Riktlinjer - Immunbrist.se

Riktlinjer
för utredning, diagnostik och
behandling av primär immunbrist:
CVID, IgG-subklassbrist, IgAbrist, XLA, SCID och CGD
Förord
Det kan finnas många orsaker till att en person drabbas av återkommande infektioner. En förklaring kan vara att man saknar eller har för lite av någon av
de komponenter som ingår i vårt immunförsvar. Idag uppskattar vi att det bör
finnas ca 40 000 personer i Sverige med någon form av primär immunbrist (PID).
Många, men inte alla, av dessa personer drabbas av återkommande infektioner.
Flertalet personer med PID har ännu inte fått diagnos och därigenom kanske
inte korrekt behandling.
De riktlinjer Du nu har i Din hand har utarbetats av en arbetsgrupp inom SLIPI
(Sveriges Läkares Intresseförening för Primär Immunbrist). Arbetsgruppen innehåller läkare med särskilt intresse för primära immunbristsjukdomar och i gruppen finns både barnläkare och olika specialister verksamma inom vuxenmedicin.
Patientföreningen, PIO (Primär Immunbrist Organisationen), har tagit del av
riktlinjerna och givit värdefulla synpunkter.
Riktlinjerna skall ses som rekommendationer om vad som minst behöver utredas och följas upp. Av detta följer att varje patient naturligtvis måste bedömas
individuellt och därför kan behöva kompletterande utredning eller ytterligare
behandling. Tanken är också att riktlinjerna skall uppdateras med regelbundna
intervall.
Personer med primär immunbrist tillhör inte en av de större patientgrupperna,
men är inte heller en så liten patientgrupp som vi tidigare trott. Den är trots allt
lätt att förbise bland alla våra patienter som söker för infektioner. Vi behandlar
den nu aktuella infektionen, men glömmer kanske att fråga efter hur många
infektioner som finns i patientens sjukhistoria. All kronisk lungsjukdom har
inte sin orsak i rökning utan kan vara resultatet av upprepande infektioner till
följd av en bakomliggande immunbrist. Den finns anledning att tro att många
patienter som behöver behandling går odiagnostiserade.
Det har känts särskilt angeläget att utforma riktlinjer då de flesta läkare sällan
möter patienter med immunbrist. Riktlinjer ger förutsättningar för att patienterna får samma vård över hela landet.
Innehåll
CVID Common Variable Immuno Deficiency (Variabel Immunbrist). .......................... 4
IgG-subklassbrist........................................................................................................................ 6
IgA-brist.......................................................................................................................................... 8
X-kromosombunden agammaglobulinemi (Brutons sjukdom)................................... 10
Svår kombinerad immundefekt (SCID). ............................................................................. 12
Kronisk granulomatös sjukdom (CGD). ............................................................................. 14
Tabell: Differentialdiagnoser vid Hypogammaglobulinemi/IgA-brist. ..................... 16
CVID Common Variable
Immuno Deficiency (Variabel Immunbrist)
Definition
Utredning
CVID, ICD-10: D83.0
(prevalens hos vuxna: 1:20.000)
Görs i samråd med erfaren specialist inom PID
• s-IgG < 3 g/l, s-IgA < 0,07 g/l och normal eller sänkt nivå
av s-IgM
PROVTAGNING
• > 4 års ålder
• s-elfores (med kvantifiering av alfa-1-antitrypsin, albumin)
• Exklusionskriterier, se tabell: Differentialdiagnoser
• s-IgG, s-IgA, s-IgM
• s-IgG-subklasser (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)
IgG/IgA-SÄNKNING, ICD-10: D83.8
• s-Anti-IgA
• s-IgG från 3 g/l upp till nedre referensområdet och s-IgA
mellan 0,07 g/l och nedre referensområdet för laboratoriet
• Screening för komplementbrist; klassiska och alternativa
vägen
• > 4 års ålder
• Blodstatus inklusive vita med diff
• Exklusionskriterier, se tabell: Differentialdiagnoser
• Leverstatus inklusive LD
• Den kliniska betydelsen är oklar
• Elstatus
• Lymfocytmarkörer (CD3, CD4, CD8, CD19, CD56)
• CRP och SR
• B12, Folat
• TSH, T4
Sjukdomspanorama/Fynd
• Sjukdomsdebut oftast vid 10–30 års ålder, men även
yngre och äldre kan insjukna
• Upprepade/långdragna bakteriella luftvägsinfektioner
• Ökad frekvens lungsjukdom/lungskada
