effekt mot genotyp 2
(intermediär) bedöms inte vara av kliniskt
intresse och mot genotyp 3 ses ingen effekt.
För behandling av genotyp 6 finns stöd i form
av in vitrodata och god effekt vid monoterapi
under kort tid till ett begränsat antal patienter (N
= 8). Det stora antalet undergrupper inom
genotyp 6 medför dock osäkerhet. Motsvarande
data vid korttidsterapi talar för en mer begränsad
effekt vid genotyp 5.
Utvecklingsprogrammet gällde i stort sett
kombinationen med peg-IFN + ribavirin för
behandling av genotyp 1 och 4. I fas III-studierna
för genotyp 1-infektion gavs simeprevir eller
placebo i 12 veckor tillsammans med peg-IFN +
ribavirin i 24–48 veckor och frekvensen botade
var cirka 30 % högre med simeprevir än med
placebo. Vid genotyp 4-infektion gav samma
behandling drygt 80 % utläkning hos tidigare
obehandlade (40 % hos tidigare null-responders), vilket stödjer en relevant effekt mot genotyp 4-infektion, även i brist på placebokontroll.
Hos patienter med genotyp 1a förekommer
naturligt en viruspolymorfism, Q80K, i en
frekvens som varierar med geografisk region
(totalt hos 30 % av patienterna i fas IIIstudierna
och hos 19 % av patienterna poolade vid
europeiska centra). Denna mutation förekommer
i stort sett inte vid genotyp 1b och inte vid genotyp 4. Vid proteashämmarbehandling i kombination med peg-IFN + ribavirin påverkar Q80K
påtagligt behandlingsrespons. Effektskillnaden
mot genotyp 1a mellan simeprevir och placebo
var drygt 30 % i frånvaro av mutationen, jämfört
med knappt 10 % i dess närvaro.
Efterhand gavs möjlighet till en studie med
simepevir i kombination med sofosbuvir
(COSMOS). I denna studie var Q80K-mutationen
frekvent förekommande vid baseline och
påverkade behandlingsutfallet i betydligt lägre
grad. Av patienter med genotyp 1a botades totalt
88 % (51 av 58) jämfört med 94 % (68 av 72),
med respektive utan mutation Q80K.
Säkerhet
Säkerhetsvärderingen vid godkännandet
baserades främst på drygt 1 100 patienter som
behandlats med den godkända doseringen av
simeprevir under 12 veckor; 167 med kombination simeprevir + sofosbuvir med eller utan
ribavirin, och övriga med simeprevir givet
tillsammans med peg-IFN + ribavirin.
I kombination med ribavirin (och peg-IFN)
har simeprevir associerats med mekanistisk
hyperbilirubinemi, där ribavirin ger viss hemolys
och simeprevir viss hämning av transportörer.
Detta har i sig inte bedömts som tecken på
leverskada. Det bör noteras att hyperbilirubinemi
inte sågs i kombinationen med sofosbuvir (utan
ribavirin) i COSMOSstudien. Därutöver kan
simeprevir orsaka hudutslag (drygt 10 % av
patienterna i COSMOS-studiens ribavirin-fria
armar) och fotosensitivitetsreaktioner. Risken för
allvarliga hudreaktioner bedöms som betydligt
lägre än för telaprevir. Fototoxicitet kan vara ett
påtagligt problem under den ljusare årstiden och
patienten bör undvika exponering för kraftigt
solljus under pågående behandling.
Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) och Exviera (dasabuvir)
De två produkterna har utvecklats inom samma utvecklingsprogram och ses som en regim.
Tillsammans bildar de en trippelklasskombination: ombitasvir (NS5A-hämmare), paritaprevir (HCV-proteashämmare) och dasabuvir
(icke-nukleosid NS5B-hämmare). I Viekirax ingår
även ritonavir, en potent CYP3A-hämmare utan
HCV-aktivitet, med uppgift att öka koncentrationen av paritaprevir.
Anledningen till att dasabuvir tillhandahålls
som separat läkemedel är farmakokinetisk, då
substanserna i Viekirax lämpar sig för dosering
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
29
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
en gång per dag och dasabuvir för dosering två
gånger per dag.
