FACIT
TEORETISKT KUNSKAPSPROV
25 APRIL 2017
RECEPTARIELEGITIMATION
Del A Biovetenskap ­ 28 frågor ­ Receptarier
Add a new question
Remaining task: Publish exam Q1:
[1 pt.]
I normalfallet kan en patient som har epilepsi med generaliserade anfall behandlas med valproat enligt
svenska behandlingsrekommendationer. Till vilken patient bör valproat INTE väljas i första hand?
Ett barn
En patient med nedsatt njurfunktion
En kvinna i fertil ålder
En patient med intellektuell funktionsnedsättning
En äldre person
Q2:
I vilken ordning sker processen som leder fram till att en DNA­sekvens uttrycks till ett protein?
[1 pt.]
Replikation, transkription, translation
Transkription, translation
Translation, transkription
Replikation, translation
Translation, replikation, transkription
Q3:
[1 pt.]
Vilka slags sjukdomar behandlas framgångsrikt med TNF­alfa­hämmare som t.ex.
Remicade® (infliximab), Enbrel® (etanercept) och Humira® (adalimumab)?
Svåra allergier
Immunbristsjukdomar
Tumörsjukdomar
Kroniska inflammatoriska sjukdomar
Kroniska virusinfektioner
Q4:
[1 pt.]
Ture, 85­årig man, diagnostiseras med pneumoni (lunginflammation) som inte kräver sjukhusvård.
Infektionen bedöms bero på pneumokocker. Vilket läkemedel bör man i första hand behandla Ture
med enligt svenska behandlingsrekommendationer?
amoxicillin
doxycyklin
erytromycin
trimetoprim
fenoximetylpenicillin
Q5:
[1 pt.]
Inom toxikologi är risk och säkerhet två centrala begrepp. Ange vilket av följande påståenden som är
det korrekta. En säker exponering är en exponering som är förknippad
med en acceptabel risknivå
Begreppen risk och säkerhet är synonyma begrepp
Begreppen fara och risk är synonyma begrepp
Intag av receptfria läkemedel är inte förknippade med några
risker för negativa hälsoeffekter (de är alltså säkra)
Intag av receptbelagda läkemedel är inte förknippade med
några risker för negativa hälsoeffekter (de är alltså säkra)
Q6:
Fas I metabolism av läkemedel omfattar ___(A)___ och involverar ofta ___(B)___. [1 pt.]
Vad står A och B för?
A) acetylering, oxidation, metylering B) CYP­enzym
A) acetylering, glukoronidering B) acetyl­CoA
A) acetylering, glukoronidering B) CYP­enzym
A) oxidation, reduktion, hydrolys B) acetyl­CoA
A) oxidation, reduktion, hydrolys B) CYP­enzym
Q7:
[1 pt.]
Nerver tillhörande det somatiska nervsystemet frisätter ___(A)___ som verkar på
___(B)___ receptorer på skelettmuskelceller. Vid parasympatiskt innerverade målorgan frisätts
___(A)___ som verkar på ___(C)___ receptorer. Vilka ord ska stå istället för A, B och C? A) acetylkolin, B) adrenerga, C) muskarina
A) acetylkolin B) nikotinerga C) muskarina
A) noradrenalin, B) adrenerga, C) nikotinerga
A) noradrenalin, B) muskarina, C) nikotinerga
A) acetylkolin, B) muskarina, C) nikotinerga
Q8:
Vad definierar en agonist?
[1 pt.]
En substans som katalyserar en biologisk reaktion
En substans som binder till en receptor men inte ger en
biologisk effekt
En läkemedelssubstans som binder till och inaktiverar en
aktiv receptor
En läkemedelssubstans som binder till en receptor men inte
ger en biologisk effekt
En substans som binder till en receptor och ger en biologisk
effekt
Q9:
[1 pt.]
Ett läkemedel har en halveringstid på 4 timmar. Den initiala koncentrationen efter en intravenös dos
är 1200 ng/mL. Vilken är koncentrationen efter 12 timmar?
900 ng/mL
600 ng/mL
300 ng/mL
150 ng/mL
0 ng/mL
Q10:
[1 pt.]
Karin är en 27­årig kvinna som precis har fått diagnosen medelsvår egentlig depression. Vilket
läkemedel bör man i första hand rekommendera till Karin enligt svenska
behandlingsrekommendationer?
moklobemid (monoaminoxidashämmare, MAOI)
citalopram (selektiv serotoninåterupptagshämmare, SSRI)
amitriptylin (icke­selektiv monoaminåterupptagshämmare,
TCA)
duloxetin (kombinerad serotonin­ och
noradrenalinåterupptagshämmare, SNRI)
mianserin (tetracyklisk antidepressivum)
Q11:
[1 pt.]
Hur lång tid tid tar det att nå ungefärlig jämviktskoncentration vid upprepad dosering av ett
läkemedel?
1 halveringstid
2 halveringstider
4 halveringstider
6 halveringstider
8 halveringstider
Q12:
Vilken cellorganell är den viktigaste för energiproduktion i cellen?
[1 pt.]
Cellkärnan (cell nucleus)
Mitokondrien
Cellmembranet
Golgi­apparaten
Lysosomen
Q13:
Varför leds en aktionspotential i rätt riktning i en nervcell?
[1 pt.]
Kaliumkanalerna har en refraktärperiod
Kalium­ och natriumkanalerna har en refraktärperiod
Kalciumkanalerna har en refraktärperiod
Natriumkanalerna har en refraktärperiod
Kalium­ och kalciumkanalerna har en refraktärperiod
Q14:
[1 pt.]
Betareceptorantagonister sänker blodtrycket framförallt genom:
ökad hjärtminutvolym och ökad reninfrisättning i njuren
minskat inflöde av kalciumjoner i glatt muskulatur runt
blodkärl
minskad hjärtminutvolym och minskad reninfrisättning i
njuren
ökat inflöde av kalciumjoner i glatt muskulatur runt blodkärl
minskad effekt av kväveoxid i glatt muskulatur runt blodkärl
Q15:
[1 pt.]
Vilket peroralt antidiabetikum stimulerar frisättning av insulin från pankreas genom att stänga ATP­
känsliga kaliumkanaler i betacellernas membran?
Biguanidderivat
Alfaglukosidashämmare
Sulfonureider
Glitazoner
Insulin
Q16:
Den största skillnaden i farmakologisk effekt mellan NSAID och paracetamol är att paracetamol:
[1 pt.]
hämmar prostaglandinsyntesen
ökar blödningsrisken
har negativa effekter på magslemhinnan
hämmar trombocytaggregation
saknar antiinflammatorisk effekt
Q17:
[1 pt.]
Vilken läkemedelsgrupp som påverkar det parasympatiska nervsystemet har samtliga följande
bieffekter: muntorrhet, ackommodationsstörning, hjärtklappning?
Kolinesterashämmare
Nikotinreceptoragonist
Antikolinergika
Kompetitiv nikotinreceptorantagonist
Muskarinreceptoragonist
Q18:
[1 pt.]
___(A)___ beskriver andelen läkemedel som når systemkretsloppet i oförändrad form och beror bland
annat på graden av ___(B)___. Vad står A och B för?
A) distributionsvolym B) absorption
A) biotillgänglighet B) presystemisk metabolism
A) absorptionen B) proteinbindning
A) distributionsvolymen B) presystemisk metabolism
A) biotillgänglighet B) proteinbindning
Q19:
[1 pt.]