• Ökad risk för allvarliga bakteriella infektioner som sepsis och meningit
• Kronisk kolonisering med H. influenzae i luftvägar och
konjunktiva
• Ökad frekvens tarminfektioner
• Ökad förekomst autoimmuna sjukdomar
• Urinsticka
ÖVRIGA UNDERSÖKNINGAR
• Vikt hos vuxna, tillväxtkurva hos barn
• HRCT thorax, övre buk (fråga även efter tymom, lgl och
granulom i lever och mjälte)
• Lungfunktion (dynamisk och statisk spirometri, samt
diff.kap)
• Benmärgsundersökning (utesluta malignitet, fråga efter
antalet plasmaceller)
EFTER INDIVIDUELL BEDÖMNING
• Viss ökad risk för malignitet (lymfom och ventrikelcancer)
• Röntgen sinus eller CT
• Infektioner med ovanliga mycoplasma-arter i luftvägar,
urinvägar och rörelseapparaten
• Screening för subklasspecifik antikroppsbrist
• Pneumokock ak
• Encefalit av oklar genes möjligen på basen av infektion
(s k enterovirus) eller autoimmun process. Ofta långsamt
insjuknande där symptomen kan vara vaga t ex utvecklingsförsening och skolsvårigheter
• Hib ak
• Avsaknad eller låg nivå av specifika antikroppar mot tidigare vaccinationer eller genomgången infektion
• Mycoplasma species (PCR)
• Leukocyter och trombocyter kan vara sänkta
Vid tarmsymtom
• Antalet perifera B-lymfocyter (CD19) kan variera, vara
normalt, lågt eller saknas
• Faecesodling
• Nedsatt funktion och/eller nedsatt antal av T-lymfocyter
kan förekomma
• Vid misstanke om Giardia tag px från duodenum
Vid luftvägsinfektion
• NPH-, sputum- och/eller svalgodling
• Faecesmikroskopi; cystor och maskägg
• Clostridium difficile cytotoxin
• Överväg inflammatorisk tarmsjukdom och celiaki
Vid urinvägssymtom
• Urinsticka/odling
• Mycoplasma hominis/Ureaplasma urealyticum PCR (i urin)
4
Kontroller
Inför gammaglobulinbehandling
• HBsAg och PCR avseende HIV och HCV
• Spara 0-prov (serum)
VID GAMMAGLOBULINBEHANDLING
6 månader
• s-IgG, s-IgA, s-IgM
Behandling
• Blodstatus inklusive vita med diff
• Leverstatus inklusive LD
• Elstatus
• Vid tecken på bakteriell luftvägsinfektion bör man vara
liberal med antibiotika och med längre behandlingstid
• Efter enskild bedömning kan det vara aktuellt att ge
vaccination mot pneumokocker, Hib och influensa, då
detta hos vissa patienter kan minska infektionsfrekvensen
INDIKATION FÖR GAMMAGLOBULINBEHANDLING
• Samtliga patienter med CVID skall erhålla gammaglobulinbehandling för att normalisera s-IgG mätt som dalvärde
• Syftet är att reducera antalet infektioner
• Förekomst av anti-IgA antikroppar utgör ett observandum inför behandling. Vanligtvis utgör förekomsten av
dessa antikroppar inget hinder för subkutan gammaglobulinbehandling, men vid intravenös behandling skall
försiktighet iakttas
GAMMAGLOBULINBEHANDLING
• CRP
• Utvärdering av infektionsfrekvens
12 månader och därefter som årlig kontroll
• s-IgG, s-IgA, s-IgM
• s-Anti-IgA
• Blodstatus inklusive vita med diff
• Leverstatus inklusive LD
• Elstatus
• CRP
• Utvärdering av infektionsfrekvens och eventuellt nytillkomna symtom
EFTER INDIVIDUELL BEDÖMNING
Vart 3:e år, om inte kliniskt motiverat dessförinnan
• Återbesök hos erfaren specialist inom PID
• Lungfunktion
• Flertalet patienter behandlas subkutant eller intravenöst
• Rekommenderad dos är vanligen 100 mg per kilo kroppsvikt/vecka
• Förstahandsalternativ: 100 mg per kilo kroppsvikt/vecka
givet som subkutana infusioner (SCIG)
• Vid nedsatt lungfunktion eller fortsatt hög infektionsfrekvens överväg att höja dosen till 150–200 mg per kg
kroppsvikt/vecka
• I sällsynta fall vid ökade förluster av IgG, särskilt vid inflammatorisk tarmsjukdom, kan dosen behöva ökas ytterligare
• Initialt vill man ofta ge behandlingen tätare för att
snabbt höja IgG-nivåerna, t ex genom dagliga subkutana infusioner (100 mg per kg kroppsvikt) under fem dagar, därefter veckovisa infusioner enligt ovan
ÖVRIG BEHANDLING
• Vid behov kontakt med sjukgymnast, dietist och/eller
kurator
5
IgG-subklassbrist
Definition
EFTER INDIVIDUELL BEDÖMNING
• Screening för subklasspecifik antikroppsbrist
IgG SUBKLASSBRIST, ICD-10: D80.3
• Minst två låga värden av samma IgG subklass med minst
12 veckors intervall under infektionsfri period
• > 4 år. En del barn kan normalisera sitt s-IgG subklassvärde några år senare, varför en definitiv diagnos inte bör
ställas före 12 års ålder.
