Läkemedelsverket 2013-08-27
PRODUKTRESUMÉ
1
LÄKEMEDLETS NAMN
Imukin 0,2 mg/ml injektionsvätska, lösning
2
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje injektionsflaska (0,5 ml) innehåller 0,1 mg (2 x 106 IE) rekombinant humant interferon-gamma1b. Interferon gamma 1-b produceras i ett E. coli expressionssystem.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3
LÄKEMEDELSFORM
Injektionsvätska, lösning
Klar, färglös lösning
4
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Imukin är indicerat för reduktion av frekvensen allvarliga infektioner hos patienter med kronisk
granulomatös sjukdom (CGD) (se även avsnitt 4.4).
Imukin är indicerat för reduktion av frekvensen allvarliga infektioner hos patienter med svår, malign
osteopetros (se även avsnitt 4.4 och 5.1).
4.2
Dosering och administreringssätt
Imukin ges subkutant. Rekommenderad dos till patienter med CGD eller svår, malign osteopetros med
en kroppsyta större än 0,5 m² är 50 mikrogram/m² kroppsyta. Till patienter med en kroppsyta som är
mindre än eller lika med 0,5 m² rekommenderas dosen 1,5 mikrogram/kg kroppsvikt. Kontrollera
uppdragen volym före injektion. Injektionerna ges sc 3 gånger i veckan (t ex måndag, onsdag och
fredag), lämpligen på kvällen före sänggående. Optimala injektionsställen är deltoideusområdet och
framsidan av låret. Imukin administreras av läkare, sjuksköterska, familjemedlem eller patienten själv
efter träning i sc injektionsteknik.
Även om den optimala dosen av Imukin inte är känd, rekommenderas inte högre doser än de ovan
angivna. Säkerhet och effekt vid behandling med doser högre eller lägre än den rekommenderade har
ännu inte fastställts. Om allvarliga biverkningar uppträder bör dosen halveras eller behandlingen
temporärt utsättas tills biverkningarna klingat av.
Erfarenhet från barn är begränsad (se avsitt 4.4 och 5.1).
4.3
Kontraindikationer
Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet (interferon-gamma -1b), närbesläktade interferoner eller
något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
4.4
Varningar och försiktighet
Användning av Imukin utesluter inte behov av ytterligare antimikrobiell behandling som kan krävas
för behandling av CGD. I den viktigaste kliniska effektstudien fick huvuddelen av patienterna
antibiotikaprofylax (se avsnitt 5.1).
Läkemedelsverket 2013-08-27
Hos patienter med tidigare känd hjärtsjukdom har akuta, övergående exacerbationer av den befintliga
hjärtsjukdomen observerats i tidiga kliniska studier med dosen 250 mikrog/m2/dag eller högre, även
om inga direkta kardiotoxiska effekter observerats.
Försiktighet bör iakttagas vid behandling av patienter med känd krampsjukdom och/eller rubbningar i
centrala nervsystemet.
Patienter med allvarlig leversjukdom eller grav njurinsufficiens ska behandlas med försiktighet då risk
finns för ackumulering av interferon-gamma-1b.
Förhöjda ASAT och/eller ALAT-värden (upp till 25 ggr) har observerats under Imukin-behandling.
Incidensen föreföll vara högre hos patienter yngre än 1 år (med förhöjda enzymer hos 6 av 10) jämfört
med äldre barn. I ett fall förekom detta så tidigt som 7 dagar efter att behandlingen påbörjats.
Behandlingen med Imukin avbröts hos samtliga 6 patienter och påbörjades åter med reducerad
dosering hos 4. Transaminasvärdena återgick till utgångsvärdet hos alla patienter och återkom inte vid
återinsättning utom hos en patient. Försiktighet ska iakttagas, speciellt hos patienter med nedsatt
leverfunktion.
Reversibel neutropeni och trombocytopeni som kan vara allvarlig skulle kunna vara dosrelaterad och
har observerats under Imukin-behandling. Försiktighet bör iakttagas vid tillförsel av Imukin till
patienter med myelosuppression.
