Biosyntes av nukleotider
Varför är biosyntesen av nukleotider viktig för cellen?
Varför är kunskap om nukleotidbiosyntesen viktig ur en
medicinsk aspekt?
Läkemedel som inhiberar syntesen av deoxyribonukleotider har använts med
framgång i cancerbehandling. T ex substanserna hydroxyurea, 5-fluorouracil
(fluorouracil) och metotrexat. Läkemedel mot cancer kallas cytostatika.
Selektiviteten vid behandling med sådana cytostatika kommer av att
cancercellerna är mer snabbväxande än kroppens friska celler.
Läkemedel som inhiberar syntesen av deoxyribonukleotider används också vid
vissa virusinfektioner. Ex Acyklovir (Aciklovir). Då kan selektiviteten bero av
skillnader mellan virusets och våra egna enzymer.
Nukleotiderna tillverkas antingen genom
återvinning=salvage eller som nysyntes=de novo.
Varifrån kommer PRPP?
Vid all biosyntes av nukleotider är de första
nukleotiderna som bildas ribonukleotider i
monofosfatform.
• I salvage-vägen bildas först:
AMP, GMP och UMP.
• de novo syntesen följer en väg för puriner, då bildas:
AMP och GMP
och en väg för pyrimidiner, då bildas
UMP
Kvävebaserna
Purinsyntes de novo
• Kvävena kommer från
aminosyror.
• Kolen kommer från
10
glycin, N -formyl
tetrahydrofolat och
bikarbonat.
• Aminogrupperna för
bildandet av AMP och
GMP kommer från
asparaginsyra respektive
glutamin.
Pyrimidinsyntes de novo
• Kvävena kommer från
aminosyror.
• Kolen kommer från
asparaginsyra och
bikarbonat.
• UMP fosforyleras till
UTP innan CTP bildas.
• Aminogruppen för
bildandet av CTP
kommer från glutamin.
Fosforylering av nukleotiderna
• Monofosfater fosforyleras till difosfater. ATP
åtgår.
ATP + NMP ADP + NDP
• Difosfater fosforyleras till trifosfater.
XTP + YDP XDP + YTP
Reduktion av ribonukleotider till
deoxyribonukleotider
• Ribonukleotiderna reduceras
direkt vid 2´kolet till
deoxyribonukleotider.
• Enzymet
ribonukleotidreduktas
katalyserar reaktionen.
• Substrat är difosfaterna
ADP, GDP, CDP och UDP
och produkterna blir
motsvarande
deoxyribonukleotider.
Ribonukleotidreduktas
• Det bildas en radikal i
enzymet, den behövs för
att aktivera substratet.
Radikalen bildas först
som en tyrosin-radikal.
Ribonukleotidreduktas, redoxreaktionen
• Syret på 2´kolet avgår som H2O.
• De två elektronerna kommer från NADPH.
+
• Ribonukleosid-difosfat + NADPH + H +
Deoxyribonukleosid-difosfat + NADP + H2O
Bildandet av dTMP
• Båda deoxypyrimidinerna (dCDP
och dUDP) som bildas i
reaktionen med ribonukleotidreduktas kan
ge upphov till dTMP
• För metyleringen av
dUMP till dTMP krävs
5
10
N , N -metylentetrahydrofolat.
Tetrahydrofolat
5
10
• När N , N -metylentetrahydrofolat donerar
en metylengrupp till
dUMP bildas 7,8dihydrofolat som måste
omvandlas tillbaka till
5
10
N , N -metylentetrahydrofolat.
Derivat av tetrahydrofolat som en-kols
donatorer
Litteraturtips inför seminariet
• Campbell, M.K. & Farrell, S.O. Biochemistry, Thomson Learning
Brooks/Cole, 5th ed, 2005, ISBN 053439499X.
Kap 23, avsnitt 23.7-23.11 Syntes av nukleotider
Kap 14, avsnitt 14.1 Virus, 14.8 Cancer
• Claesson, A., Danielsson, D. och Svensson, U. Läkemedelskemi,
Apotekarsocieteten, 1996
• Murray, P R, Rosenthal, K S, Pfaller, M A. Medical microbiology, 5th ed.
Mosby, Inc. 2005, ISBN 0-323-03303-2.
• Rang, Dale, Ritter and Flower. Range and Dale´s Pharmacology, Sixth ed.
Churchill Livingstone Elsevier 2007. ISBN 0-443-06911-5
• Devlin, T.M. Biochemistry with clinical correlations, Wiley-Liss, 5th ed,
2002.