• Exklusionskriterier, se tabell: Differentialdiagnoser
• Screening för komplementbrist; klassiska och alternativa
vägen
• Lungfunktion (dynamisk och statisk spirometri, samt
diff.kap)
• Röntgen pulm, CT sinus
• Vaccination mot pneumokocker och/eller Hib, med mätning av antikroppssvar 3-6 veckor senare
Vid luftvägsinfektion
Vuxna (uppskattad prevalens hos vuxna: 1:250)
• NPH-, sputum- och/eller svalgodling
• s-IgG1 < 2,8 g/l
• Röntgen pulm, sinus
• s-IgG2 < 1,15 g/l
• s-IgG3 < 0,24 g/l
Inför gammaglobulinbehandling
Barn 3-18 år
• HBsAg och PCR avseende HIV och HCV
3–6 år
6–9 år
9–18 år
IgG1
< 2,7 g/l
< 3,5 g/l
< 3,7 g/l
IgG2
< 0,65 g/l
< 0,85 g/l
< 1,00 g/l
IgG3
< 0,16 g/l
< 0,20 g/l
< 0,22 g/l
• Spara 0-prov (serum)
Behandling
• Vid tecken på bakteriell luftvägsinfektion bör man vara
liberal med antibiotika och med längre behandlingstid
Sjukdomspanorama/Fynd
• Full hälsa
• Efter enskild bedömning kan det vara aktuellt att ge
vaccination mot pneumokocker, Hib och influensa, då
detta hos vissa patienter kan minska infektionsfrekvensen
• Upprepade eller recidiverande luftvägsinfektioner
• Ökad frekvens lungsjukdom/lungskada
INDIKATION FÖR GAMMAGLOBULIN­
BEHANDLING
Inför eventuell gammaglobulinbehandling måste behandlingsbehovet dokumenteras
Utredning
• Patienten skall föra infektionsdagbok
• ≥ 4 antibiotikakrävande luftvägsinfektioner årligen under minst två år hos vuxna
Görs i samråd med erfaren specialist inom PID
• Underliggande tecken på lungsjukdom/lungskada stärker behandlingsindikationen
PROVTAGNING
• I övrigt efter individuell bedömning
• s-IgG, s-IgA, s-IgM
• s-elfores (med kvantifiering av alfa-1-antitrypsin, albumin)
• s-IgG-subklasser (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)
• Blodstatus inklusive vita med diff
• Leverstatus inklusive LD
• Elstatus
• CRP och SR
• B12, Folat
• TSH, T4
6
GAMMAGLOBULINBEHANDLING
• Rekommenderad initial dos är 100 mg per kg kroppsvikt/vecka. Vid tillfredställande kliniskt svar kan dosen
försöksvis sänkas till 50 mg per kg kroppsvikt/vecka
• Vid svår lungfunktionsskada eller fortsatt hög bakteriell
infektionsfrekvens kan gammaglobulindosen behöva
ökas till 150–200 mg per kg kroppsvikt/vecka
UTVÄRDERING AV BEHANDLINGSEFFEKT
• Innan gammaglobulinbehandling påbörjas skall patienten informeras om att ett behandlingsförsök planeras
på 12–18 månader, samt att ett lika långt kontrollerat
behandlingsuppehåll ingår för att kunna utvärdera behandlingseffekten
IgG-SUBKLASSBRIST UTAN
GAMMAGLOBULINBEHANDLING
MED SYMTOM
1–3 års intervall beroende på den kliniska bilden
• s-IgG, s-IgA, s-IgM
• Patienter med gravt nedsatt lungfunktion (FEV1
< 30%) och positivt terapisvar på gammaglobulinbehandling är undantagna från utsättningsförsök
• s-IgG subklasser (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)
• Vid ökad infektionsbenägenhet (se ovan) under behandlingsuppehållet återinsättes gammaglobulinbehandlingen. Indikationen stärks för återinsättande om
patienten har underliggande lungsjukdom, ex astma/
KOL eller om lungfunktionen försämras
• Elstatus
• Nytt kontrollerat utsättningsförsök kan vara lämpligt
att åter överväga efter 3–5 år
ÖVRIG BEHANDLING
• Vid behov kontakt med sjukgymnast, dietist och/
eller kurator
• Blodstatus inklusive vita med diff
• Leverstatus
• CRP
• Utvärdering av infektionsfrekvens
• Lungfunktion
UTAN SYMTOM
• Patienten skall informeras om komplikationer till immunbristen
• Återbesök vid behov
Kontroller
VID GAMMAGLOBULINBEHANDLING
6 månader
• s-IgG, s-IgA, s-IgM
• Blodstatus inklusive vita med diff
• Leverstatus
• Elstatus
• CRP
• Utvärdering av infektionsfrekvens
12 månader och därefter som årlig kontroll
• s-IgG, s-IgA, s-IgM
• Blodstatus inklusive vita med diff
• Leverstatus
• Elstatus
• CRP
• Utvärdering av infektionsfrekvens och eventuellt nytillkomna symtom
Vart 3:e år, om inte kliniskt motiverat dessförinnan
• Lungfunktion
7
IgA-brist
Definition
EFTER INDIVIDUELL BEDÖMNING
• Screening för subklasspecifik antikroppsbrist
IgA-BRIST, ICD-10: D80.2
• Sekretoriskt IgA
(prevalens hos vuxna: 1:600)
• Screening för komplementbrist; klassiska och alternativa
vägen
• s-IgA < 0,07 g/l. Normalt s-IgM och normalt eller förhöjt
s-IgG
• Lungfunktion
• > 4 år. En del barn kan normalisera sitt s-IgA några år
senare, varför en definitiv diagnos inte bör ställas före
12 års ålder.