SSRI (selektiva serotoninåterupptagshämmare) har nästan helt ersatt TCA (tricykliska antidepressiva
medel) därför att SSRI:
har färre och mindre allvarliga biverkningar
ger en effektivare antidepressiv verkan
påverkar också GABA­A­receptorn
har potenta metaboliter
kan administreras peroralt
Q20:
[1 pt.]
Aldosteron ökar natriumresorption via epiteliala natriumkanaler (ENaC). I vilken del av nefronet finns
dessa kanaler? Proximala tubuli
Sendistala tubuli och samlingsrören
Uppåtstigande Henles slynga
Macula densa
Glomerulus
Q21:
[1 pt.]
I en patientgrupp har man sett att halveringstiden (t½) för ett läkemedel har förändrats från 8 timmar
till 5 timmar jämfört med en annan patientgrupp. Ge de troligaste förklaringen till denna förändring.
Clearance (CL) har ökat beroende på induktion av
leverenzym.
Distributionsvolymen (Vd) har ökat beroende på
viktuppgång.
Clearance (CL) har minskat beroende på nedsatt
njurfunktion.
Det har skett en komplexbindning i tarmen.
Det har skett en mättnad av effluxtransportörer i tarmen.
Q22:
[1 pt.]
Vid överdosering av paracetamol finns risk för mycket allvarliga biverkningar som kan leda till
organskada och dödsfall. Vilket enzymsystem bioaktiverar paracetamol till toxiska metaboliter?
Glutationtransferas (GST)
Alaninaminotransferas (ALAT)
Cytokrom P450 (CYP)
UDP­glukuronosyltransferas (UGT)
Alkoholdehydrogenas (ADH)
Q23:
Vilket av följande påstående är rätt för komplementära DNA­kvävebaser?
[1 pt.]
Adenin är komplementärt till Cytosin, och Guanin är
komplementärt till Tymidin
Guanin är komplementärt till Adenin
Guanin är komplementärt till Tymidin, men inte till Cytosin
Adenin är komplementärt till Tymidin och Guanin är
komplementärt till Cytosin
Tymidin är komplementärt till Cytosin men inte till Adenin
Q24:
Vilken är verkningsmekanismen för heparin? [1 pt.]
Binder till trombin och ökar dess effekt
Binder till antitrombin och ökar dess effekt
Binder till och hämmar vitamin­K reduktas
Binder till plasminogen och minskar dess effekt
Binder till plasmin och ökar dess effekt
Q25:
När används bensodiazepiner och hur verkar de?
[1 pt.]
Vid psykoser, de ökar GABAs effekt
Vid ångest och sömnstörningar, de ökar GABAs effekt
Vid epilepsi och sömnstörningar, de minskar GABAs effekt
Vid ångest och epilepsi, de ökar serotonins effekt
Vid epilepsi och psykoser, de minskar serotonins effekt
Q26:
Vilken av följande läkemedel ökar mängden av endogena monoaminer i synapsklyftan?
[1 pt.]
Alfa­2­receptoragonister
Alfa­2­receptorantagonister
Alfa­1­receptoragonister
Beta­2­receptoragonister
Beta­1­receptorantagonister
Q27:
[1 pt.]
Vilket alternativ innehåller två viktiga mål för läkemedel som används vid sår i magtarmkanalen:
Alternativ 1: H­1­receptorer och H­2­receptorer Alternativ 2: H­2­receptorer och H+/K+­ATPas Alternativ 3: H­1­receptorer och Na+/K+­ATPas Alternativ 4: H+/K+­ATPas och Na+/K+­ATPas Alternativ 5: H­1­receptorer och H+/K+­ATPas Alternativ 1
Alternativ 2
Alternativ 3
Alternativ 4
Alternativ 5
Q28:
Varför används lidokain vid hjärtarytmier samt vid lokalbedövning?
[1 pt.]
Blockerar ligandstyrda kalciumkanaler
Blockerar spänningsstyrda kaliumkanaler
Blockerar spänningsstyrda natriumkanaler
Blockerar ligandstyrda kloridkanaler
Blockerar spänningsstyrda kloridkanaler
Q29:
Opioidreceptoragonister är godkända för användning vid: [1 pt.]
Diarré, hosta och heroinberoende
Diarré, astma och alkoholberoende
Diarré, hosta och alkoholberoende
Förstoppning, astma och heroinberoende
Förstoppning, hosta och smärttillstånd
Preview student view
Del A Farmaci ­ 7 frågor ­ Receptarier
Remaining task: Publish exam Q1:
[1 pt.]
Add a new question
De fasta orala läkemedelsformerna är oftast tabletter eller kapslar. Ange vilket nedanstående
påstående som är korrekt om tablettformer.
Sublinguala resoribletter administreras under tungan för att ge ett systemiskt upptag via munslemhinnan
Filmdragerade tabletter används för att ge en depoteffekt.
Solubletter löses i vatten innan nedsväljning.
Enterotabletter ger en förlängd frisättning.
Brustabletter ska sväljas hela för att inte effekten ska gå
förlorad.
Q2:
[1 pt.]
Vilket påstående är korrekt om parenterala läkemedel?
Parenterala läkemedel måste innehålla konserveringsmedel Alla parenterala lösningar måste vara buffrade
Parenterala läkemedel bör ej administreras intradermalt
Parenterala läkemedel måste vara pyrogenfria
Parenterala läkemedel kan innehålla ytaktiva ämnen i låga
koncentrationer (under kritiska
micellbildningskoncentrationen, cmc) för att öka den aktiva
substansens löslighet.
Q3:
[1 pt.]
Vilket påstående är korrekt om orala depotformuleringar?
Läkemedel som har en lång biologisk halveringstid (längre än 8 timmar) kan med fördel formuleras som en oral
depottablett
Högdosläkemedel lämpar sig sällan för oral
depotformulering
En bra läkemedelskandidat för att utveckla en oral
depotformulering bör ha ett snävt terapeutiskt fönster
Vanlig vikt för dessa formuleringar är mellan 1000 mg­2000
mg
En låg absorptionshastighet är en fördel för en oral
depotformulering
Q4:
[1 pt.]
En läkemedelsform innehåller nästan alltid flera hjälpämnen som tillsamans med den aktiva
substansen bygger upp läkemedlet. Vilket påstående angående hjälpämnen är korrekt? För att en sugtablett ska kunna fungera så krävs det att man tillsätter ett sprängmedel till formuleringen
Magnesiumstearat används för att kontrollera frisättningen
från en depottablett
EDTA är en vanlig stabilisator för parenterala suspensioner
Laktos är det vanligaste fyllnadsmedlet i sugtabletter
För att öka hållfastheten hos en tablett kan man tillsätta
polyvinylpyrrolidon (PVP)
Q5:
[1 pt.]
Upplösningshastigheten av en sfärisk läkemedelspartikel kan beskrivas med Noyes­Whitneys
ekvation:
dm/dt= DA(Cs – C)/h dm/dt=läkemedelspartikelns upplösningshastighet
D=diffusionskoefficienten för läkemedlet
A=läkemedelspartikelns yta
h=diffusionsskiktets tjocklek
Cs=mättnadskoncentrationen av läkemedlet i diffusionslagret
C=koncentrationen av läkemedlet utanför diffusionslagret
Ange vilket påstående som utifrån ekvationen är korrekt utifrån att samma mängd pulver används.
Vid ökad viskositet minskar upplösningshastigheten på
grund av att molekylradien ökar
Vid omrörning ökar diffusionsskiktet vilket i sin tur leder till
en ökad upplösningshastighet
Upplösningshastigheten minskar med minskande radie på
partiklarna
Vid ”sink condition” kan man bortse ifrån C i ekvationen
Upplösningshastigheten är oberoende av substansens
inneboende löslighet
Q6:
I läkemedelsepidemiologiska studier ses ofta begreppet NNT. Vad står förkortningen för?
