Översiktsartikel
Bröstcancer och graviditet
CHRISTINA HEDIN
Linköing
[email protected]
Livets kontraster kan knappast bli skarpare än när en
gravid kvinna, med all den
lycka som det innebär, får
beskedet att hon har fått
bröstcancer. De etiska
dimensionerna har många
bottnar vilket kräver en hög
kompetens i den medicinska
rådgivningen.
Introduktion
Graviditetsassocierad
bröstcancer
(GABC) definieras som bröstcancer
diagnostiserad under graviditet eller
under första året efter förlossning.
Handläggning och behandling av
GABC kräver ett multidisciplinärt
arbetssätt, där förutom de vanliga
aktörerna, även ofta mödravård,
gynekolog och barnläkare involveras.
GABC är en klinisk utmaning där
flera komplicerade etiska frågeställningar kan behöva beaktas. Denna
översiktsartikel baseras på data
från registerstudier, fallstudier, små
kohortstudier samt några prospektiva
studier.
Incidensen av GABC har ökat
under senare år. En orsak är att bar204
ANJA LUNDBERG
Skövde
[email protected]
GREGER NILSSON
Uppsala
[email protected]
nafödandet skjuts allt högre upp i
åldrarna i många delar av världen.
Incidensen beräknas till
En per 3 000 graviditeter och cirka tio
procent av all bröstcancer hos kvinnor yngre än 40 år utvecklas under
graviditet. Medianålder vid diagnos
är 33 år och någon ökad risk hos
förstföderskor yngre än 25 år har inte
kunnat påvisas.
Bröstcancer är trots allt en ovanlig
diagnos hos unga kvinnor och de allra
flesta nytillkomna resistenser under
graviditet och amning är benigna.
Många resistenser går i regress men
en fortsatt utredning bör ske om en
resistens kvarstår vid kontroll efter två
veckor.
FREDRIK WÄRNBERG
Uppsala
[email protected]
Bröstcancrar som diagnostiseras
under graviditet och amning är
ofta jämförelsevis stora och med en
tumörbiologiskt aggressiv profil. Upp
till 30 procent klassas som T3 eller
T4, lymfkörtelmetastasering förekommer i 50–83 procent av fallen
och hormonreceptornegativitet är
vanlig (70–80 procent). HER-2 över-
Patologi
Under graviditeten genomgår bröstepitelet en snabb förändring med en
ökad proliferation. Även lymf- och
blodkärl ökar markant i mängd och
storlek. Dessa förändringar medför
diagnostiska svårigheter både kliniskt
och radiologiskt. Bröstparenkymets
ökade täthet kvarstår under amning
och normaliseras tidigast en till fem
månader efter avslutad amning. Den
gravida kvinnans bröstcancerdiagnos
har beskrivits bli fördröjd med cirka
sex månader jämfört med icke gravida kvinnor.
SVENSK KIRURGI • VOLYM 69 • NR 4 • 2011
Översiktsartikel
uttrycks i 28–58 procent av fallen
jämfört med cirka 25 procent vid
icke-GABC och proliferationen är
också ofta hög. Fördelningen av histopatologisk tumörtyp skiljer sig inte
från tumörer hos icke gravida; duktal
cancer dominerar följd av lobulär
cancer. Inflammatorisk cancer är
sällsynt och utgör 1,5–4 procent av
fallen, helt i nivå med icke-GABC.
Vid en jämförelse av tumörer hos
gravida med tumörer hos icke gravida kvinnor yngre än 40 år skiljer sig
dock inte tumörkarakteristika åt. Det
är möjligt att det är åldern i sig och
inte det faktum att kvinnan är gravid
eller ammar som är avgörande för de
tumörbiologiska egenskaperna.