Vid luftvägsinfektion
• Exklusionskriterier, se tabell: Differentialdiagnoser
• Röntgen pulm, sinus
IgA-SÄNKNING, ICD-10: D80.6
• s-IgA mellan 0,07 g/l och nedre referensområdet för laboratoriet. Normalt s-IgM och normalt eller förhöjt s-IgG
• > 4 år. En del barn kan normalisera sitt s-IgA några år
senare, varför en definitiv diagnos inte bör ställas före
12 års ålder.
• Exklusionskriterier, se tabell: Differentialdiagnoser
• Den kliniska betydelsen av denna sänkning är oklar
• NPH-, sputum- och/eller svalgodling
Vid tarmsymtom
• Faecesodling
• Faecesmikroskopi; cystor och maskägg
• Vid misstanke om Giardia tag px från duodenum
• Clostridium difficile cytotoxin
• Överväg inflammatorisk tarmsjukdom och celiaki
Inför eventuell gammaglobulinbehandling
• HBsAg och PCR avseende HIV och HCV
• Spara 0-prov (serum)
Sjukdomspanorama/Fynd
Behandling
• Full hälsa
• Ökad frekvens och/eller duration av luftvägsinfektioner
• Ökad frekvens av autoimmuna sjukdomar
• Eventuellt senare utveckling av CVID (1:50)
• Normalt eller nedsatt vaccinationssvar avseende s-IgG
antikroppar (mot polysackaridantigener)
• Efter enskild bedömning kan det vara aktuellt att ge
vaccination mot pneumokocker, Hib och influensa, då
detta hos vissa patienter kan minska infektionsfrekvensen
INDIKATION FÖR GAMMAGLOBULIN­
BEHANDLING
Utredning
Inför eventuell gammaglobulinbehandling måste behandlingsbehovet noggrant dokumenteras
• Patienten skall föra infektionsdagbok
Görs i samråd med erfaren specialist inom PID
• ≥ 4 antibiotikakrävande luftvägsinfektioner årligen under minst två år hos vuxna
PROVTAGNING
• Underliggande tecken på lungsjukdom/lungskada stärker behandlingsindikationen
• s-IgG-subklasser (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)
• Förekomst av anti-IgA antikroppar utgör ett observandum inför behandling. Vanligtvis utgör förekomsten av
dessa antikroppar inget hinder för subkutan gammaglobulinbehandling, men vid intravenös behandling skall
försiktighet iakttas
• s-Anti-IgA
• I övrigt efter individuell bedömning
• s-IgG, s-IgA, s-IgM
• s-elfores (med kvantifiering av alfa-1-antitrypsin, albumin)
• Blodstatus inklusive vita med diff
• Leverstatus inklusive LD
• Elstatus
• CRP och SR
• B12, Folat
• TSH, T4
8
GAMMAGLOBULINBEHANDLING
• Rekommenderad initial dos är 100 mg per kg kroppsvikt/vecka. Vid tillfredställande kliniskt svar kan dosen
försöksvis sänkas till 50 mg per kg kroppsvikt/vecka
• Vid svår lungfunktionsskada eller fortsatt hög bakteriell
infektionsfrekvens kan gammaglobulindosen behöva
ökas till 150–200 mg per kg kroppsvikt/vecka
UTVÄRDERING AV BEHANDLINGSEFFEKT
• Innan gammaglobulinbehandling påbörjas skall patienten informeras om att ett kontrollerat behandlingsförsök planeras på 12–18 månader, samt att ett lika långt
behandlingsuppehåll ingår för att kunna utvärdera behandlingseffekten
• Patienter med gravt nedsatt lungfunktion (FEV1 < 30%)
och positivt terapisvar på gammaglobulinbehandling är
undantagna från utsättningsförsök
• Vid ökad infektionsbenägenhet under behandlingsuppehållet återinsättes gammaglobulinbehandlingen. Indikationen stärks för återinsättande om patienten har
underliggande lungsjukdom, ex astma/KOL eller om
lungfunktionen försämras
• Nytt kontrollerat utsättningsförsök kan vara lämpligt
att åter överväga efter 3–5 år
IgA-BRIST UTAN GAMMAGLOBULINBEHANDLING
MED SYMTOM
1–3 års intervall beroende på den kliniska bilden
• s-IgG, s-IgA, s-IgM
• s-IgG-subklasser (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)
• s-Anti-IgA
• Blodstatus inklusive vita med diff
• Leverstatus
• Elstatus
• CRP
• Utvärdering av infektionsfrekvens
• Tänk på autoimmuna komplikationer
UTAN SYMTOM
• Patienten skall informeras om komplikationer till immunbristen
• Återbesök vid behov
ÖVRIG BEHANDLING
• Vid behov kontakt med sjukgymnast, dietist och/eller
kurator
Kontroller
VID GAMMAGLOBULINBEHANDLING
6 månader
• s-IgG, s-IgA, s-IgM
• Blodstatus inklusive vita med diff
• Leverstatus
• Elstatus
• CRP