[1 pt.]
Needed numbers to treat
Number needed to trust
Needed numbers to trust
Number needed to treat
Number needed to try
Q7:
Vad innebär ”randomiserad läkemedelsstudie med dubbelblind­design”?
[1 pt.]
Slumpmässig uppdelning till grupper som jämförs, men
försöksledaren känner inte till vilken typ av läkemedel
deltagarna får
Slumpmässig uppdelning till grupper som jämförsÍž både
försöksledaren och deltagarna känner till vad grupperna får för
läkemedel
Slumpmässig uppdelning till grupper som jämförs och
varken försöksledaren eller deltagarna känner till vad
grupperna får för läkemedel
Ett randomiserad val till grupper där läkemedel och placebo
delas ut slumpmässigt
Ett randomiserat val till grupper men deltagarna vet inte
vilken grupp som får läkemedel och vilken som får placebo
Preview student view
Del A Kemi ­ 9 frågor ­ Receptarier
Add a new question
Remaining task: Publish exam Q1:
Hur ser 3­metylhexansyra ut?
[1 pt.]
Som A i bilden intill
Som B i bilden intill
Som C i bilden intill
Som D i bilden intill
Som E i bilden intill
Q2:
Vilken läkemedelsklass tillhör strukturen på bilden?
[1 pt.]
Tricykliskt antidepressiva
Benzodiazepiner
Nuleosidanaloger
Kortikosteroider
Penicilliner
Q3:
Vilken av följande detektionstekniker ger mest strukturinformation vid identitetsbestämning:
[1 pt.]
Ultraviolett spektroskopi (UV)
Fluorescens­spektroskopi
Refraktivt index (RI)
Nära infraröd spektroskopi (NIR)
Masspektrometri (MS)
Q4:
Hur ser en alifatisk amin ut?
[1 pt.]
Som A i bilden intill
Som B i bilden intill
Som C i bilden intill
Som D i bilden intill
Som E i bilden intill
Q5:
[1 pt.]
Vissa läkemedel är kirala och kan då förekomma som racemat. Vad ska finnas i molekylstrukturen för
att ett läkemedel ska kunna vara kiralt? En väteatom som kan bli positivt laddad
En karboxylsyra som kan bli positivt laddad
En kolatom som binder fyra olika grupper
En alkohol som kan bli negativt laddad
En syreatom som binder två olika grupper
Q6:
[1 pt.]
Läkemedel binder till receptorer med intermolekylära krafter. Vilken av följande är en intermolekylär
kraft? Kovalent­bindning
Sigma­bindning
Pi­bindning
Kol­kolbindning
Vätebindning
Q7:
[1 pt.]
Läkemedel som är hydrolyskänsliga behöver ofta förvaras torrt och svalt. Vilken av molekylerna i
bilden intill kan genom hydrolys bilda alkohol och karboxylsyra? Alternativ A
Alternativ B
Alternativ C
Alternativ D
Alternativ E
Q8:
[1 pt.]
Många läkemedel kommer från naturen och tillverkas av farmaceutiska drogtyper. Vilket av
nedanstående alternativ innehåller exempel på sådana farmaceutiska drogtyper? farmaceutiska drogtyper = råvaror för läkemedelsproduktion, så kallade crude drugs på engelska.
Grenar, löv, stjälkar, rötter och blommor
Radix, folium, aetheroleum, resinum och lignum
Heroin, morfin, tetrahydrocannabinol, kokain och meskalin
Stamina, petaler, calyx, staminodier och stomata
Paracetamol, askorbinsyra, diklofenak, statin och taxol
Q9:
[1 pt.]
När en analysmetod valideras är det viktigt att den uppvisar god precision, riktighet och selektivitet.
Figuren nedan visar en grafisk representation av resultatet av en sådan validering. Vilket av följande
scenarier visar tavlan?
God precision, dålig riktighet
God precision, god riktighet
God precision, god selektivitet
Dålig precision, god selektivitet
God selektivitet, dålig riktighet
Preview student view
FIGURER DEL A
Del A - Kemi – Q1
Del A - Kemi – Q2
Del A - Kemi – Q4
1
Del A - Kemi – Q7
Del A - Kemi – Q9
2
Del B Biovetenskap ­ 18 frågor ­ Receptarier
Add a new question
Remaining task: Publish exam Q1:
[1 pt.]
Det fibrinolytiska systemet är mål för läkemedel. Vilka läkemedel verkar på det fibrinolytiska
systemet och hur påverkar de fibrinolys?
Heparingruppen, de ökar bildning av trombin
Antivitamin K­medel, de minskar bildning av plasmin
Trombocytaggregationshämmande medel, de ökar bildning
av trombin
Trombocytaggregationshämmande medel, de ökar bildning
av plasmin
Trombolytika, de ökar bildning av plasmin
Q2:
Var produceras insulin och vilken är dess fysiologiska roll?
[1 pt.]
Insulin produceras i binjurarna och styr matsmältningen
(digestionen)
Insulin produceras i levern och styr matsmältningen
(digestionen)
Insulin produceras i bukspottkörteln (pankreas) och styr
matsmältningen (digestionen)
Insulin produceras i binjurarna och styr
blodsockerkoncentrationen
Insulin produceras i bukspottskörteln (pankreas) och styr
blodsockerkoncentrationen
Q3:
[1 pt.]
Carlos är en 68­årig man som har måttligt nedsatt njurfunktion, hypertoni och artros. Idag får han
diagnosen insomni, eftersom han sedan fem veckor har svårt att somna nästan varje kväll och därför
känner sig mycket trött på dagarna. Vilken läkemedelsbehandling rekommenderas i första hand mot
Carlos sömnbesvär enligt svenska behandlingsrekommendationer?
Imovane (zopiklon)
Mogadon (nitrazepam)
Propavan (propiomazin)
Flunitrazepam Mylan (flunitrazepam)
Remeron­S (mirtazapin)
Q4:
[1 pt.]
Mikael är en 20­årig man som påbörjat behandling mot schizofreni med Zyprexa (olanzapin) och
Oxascand (oxazepam). Efter fyra månaders behandling har Mikael gått upp sju kilo i vikt. Vilken är
den troligaste orsaken till Mikaels snabba viktökning?
Farmakokinetisk interaktion mellan olanzapin och oxazepam Farmakodynamisk interaktion mellan olanzapin och
oxazepam
Läkemedelsbiverkning av olanzapin
Läkemedelsbiverkning av både olanzapin och oxazepam
Läkemedelsbiverkning av oxazepam
Q5:
[1 pt.]
Akut p­piller (eller dagen efter piller till exempel Norlevo®), är läkemedel som minskar risken för
graviditet efter oskyddat samlag. Vilken är den verksamma komponenten i detta läkemedel?
En hög dos östrogen (t ex etinylestradiol) vilken minskar
frisättning av FSH från hypofysen
En hög dos GnRH­agonist (t ex buserelin) vilken hämmar
ägglossningen
En hög dos östrogenantagonist (t ex klomifen) vilken
hämmar follikelutvecklingen
En hög dos progesteronantagonist (t ex mifepriston) vilken
ökar sammandragningarna i livmodern
En hög dos gestagen (t ex levonorgestrel) vilken hämmar
ägglossningen
Q6:
[1 pt.]
Läkemedlet L­dopa är vanligtvis förstahandsval vid behandling av Parkinsons sjukdom. L­dopa ges
tillsammans med en dopadekarboxylashämmare. Varför ges L­dopa tillsammans med
dekarboxylashämmare?