Dasabuvir är att se som ett genotyp 1specifikt läkemedel; mot genotyperna 2a, 2b, 3a
och 4a är aktiviteten betydligt lägre.
Ombitasvir och paritaprevir (det vill säga
Viekirax) har hög effekt mot genotyp 1 och 4:
– Den kliniska effekten av Viekirax mot genotyp
1b är så pass robust att goda behandlingsresultat uppnåtts i frånvaro av stöd från ytterligare läkemedel. Med tillägg av dasabuvir
(och utan ribavirin i regimen) sågs en närmast
100-procentig utläkning.
– Vid genotyp 1a krävs tillägg av både dasabuvir
och ribavirin till Viekirax för optimerad effekt.
– Vid genotyp 4 gav behandling med Viekirax +
ribavirin under 12 veckor en 100-procentig
utläkning (91 av 91), medan behandling utan
ribavirin var associerad med en viss frekvens
av relaps.
Det omfattande kliniska utvecklingsprogrammet omfattar just dessa två genotyper, där relevanta resultat presenteras i bakgrundsdokumentet ”Behandling av kronisk hepatit C virusinfektion med interferonfria regimer”. Där
framgår att företaget har genomfört omfattande
studier i patienter med cirros.
Effekten av ombitasvir och paritaprevir
(Viekirax) för övriga genotyper (2, 3, 5 och 6) är
lägre och begränsat kliniskt utvärderad.
Dossänkning av ribavirin på grund av
biverkningar skedde hos cirka 7 % av patienterna
i fas III och var inte associerat med sämre
utläkning. I TURQUOISE-2, som bara inkluderade
cirrotiker, skedde dosreduktion hos 11 % av
patienterna, och alla (43 av 43) uppnådde SVR12.
Säkerhet
Säkerheten för trippelkombinationen med
eller utan ribavirin har utvärderats hos cirka 2
600 patienter. Regimen var väl tolererad, < 1 %
avbröt behandlingen under studierna utan någon
större skillnad mellan de som fick ribavirin eller
inte. Vid en sammantagen bedömning av biverkningar bedöms Viekirax framför allt vara associerat med viss risk för klåda och eventuellt en
ökad frekvens av trötthet, medan Exviera
(dasabuvir) inte har associerats med några
specifika biverkningar. Övriga biverkningar som
rapporterades tillskrevs ribavirin och var i stort
sett av grad 1–2.
Regimen är associerad med risk för transaminasstegring, kopplad till paritaprevir, där
maximal stegring av ALAT sågs runt behandlingsvecka 2, med normalisering därefter under
fortsatt behandling. Grad 1-stegring var vanligt
(drygt 20 %), medan grad 2-stegring endast sågs
hos 2 % och grad 3–4-stegring hos cirka 1 %.
Endast ett fåtal patienter avbröt behandlingen
som följd av detta.
Risken för påtaglig transaminasstegring var
kraftigt ökad hos patienter som använde läkemedel som innehöll östrogen (9 % med grad 2stegring, 5 % med grad 3–4-stegring), framför allt
vid sambehandling med etinylöstradiol. För
patienter med systemisk behandling med östrogen (p-piller, p-plåster, p-ring eller substitutionsbehandling vid klimakteriebesvär) sågs transminasstegring av grad 3–4 hos 6 av 23 patienter.
Läkemedel som innehåller etinylöstradiol är
därför kontraindicerade vid sambehandling.
Denna behandlingsregim ger, kopplat till
paritaprevir, en viss bilirubinstegring (genom
hämning av transportörer och UGT1a-enzym),
med maximum efter någon veckas behandling för
att därefter avta till lägre men fortfarande något
ökade nivåer. Stegringen är måttlig och ikterus
rapporterades till exempel hos < 1 % av de
behandlade.
Zepatier (grazoprevir/elbasvir)
Grazoprevir är en hämmare av NS3/4A, och
elbasvir av NS5A. Läkemedlen finns endast som
fixdos-produkt.
Genotyp 1 och 4
Båda läkemedlen har potent effekt mot
genotyp 1 och genotyp-4 virus in vitro, som
verifierats i större effektstudier, med och utan
tillägg av ribavirin. Den sammantagna bilden av
in vitro effekt respektive begränsade kliniska
studier med grazoprevir/elbasvir stödjer inte
behandling av patienter infekterade med övriga
genotyper.