• Utvärdering av infektionsfrekvens
12 månader och därefter som årlig kontroll
• s-IgG, s-IgA, s-IgM
• s-Anti-IgA
• Blodstatus inklusive vita med diff
• Leverstatus
• Elstatus
• CRP
• Utvärdering av infektionsfrekvens och eventuellt nytillkomna symtom
9
X-kromosombunden
agamma­globulinemi (Brutons sjukdom)
Definition
X-KROMOSOMBUNDEN
AGAMMAGLOBULINEMI, ICD-10: D80.0A
(incidens: 1:70.000–300.000 levande nyfödda)
Sjukdomspanorama/Fynd
• Sjukdomsdebut vanligen 4–8 månaders ålder, undantagsvis under andra levnadsåret
• Avsaknad av tonsiller
• Upprepade och långdragna bakteriella luftvägsinfektioner
Diagnos
SÄKER DIAGNOS
Pojke/man med inga eller mycket lågt antal B-celler och
• Påvisad mutation i BTK (genen för Brutons tyrosinkinas)
eller
• Avsaknad av btk (flödescytometri)
TROLIG DIAGNOS
• Pojke/man med inga eller mycket lågt antal B-celler
(CD19)
• Debut av bakteriella infektioner under första levnadsåren
• S-IgG, -IgA, och -IgM kraftigt sänkta efter att maternellt
IgG är konsumerat. S-IgG ofta < 2 g/l och närmast total
avsaknad av S-IgA och S-IgM
• Ökad risk för allvarliga bakteriella infektioner som sepsis och meningit
• Speciella problem:
• kronisk kolonisering med H. influenzae i luftvägar och
konjunktiva
• Infektioner med ovanliga Mycoplasma-arter i luftvägar, urinvägar och/eller rörelseapparaten
• encefalit av oklar genes möjligen på basen av infektion (s k enterovirus) eller autoimmun process. Ofta
långsamt insjuknande där symptomen kan vara vaga
t ex utvecklingsförsening och/eller skolsvårigheter
• Ökad frekvens tarminfektioner
• Ökad förekomst av autoimmuna sjukdomar
• Avsaknad eller låg nivå av specifika antikroppar mot tidigare vaccinationer eller genomgången infektion
• Antalet perifera B-lymfocyter (CD19) är vanligtvis
mycket lågt, men kan i enstaka fall vara normalt
• Nedsatt funktion och/eller nedsatt antal av T-lymfocyter
kan förekomma
• Manlig släkting på mors sida med påvisad mutation av
BTK
Utredning
Differentialdiagnos
• Autosomalt recessiva former av agammaglobulinemi
som
• defekt immunglobulinmolekyl μ-kedja (μ-heavy chain
deficiency) (IGHM-mutation)
• λ5-brist (IGLL1-mutation)
• BLNK-defekt (B-cell linker protein)
• TACI (transmembranaktivator och CAML-interaktör)
-defekt
• CD19-defekt
• Andra orsaker till hypogammaglobulinemi, se tabell:
Differentialdiagnoser
Görs i samråd med erfaren specialist inom PID
PROVTAGNING
• Blodstatus inklusive vita med diff
• Leverstatus inklusive LD
• Elstatus
• CRP och SR
• s-IgG, s-IgA, s-IgM
• Lymfocytmarkörer (CD3, CD4, CD8, CD56, CD19)
• Specifik antikroppsscreening
• Vid encefalit:
• MR hjärna
• likvoranalys inkluderande odling och PCR avseende
alla tänkbara neurotropa virus (herpesgruppen, BK/
JC-virus, enterovirus)
10
Behandling
Kontroller
• Kontraindikation ej levande vaccin
Inför gammaglobulinbehandling
• Substitution med gammaglobulin. Dos 100 mg per kg
kroppsvikt/vecka. Eftersträva höga s-IgG värden, gärna
10 g/l. V.b högre dos 150–200 mg per kg kroppsvikt/
vecka. Höga serumkoncentrationer av IgG minskar risken för bakteriella infektioner. Eventuellt utgör höga
S-IgG också profylax mot encefalit
• Spara 0-prov (serum)
• Adekvat antibiotikabehandling
• Blodstatus inklusive vita med diff
• vid kronisk bronkit följa de råd som gäller för andningsvård vid cystisk fibros med dränage och intermittent antibiotikabehandling i sepsisdos, ev långtidsbehandling med lämpligt antibiotikum
• HBsAg och PCR avseende HIV och HCV
6 månader
• s-IgG, s-IgA, s-IgM
• Leverstatus
12 månader och därefter som årlig kontroll
• Som vid 6 månader
• Spara serum
Vart 3:e år, om inte kliniskt motiverat redan dessförinnan
• Lungfunktionstest
11
Svår kombinerad immundefekt (SCID)
Definition
Differentialdiagnos
SCID, ICD-10: D81
(incidens: ca 1,5:100.000 levande nyfödda)
• HIV
• Avsaknad av T- och B-cellsfunktion ibland kombinerad
med avsaknad/defekt NK-cellsfunktion
• Olika kombinerade immundefekter. (MHC klass II-defekt
(“bare lymphocyte syndrome”), ZAP-70-defekt m.fl).