För att förhindra uppkomst av psykotiska symtom.
För att minska perifera bieffekter och öka verkningsgraden.
För att förhindra toleransutveckling.
För att minska utsöndring av hormonet prolaktin
För att förhindra uppkomst av antikolinerga bieffekter.
Q7:
[1 pt.]
Varför bör inte beta­1­receptor­antagonister (t ex atenolol) och oselektiva kalciumkanalsblockerande
medel (t ex verapamil) kombineras?
Ett mycket kraftigt blodtrycksfall och bradykardi kan
uppstå
Ett mycket kraftigt blodtrycksfall och takykardi kan uppstå
En mycket kraftig vasodilatation kan uppstå
En mycket kraftig vasokonstriktion kan uppstå
En kraftig blodtryckshöjning och bradykardi kan uppstå
Q8:
Läkemedlet rifampicin är en potent inducerare av CYP3A. Vad innebär det? [1 pt.]
Aktiviteten av enzymet CYP3A minskar
Aktiviteten av enzymet CYP3A ökar
Aktiviteten av hormonet CYP3A ökar
Aktiviteten av hormonet CYP3A minskar
Aktiviteten av transportören CYP3A ökar
Q9:
Läs följande, modifierade, FASS­text för Zomig (zolmitriptan):
[1 pt.]
Zolmitriptan absorberas snabbt och väl efter oral administrering. Den genomsnittliga absoluta
biotillgängligheten av modersubstansen är cirka 40%. Det förekommer en aktiv metabolit (N­
desmetylmetaboliten) som i djurförsök är 2­6 gånger mer potent än zolmitriptan. Plasmakoncentrationen av zolmitriptan och dess metaboliter är lägre under de första 4 timmarna
efter intag under migränattack jämfört med en migränfri period. Zolmitriptan elimineras till största delen genom metabolism i levern och metaboliterna utsöndras
därefter via urinen. Det finns tre huvudmetaboliter – indolättiksyra samt N­oxid­ och N­
desmetylanalogerna av vilka endast den senare är aktiv. Efter intravenös tillförsel är medelvärdet för totalt plasmaclearance 10 mL/min/kg – och en fjärdedel
av detta är renalt clearance. Distributionsvolymen efter intravenös tillförsel av zolmitriptan är 2.4
L/kg och plasmaproteinbindningen av zolmitriptan och N­desmetylmetaboliten är 35%.
Halveringstiden för metaboliterna är i samma storleksordning vilket tyder på att deras elimination är
begränsad av bildningshastigheten. Hur stor andel av substansen utsöndras oförändrat i urin?
0.70
0.65
0.40
0.35
0.25
Q10:
[1 pt.]
Det terapeutiska fönstret för ett läkemedel är 5 – 20 ng/mL. Substansen har en distributionsvolym på
35 L och en halveringstid på 8 timmar. Hur sällan kan man dosera läkemedel och, vid
jämviktskoncentration, ändå befinna sig inom det terapeutiska fönstret?
Var 6:e timme
Var 8:e timme
Var 12:e timme
Var 16:e timme
Var 24:e timme
Q11:
[1 pt.]
Ökad vätskeansamling i vävnaden (interstitiet) kallas ___(A)___och ses bland annat vid
högerkammarsvikt. Högerkammarsvikten gör att trycket i benens ___(B)___ ökar markant vilket ger
upphov till en kraftig ___(C)___ av vätska. Välj vilka ord som ska stå istället för A, B och C: A) myxödem B) artärer C) absorption
A) ödem B) kapillärer C) filtration
A) lymfom B) vener C) filtration
A) ödem B) artärer C) sekretion
A) emfysem B) kapillärer C) sekretion
Q12:
Läs nedanstående modifierade FASS­text för Cefotaxim.
[1 pt.]
______
Cefotaxim administreras parenteralt. Intravenös injektion av 1 gram cefotaxim ger en initial
koncentration på ca 35 mg/L. Terapeutiska läkemedelsnivåer som överstiger vanliga patogeners MIC­
värden uppnås snabbt. Proteinbindningsgraden för cefotaxim är ca 33%. Cefotaxim metaboliseras
delvis hos människa till O­desacetylcefotaxim som också har antibiotiska egenskaper. Cefotaxim och
O­desacetylcefotaxim utsöndras huvudsakligen via njurarna. Endast en liten del cefotaxim (2%)
utsöndras i gallan. Cefotaxims totala clearance är ca 300 mL/min och dess renala clearance ca 140
mL/min. ______
Hur stor distributionsvolym har substansen?
Cirka 0.03 liter
Cirka 0.3 liter
Cirka 3 liter
Cirka 30 liter
Cirka 300 liter
Q13:
Aktivering av beta­adrenerga receptorer ger följande effekter:
[1 pt.]
Glattmuskelkontraktion och ökad hjärtmuskelkontraktion
Glattmuskelrelaxation, ökad hjärtmuskelkontraktion och
reninsekretion
Glattmuskelkontraktion, ökad hjärtrytm och reninhämning
Glattmuskelrelaxation och minskad hjärtrytm
Glattmuskelkontraktion och minskad hjärmuskelkontraktion
Q14:
[1 pt.]
Enzymet HMG­CoA­reduktas är mål för läkemedel vid hyperlipidemi. Vilka läkemedel och vilken är
deras verkningsmekanism?
Statiner, de hämmar nedbrytning av kolesterol
Statiner, de hämmar nysyntes av kolesterol
Resiner, de hämmar nysyntes av kolesterol
Fibrater, de ökar nysyntes av kolesterol
Fibrater, de ökar nysyntes av insulin
Q15:
[1 pt.]
Ett läkemedel administreras ___(A)___ för att få en snabb effekt och undvika att läkemedlet bryts ned
till inaktiva metaboliter i levern, så kallad ___(B)___. Vad är A och B?
A) peroralt B) förstapassage­effekt
A) sublingualt B) enterohepatisk cirkulation
A) parenteralt B) enterohepatisk circulation
A) sublingualt B) förstapassage­effekt
A) peroralt B) enterohepatisk cirkulation
Q16:
[1 pt.]
Vilken typ av sjukdomstillstånd kan behandlas med biologiska läkemedel i form av monoklonala
antikroppar riktade mot CTLA­4 eller PD­1?
reumatoid artrit och andra reumatiska sjukdomar
akut rejektion av transplantat
allergisk astma
cancer
multipel skleros
Q17:
[1 pt.]
En patient behandlas för ulcus (magsår) med protonpumpshämmare och antibiotika. Patienten behöver
ta ett smärtstillande läkemedel och rekommenderas paracetamol. Varför fick patienten paracetamol
och inte ett läkemedel ur gruppen NSAID för sin smärta?
För att NSAID:
Ökar gastrinnivåer i blodet
Minskar bildning av leukotriener
Minskar bildning av prostaglandiner
Ökar bildning av pepsin
Ökar bildning av tromboxan
Q18:
[1 pt.]
Vid kärlkrampsanfall kan ___(A)___ användas både profylaktiskt och för att häva ett anfall medan
___(B)___ framför allt används profylaktiskt vid ansträngningsutlöst kärlkramp. Vad är A respektive B?
A) kalciumkanalsblockerande medel B) organiska nitrater
A) organiska nitrater B) natriumkanalsblockerande medel
A) kalciumkanalsblockerande medel B)
betareceptorantagonister
A) organiska nitrater B) betareceptorantagonister
A) beta­receptorantagonister B) kalciumkanalsblockerande
medel
Preview student view
Del B Farmaci ­ 4 frågor ­ Receptarier
Add a new question
Remaining task: Publish exam Q1:
[1 pt.]