Utredning
Mammografi och ultraljud
Mammografi vid GABC försvåras av bröstkörtelns täthet och har
därmed en lägre sensitivitet än ordinärt (87–90 %). Mammografi är inte
kontraindicerat under graviditet men
ultraljud är ett utmärkt alternativ
som är helt utan risker beträffande
strålning. Dagens digitala teknik vid
mammografi ger stråldoser som är
40–50 procent lägre än vid den gamla
filmskärmstekniken. Kvinnans stråldos vid bilateral två-bildsmammografi beräknas till mindre än 0,01Gy
och fostrets dos blir betydligt lägre,
cirka 0,004 Gy. Denna dos ligger väl
under värdet 0,1Gy, som är associerat
med en procent risk för fosterskador.
CT och MR
CT buk och bäcken ger stråldoser
som närmar sig de tröskelvärden
som innebär risk för fosterskador
och undviks därför under graviditet.
En skadlig dos joniserande strålning
kan resultera i missbildningar, missfall, mental retardation, förtida börd,
barncancer och ökad förekomst av
SVENSK KIRURGI • VOLYM 69 • NR 4 • 2011
ärftliga sjukdomar i kommande generationer. Riskerna för fosterskador är
beroende av fostrets gestationsålder
och fostret är som mest känslig under
den första trimestern då organogenesen äger rum.
Det finns en teoretisk risk för
att fostret skulle kunna utsättas för
skadliga starka magnetfält i samband
med MR-undersökning och därför
undviks MR under den första trimestern. MR kan annars användas senare
under graviditeten som ett alternativ
till skelettscintigrafi, som pga. stråldosen är kontraindicerat under graviditet. Det är också kontraindicerat
att använda gadolinium-kontrast vid
MR under graviditet. Gadolinium
passerar placenta och har i djurförsök visat sig ge fostermissbildningar.
Däremot kan MR med gadolinium
utföras under amning. Mjölken
pumpas då ur och kastas under de
följande 24 timmar.
Metastasutredning utförs endast
på klinisk indikation, när man bedömer att resultatet av den radiologiska
utredningen kommer att ändra den
kliniska handläggningen. Vid kliniskt
avancerad bröstcancer kan kartläggning med lungröntgen, ultraljud lever
och MR utan kontrast av bröst- och
ländkotor utföras.
Cytologi-Biopsi
En atypisk cellbild som normalt kan
förekomma i bröstvävnaden hos gravida försvårar cytologisk diagnos,
varför grovnålsbiopsi för histopatologisk diagnostik föredras framför
finnålspunktion (FNA). En van patolog kan i ett cytologpreparat vanligen med säkerhet skilja den atypi
som uppstår under graviditet från en
malign atypi.
Vid biopsering (och kirurgi) av
bröstet hos en gravid eller ammande
kvinna finns risk för bildning av
mjölkgångsfistlar och en ökad risk för
infektion och blödning. Risken för
fistelbildning minskas om amningen
avbryts före provtagning eller operation. Bra rutiner i samband med
provtagning och användning av antibiotikaprofylax minskar risken för
infektion.
Behandling
Målet vid behandling av gravida och
ammande kvinnor med bröstcancer är
detsamma som hos icke gravida, det
vill säga lokal kontroll och förebyggande av systemisk sjukdom. Riktlinjer enligt vårdprogram följs som vanligt. Gestationsålder fastställs så exakt
som möjlig för att kunna bedöma
effekten av behandlingen på fostret.
Tidpunkt för förlossning planeras så
att det passar in i behandlingen med
hänsyn till fostrets ålder och det blir
ofta aktuellt med kejsarsnitt.
Kirurgi
Att söva en gravid kvinna innebär
ökade risker på grund av ökad koagulabilitet, ökad blodvolym, minskad
lungkapacitet, ökad cardiac output
och långsammare magsäckstömning.
Dessa förändringar är förutsägbara
och kan hanteras av en erfaren anestesiolog. Gravida kvinnor som genomgår kirurgi föder oftare barn med låg
födelsevikt på grund av prematuritet och intrauterin tillväxthämning.
Även en ökad förekomst av neonatal
mortalitet har noterats men däremot
ingen ökad frekvens av missbildningar eller dödfödda.