Inga av dessa är ännu diagnostiserade i Sverige
• Flytande övergång till kombinerade defekter med viss
bevarad T-cellsfunktion
• Heterogent tillstånd med många bakomliggande genetiska orsaker
• mutationer som drabbar T-celler, och ibland B-celler
och NK-cellers utveckling samt funktion
• mutationer som leder till störd tymusfunktion eller
avsaknad av tymus, och därmed indirekt defekt T-cellsutveckling
• Praktisk indelning
Sjukdomspanorama/Fynd
• Debut första levnadsmånaderna. Observera att första
symptomen kan vara vaga
• kronisk hosta och obstruktivitet
• diarré och malabsorbtion
• T-, B+, NK+
• recidiverande Candida-infektion i mun och blöjregion
- XSCID (mutation i genen för gemensamma gammakedjan i vissa cytokinreceptorer)
- JAK3-mutation (mutation av genen för Januskinas 3)
- IL7RA-mutation (mutation av genen för alfakedjan i
interleukin 7:s receptor)
• T-, B-, NK+
- RAG1/2-defekt inklusive
Omenns syndrom
abortiva
former
som
- artemis
• Bristande vikt- och längdutveckling
• Hudutslag, ofta uttalade som uttryck för maternell Tcells engraftment eller Omenns syndrom
• Andningsinsufficiens pga interstitiell pneumoni med
Pneumocystis jiroveci eller virus (CMV, parainfluenzae
m.fl.) ses ofta sent i förloppet vid 4–6 månaders ålder
• Oväntade dödsfall bland spädbarn i familjen eller släkten
• BCG-it med utbredd lokal infektion och ev. osteit eller
generaliserad infektion
• ADA (adenosindeaminas) -brist
• tymusdefekter
- komplett DiGeorges syndrom (heterogent syndrom
inkluderande CHARGE-association, 22q11-deletionssyndrom m fl)
- human nude SCID (FOXN1-mutation)
• ovanliga tillstånd inkluderande bl a defekter i T-cells­
receptorns aktivering, intracellulära signaldefekter
och retikulär dysgenesi
Utredning
• Viktigaste screening-test är totalantal lymfocyter i perifert blod < 2 x 109 /l
• CD3+ celler < 1 x 109 /l
• Analys av T- och B-cellsfunktion
• Påvisande av specifik mutation – obs alla former av SCID
är ännu inte definierade molekylärgenetiskt
Diagnos
Tag omedelbar kontakt med regionklinik med särskilt
kunnande om sjukdomen så snart misstanke om SCID
uppkommit. Avvakta inte svar på utredning på hemorten.
100%-ig dödlighet om inte tidig stamcellstransplantation
genomförs.
• Profylax med trimetoprim-sulfa och fluconazole
• Spädbarn med
• Kontraindikation: levande vaccin
• maternell engraftment och/eller
• totalantal lymfocyter i serum < 2 x 10 /l och/eller
9
• CD3+ T-celler < 1 x 109 /l och/eller
• påvisad mutation i någon av generna ovan
12
Behandling
• ENDAST filtrerade, bestrålade och CMV-negativa blodprodukter
• Hematopoietisk stamcellstransplantation inom 4–6 veckor
Kontroller
• Efter stamcellstransplantationen vårdas patienten i
“växelbruk” mellan hemortens barnklinik och regionkliniken, dvs regelbundna kontroller på regionkliniken,
livslångt, med samtidig tydlig förankring på hemortens
barnklinik/vuxenklinik för “vardagsvården”
13
Kronisk granulomatös sjukdom
(CGD, chronic granulomatous disease)
Definition
Differentialdiagnos
CGD, ICD-10; D84.8
(incidens; ca 1:200.000 nyfödda)
Exempelvis kan nämnas:
• X-bunden CGD: defekt i komponenten gp91phox av
NADPH-oxidaset i fagocyter
• Granulomatösa tillstånd, t ex Mb Crohn, tuberkulos, sarkoidos
• Autosomalt recessiv CGD: defekt i en av komponenterna
p47phox, p67phox eller p22phox i NADPH-oxidaset i fagocyter
• Hyper-IgE-syndrom
• LAD, leukocyte adhesion deficiency
Sjukdomspanorama/Fynd
Diagnos
Säker diagnos
• Manlig eller kvinnlig patient med abnormt NBT (nitroblue tetrazolium) -test eller ¨respiratory burst¨ i aktiverade neutrofiler, mindre än 5 % av kontrollceller, som
har ett av följande:
1.Mutation i en av generna för gp91, p22, p47 eller p67
phox
2.Frånvaro av mRNA för ett av ovan nämnda gener med
Northern blot
3.Maternella kusiner, morbröder eller systersöner till
patient med X-bunden CGD som har defekt NBT-test
eller ¨respiratory burst¨
• ¨Respiratory burst¨ kan undersökas i helblod med ¨burst
test¨ dihydrorhodamin flödescytometri, (kallas på vissa
lab för ¨metabol aktivering¨), chemoluminescens (både
från helblod samt renframställda granulocyter) eller
superoxidjonsanalys på de flesta universitetsklinikernas
immunologiavdelningar. Påvisande av specifik mutation
görs enbart på vissa specialiserade laboratorier i Europa.