I bild ses utdrag ur FASS­texter för två inhalationsläkemedel. Ange vilket påstående som är korrekt
gällande inhalationsläkemedel. (Se bild intill)
Inhalationssprayer kräver ingen koordinering vid
administreringen vilket gör att den fungerar bra för mindre
barn som har astma
Laktosmonohydrat i inhalationspulverberedningen bör ha
samma partikelstorlek som salbutamolpartiklarna
Den partikelstorlek som används i Diskusberedningen är
relativt friflytande
Inhalationspulver är bland annat bra för att den kemiska
hållbarheten är högre än för inhalationsspray
Syftet med dessa två läkemedel är att ge en lokal effekt
vilket gör att man inte får något systemiskt upptag
Q2:
[1 pt.]
Metoprolol Sandoz är en depottablett som innehåller den blodtryckssänkande substansen
metoprololsuccinat. I dess produktresumé kan man bland annat läsa följande: Varje metoprololsuccinat depottablett innehåller ett stort antal depotkorn med metoprololsuccinat.
Varje korn är överdraget med en polymerfilm som kontrollerar metoprololets frisläppningshastighet.
En depottablett löses snabbt upp och depotkornen sprids i magtarmkanalen och avger metoprolol i en
jämn takt under en period på 20 timmar. Elimineringshalveringstiden för metoprolol är i genomsnitt
3,5 timmar (se nedan ”Metabolism och eliminering”). Efter administrering en gång dagligen är
Cmax cirka två gånger högre än Cmin nivåerna.
Du som expert på läkemedel tillfrågas om en tablett Metoprolol Sandoz går att dela. Vad svarar du?
Ja, för även om depoteffekten försvinner så är
effektdurationen för metoprolol så lång att en dosering på en
tablett dagligen räcker.
Nej. Enligt farmakopén får ingen typ av depottablett delas.
Ja, eftersom att tabletten har en brytskåra. Tabletter utan
brytskåra får aldrig delas.
Nej. Istället rekommenderas att depottabletten krossas i
mortel och rätt mängd vägs upp för att få korrekt dos.
Ja, för Metorolol Sandoz och andra depottabletter som är
uppbyggda av dragerade korn bevaras depoteffekten när
tabletten delas.
Q3:
[1 pt.]
För att läkemedel ska vara generiskt utbytbara ska de ha bedömts vara medicinskt likvärdiga av
Läkemedelsverket. Vad innebär det att två läkemedel är ”medicinskt likvärdiga”? Att båda läkemedlen: ger samma exponering, vilket visas med en
bioekvivalenstudie där frisättning av den aktiva substansen
mäts över tid.
har ett brett terapeutiskt fönster så att skillnader i plasma­
koncentration endast ger liten skillnad i effekt.
uppfyller samma krav på säkerhet, effekt och kvalitet vilket
presenteras som data från kliniska studier i ansökan om
godkännande.
ger samma exponering, vilket visas med en
bioekvivalenstudie där plasmakoncentrationer av den aktiva
substansen mäts över tid.
innehåller samma verksamma ämne i samma styrka, har
samma beredningsform och samma hjälpämnen.
Q4:
[1 pt.]
Du läser att prevalensen av en sjukdom är 3.5% och att den kumulativa incidensen under ett år är
0.12%. Vad innebär A) prevalens respektive B) kumulativ incidens?
A) Andelen sjuka i en population under ett år B) Andelen
som insjuknar under ett år i en population
A) Riskdifferens i en population vid en viss tidpunkt B)
Etiologisk fraktion bland exponerade i en population
A) Andelen friska i en population under ett år B) Andelen
döda och sjuka i en population under ett år
A) Andelen exponerade under ett års tid B) Andelen döda
pga. en exponering under ett år
A) Andelen friska i en kohortstudie under ett år B) Andelen
döda i en kohortstudie under ett år
Preview student view
Del B Läkemedelskemi ­ 6 frågor ­ Receptarier
Add a new question
Remaining task: Publish exam Q1:
[1 pt.]
För vissa läkemedelsberedningar är det är viktigt med god vattenlöslighet. Ett sätt att göra molekyler
mer vattenlösliga är att utnyttja syra/bas­egenskaper. Hur ser HCl­saltet av lidokain ut vid pH 3?
Som A i bilden intill
Som B i bilden intill
Som C i bilden intill
Som D i bilden intill
Som E i bilden intill
Q2:
Vad är det rationella kemiska namnet för läkemedlet diazepam som finns på bilden?
[1 pt.]
5­Fenyl­7­kloro­1­metyl­1H­1,4­bensodiazepin­2(3H)­on
1­Fenyl­1­kloro­5­metyl­1H­1,4­bensodiazepin­2(3H)­on
5­Fenyl­7­kloro­1­metyl­1H­1,4­bensodiazepin­2(3H)­syra
5­Fenol­7­kloro­1­metyl­1H­1,4­bensodiazepin­2(3H)­syra
5­Fenol­7­kloro­1­metyl­1H­1,4­bensodiazepin­2(3H)­oat
Q3:
[1 pt.]
En LCMS­metod för att bestämma halten timolol i ögondroppar har utarbetats. Vid valideringen
uppvisade metoden en precision på 15,2 % och en riktighet på 94,3 %. När metoden sedan används
för att mäta innehållet i ögondroppar av typen Fotil Forte, 5 mg/mL, erhölls värdet 4,97 mg/mL. Hur
ska detta resultat bedömas?
Metodens precision och riktighet är tillräckligt bra för att
avgöra att ögondropparna har rätt koncentration av timolol.
Metodens precision och riktighet är tillräckligt bra för att
avgöra att ögondropparna har för låg koncentration av timolol.
Metodens precision är för dålig för att uttala sig om
ögondropparnas koncentration av timolol.
Metodens riktighet är för dålig för att uttala sig om
ögondropparnas koncentration av timolol.
Både metodens precision och riktighet är för dåliga för att
uttala sig om ögondropparnas koncentration av timolol.
Q4:
[1 pt.]
En kollega har problem med en HPLC­metod för att separera NSAID­substanser (syror med pKa­
värden mellan 3,5 och 5,1). Den föreslagna metoden är att använda en stationärfas av C18­typ
tillsammans med en mobilfas bestående av 34 % fosfatbuffert pH 3,2 och 66 % ACN. Problemet är att
alla substanser kommer ut i dödvolymen (voiden). Vilket av nedanstående förslag skulle lösa problemet?
Tillsätta en positivt laddad motjon, t.ex. trietylamin, till
mobilfasen
Höja pH i mobilfasen
Sänka pH i mobilfasen
Sänka halten ACN i mobilfasen
Höja halten ACN i mobilfasen
Q5:
[1 pt.]
Strukturen för ACE­hämmaren enalapril finns här intill. Substansen är en prodrug som genom
metabolism omvandlas till sin aktiva form. Vilken struktur har den aktiva formen av enalapril?
Som A i bilden intill
Som B i bilden intill
Som C i bilden intill
Som D i bilden intill
Som E i bilden intill
Q6:
[1 pt.]
Vilka av följande betingelser ger högst extraktionsbyte för alprenolol (pKa=9,7)? (Se bild intill)
Vattenfas: 1 mL, pH: 7.4, organfas: 3 mL hexan
Vattenfas: 1mL, pH: 11.4, organfas: 3 mL pentanol
Vattenfas: 3 mL, pH: 11.4, organfas: 1 mL hexan
Vattenfas: 1 mL, pH: 7.4, organfas: 3 mL pentanol
Vattenfas: 3 mL, pH: 7.4, organfas: 1 mL hexan
Preview student view
FIGURER DEL B
Del B - Farmaci – Q2
Del B - Kemi – Q1
1
Del B - Kemi – Q2
Del B - Kemi – Q5
Del B - Kemi – Q6
2
Del C Vetenskaplig artikel ­ 8 frågor ­ Receptarier
Add a new question
Remaining task: Publish exam Q1:
Vad är detta för typ av artikel?