I fas-III programmet jämfördes fyra regimer
hos genotyp 1 och genotyp 4-infekterade
patienter med och utan kompenserad cirrhos: 12
respektive 16 veckors duration, med eller utan
tillägg av ribavirin. Botfrekvensen var nära 100%
för genotyp 1b-infekterade patienter med alla 4
regimer (tabell nedan). För genotyp 1a var botfrekvensen något lägre (ca 93%) för patienter
med hög virusmängd med tre av de fyra testade
regimerna. Med tillägg av ribavirin och förlängd
behandling till 16 veckor (fjärde armen) sågs
optimala resultat. Utläkningsfrekvensen var
överlag inte påverkad av cirrosstatus.
Den högre relapsfrekvensen hos genotyp 1ainfekterade med hög virusmängd kan till helt
dominerande del kopplas till närvaron av en eller
flera elbasvir-associerade NS5A polymorfismer.
Botfrekvensen av genotyp 1a-infektion var cirka
50% vid närvaro av sådana baseline polymorfismer, jfrt med 98% vid avsaknad av dessa.
Screening av NS5A polymorfismer vid genotyp-1a
infektion, och hög virusmängd, är således ett
verktyg för att kunna nå optimerade resultat med
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
30
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
minsta möjliga överbehandling av patienterna.
Den godkända behandlingsrekommendationen
ger denna vägledning för genotyp 1a-infektion.
Antalet patienter med genotyp 4-infektion var
begränsat, och en del relapser förekom. Vid
godkännandet beslutades därför att samma
rekommendation skulle gälla för genotyp 4 som
för genotyp 1a.
Utläkningsfrekvenser per genotyp i fas-III (poolade studieresultat).
Zepatier
Zepatier + RBV
Zepatier
12 wk
12 wk
16 wk
Genotyp 1a
Alla
480/506 (94.9)
171/181 (94.5)
82/86 (95.3)
Ej cirros
376/397 (94.7)
124/129 (96.1)
38/41 (92.7)
Cirros
104/109 (95.4)
47/52 (90.4)
44/47 (93.6)
Zepatier + RBV
16 wk
96/96 (100.0)
44/44 (100.0)
52/52 (100.0)
Baseline HCV-RNA (IU/ml)
<800.000
all
cirrhotics
>800.000 IU/ml
all
cirrhotics
135/136 (99.2)
19/19 (100.0)
36/37
9/9
(97.3)
(100.0)
9/10 (90.0)
4/5 (80.0)
15/15 (100.0)
11/11 (100.0)
345/370 (93.2)
85/90 (94.4)
135/144 (93.8)
38/43 (88.4)
73/78 (93.6)
40/42 (95.2)
81/81 (100.0)
41/41 (100.0)
Baseline NS5A RAVs *
RAVs: Nej
alla
464/475 (97.7)
165/167 (98.8)
79/81 (97.5)
89/89 (100.0)
(97.6) (98.0)
cirrotiker
100/102
46/46 (100.0)
42/44 (95.5)
48/48 (100.0)
RAVs: Ja
alla
16/31 (51.6)
6/14
(42.9)
3/7
(42.9)
7/7 (100.0)
cirrotiker
4/7
(57.1)
1/6
(16.7)
2/3
(66.7)
4/4 (100.0)
Genotyp 1b
alla
295/299 (98.7)
126/130 (96.9)
68/69 (98.6)
58/58 (100.0)
cirrotiker
66/66 (100.0)
50/52 (96.1)
28/28 (100.0)
21/21 (100.0)
Genotyp 4
alla
61/63 (96.8)
23/24 (95.8)
3/5 (60.0)
8/8 (100.0)
cirrotiker
10/11 (90.0)
4/5
(80.0)
1/2 (50.0)
4/4 (100.0)
* M/L28T/A, Q/R30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D, och Y93C/H/N (populationssekvensering,
detektionskänslighet ca 25% av viruspopulationen).