Möjlighet till prenataldiagnostik finns vid känd mutation.
Sannolik diagnos
• Ca 2/3 av patienter med CGD har X-kromosombunden
sjukdom och ca 1/3 autosomal recessiv sjukdom. Den
X-kromosombundna formen har högre morbiditet, tidigare sjukdomdebut samt även högre mortalitet.
• Sjukdomsdebut sker ofta under de första levnadsåren
vid X-kromosombunden sjukdom, men senare debut
förekommer ofta vid den autosomalt recessiva formen,
men förekommer även upp i vuxen ålder
• Bakterie- och svampinfektioner i de kroppsdelar som
har direktkontakt med omvärlden d v s slemhinnor och
hud samt RES. Steril inflammation med granulombildning förekommer också, ff a i inre organ.
• Infektioner, ofta med suppurerande abscessbildning
i lymfkörtlar, lunga, lever, skelett, andra inre lokalisationer och hud. IBD-liknande inflammation i tarmen,
ff a colon, med granulombildning och perianal fistelbildning.
• Infektioner med ¨katalaspositiva¨ mikrorganismer, ffa
Staph aureus, Serratia marcesens, Gram-negativa tarmbakterier, Burkholderia cepacia. Vidare Aspergillus fumigatus och Candida albicans. Många andra mindre vanliga mikrobiologiska agens förekommer.
• Speciella problem: infektion med Burkholderia cepacia
som ofta är multiresistent samt svårodlad. Infektioner
med Aspergillus fumigatus är ofta livshotande. Leverabscess med Staph aureus.
• Manlig eller kvinnlig patient med abnormt NBT-test eller ¨respiratory burst¨ i aktiverade neutrofiler, mindre än
5 % av kontrollceller, som har ett av följande:
1.Djupa infektioner (leverabscess, perirektal eller lungabscess, adenit, eller osteomyelit orsakad av stafylokocker, Serratia marcescens, candida eller aspergillus
Utredning
2.Granulom i luftvägar, gastrointestinal- eller urogenitaltrakten
Görs i samarbete med erfaren specialist inom PID
3.”Failure to thrive¨ och hepatosplenomegali eller lymfadenopati
Regelbunden provtagning
• Undersök samtliga syskon då CGD ibland kan uppvisa
sen debut. Undersök också kvinnliga släktingar vid Xbunden sjukdom för identifiering av bärarskap.
• Blodstatus
• Leverstatus
• Elfores
• Urinstatus
• SR, CRP
14
Efter individuell bedömning och
beroende på symtom
• Vid lokala infektioner aggressiv mikrobiologisk diagnostik för bakterier och svamp. Ev inre biopsier och BAL.
• Lungfunktionsundersökning
• Lungröntgen, HRCT/MR lungor
• CT/MR/ultraljud inre organ
Kontroller
• Regelbundna kontroller var 3:e månad till varje halvår
beroende på sjukdomsaktivitet på hemortskliniken.
Samråd med och även växelvis besök hos CGD(PID)-specialist på regionnivå. Målet är tidig identifiering av ¨nya¨
infektioner.
• Antikroppsnivåer mot Aspergillus fumigatus
• Undersök samtliga syskon då CGD ibland kan uppvisa
sen debut. Undersök också kvinnliga släktingar vid Xbunden sjukdom för identifiering av bärarskap.
Påvisande av specifik mutation görs anbart på vissa specialiserade laboratorier i Europa. Möjlighet till prenataldiagnostik vid känd mutation.
Behandling
Profylax
• Kontinuerlig behandling med trimetoprim-sulfa i profylaxdos och itrakonazol
• Överväg profylax med gammainterferon
Akutbehandling vid infektion
• Kirurgiskt dränage vid abscessbildning
• Använd antibiotika efter odlingssvar med god intracellulär penetration in i fagocyter, exempelvis trimetoprimsulfa, klindamycin, ciprofloxacin samt rifampicin. Vid CGD
krävs ofta mycket längre behandlingstider än normalt.
Undvik penicilliner som har dålig penetrationsförmåga.
• Vid aspergillusinfektion behandling med i första hand
vorikonazol (undvik kombination med rifampicin).
• Överväg granulocyttransfusioner under steroidskydd vid
terapiresistenta och svåra infektioner.
• Steroidbehandling kan bli aktuellt vid långdragen inflammation i tarm och andra organ under adekvat antibiotikaskydd.