Bröstkirurgi kan utföras under
alla trimestrar, men säkrast efter
vecka tolv då risken för spontan abort
minskar. Mastektomi och axillkirurgi
har varit ”golden standard” då bröstbevarande kirurgi med efterföljande
strålning under graviditet inte ansetts
möjlig på grund av strålrisker för
205
Översiktsartikel
fostret. Däremot kan bröstbevarande
kirurgi vara ett alternativ i de fall strålning kan påbörjas efter förlossningen.
Även i de fall då neoadjuvant kemoterapi ges kan bröstbevarande kirurgi
utföras efter genomförd behandling
under sen graviditet eller efter förlossning. Ingen skillnad i kirurgiska
komplikationer hos gravida kvinnor
som opereras med bröstbevarande
kirurgi jämfört med mastektomi har
påvisats. Under pågående amning bör
laktationen avbrytas för att underlätta kirurgin genom att bröststorlek
och vaskularisering minskar.
Axillkirurgi
Axillutrymning fortsätter att vara
standard under graviditet då Sentinel
Node-biopsi har ansetts kontraindicerat då injektion av isotop kan innebära en risk för skadlig stråldos till
fostret. Simulationsstudier har dock
beräknat en låg absorberad stråldos,
cirka 1/5000 av gränsvärdesdosen där
missbildningar, cancer samt genetiska
defekter kan uppstå. ”Patentblått”
rekommenderas inte heller då risk
för anafylaktisk chock föreligger och
effekten på fostret ej går att förutsäga.
Små serier med isotopinjektion och
bläck har genomförts utan att man
noterat några effekter på fostret och
vissa menar därför att Sentinel Nodebiopsi inte är en absolut kontraindikation.
Strålbehandling
Radioterapi är kontraindicerat under
hela graviditeten. Under första trimestern innan organogenesen är
avslutad föreligger en ökad risk för
mental retardation vid doser på 0,1–
0,9 Gy. Vid en stråldos på 50 Gy mot
bröstet utsätts fostret under första trimestern för en dos av 0,02–0,08 Gy,
under andra trimestern 0,02–0,24
Gy och under tredje trimestern 0,02–
0,58 Gy, då fostret ligger närmare
strålfältet.
Kemoterapi
Vid kemoterapi under första trimestern rapporteras risken för missbildningar till mellan 10 och 20 procent
för att därefter sjunka till någon
enstaka procent. De vanligaste komplikationerna är prematuritet, intrauterin tillväxthämning och leukemi
i nyföddhetsperioden. För att minska
risken för pancytopeni och blödning
206
Tabell 1. Sammanfattande värdering av evidens för Graviditetsassocierad Bröstcancer
GABC
Evidensnivå
Epidemiologi
Ökad men övergående risk för bröstcancer efter graviditet
GABC ofta avancerat stadium med lymfkörtelmetastasering
C
B
Patologi
Övervägande GABC är malignitetsgrad II och III
Övervägande hormonreceptornegativitet
B
B
Diagnos
Lägre sensitivitet vid klinisk undersökning, mammografi och cytologi
Ultraljud bröst är överlägset mammografi för diagnos
Fjärrmetastasutredning
Ej DT buk eller skelettscintigrafi
MR utan kontrast Behandling
Kirurgi
Kirurgisk behandling som hos icke gravida
SNB rekommenderas ej
Strålning
Ej strålbehandling under graviditet, först efter förlossning
Kemoterapi
Kan ges efter första trimestern
Endokrin behandling
Ej under graviditet, först efter förlossning
C
C
C
D
C
D
C
C
C
Prognos
Prognosen jämförbar eller något sämre än övriga bröstcancrar
B
Graviditet efter bröstcancerbehandling
Rekommendationen är att vänta med graviditet
åtminstone två år efter avslutad behandling
B
Evidenshierarki:
a/ (stark vetenskaplig evidens) metaanalyser, randomiserade kontrollerade studier.
b/ (måttlig evidens) kohortstudier, fall/kontrollstudier.
c/ (svag evidens) expertutlåtande, konsensusrapporter, fallbeskrivningar.
d/ (veteskaplig evidens saknas) inga studier av tillfredställande kvalitet finns tillgängliga [Nordenström J Evidensbaserad medicin i Sherlock Holmes Fotspår Karolinska University Press 2004].
i samband med förlossning bör man
undvika cytostatika de sista tre veckorna av graviditeten. Vanligen förlöser man med ett planerat kejsarsnitt
ca tre veckor efter sista cytostatikakur.