[1 pt.]
Översiktsartikel
Metaanalys
Orginalartikel
Fallrapport
Ledare
Q2:
De huvudsakliga exklusionskriterierna inkuderade bland annat:
[1 pt.]
Behov av antikoagulantia av andra orsaker än
förmaksarytmi, nyligen genomgången stroke, njursvikt
Behov av antikoagulantia av andra orsaker än
förmaksarytmi, hjärtsvikt, njursvikt
Behov av antikoagulantia av andra orsaker än
förmaksarytmi, diabetes, njursvikt
Behov av trombolytika, diabetes, hypertoni, njursvikt
Behov av trombolytika av andra orsaker, nyligen
genomgången stroke, njursvikt
Q3:
Nämn en av riskfaktorerna för stroke, förutom arytmi, som krävdes för att delta i studien.
[1 pt.]
Diabetes
Lågt blodtryck
Övervikt
Höga blodfetter
Sömnapne
Q4:
Patienter som behandlades med vitamin K­antagonister innan randomiseringen instruerades att: [1 pt.]
fortsätta sin behandling med vitamin K­antagonister på
samma sätt
minska sin dos av vitamin K­antagonister
höja sin dos av vitamin K­antagonister
avsluta sin behandling med vitamin K­antagonister
byta behandlingen till annan vitamin K­antagonist
Q5:
[1 pt.]
Hur säkerställdes behandling med lämpligt blodförtunnande medel efter att studien var slutförd? Patienterna fick ____________ .
fortsätta med samma behandling som under studien
hjälp med att övergå till warfarinbehandling
hjälp med att övergå till apixabanbehandling
fick ingen behandling
välja den behandling de upplevde bäst
Q6:
Hur många patienter från Europa rekryterades totalt till denna studie?
[1 pt.]
1 725 patienter
2 249 patienter
3 672 patienter
7 343 patienter
18 201 patineter
Q7:
Var förekomsten av biverkningar och oönskade händelser högre i någon grupp?
[1 pt.]
Ja, 50% högre i apixabangruppen
Ja, 50% högre i warfaringruppen
Ja, 25% högre i warfaringruppen
Nej, förekomsten av alla biverkningar var ungefär lika Nej, förekomsten var ungefär lika men enbart gällande svåra
biverkningar
Q8:
Vilket var ett av de största fynden i denna studie?
[1 pt.]
Apixaban ökade risken för stroke jämfört med warfarin.
Apixaban minskade risken för stroke mer jämfört med
warfarin.
Apixaban och warfarin visade ingen skillnad i stroke­risk.
Apixaban och warfarin tillsammans minskade risken för
stroke.
Apixaban och warfarin tillsammans ökade risken för stroke.
Preview student view
The
n e w e ng l a n d j o u r na l
of
m e dic i n e
original article
Apixaban versus Warfarin in Patients
with Atrial Fibrillation
Christopher B. Granger, M.D., John H. Alexander, M.D., M.H.S.,
John J.V. McMurray, M.D., Renato D. Lopes, M.D., Ph.D., Elaine M. Hylek, M.D., M.P.H.,
Michael Hanna, M.D., Hussein R. Al-Khalidi, Ph.D., Jack Ansell, M.D., Dan Atar, M.D.,
Alvaro Avezum, M.D., Ph.D., M. Cecilia Bahit, M.D., Rafael Diaz, M.D.,
J. Donald Easton, M.D., Justin A. Ezekowitz, M.B., B.Ch., Greg Flaker, M.D.,
David Garcia, M.D., Margarida Geraldes, Ph.D., Bernard J. Gersh, M.D.,
Sergey Golitsyn, M.D., Ph.D., Shinya Goto, M.D., Antonio G. Hermosillo, M.D.,
Stefan H. Hohnloser, M.D., John Horowitz, M.D., Puneet Mohan, M.D., Ph.D.,
Petr Jansky, M.D., Basil S. Lewis, M.D., Jose Luis Lopez-Sendon, M.D., Prem Pais, M.D.,
Alexander Parkhomenko, M.D., Freek W.A. Verheugt, M.D., Ph.D., Jun Zhu, M.D.,
and Lars Wallentin, M.D., Ph.D., for the ARISTOTLE Committees and Investigators*
A bs t r ac t
Background
Vitamin K antagonists are highly effective in preventing stroke in patients with
atrial fibrillation but have several limitations. Apixaban is a novel oral direct factor
Xa inhibitor that has been shown to reduce the risk of stroke in a similar population
in comparison with aspirin.
Methods
The authors’ affiliations are listed in the
Appendix. Address reprint requests to
Dr. Granger at the Duke Clinical Research
Institute, Duke University Medical Center, DUMC Box 3850, Durham, NC 27715,
or at [email protected].
In this randomized, double-blind trial, we compared apixaban (at a dose of 5 mg
twice daily) with warfarin (target international normalized ratio, 2.0 to 3.0) in
18,201 patients with atrial fibrillation and at least one additional risk factor for
stroke. The primary outcome was ischemic or hemorrhagic stroke or systemic embolism. The trial was designed to test for noninferiority, with key secondary objectives of testing for superiority with respect to the primary outcome and to the rates
of major bleeding and death from any cause.
*The members of the steering committee, as well as other committee members
and investi­gators in the Apixaban for
Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation
(ARISTOTLE) study, are listed in the
Supplementary Appendix, available at
NEJM.org.
Results
This article (10.1056/NEJMoa1107039) was
published on August 28, 2011, at NEJM
.org.
The median duration of follow-up was 1.8 years. The rate of the primary outcome was
1.27% per year in the apixaban group, as compared with 1.60% per year in the warfarin group (hazard ratio with apixaban, 0.79; 95% confidence interval [CI], 0.66 to
0.95; P<0.001 for noninferiority; P = 0.01 for superiority). The rate of major bleeding
was 2.13% per year in the apixaban group, as compared with 3.09% per year in the
warfarin group (hazard ratio, 0.69; 95% CI, 0.60 to 0.80; P<0.001), and the rates of
death from any cause were 3.52% and 3.94%, respectively (hazard ratio, 0.89; 95% CI,
0.80 to 0.99; P = 0.047). The rate of hemorrhagic stroke was 0.24% per year in the
apixaban group, as compared with 0.47% per year in the warfarin group (hazard ratio, 0.51; 95% CI, 0.35 to 0.75; P<0.001), and the rate of ischemic or uncertain type of
stroke was 0.97% per year in the apixaban group and 1.05% per year in the warfarin
group (hazard ratio, 0.92; 95% CI, 0.74 to 1.13; P = 0.42).
N Engl J Med 2011.
Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society.
Conclusions
In patients with atrial fibrillation, apixaban was superior to warfarin in preventing stroke
or systemic embolism, caused less bleeding, and resulted in lower mortality. (Funded by
Bristol-Myers Squibb and Pfizer; ARISTOTLE ClinicalTrials.gov number, NCT00412984.)