Samtidig administrering av interferon-gamma-1b och andra heterologa serumproteinberedningar eller
immunologiska beredningar (t ex vacciner) skall undvikas pga risken för förstärkning av immunsvaret
(se avsnitt 4.5).
Förutom sedvanliga tester på patienter med CGD eller svår, malign osteopetros skall följande
parametrar bestämmas före behandling med Imukin: Hematologi (inkl antal blodkroppar samt
differentialräkning) och trombocyter, blodkemi inkl njur- och leverfunktionstest samt urinanalys.
Provtagningen upprepas därefter med jämna mellanrum.
Interferon gamma 1b är ett exogent protein, som kan leda till utveckling av antikroppar under
behandlingen. Hittills har Imukin givet i rekommenderade doser till patienter med CGD eller svår,
malign osteopetros inte tyckts innebära någon signifikant risk för induktion av neutraliserande
antikroppar mot interferon-gamma-1b.
Proppen till injektionsflaskan med Imukin innehåller naturgummi (latexderivat) som kan orsaka
allergiska reaktioner.
Baserat på tillgänglig information kan det inte uteslutas att förekomsten av höga nivåer gammainterferon-1b kan försämra manlig och kvinnlig fertilitet (se avsnitt 4.6).
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna. Imukin minskar inte effekten av antibiotika eller
glukokortikoider hos patienter med CGD eller svår, malign osteopetros.
Läkemedelsinteraktioner med Imukin liknar de som noterats för andra interferoner i djurexperiment.
Teoretiskt sett är det möjligt att lever- eller njurtoxiska läkemedel kan påverka clearance av Imukin.
Det är inte känt hur den akuta cellulära effekten av Imukin och dess terapeutiska effekter hos patienter
med CGD påverkas vid samtidig långtidsbehandling med andra läkemedel som ofta används av
patienter med CGD eller svår, malign osteopetros, t ex antiinflammatoriska läkemedel, NSAID,
teofyllin, immunosuppressiva läkemedel och cytostatika. Samtidig administrering av heterologa
Läkemedelsverket 2013-08-27
serumproteinberedningar eller immunologiska beredningar (t ex vaccin) kan öka immunogeniciteten
av Imukin (se avsnitt 4.4).
Imukin kan potentiellt förlänga halveringstiden för läkemedel, som ges samtidigt och metaboliseras av
cytokrom P-450-systemet.
Samtidig användning av läkemedel med neuro- eller kardiotoxisk effekt, (inkl CNS-effekter),
hemotoxiska, myelosuppressiva effekter eller läkemedel som påverkar blodbildande organ kan öka
interferoners toxicitet i dessa system.
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Det finns inga adekvata data beträffande användning av gamma-interferon-1b under graviditet. Höga
nivåer endogent gamma-interferon förekom hos kvinnor med återkommande spontanaborter under
första trimestern jämfört med kvinnor med en normal graviditet. Det finns inga belägg för att detta är
kliniskt relevant för Imukin. I djurstudier har reproduktionstoxicitet observerats (se avsnitt 5.3). Den
potentiella risken för människa är okänd, Imukin ska användas under graviditet endast då det är
absolut nödvändigt.
Amning
Det är inte känt om gamma-interferon-1b utsöndras i modersmjölk. Eftersom det saknas data om
effekter på det nyfödda barnet, rekommenderas inte amning under Imukin-behandling.
Fertilitet
Baserat på tillgänglig information kan man inte utesluta att högre halter av gamma-interferon-1b kan
påverka manlig och kvinnlig fertilitet. Studier på djur har visat påverkan på manlig fertilitet vid
dosernivåer som inte är relevanta för humant bruk (se avsnitt 5.3). Hos yngre patienter är
långtidseffekten på fertilitet heller inte känd.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier på effekter på förmågan att köra bil och använda maskiner har utförts. Dock ska patienter
upplysas om att de kan uppleva biverkningar som utmattning, förvirringstillstånd, desorientering eller
hallucinationer under behandlingen. Försiktighet rekommenderas därför vid bilkörning eller
användande av maskiner.
Om patienter upplever några av de dessa biverkningar, ska de undvika bilkörning eller användande av
maskiner.
4.8
Biverkningar
a) Allmänt
Biverkningarna är beroende av dos och dosintervall. De vanligaste biverkningarna är
influensaliknande besvär, såsom feber och huvudvärk, frossa, muskelvärk och trötthet.
b) Tabellerade biverkningar
Biverkningarna har sorterats under frekvensrubriker enligt följande:
Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100);
sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000);
ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna ordnade efter fallande allvarlighetsgrad.
Läkemedelsverket 2013-08-27
Blodet och lymfsystemet
Ingen känd frekvens:
Neutropeni #, trombocytopeni#
Metabolism och nutrition
Ingen känd frekvens:
Hyponatremi*, hyperglykemi*, hypertriglyceridemi*
Psykiska störningar
Vanliga:
Ingen känd frekvens:
Centrala och perifera nervsystemet
Ingen känd frekvens:
Hjärtat
Ingen känd frekvens:
Blodkärl:
Ingen känd frekvens:
Andningsvägar, bröstkorg och
mediastinum
Ingen känd frekvens:
Magtarmkanalen
Mycket vanliga:
Vanliga:
Ingen känd frekvens:
Depression
Förvirringstillstånd*, desorientering*,
hallucinationer*
Konvulsioner*, Parkinsonliknande gångstörningar*,
Parkinsonliknande vilotremor*, gångstörningar*
Hjärtsvikt*, hjärtinfarkt*, takyartymi*, AV-block*
Transitoriska ischemiska attacker*, djup
ventrombos*, lungemboli*, hypotension*, synkope*
Interstitiell lungsjukdom*, bronkospasm*, takypne*
Illamående, kräkningar, diarré
Magsmärta
Pankreatit (inkluderande fatal utgång)*, mag-tarm
hemorragi*.
Lever och gallvägar
Mycket vanliga:
Ingen känd frekvens:
Ökade leverenzymer+
Leversvikt*
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga:
Ingen känd frekvens:
Hudutslag
(exacerbationer av) Dermatomyosit*
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Vanliga:
Ingen känd frekvens:
Myalgi, artralgi, ryggsmärta
Systemisk lupus erytematosus*
Njurar och urinvägar
Ingen känd frekvens:
(reversibel) Njursvikt*, proteinuri#
Allmänna symtom och/eller symtom vid
administreringsstället
Mycket vanliga:
Ingen känd frekvens:
Undersökningar
Ingen känd frekvens:
Feber, huvudvärk, frossa, utmattning, smärta vid
injektionsstället
Obehagskänsla i bröstet*
Positiva autoantikroppar*
Läkemedelsverket 2013-08-27
#Kan inte beräknas från tillgängliga data.
+
Frekvensen högre i placebogruppen än i verumgruppen.
*Biverkningarna som sågs i kliniska studier på andra indikationer än de godkända CGD och
osteopetros. I dessa studier var dosen interferon gamma-lb vanligen högre än den som
rekommenderas för de godkända indikationerna (se även avsnitt 4.9).
c) Information om individuella allvarliga och/eller ofta förekommande biverkningar
De influensaliknande symtomen kan minska i svårighetsgrad vid fortsatt behandling. Genom att
administrera Imukin på kvällen före sänggående, minimeras upplevelsen av vissa av dessa symtom.
För att lindra de influensaliknande symtomen kan paracetamol ges. Illamående, kräkningar, artralgi
och ömhet vid injektionsstället har rapporterats hos vissa patienter.
Övergående hudutslag, t ex dermatit, makulopapulösa utslag, pustulösa eller vesikulösa utslag samt
erytem på injektionsstället har förekommit hos vissa patienter, men detta har sällan lett till utsättning
av behandlingen.
Produktion av autoantikroppar och systemisk lupus erytematosus finns i biverkningslistan pga
litteraturrapporter. Även ”förvirring” baseras på en publicerad fallrapport.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt
att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas
att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se
4.9
Överdosering
Imukin har administrerats i hög dos (>100 mikrog/m2) iv eller im till patienter med avancerad
malignitet.
Vid behandling av svårt cancersjuka patienter med höga doser Imukin (>100 mikrog/m² kroppsyta) iv
eller im har följande effekter förekommit: effekter på centrala nervsystemet t ex försämrat mentalt
status, gångrubbningar och yrsel. Efter dosreduktion eller avbrytande av behandlingen upphörde
biverkningarna inom några dagar.