• Hematopoietisk stamcellstransplantation (SCT) vid Xkromosombunden sjukdom och svår autosomal CGD, i
första hand HLA-identiskt syskon som donator. Helst så
tidigt som möjligt. Överväg SCT även med ickebesläktad
donator vid svår CGD.
Annan Behandling
• Steroidbehandling kan bli aktuell vid långdragen inflammation i tarm och andra organ under adekvat antibiotikaskydd.
• Hematopoietisk stamcellstransplantation (SCT) vid Xkromosombunden sjukdom och svår autosomal CGD, i
första hand HLA-identiskt syskon som donator. Helst så
tidigt som möjligt. Överväg SCT även med ickebesläktad
donator vid svår CGD.
15
Tabell: Differentialdiagnoser vid
Hypogammaglobulinemi/IgA-brist
Läkemedelsinducerade
(rapporterade t o m 2005)
Antiepileptika
Infektiösa sjukdomar
EBV
HIV
Kongenital rubella
• fenytoin
Kongenital CMV
• karbamazepin
Kongenital toxoplasmos
• valproat
Immunsuppressiv
/anti-inflammatorisk behandling
Malignitet
• fenclofenac
• glukokortikoider
• guldsalter
• penicillamin
• sulfasalazin
Immundefekt med tymom
Kronisk lymfatisk leukemi
Multipelt myelom
Non-Hodgkin lymfom
Övrigt
• captopril
Övriga tillstånd
Genetiska avvikelser
Ataxia-telangiectasia
Autosomala former av SCID
Hyper-IgM-syndrom
Kromosom 18p-syndrom
Kromosom 18q-syndrom
Monosomi 22
Transkobalamin II defekt och hypogammaglobulinemi
Trisomi 8
Trisomi 21
Vissa metabola sjukdomar
Wiskott-Aldrichs syndrom
X-kromosombunden agammaglobulinemi
X-kromosombunden lymfoproliferativ sjukdom (XLP)
X-kromosombunden SCID
16
Stora förluster av immunoglobuliner
• lymfangiektasi
• nefros
• svår brännskada
• svår diarré
Svält
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................................
Riktlinjerna har tagits fram av en arbetsgrupp inom SLIPI
Hans Matsols | öl
Allergimottagningen
Falu Lasarett | FALUN
Per Wågström | öl
Infektionskliniken
Länssjukhuset Ryhov | JÖNKÖPING
Lennart Hammarström | prof
Immunbristenheten | Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge | STOCKHOLM
Anders Fasth | prof
Barnimmunologi | Drottning Silvias barnoch ungdomssjukhus | GÖTEBORG
Pia Forsberg | prof
Infektionskliniken
Universitetssjukhuset | LINKÖPING
Anders Åhlin | öl
Hematologmottagningen
Sachsska barnsjukhuset | STOCKHOLM
Vanda Friman | öl
Infektionskliniken | Sahlgrenska
Universitetssjukhuset/Östra | GÖTEBORG
Nicholas Brodszki | dr
Barn- och Ungdomssjukhuset
Universitetssjukhuset | LUND
Christina West | dr
Barnmottagningen
Norrlands Universitetssjukhus | UMEÅ
Kerstin Löfdahl | öl
Allergologen | Sahlgrenska
Universitetssjukhuset | GÖTEBORG
Göran Jönsson | dr
Infektionskliniken
Universitetssjukhuset | LUND
Göran Günther | öl | verksamhetschef
Infektionskliniken
Akademiska sjukhuset | UPPSALA
Solveig Oskarsdottir | öl
Barnimmunologi | Drottning Silvias barnoch ungdomssjukhus | GÖTEBORG
Magnus Aurivillius | dr
Barn - och ungdomscentrum
Universitetssjukhuset MAS | MALMÖ
Karlis Pauksen | doc
Infektionskliniken
Akademiska sjukhuset | UPPSALA
Lars Marthinsen | öl
Barnkliniken
Länssjukhuset | HALMSTAD
Peter Lanbeck | öl
Infektionskliniken
Universitetssjukhuset MAS | MALMÖ
Per Arneborn | öl
Infektionskliniken
Universitetssjukhuset | ÖREBRO
Janne Björkander | prof
Lungmedicin
Länssjukhuset Ryhov | JÖNKÖPING
Carl Granert | öl
Immunbristenheten | Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge | STOCKHOLM
Maria Björkqvist | dr
Barnkliniken
Universitetssjukhuset | ÖREBRO
Ann-Margreth Olinder-Nielsen | öl
Infektionskliniken
Länssjukhuset Ryhov | JÖNKÖPING
Rolf Gustafson | doc
Immunbristenheten | Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge | STOCKHOM
Riktlinjerna har antagits maj 2007
och skall revideras senast maj 2009
SLIPI – Sveriges Läkares Intresseförening
för Primär Immunbrist
Riktlinjerna har tagits fram med stöd av:
PIO – Primär Immunbrist Organisationen
Baxter Medical AB
BS2007_066SE
Riktlinjerna stöds av: