Klinisk Genetik
Magnus Lindvall
BUP Lund
Varför Klinisk genetik inom
barnpsykiatrin?
1. Var tjugonde patient vi träffar har ett genetiskt syndrom,
varav många av dessa har psykiatriska problem
2. Psykiatriska diagnoser uppvisar högre ärftlighet än de flesta
vanliga somatiska sjukdomar
3. Det är vanligt att föräldrar vill veta mer om ärftlighet vid
psykiatriska diagnoser
4. Kliniska genetikens infogande av array teknik och senaste
tidens helgenom sekvensering (etik?)
5. Kunskap om genetisk variation vid nedbrytning av läkemedel.
Polyfarmaci vanligt inom psykiatrin (psykofarmakogenetik)
Vad vi ska hinna med
-Vi ska diskutera ärftlighet för polygenetiska sjukdomar,
och varför detta kan vara viktigt i framtiden för psykiatri
-Exemplifiera några monogenetiska sjukdomar av
betydelse inom psykiatrin
-Epigenetiska orsaker till psykiatrisk sjukdom
-Psykofarmakologi i korthet
Lithium exempel
Ca 30% av patienter med BD går i komplett
remission och ca 60% i partiell remission
med lithium behandling
Patienter som är ”non-rapid cycling” med full
remission däremellan svarar ofta bra på lithium
Har man släkting som svarar bra på lithium är
sannolikheten stor för gott svar
Mekanism för Lithiumeffekt
-I stort sett okänd mekanism
-Interagerar med olika steg i signaltransduktion
t ex med inositol monophosphatase (IMPA),
glycogen synthase kinase 3-beta (GSK3b)
-Dessa signalvägar interagerar med inflammation,
apoptosis, celldifferentiering, celldelning mm
glycogen synthase kinase 3-beta (GSK3b)
En speciell allel (SNP) av GSK3b har identifierats
som medför att patienten svarar dåligt på lithium
Inflammationseffekter av lithium
-Leukocytos ffa granulocytos neutrofili
-Inducerar G-CSF
-Lymfopeni (CD4 och CD8)
-Ökar IL-2 produktion och lymfocytproliferation (in vitro)
-Arresterar CD8 celler i sin differentiering
-Ökade antalet ”self-renewing CD8 memory cells
-Ökad överlevnad av Treg celler
-Minskar det pro-inflammatoriska enzymet
phospholiphase A2
Det finns även nyare studier som börjat titta på
DNA metylering inducerat av lithium
Man har funnit att personer under kronisk lithium
påverkan har högre global metylering än de som
inte utsatts
Metylering på enskild gennivå ännu inte påbörjat
Lite allmän genetisk kunskap
Genetik? Epigenetik
Syntes av arv och miljö med epigenetiken
Olika typer av genetiska faktorer
-Mutationer
-Deletioner
-Translokationer, fusionsproteiner
-Allelvariation t ex single nucleotide
polymorfism
-Copy number variation
Epigenetiska faktorer
-DNA metylering
-Histon acetylering
-Histon fosforylering
-Histon metylering
-Non-transcriptional gene-silencing mechanisms
(for example, microRNAs)
Under prenatal och första åren postnatal utveckling
Allel upplaga från föräldrar
Toxiner diet droger stress låg födselvikt
Barnets omgivning
Hög fart på DNA syntesen och vulnerabilitet
För epigenetiska förändringar som DNA metylering
ADHD utveckling
Southhampton studien
Befolkningsstudie
Alla gravida i Southhampton, Aukland, och del av
Singapor
PPAR-a (peroxisome proliferator-activated
receptor a) DNA metylering ger minskad mängd
protein. Korrelerar med faktorer som obesitas
rökning, stress under graviditeten mm.
Ger typ II diabetes
Identisk mekanism som tidigare visats för råtta
På samma sätt ADHD utveckling påvisats i djur.
Depression, ångest, schizofreni likartade
mekanismer.
Skulle vi minska psykiatrisk sjuklighet om alla
Mödrar med hereditet fångas vid första graviditetsKontroll och sätts i program?
Exempel på epigenetik
Mycket låg födselvikt associerar med stress och
ökad global metylering av DNA och
uppmärksamhets problem, sämre executiva
funktioner
Kända DNA metylerande stressorer som passerar
placenta ökar risken för ADHD t. ex. nikotin,
alkohol, vissa narkotiska preparat, höga
strssinducerade kortisolnivåer hos moder
DNA metylerande skadliga ämnen i miljön som
känt ökar DNA matylering t ex bly och cadmium
ger ADHD hos råttor
ADHD
ADHD är en funktionsnedsättning med hög
ärftlighetsfaktor
>80% arvsfaktor i tvillingstudier
Starkast belägg för allelvariations faktor
Viktig ko-morbiditet
Autism spektrum störningar
Depression
Inlärningsproblematik
Trotssyndrom
Drogmissbruk
ADHD problematik
-Uppmärksamhetsstörning
-Impulsivitet
-Hyper/hypo aktivitet
-Planera och organisera defekt
-Defekt belöningssystem
-Sömnproblem
-Dyslexi
SST (Stop signal Task)
Mäter impulsivitet, upprätthålla uppmärksamhet
Dyslexi
En subgrupp av dyslektiker verkar ha svårighet
med spatiella/visuella arbetsminnet
ADHD barn har erkänt stora svårigheter med
spatiellt/visuellt arbetsminne. Starkare
association än auditivt arbetsminne i metaanalyser
SWM (spatial working memory)
Mäter en individs förmåga att behålla och bearbeta
Spatiell information i arbetsminnet.
Känslig för dysfunktion i ”executiva” frontallobs
funktioner
Kognitiv flexibilitet
Frontostriatala banor som är dopaminerga är
av betydelse
Denna funktion kan testas i datortest men defekt
ses även vid autism och OCD
IED (extradimensional shift)
Mäter visuell diskriminering, kognitiv flexibilitet
och upprätthålla och flytta uppmärksamheten.
Är ett känsligt test på fronto-striatala funktioner
Läkemedel som är effektiva
Metylfenidater
Strattera (Atomoxetin)
Metylfenidat mekanism
Metylfenidater tros blockera återupptaget
av noradrenalin och dopamin till presynaptiska
neuron och öka frisättningen av dessa
monoaminer till den synaptiska spalten.
Högre affinitet för dopamintransportören än
för noradrenalin transportören
Särskilt effektiv på striatal nivå
Strattera effekt
Selektiv och hämmare av presynaptiska
noradrenerga transportörer
Verkar effektivt prefrontalt där man har låga
nivåer av dopamintransportör
Gener associerade till ADHD
Flest gener som identifierats att associera till
ADHD tillhör dopaminerga systemet
Näst flest gener associerade till ADHD kommer
från noradrenerga systemet
Andra system med genassociation är det
serotonerga, glutamat,naurotrofiner, NOS1,
cannabinoida receptorer, mm
Dopaminsystemet
Starkast association är troligen generna för
-DRD4
-DAT1
D4 dopamin receptor gene (DRD4)
-48 baspar repeat polymorfism på exon 3 som
uttrycks primärt i prefrontal cortex är den enskilt
starkaste allel-ADHD associationen
-En DRD4 7-repeat allel ökar risken för ADHD och
har association med uppmärksamhetsstörningen
och har korrelation med tunnare grå substans
prefrontalt
-Ett stort antal andra varianter av DRD4 beskrivna
med ADHD association
Dopamine transporter gene (DAT1)
-Knock-out möss hyperaktiva
-Olika alleler associerar med defekter i kognitiva
test hos ADHD patienter
-Allelassociation till hur bra ADHD patienter svarar
på metylfenidat behandling
Noradrenerga systemet
-Noradrenalin transporter (SLC6A2) associerar med
ADHD hos kvinnor i en studie
-Varianter av adrenerga receptorn alfa-2A associerar
med ouppmärksamhet vid ADHD
Andra exempel på ADHD associerade
alleler
-Vissa alleler inom serotonerga systemet associerar
med impulsivitet t ex serotonin transportern 5-HTT
-Allelvariation hos glutamatreceptor, BDNF, CNTF,
etc
Psyko-farmako-genetik
Hur bryts våra läkemedel ner och hur
det påverkar medicinering-genetiskt
betingade skillnader
Cytochrome P450 systemet
Dessa proteiner innehåller en järn eller heme grupp
Och kallas hemoprotein
De intressantaste för oss är
P450 2D6
P450 2C19
P450 2C9
P450 1A2
P450 2B6
Antidepressiva
Fluoxetin-CYP2D6
Sertralin-CYP2B6
Mirtazapine-CYP3A4
Venlafaxin-CYP2D6
Clomipramine-CYP2C19
Antipsykotika
Aripiprazole-CYP3A4
Clozapine-CYP1A2
Olanzapine-CYP1A2
Risperidone-CYP2D6
Allelfrekvens i Nord-Europa för
2D6
1
Normal
37
2A
Ökad
21
2B
Minskad
<1
”d
Minskad
<1
3
Ingen
2
4
Ingen
19
5
Ingen
3
6
Ingen
1
7
Ingen
<1
8
Ingen
<1
9
Minskad
3
10
Minskad
2
11
Ingen
<1
15
Ingen
<1
17
Minskad
<1
41
Minskad
9
Betänk följande mediciner för 2D6
Exempel på droger som primärt bryts ner av 2D6
Fluoxetin
Venlafaxin
Risperidon
Atomoxetin
Tramadol
Ekstasy (3,4-Methylenedioxy-N-methylamphetamine)
Kodein
Annan testning av klinisk relevans?