Blodsjukdomar såsom reversibel neutropeni och trombocytopeni, liksom ökning av leverenzymer och
triglycerider har också observerats.
Inga kardiotoxiska effekter har noterats hos patienter med tidigare känd
hjärtsjukdom, men akuta, övergående exacerbationer av den befintliga hjärtsjukdomen har
observerats i tidiga kliniska studier vid dosen 250 mikrog/m2/dag eller högre.
Patienter med biverkningar som kan uppstå som en följd av överdosering observerades i kliniska
prövningar på andra indikationer än de godkända, vilket beskrivs i avsnitt 4.8 ovan.
Läkemedelsverket 2013-08-27
5
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Immunstimulerande medel, cytokiner och immunmodulerande medel.
ATC-kod: L03A B03
Interferoner är en grupp funktionellt besläktade proteiner som syntetiseras av eukaryota celler som
svar på naturliga eller syntetiska stimuli, t ex virus. Verkningsmekanismen för interferon-gamma-1-b
är ännu inte fullständigt känd. Sambandet med produktion av superoxid-anjoner är klarlagt. Interferongamma-1b antas öka makrofagernas celltoxicitet genom en ökning av ”respiratory burst” och
frisättning av toxiska syremetaboliter vilka verkar avdödande på intracellulära mikroorganismer.
Uttrycket av HLA-DR på makrofager ökar liksom uttrycket av Fc-receptorer, vilket leder till ökad
antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet.
I en placebokontrollerad studie på 128 patienter med CGD har Imukinbehandling visat sig minska
frekvensen av allvarliga infektioner under studieperioden på 12 månader med 77 % hos patienter
behandlade med Imukin jämfört med 30 % i placebogruppen (p=0,0006). Majoriteten av patienterna
behandlades dessutom profylaktiskt med antibiotika.
Data beträffande säkerhet och effekt av Imukin till 37 CGD-patienter under 3 års ålder har ”poolats”
från 4 okontrollerade post-marketing-studier och 2 PMS-studier med sekventiell design. Frekvensen
allvarliga infektioner per patient-år var hos dessa patienter utan kontrollgrupp likartad med frekvensen
som observerades vid Imukin-behandling i kontrollerade studier.
Svår, malign osteopetros är en ärftlig sjukdom som karakteriseras av en osteoklast-defekt, som medför
försämrad oxidativ metabolism i fagocyterna och överväxt av benvävnad. Behandling av svår, malign
osteopetros med Imukin leder till en ökning av superoxidproduktionen i fagocyterna in situ.
I en kontrollerad, randomiserad studie av 16 patienter med svår, malign osteopetros fann man att
Imukin i kombination med kalcitriol ledde till minskad frekvens allvarliga infektioner jämfört med
enbart kalcitriol. Vid utvärdering av kombinerade data från två kliniska studier fann man reducerad
trabekulär benvolym jämfört med utgångsläget hos 19 patienter av 24 som behandlats med Imukin
utan eller i kombination med kalcitriol under minst 6 månader. Den kliniska relevansen av denna
observerade minskning hos patienter som behandlats med Imukin jämfört med en kontrollgrupp kunde
inte fastställas.
5.2
Farmakokinetiska uppgifter
Absorption
Efter en subkutan singeldos av Imukin på 0,05 mg/m2 hos friska manliga försökspersoner,
observerades en maximal plasmakoncentration (Cmax) på 631 pg/ml (cv= 33,82%) interferon-gamma1-b efter i genomsnitt (tmax) 8 timmar (cv=23,99%). Medelarean under kurvan (AUC0-∞) var
8,3 ng*h/ml. Hos cancerpatienter observerades en jämförbar exponering (vid normaliserad dos) samt
en ökning av AUC som var proportionell mot dosen i intervallet 0,1 -0,5 mg/m2.