Andra genotyper
Ej indikation, se ovan. Grazoprevir/elbasvir +
sofosbuvir givet under 8-12 veckor gav hög
utläkning i små studier av patienter med genotyp-3
infektion. In vitro data för genotyp 3-virus är dock
inte övertygande, och vid behandling av tidigare
obehandlade genotyp-3 infekterade patienter utan
cirrhos med grazoprevir/elbasvir + ribavirin i 12
veckor var relapsfrekensen mycket hög (ca 50%).
Säkerhet
Drygt 2000 patienter behandlades med grazoprevir/elbasvir +/- ribavirin under 8-16 veckor i fas
II-III studierna. Biverkningsprofilen är gynnsam, där
frekvensen och typen av rapporterade biverkningar
vid behandling med grazoprevir/elbasvir utan riba-
virin inte skiljde sig markant mot den med placebo.
Andelen patienter som avslutade behandling som
följd av biverkningar var <1% (likartat med
placebo).
Grazoprevir är associerat med en dosberoende
risk för leverpåverkan som i typfallet sågs efter ca 8
veckors behandling. Vid högre doser om 200-800
mg, som testades i fas2-programmet, sågs sådan
påverkan i allt ökande omfattning. Med aktuell
dosering (100 mg) var frekvensen <1%. Eftersom
grazoprevir-exponeringen ökar markant vid nedsatt
leverfunktion (Child Pugh B och C) är produkten
kontraindicerad för patienter med dekompenserad
cirros. Av läkemedel som medför en kraftigt ökad
exponering märks OATP1B-hämmande läkemedel
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
31
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
(kontraindicerade) och CYP3A-hämmare (ej
rekommenderade).
Då elimationen av grazoprevir/elbasvir inte påverkas relevant av njurfunktionen kan behandling
ges till patienter oavsett grad av njurfunktionsnedsättning, inklusive dialyspatienter.
Utveckling av resistens efter icke-kurativ
behandling kan också ses som ett säkerhetsproblem,
fr a hos patienter med cirros, med tanke på konsekvenser för effektiv re-behandling. För patienter som
inte botades vid behandling med grazoprevir/elbasvir var tvåklassresistens vanligt förekommande; ca
60% hade NS3/4A-associerade RAVs, och NS5A
RAVs sågs i >90% av fallen.
Referenser
Se European Public Assessment Report (EPAR)
för respektive läkemedel. De finns tillgängliga på
den Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats
www.ema.europa.eu.
1. Foster GR, Pianko S, Cooper C, et al. Sofosbuvir
+ peginterferon/ribavirin for 12 weeks vs
sofosbuvir + ribavirin for 16 or 24 weeks in
genotype 3 HCV infected patients and treatmentexperienced cirrhotic patients with genotype 2
HCV: the BOSON study. 2015 International
Liver Congress: 50th Annual Meeting of the
European Association for the Study of the Liver
(EASL). Vienna, April 22–26, 2015. Abstract
L05.
2. Gane EJ, Hyland RH, An D, et al. High efficacy
of LDV/SOF regimens for 12 weeks for patients
with HCV genotype 3 or 6 infection. Hepatology
(Baltimore, Md). 2014;60(6):1274A-5A.
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
32
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
Betydelsen av resistens mot direktverkande antiviraler (DAAs) vid interferon-fri
behandling av hepatit C infektion och eventuell resistenstestning
Martin Lagging
Introduktion
Hepatit C-virus (HCV) förekommer som en
blandinfektion av många närbesläktade virusvarianter (en s.k. kvasispecies) hos varje infekterad
individ, sannolikt som resultat av att virusets
spontana mutationsfrekvens är relativt hög till följd
av att polymeraset saknar proof-reading-mekanism.
“Resistance Associated Variants” (RAVs) eller
“Resistance Associated Substitutions” (RASs) är
sådana kvasispeciespopulationer där virus har polymorfismer eller mutationer som innebär nedsatt
känslighet för ett antivirala preparat. De förekommer
naturligt i varierande andel av den totala viruspopulationen hos obehandlade patienter och anrikas
under samt kan persistera efter avslutad behandling.
Graden av nedsatt känslighet är relativ och påverkas
om ribavirin adderas till behandlingen och/eller
behandlingstiden förlängs. Likaså ökar den kliniska
betydelsen av RAVs om andra ogynnsamma faktorer
föreligger, t.ex. cirros, ofördelaktig IL28B (också
kallad interferon-γ 4 eller INFL4), partial eller null
respons till tidigare interferon-α behandling,
förkortad behandlings längd, mm.