Exempel
Andra gener som anses av kunna ligga i pipe-line i framtiden men
som ännu inte funnit tillräcklig klinisk relevans pga för lite kunskap
COMT (Catechol-O-Methyltransferase genen)
Polymorfism ger variation av metylfenidat svar
Vissa alleler riskfaktor för schizofreni och bipolär sjukdom
Dopamin transporter polymorfism
Allelvariation associerat till metylfenidat svar
ADHD, hetsätning, depression, bipolär sjukdom och alkoholism
associerat till riskalleler
Dopamin D4 receptor genen
Framför allt uttryckt i prefrontal cortex
Högre receptor densitet hos schizofreni patienter
Låg receptor densitet vid Parkinsons sjukdom
Variation har förknippats med ADHD och ”novelty seeking”
Denna variant ses ej i sub-sahara i Afrika och stora delar av Asien
Hög förekomst i nordeuropa och nordamerika
Serotonin receptor 1A genen
-Associerats till stämningsproblematik, suicidbeteende och
svar på antidepressiv medicinering
-Spelar roll både i kognitiv och emotionell reglering
-Uttrycks framför allt i
#medialt och dorsalt i raphe nuclei (serotoninproducerande
kärna i hjärnstammen och anses vara target område för SSRI)
#cortex
#hypothalamus
#amygdala (i temporalloben, processar minne och emotioner)
-Viss allel associerad till bra svar på SSRI preparat
-Viss allel har stark affinitet för vissa neuroleptika t ex Aripiprazole
(Abilify) men låg för andra Zyprexa och Haldol
Mest studerad är Serotonin
Transporter genen
SLC6A4=5-HTT
-Polymorfism i promotorregionen-långa och korta
varianter
-Korta varianten har lägre proteinuttryck
-Homozygoter av korta varianten har ökad risk för
bl a depression, ångest, OCD
-Bärare av korta varianten har ökad amygdala reaktivitet
som svar på hotande stimuli
-Bärare av korta varianten har ökad risk för depression
och suicid vid stressökande trauma och vanvård i
barndomen
Några monogenetiska sjukdomar av
psykiatrisk relevans
Brunners syndrom
MAO-A oxiderar främst serotonin, noradrenalin och
dopamin
Låg nivå orsakat av promotorpoymorfism, SNP mm
Detta ger autism, antisocialt beteende tidigt, extrema
sömnproblem, aggressivitet
CAVE läkemedel som höjer dessa nivåer
Dravet’s syndrom
Svår fortskridande epilepsi från första levnadsåret,
utvecklingsstörning, temperaturkänslighet, skakighet och
beteendeavvikelser hos ett från början friskt barn. Ofta överaktivitet.
Svår myoklon epilepsi som är relativt terapiresistent.
Mutationen finns i SCN1A-genen, som kodar för subenhet 1A i
centrala nervsystemets natriumkanaler, se figur nedan.
Natriumkanalerna fyller en viktig funktion för nervimpulserna genom
att skapa den elektriska spänningsförändring som uppkommer då
en nervcell stimuleras. En störning i denna subenhet leder till en
överretbarhet i nervcellen som kan utlösa epilepsi.
Rett’s syndrom
Retts syndrom innebär störningar av hjärnans utveckling, vilket
leder till svåra funktionsstörningar.
Orsaken är mutationer i ett arvsanlag som kodar för ett protein av
betydelse för stora hjärnans uppbyggnad och funktion. Genen är
belägen längst ut på X-kromosomens långa arm (Xq28) och har
beteckningen MECP2, methyl-CpG-bindande protein som är en
Transkriptionsfaktor av betydelse för utveckling och funktion av
nervcellerna. Idag är fler än 300 olika mutationer i MECP2-genen som
kan kopplas till Retts syndrom kända.
Det fullt utvecklade syndromet innebär oftast svåra
funktionsstörningar, med motoriska svårigheter,
kommunikationsstörningar, epilepsi och ickeepileptiska anfall,
oförmåga till viljemässigt motoriskt agerande (dyspraxi) samt
brist på kontroll av och samverkan mellan andning, blodtryck och puls.
Kognitiv regress, svåra sömnstörningar
Behandling symptomatisk: Stimulans och nyinlärning mm