Metotrexat är känt för att inducera
abort och kan ge upphov till allvarliga
fosterskador och skall således undvikas under hela graviditeten.
FEC (5-fluorouracil, epirubicin, cyklofosfamid) är den mest dokumenterade terapin vid graviditet. En prospektiv studie avseende FEC-terapi
under graviditet omfattade 24 kvinnor som behandlades under andra
och tredje trimestern och det rapporterades inga komplikationer beträffande Apgar score, födelsevikt eller
barnets omedelbara välbefinnande
efter partus.
Rollen för taxaner under graviditet är oklar. Data baseras ff.a. på fallrapporter där taxaner givits antingen
ensamt eller i kombination med
antracykliner. En sammanställning
av 27 kvinnor med bröstcancer som
fått kemoterapi med taxaner under
graviditet visade att behandlingen
tolererades väl och inga missbildningar noterades. Det finns tveksam-
heter angående behandlingseffekten
av taxaner under graviditet, eftersom
Cytokrom P-450 systemet är uppreglerat med 50–100 procent under
tredje trimestern och då potentiellt
skulle kunna minska den antitumorala effekten.
Endokrin terapi
Tamoxifen kan ge upphov till intersextillstånd hos fostret och är således
kontraindicerat under graviditet. I en
översiktsartikel redovisas data för 50
gravida som behandlats med tamoxifen, där tio medfödda missbildningar
registrerades. Data om behandling
med aromatashämmare under graviditet saknas, då det ej är aktuellt eftersom dessa läkemedel för att ha effekt
kräver kastrationsmiljö med avstängd
äggstocksfunktion. I djurstudier är
dock aromatashämmare teratogena
och dessa bör således av flera skäl ej
användas under graviditet.
Biologiska läkemedel
Trastuzumab (Herceptin) och lapitinib (Tyverb) bör inte ges under graviditet och är kontraindicerade under
amning. Det rekommenderas säker
antikonception under pågående Herceptinbehandling och upp till tre
SVENSK KIRURGI • VOLYM 69 • NR 4 • 2011
Översiktsartikel
månader efter avslutad behandling.
Dokumentationen avseende effekt
på mänskliga foster bygger på elva
fall med Herceptin, där man såg ett
flertal fall av oligohydramnios och
anhydramnios. Rapporter om övrig
antikroppsterapi, såsom Bevacizumab, under graviditet finns inte.
Behandlingsstrategi
En skräddarsydd behandlingsplan
baserad på gestationsålder och sjukdomsstadium görs. Kvinnan och
hennes familj ska kunna fatta ett
beslut om behandlingsupplägg och
graviditetens bevarande eller inte
efter att ha blivit informerade om
behandlingseffekter,
biverkningar
och risker för fostret. Att avbryta
graviditeten medför ingen förbättrad
överlevnad för kvinnan. Information
om fertilitetsbevarande möjligheter
samt möjligheten till bröstrekonstruktion ges. Även genetisk rådgivning
rekommenderas.
Fostrets viabilitet, gestationsålder
och behovet av fortsatt monitorering
och riskbedömning av prematur förlossning fastställs med ultraljud före
start av eventuell kemoterapi. Om
kemoterapi planeras till efter förlossning är det lämpligt att föda vaginalt.
I de fall kvinnan frånsäger sig kemoterapi under graviditeten sker igångsättning vanligen mellan vecka 32-34
för att minimera tiden utan kemoterapi. Kemoterapi kan startas en–två
veckor efter förlossningen.
Figur 1 visar ett förslag till flödesschema för behandling men man bör
notera att evidensen för behandlingsrekommendationer vid GABC är
begränsad.