RAVs med nedsatt känslighet för polymerashämmare (sofosbuvir) är ovanligt hos obehandlade
och har dålig ”fitness”. Om de selekteras fram under
behandling, leder den nedsatta ”fitness” till att de
reverterar tillbaka till vildtyp relativt omgående efter
ogynnsamt behandlingsförsök, därför saknar dessa
RAVs klinisk betydelse. Likaså utkonkurreras oftast
RAVs mot proteashämmare (NS3/4A) inom något år
efter behandling som inte varit framgångsrik.
Däremot tycks resistans mot NS5A-hämmare
persistera under lång tid efter relaps och därför har
dessa NS5A RAVs en särställning.
NS5A RAVs är vanligare vid infektion med
HCV genotyp 1b än 1a samt vid fördelaktig (vid
interferonbaserad behandling) IL28B genotyp
(rs12979860 CC) än ofördelaktig (CT eller TT) (1).
Dess kliniska betydelse är dock störst vid HCV
genotyp 1a respektive IL28B TT (2). Likaså är
NS5A RAVs mer prevalent vid hög jämfört med låg
HCV-RNA nivå (1).
Analysmetod och diagnostiska problem
För närvarande finns ingen kommersiellt tillgänglig, standardiserad och ackrediterad metod för
analys av RAVs och därför hänvisas man till att
använda ”in-house”-metoder där val av primers,
analysinstrument, mm kan påverka analysresultatet.
Många virologiska laboratorier använder ”populationssekvensering” eller Sangermetoden som kan
detektera RAVs som förekommer i ≥ 20 % av den
totala populationen och innehåller moment där
tolkningen kan vara subjektiv.
”Next generation sequencing” (NGS) eller ”deep
sequencing” är mer känslig och objektiv, och kan
detektera RAVs som förekommer i ned till 1 % av
den totala populationen. Dock tycks RAVs som
utgör ≤ 10 % ha liten klinisk betydelse, varför
konsensus tycks vara att optimal cutoff för detektion
av HCV RAVs är 15 %. Därför används oftast
numera denna gräns vid analys i samband med
kliniska studier. För läkemedel inom samma klass,
t.ex. NS5A-hämmare, varierar den kliniska
betydelsen av olika RAVs något, trots relativ hög
grad av kors-resistens. Därför bör man enbart beakta
RAVs som är relevanta för varje läkemedel för sig.
Resistens mot befintliga HCV läkemedel
Behandling för HCV genotyp 1a
Simeprevir + Sofosbuvir
Q80K är mer vanligt förekommande i
Nordamerika än i Europa. Förekomst av Q80K hos
icke-cirrotiker tycks inte påverka SVR om standard
12 veckors behandling ges (96 % med Q80K vs. 97
% utan) (3) men hos cirrotiker noterades en ickesignifikant skillnad (74 % med Q80K vs. 92 % utan)
(4). En motsvarande skillnad noterades även hos
icke-cirrotiker när behandlingslängden förkortades
till 8 veckor (73 % med Q80K vs. 84 % utan) (3).
Ledipasvir/Sofosbuvir
Förekomst av RAVs med >100-faldig resistens
mot ledipasvir innebar en icke-signifikant skillnad i
SVR hos behandlingserfarna patienter (67 % SVR)
jämfört med behandlingsnaiva (92% SVR) (5).
Likaså gav förekomst av RAVs med 1 % cutoff
lägre SVR såväl efter 12 (88 % SVR) som 24
veckors behandling (85 % SVR) men tillägg av
ribavirin ökade sannolikheten att uppnå SVR (94 %
samt 100 % SVR för 12 respektive 24 veckors
behandling) (5).
Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir + Dasabuvir +
Ribavirin
Förekomst av RAVs mot någon av komponenterna i denna kombination tycks inte påverka sannolikheten att uppnå SVR om patienterna behandlas
enligt gällande rekommendationer (6).