Vid intramuskulär administrering sågs maximala plasmakoncentrationer efter ungefär 4 timmar. Den
märkbara andelen absorberat läkemedel efter intramuskulär eller subkutan injektion var större än
89 %. Dosproportionalitet har demonstrerats efter intravenös och intramuskulär administrering i doser
från 0,1 mg/m2 till 2,5 mg/m2 och efter subkutan administrering i intervallet 0,1 mg/m2 till 0,5 mg/m2.
Distribution
Distributionsvolymen vid steady state efter en bolusdos administrerat intravenöst eller subkutant
varierade från 10,9 till 47,93 liter. Ingen ackumulering av interferon gamma-1b sågs hos friska
manliga försökspersoner efter dagliga injektioner på 0,1 mg/m2 i 12 dagar i streck. Mean Residence
Läkemedelsverket 2013-08-27
Time (MRT) efter subkutan administrering inom intervallet 0,1-0,5 mg/m2 är 10,9 timmar (S.D ± 2.40
timmar).
Metabolism och eliminering
Metabolism av klonade interferoner sker enligt normal nedbrytning av proteiner. Interferon gamma-1b
har inte detekterats i urin hos friska manliga försökspersoner efter administrering av 0,1 mg/m2 via
intravenös, intramuskulär eller subkutan administrering. Hepatiska- och renala perfusionsstudier in
vitro har visat att lever och njurar kan rena perfusat från interferon gamma-1b. Prekliniska studier på
nefrektomiserade djur visade att en minskning av interferon gamma-1b-clearance från blodet förekom,
men den tidigare nefrektomin förhindrade dock inte eliminering. Medelvärdet för märkbar clearance
efter en subkutan singeldos i intervallet 0,1-0,5 mg/m2 var 2,87 liter/min (S.D.± 1.48).
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Även om det är svårt att utvärdera, på grund av skillnader mellan olika species, visar de prekliniska
studierna ingen speciell risk för människa baserad på akut toxicitet, toxicitet vid upprepad dos,
mutagenicitet, carcinogenicitet, lokal tolerans och hudsensibilisering.
En ökad incidens av aborter har observerats hos dräktiga icke-humana primater som fick läkemedlet i
mycket högre doser än de som rekommenderas för humant bruk.
Interferon gamma orsakade ökad apoptos i råttuterus och placenta och i humana cytotrofoblastceller.
Teratogenicitet observerades hos möss vid lägre doser än humana doser. Ingen teratogenicitet
observerades hos råttor och primater vid doser upp till 100 gånger den humana dosen.
Administrering av mycket höga doser gammainterferon till juvenila hanmöss orsakade minskad vikt
av bitestikel och testikel, minskat spermieantal, spermieabnormaliteter och hämmat parningsbeteende
och fertilitet. Dessa effekter anses inte relevanta för människa vid användning vid de indikerade
dosnivåerna.
6
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
D-Mannitol
Dinatriumsuccinathexahydrat
Polysorbat 20
Bärnstensyra
Vatten för injektionsvätskor
6.2
Inkompatibiliteter
Blandbarhetsstudier saknas. Imukin ska därför inte blandas med andra läkemedel.
6.3
Hållbarhet
3 år
Imukin är endast avsett för engångsanvändning.
Beredningen innehåller inte konserveringsmedel. Öppnad injektionsflaska skall användas omedelbart.
Eventuella rester i en injektionsflaska ska slängas.
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i kylskåp (2°C -8). Får ej frysas.
Läkemedelsverket 2013-08-27
6.5
Förpackningstyp och innehåll
3 ml injektionsflaska av glas (typ I borsilikat glas) med propp av grå butylgummi och ”flip-off” kapsyl
i aluminium/polypropen. Varje injektionsflaska innehåller 0,5 ml injektionsvätska.
Förpackningsstorlekar: 1, 3, 5 6 och 12 injektionsflaskor i en ytterkartong. Eventuellt kommer inte alla
förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6
Anvisningar för destruktion och övrig hantering
Injektionsflaskorna får ej skakas kraftigt.
Före injicering ska parenterala läkemedel inspekteras för att upptäcka eventuella partiklar i eller
missfärgning av lösningen.
Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.
7
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim
Tyskland
8
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
11742
9
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
1993-02-05/2007-09-29
10
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2013-08-27