Prognos
Osäkerheten kring risken för återfall
och sjukdomens socioekonomiska
konsekvenser är faktorer som kan
bidra till svårighet för kvinnan att
kunna njuta av den glädje som ett
nyfött barn för med sig. Om man
korrigerar för ålder och stadium är
prognosen väsentligen likartad för
kvinnor med GABC och övriga kvinnor med bröstcancer. Till exempel
redovisas en femårsöverlevnad på
82 procent för kvinnor med GABC
utan lymfkörtelmetastasering, vilket
är jämförbart med prognosen för
icke gravida kvinnor med bröstcancer. Det finns dock små studier som
pekar på en sämre prognos för kvinnor med GABC, framför allt för dem
som diagnostiseras under graviditet.
Man har inte kunnat visa någon
ökad risk för återfall, ny bröstcancer
eller försämrad överlevnad vid graviditet efter bröstcancerbehandling.
Istället har man sett en minskad mortalitet hos kvinnor som föder barn
två–fem år efter en tidigare bröstcancerdiagnos jämfört med bröstcancerkvinnor som ej fött barn, vilket möjligen är ett selektionsfenomen. Om
detta gäller även för kvinnor med
GABC är okänt. Ett allmänt råd till
kvinnan har varit att vänta minst två
år efter avslutad bröstcancerbehand-
ling innan hon blir gravid. Rådet
är baserat på att de flesta återfall av
bröstcancer med aggressiv histologisk
bild sker inom denna tidsperiod. I
en översiktsartikel från 2010 föreslår
man att kvinnor 33 år eller yngre bör
vänta minst tre år med graviditet och
kvinnor med lymfkörtelspridning
minst fem år.
Framtida perspektiv
Incidensen av GABC kommer sannolikt att öka i Sverige under de närmaste åren, då barnafödandet skjuts
allt högre upp i åldrarna. Vi har belyst
de specifika svårigheter som finns vid
diagnos och behandling av GABC.
Principen vid behandling är att den
ska ske enligt befintliga riktlinjer för
all bröstcancer men att man måste
ta hänsyn till fostret och lägga upp
behandlingsstrategin i multidisciplinära team och i nära samråd med
kvinnan och hennes familj.
Vi saknar idag ett gemensamt
nationellt register för graviditet och
bröstcancer. En möjlighet skulle
vara att koppla ett sådant register till
det befintliga nationella bröstcancerregistret. Det är också angeläget
med långtidsuppföljning av barn
till mödrar med GABC. Hur har de
påverkats av den behandling som
skett under fosterstadiet? Vi borde
utvärdera fysisk och mental utveckling, hjärtfunktion, framtida fertilitet
och sekundär malignitet hos dessa
barn. I Europa har man under ledning
av Sibylle Loibl (Breast Internationell
Group) redan startat en registrering av
gravida kvinnor med bröstcancer.
Litteratur
Dawn M Barnes, Lisa A. Newman, Pregnancy-associated breast cancer: a litterature
review, Surgical clinics of North America,
2007, 87:417-430.
Kimberly K Leslie, Carol A Lange, Breast
cancer and pregnancy, Obstetrics and gynecology clinics of North America, 2005, 32:547558.
Ring AE, Smith IE, Ellis PA, Breast cancer
and pregnancy, Annals of Oncology, 2005,
16:1855-1860.
Jones AL, Management of pregnancy associated breast cancer, The Breast, 2006,
15(S2):47-52.
Ring A, Breast cancer and pregnancy, The
Breast, 2007, 16:155-158.
Figur 1. Flödesschema för behandling av gravid kvinna med bröstcancer [Navrozoglou I
Breast cancer during pregnancy: A mini-review ESJO 2008;34:837-843].
SVENSK KIRURGI • VOLYM 69 • NR 4 • 2011
Lenhard MS, Bauerfeind I, Untch M. Breast
cancer and pregnancy: challenges of chemotherapy, Crit Rev.Onc.Hem. 2008, 67:196-203.
207