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
33
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
Grazoprevir/Elbasvir
Förekomst av RAVs med >5-faldig resistens mot
elbasvir hos behandlingsnaiva patienter minskade
sannolikheten att botas (58 % SVR) jämfört med
avsaknad av RAVs (99 % SVR) (7). Genom tillägg
av ribavirin samt förlängning av behandlingen till
16-18 veckor uppnåddes 100 % SVR även vid
förekomst av RAVs (8).
Behandling för HCV genotyp 3
Daclatasvir + Sofosbuvir
Förekomst NS5A RAV Y93H noterades hos 9 %
av HCV genotyp 3 infekterade patienter med
populationssekvensering i ALLY-3 studien. Hos
dessa uppnåddes SVR hos 6 av 9 utan cirros och 1
av 4 med cirros efter behandling med daclatasvir +
sofosbuvir i 12 veckor. NS5A RAV A30K noterades
hos 9,5 % av patienterna och hos dessa uppnåddes
SVR hos 9 av 9 utan cirros men enbart 1 av 5 med
cirros (2 av 4 av dessa cirros patienter hade även
Y93H) (9).
I ALLY-3+ studien behandlades HCV genotyp
3-infekterade patienter med fibrosstadium F3-4 med
daclatasvir + sofosbuvir + ribavirin i 12-16 veckor. I
denna studie noterades NS5A RAVs (Y93H samt
A30K) hos 8 av 50 patienter (16 %) men alla 6
patienter med A30K och 1 av 2 patienter med Y93H
uppnådde SVR (10).
Velpatasvir/Sofosbuvir
I ASTRAL-3 studien analyserades RAVs med
NGS med 1 % cutoff. NS5A RAVS (A30K, L31M
samt Y93H) noterades hos 16 % av patienterna.
SVR uppnåddes hos 88 % (84 % om Y93H kunde
detekteras) jämfört med 97 % hos patienter utan
RAVs. (11). Bland icke-cirrotiker i denna studie var
SVR 90 % om Y93H detekterades mot 99 % om det
saknades. Motsvarande siffra för cirros var SVR 50
% (2/4) om Y93H detekterades mot 93 % om det
saknades.
Förslag på klinisk relevans av resistenstestning
Avsaknaden av en kommersiellt tillgänglig
standardiserad metod medför att analysresultat
sannolikt kan variera mellan olika virologiska
laboratorier. Trots detta bör analys för NS5A RAVs
övervägs vid behandling av HCV genotyp 1a eller 3
infektion, framför allt om andra ogynnsamma
faktorer föreligger, t.ex. hög virus nivå, mer
avancerad leverfibros, mm. Om tillägg av ribavirin
och/eller förlängd behandlingstid planeras innan
behandlingsstart, minskar indikationen för analys av
förekomst av NS5A RAVs.
För genotyp 1a gäller detta ffa. om behandling
med grazoprevir/elbasvir planeras då (i) skillnaden i
resultat efter 12 veckors behandling utan ribavirin
tycks vara mer uttalade än för andra behandlings-
alternativ, (ii) om NS5A RAVs detekteras medför
tillägg av ribavirin och/eller förlängd behandlingstid
till 16 veckor ökad sannolikhet att uppnå SVR och
(iii) då vid eventuell relaps kommer resistens även
mot proteashämmare noteras en begränsad tid efter
behandlingen vilket kan påverka möjligheterna till
omgående re-behandling.
Trots att förekomst av NS5A RAVs även
påverkar sannolikheten att uppnå SVR efter ledipasvir/sofosbuvir-behandling tycks skillnaden i utfall
om RAVs kan detekteras eller inte mindre. Dessutom om SVR inte uppnås finns möjligheten till
omgående ny behandling med t.ex. simeprevir +
sofosbuvir + ribavirin med förlängd duration.
Vid HCV genotyp 3 infektion är sannolikheten
att uppnå SVR lägre om NS5A RAVs förekommer
innan behandling både vid behandling med
daclatasvir + sofosbuvir samt velpatasvir/sofosbuvir.
Med tanke på avsaknaden av alternativa interferonfria behandlingar för HCV genotyp 3 för närvarande,
bör tillägg av ribavirin till daclatasvir + sofosbuvir
eller velpatasvir/sofosbuvir samt eventuell förlängning av behandlingstiden såsom i ALLY-3+ studien
övervägas om NS5A RAVs påvisas även om detta
ännu inte har formellt testats för velpatasvir/sofosbuvir i en klinisk studie.