10.1056/nejmoa1107039 nejm.org
The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
1
The
n e w e ng l a n d j o u r na l
P
atients with atrial fibrillation are
at increased risk for stroke. Warfarin and
other vitamin K antagonists are highly effective treatments, reducing the risk of stroke by
about two thirds, but their use is limited by a
narrow therapeutic range, drug and food interactions, required monitoring, and risk of bleeding.1
A randomized trial has confirmed the effectiveness of warfarin in the current era.2 Two new
oral anticoagulants have recently been shown to
be equivalent or superior to warfarin in preventing stroke or systemic embolism.3,4 Apixaban is a
direct oral factor Xa inhibitor with rapid absorption, a 12-hour half-life, and 25% renal excretion.5 In patients with atrial fibrillation who were
not candidates for vitamin K antagonists, apixaban, as compared with aspirin, reduced the rate
of stroke or systemic embolism by 55% without
increasing the risk of major bleeding.6 In the
Apixaban for Reduction in Stroke and Other
Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation
(ARISTOTLE) trial,7 we compared apixaban
with warfarin for the prevention of stroke or
systemic embolism in patients with atrial fibrillation and at least one additional risk factor for
stroke.
Me thods
Study Oversight
The trial was designed and led by a steering committee that included academic investigators and
representatives of the sponsors (Bristol-Myers
Squibb and Pfizer). Approval by the appropriate
ethics committees was obtained at all sites. All
patients provided written informed consent. The
primary analyses were performed both at BristolMyers Squibb and at the Duke Clinical Research
Institute. All the authors participated in the design of the trial and the planning of the analyses.
The first author wrote the first draft of the manuscript, and all the authors participated in subsequent revisions (with no writing assistance other
than copy editing) and approved the final version
of the manuscript. The trial protocol and statistical analysis plan are available with the full text of
this article at NEJM.org. All the authors assume
responsibility for the accuracy and completeness
of the data and the analyses and for the fidelity
of the study to the protocol.
2
of
m e dic i n e
Trial Design
The trial design has been reported previously.7
With the use of a double-blind, double-dummy
design, we randomly assigned patients to treatment with apixaban or dose-adjusted warfarin.
The primary objective was to determine whether
apixaban was noninferior to warfarin in reducing
the rate of stroke (ischemic or hemorrhagic) or
systemic embolism among patients with atrial
fibrillation and at least one other risk factor for
stroke. The primary safety outcome was major
bleeding, according to the criteria of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
(ISTH). Key secondary objectives were to determine whether apixaban was superior to warfarin
with respect to the primary outcome and to the
rates of major bleeding and death from any
cause. To control the overall type I error, prespecified hierarchical sequential testing was performed first on the primary outcome for noninferiority, then on the primary outcome for
superiority, then on major bleeding, and finally
on death from any cause.
Study Population
Eligible patients had atrial fibrillation or flutter at
enrollment or two or more episodes of atrial fibrillation or flutter, as documented by electrocardiography, at least 2 weeks apart in the 12 months
before enrollment. In addition, at least one of the
following risk factors for stroke was required: an
age of at least 75 years; previous stroke, transient
ischemic attack, or systemic embolism; symptomatic heart failure within the previous 3 months or
left ventricular ejection fraction of no more than
40%; diabetes mellitus; or hypertension requiring
pharmacologic treatment. Key exclusion criteria
were atrial fibrillation due to a reversible cause,
moderate or severe mitral stenosis, conditions
other than atrial fibrillation that required anticoagulation (e.g., a prosthetic heart valve), stroke
within the previous 7 days, a need for aspirin at a
dose of >165 mg a day or for both aspirin and
clopidogrel, and severe renal insufficiency (serum
creatinine level of >2.5 mg per deciliter [221 µmol
per liter] or calculated creatinine clearance of
<25 ml per minute).7 Patients were classified as
not having received warfarin previously if they had
used warfarin or another vitamin K antagonist for
no more than 30 consecutive days. Investigators at
10.1056/nejmoa1107039 nejm.org
The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
apixaban vs. warfarin for atrial fibrillation
all study centers were encouraged to enroll a siz- lasting at least 24 hours and was categorized as
able proportion of patients (≥40%) who had not ischemic (with or without hemorrhagic transformation), hemorrhagic, or of uncertain type (in
previously received warfarin.
the case of patients who did not undergo brain
Randomization and Study Drugs
imaging or in whom an autopsy was not perRandomization was stratified according to wheth- formed). The key secondary efficacy outcome was
er patients had received warfarin previously and death from any cause. The rate of myocardial inaccording to clinical site. Apixaban or matching farction was also assessed as a secondary efficaplacebo was administered twice daily, with apix- cy outcome.
aban given in 5-mg doses; 2.5-mg doses were
The primary safety outcome was major bleedused in a subset of patients with two or more of ing, which was defined, according to the ISTH
the following criteria: an age of at least 80 years, criteria,9 as clinically overt bleeding accompaa body weight of no more than 60 kg, or a serum nied by a decrease in the hemoglobin level of at
creatinine level of 1.5 mg per deciliter (133 µmol least 2 g per deciliter or transfusion of at least
per liter) or more. Warfarin (or matching place- 2 units of packed red cells, occurring at a critical
bo) was provided as 2-mg tablets and was ad- site, or resulting in death. The secondary safety
justed to achieve a target international normal- outcome was a composite of major bleeding and
ized ratio (INR) of 2.0 to 3.0. Patients who were clinically relevant nonmajor bleeding, which was
receiving a vitamin K antagonist before random- defined as clinically overt bleeding that did not
ization were instructed to discontinue the drug satisfy the criteria for major bleeding and that
3 days before randomization, and the study drug led to hospital admission, physician-guided medwas initiated when the INR was less than 2.0. ical or surgical treatment, or a change in antiINRs were monitored with the use of a blinded, thrombotic therapy. Other safety outcomes inencrypted, point-of-care INR device. An algo- cluded any bleeding, other adverse events, and
rithm was provided to guide the adjustment of liver-function abnormalities.
the warfarin dose. The time that patients’ INRs
The primary and secondary efficacy and safety
were within the therapeutic range was calculated outcomes were adjudicated on the basis of preby the Rosendaal method.8 A program was im- specified criteria by a clinical-events committee
plemented to improve the quality of INR control whose members were not aware of study-group
through education and feedback at the site and assignments. For details, see the Supplementary
Appendix, available at NEJM.org.
country levels.
An algorithm was provided to manage temporary discontinuations of the study drug around Statistical Analysis
the time of interventional procedures while main- The primary noninferiority hypothesis required
taining concealment of the group assignments. that apixaban preserve at least 50% of the relative
At the end of the trial, when patients discontin- reduction in the risk of stroke or systemic emboued the study drug, guidance was provided in lism associated with warfarin (62%) in six previmaking the transition to open-label warfarin ous, major randomized, controlled trials.10 This
while maintaining concealment of the treatment hypothesis provided a lower 95% confidence inassignments and ensuring appropriate anticoagu- terval of 1.88 for the relative risk with placebo as
lation. In addition to monthly study visits focus- compared with warfarin, and one half of this
ing on control of the INR, visits every 3 months value was 1.44 (or 1.38 on a log scale). We estiincluded an assessment of clinical outcomes and mated that with the occurrence of the primary
adverse events. For each patient who was lost to outcome in 448 patients, the study would have
follow-up or who withdrew consent, attempts 90% power to ensure that the upper boundary of
were made to determine vital status at the end the 99% confidence interval for the relative risk
of the trial.
would be less than 1.44 and that the upper
boundary of the 95% confidence interval for the
Study Outcomes
relative risk would be less than 1.38, on the asThe primary efficacy outcome was stroke or sys- sumption that apixaban and warfarin had identitemic embolism. Stroke was defined as a focal cal effects. On the basis of the overall event rate
neurologic deficit, from a nontraumatic cause, during the trial, we planned to recruit 18,000 pa10.1056/nejmoa1107039 nejm.org
The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
3
The
n e w e ng l a n d j o u r na l
tients in order to reach this number of events
with approximately 2 years of follow-up. An independent data and safety monitoring committee
reviewed the accumulating trial data, with one
prespecified interim analysis for efficacy.