Var kan
Sverige
resistenstestning
utföras i
Idag kan djupsekvensering (NGS) samt
populationssekvensering
utföras
på
Klinisk
mikrobiologi/virologi Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg och populationssekvensering kan
utföras på Klinisk mikrobiologi, Akademiska Sjukhuset, Uppsala. Sannolikt kommer fler laboratorier i
Sverige kunna erbjuda dessa analyser framöver.
Referenser
1. Peiffer KH, Sommer L, Susser S, Vermehren J,
Herrmann E, Doring M, et al. Interferon lambda
4 genotypes and resistance-associated variants in
patients infected with hepatitis C virus genotypes
1 and 3. Hepatology. 2016 Jan;63(1):63-73.
2. Zeuzem S, Mizokami M, Pianko S, Mangia A,
Han KH, Martin R, et al. Prevalence of PreTreatment NS5A Resistance Associated Variants
in Genotype 1 Patients Across Different Regions
Using Deep Sequencing and Effect on Treatment
Outcome
with
LDV/SOF.
Hepatology.
2015;62(NUMBER 1 (SUPPL)):254A-5A.
3. Kwo P, Gitlin N, Nahass R, Bernstein D, Etzkorn
K, Rojter S, et al. Simeprevir Plus Sofosbuvir
(12 and 8 Weeks) in HCV Genotype 1-Infected
Patients Without Cirrhosis: OPTIMIST-1, a
Phase 3, Randomized Study. Hepatology. 2016
Jan 22.
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
34
Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)
4. Lawitz E, Matusow G, DeJesus E, Yoshida EM,
Felizarta F, Ghalib R, et al. Simeprevir plus
sofosbuvir in patients with chronic hepatitis C
virus genotype 1 infection and cirrhosis: A Phase
3 study (OPTIMIST-2). Hepatology. 2015 Dec
24.
5. Sarrazin C, Dvory-Sobol H, Svarovskaia ES,
Doehle B, Martin R, Zeuzem S, et al. The
prevalence and the effect of HCV NS5A
resistance associated variants in subjects with
compensated
cirrhosis
treated
with
ledipasvir/sofosbuvir +/- RBV. Journal of
Hepatology. 2015;62(Supplement 2, April
2015):S620.
6. Sulkowski M, Krishnan P, Tripathi R, Schnell G,
Xie Y, Cohen D, et al. Effect of Baseline
Resistance-Associated Variants on SVR With the
3D Regimen Plus RBV. CROI 2016.
2016;Abstract Number: 539LB.
7. Zeuzem S, Ghalib R, Reddy KR, Pockros PJ,
Ben Ari Z, Zhao Y, et al. Grazoprevir-Elbasvir
Combination Therapy for Treatment-Naive
Cirrhotic and Noncirrhotic Patients With Chronic
Hepatitis C Virus Genotype 1, 4, or 6 Infection:
A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2015 Jul
7;163(1):1-13.
8. Asante-Appiah E, Jacobsen I, Wong P, Black T,
Howe A, Wahl J, et al. Prevalence And Impact
Of Baseline NS5A Resistance Associated
Variants (RAVs) In HCV Gt1a Patients Treated
With
Elbasvir/Grazoprevir
(EBR/GZR).
HepDART. 2015.
9. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, Lawitz E,
Pockros PJ, Gitlin N, et al. All-oral 12-week
treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in
patients with hepatitis C virus genotype 3
infection: ALLY-3 phase III study. Hepatology.
2015 Apr;61(4):1127-35.
10. Leroy V, Angus P, Bronowicki JP, Dore GJ,
Hezode C, Pianko S, et al. Daclatasvir, sofosbuvir, and ribavirin for hepatitis C virus
genotype 3 and advanced liver disease: A
randomized phase III study (ALLY-3+).
Hepatology. 2016 May;63(5):1430-41.
11. Foster GR, Afdhal N, Roberts SK, Brau N, Gane
EJ, Pianko S, et al. Sofosbuvir and Velpatasvir
for HCV Genotype 2 and 3 Infection. N Engl J
Med. 2015 Dec 31;373(27):2608-17.
Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016
35