The primary and key secondary analyses were
performed with the use of the Cox proportionalhazards model, with previous warfarin status and
geographic region (North America, South America, Europe, or Asian Pacific) used as strata in
the model. The primary and secondary efficacy
analyses included all patients who underwent
of
m e dic i n e
randomization (intention-to-treat population) and
included all events from the time of randomization until the cutoff date for efficacy outcomes
(predefined as January 30, 2011). The analyses of
bleeding events included all patients who received at least one dose of a study drug and included all events from the time the first dose of
a study drug was received until 2 days after the
last dose was received. In a modified intentionto-treat sensitivity analysis, we analyzed bleeding events that occurred in patients who received
at least one dose of a study drug and included all
Table 1. Baseline Characteristics of the Patients.*
Apixaban
(N = 9120)
Characteristic
Warfarin
(N = 9081)
Age — yr
Median
70
70
63–76
63–76
3234 (35.5)
3182 (35.0)
2249 (24.7)
2225 (24.5)
Latin America
1743 (19.1)
1725 (19.0)
Europe
3672 (40.3)
3671 (40.4)
Asian Pacific
1456 (16.0)
1460 (16.1)
Interquartile range
Female sex — no. (%)
Region — no. (%)
North America
Systolic blood pressure — mm Hg
Median
Interquartile range
130
130
120–140
120–140
Weight — kg
Median
82
82
70–96
70–95
Prior myocardial infarction — no. (%)
1319 (14.5)
1266 (13.9)
Prior clinically relevant or spontaneous bleeding — no. (%)
1525 (16.7)
1515 (16.7)
386 (4.2)
367 (4.0)
Interquartile range
History of fall within previous year — no. (%)
Type of atrial fibrillation — no. (%)
Paroxysmal
1374 (15.1)
1412 (15.5)
Persistent or permanent
7744 (84.9)
7668 (84.4)
5208 (57.1)
5193 (57.2)
Prior use of vitamin K antagonist for >30 consecutive days — no. (%)
Qualifying risk factors
Age ≥75 yr — no. (%)
2850 (31.2)
2828 (31.1)
Prior stroke, TIA, or systemic embolism — no. (%)
1748 (19.2)
1790 (19.7)
Heart failure or reduced left ventricular ejection fraction — no. (%)
3235 (35.5)
3216 (35.4)
Diabetes — no. (%)
2284 (25.0)
2263 (24.9)
Hypertension requiring treatment — no. (%)
7962 (87.3)
7954 (87.6)
2.1±1.1
2.1±1.1
≤1
3100 (34.0)
3083 (34.0)
2
3262 (35.8)
3254 (35.8)
≥3
2758 (30.2)
2744 (30.2)
CHADS2 score
Mean
Distribution — no. (%)
4
10.1056/nejmoa1107039 nejm.org
The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
apixaban vs. warfarin for atrial fibrillation
Table 1. (Continued.)
Apixaban
(N = 9120)
Warfarin
(N = 9081)
ACE inhibitor or ARB
6464 (70.9)
6368 (70.1)
Amiodarone
1009 (11.1)
1042 (11.5)
Beta-blocker
5797 (63.6)
5685 (62.6)
Aspirin
2859 (31.3)
2773 (30.5)
170 (1.9)
168 (1.9)
Digoxin
2916 (32.0)
2912 (32.1)
Calcium blocker
2744 (30.1)
2823 (31.1)
Statin
4104 (45.0)
4095 (45.1)
Characteristic
Medications at time of randomization — no. (%)
Clopidogrel
Nonsteroidal antiinflammatory agent
752 (8.2)
768 (8.5)
1683 (18.5)
1667 (18.4)
Normal, >80 ml/min
3761 (41.2)
3757 (41.4)
Mild impairment, >50 to 80 ml/min
3817 (41.9)
3770 (41.5)
Moderate impairment (>30 to 50 ml/min)
1365 (15.0)
1382 (15.2)
Gastric antacid drugs
Renal function, creatinine clearance — no. (%)
Severe impairment (≤30 ml/min)
137 (1.5)
133 (1.5)
Not reported
40 (0.4)
39 (0.4)
*Plus–minus values are means ±SD. None of the characteristics differed significantly between the groups (P>0.05 for all
comparisons). ACE denotes angiotensin-converting enzyme, ARB angiotensin-receptor blocker, and TIA transient ische­
mic attack.
Table 2. Efficacy Outcomes.*
Apixaban Group
(N = 9120)
Outcome
Patients with
Event
Event
Rate
Warfarin Group
(N = 9081)
Patients with
Event
Event
Rate
Hazard Ratio
(95% CI)
P Value
no.
%/yr
no.
%/yr
212
1.27
265
1.60
0.79 (0.66–0.95)
0.01
Stroke
199
1.19
250
1.51
0.79 (0.65–0.95)
0.01
Ischemic or uncertain type of stroke
162
0.97
175
1.05
0.92 (0.74–1.13)
0.42
40
0.24
78
0.47
0.51 (0.35–0.75)
<0.001
Primary outcome: stroke or systemic embolism
Hemorrhagic stroke
Systemic embolism
15
0.09
17
0.10
0.87 (0.44–1.75)
0.70
603
3.52
669
3.94
0.89 (0.80–0.998)
0.047
752
4.49
837
5.04
0.89 (0.81–0.98)
0.02
90
0.53
102
0.61
0.88 (0.66–1.17)
0.37
Stroke, systemic embolism, myocardial infarction, or death from any cause
810
4.85
906
5.49
0.88 (0.80–0.97)
0.01
Pulmonary embolism or deep-vein thrombosis
7
0.04
9
0.05
0.78 (0.29–2.10)
0.63
Key secondary efficacy outcome: death from any
cause
Other secondary outcomes
Stroke, systemic embolism, or death from any
cause
Myocardial infarction
*Analyses were performed on data from the intention-to-treat population and included all events through the cutoff date for efficacy outcomes
of January 30, 2011; comparisons of the primary outcome and of death from any cause were analyzed as part of hierarchical sequence testing (starting with testing the primary outcome for noninferiority, then the primary outcome for superiority, then major bleeding, and finally
death from any cause), to control the type I error.
10.1056/nejmoa1107039 nejm.org
The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
5
The
n e w e ng l a n d j o u r na l
A Primary Outcome: Stroke or Systemic Embolism
4
Patients with Event (%)
100
Warfarin
3
80
Apixaban
2
60
1
40
0
0
6
12
Hazard ratio, 0.79 (95% CI, 0.66–0.95)
P=0.01
20
0
0
6
12
18
24
30
18
24
30
6051
5972
3464
3405
1754
1768
Months
No. at Risk
Apixaban
Warfarin
9120
9081
8726
8620
8440
8301
B Major Bleeding
8
Patients with Event (%)
100
Warfarin
6
80
4
Apixaban
60
2
40
0
0
6
12
Hazard ratio, 0.69 (95% CI, 0.60–0.80)
P<0.001
20
0
0
6
12
18
24
30
18
24
30
5365
5196
3048
2956
1515
1491
Months
No. at Risk
Apixaban
Warfarin
9088
9052
8103
7910
7564
7335
Figure 1. Kaplan–Meier Curves for the Primary Efficacy and Safety Outcomes.
The primary efficacy outcome (Panel A) was stroke or systemic embolism.
The primary safety outcome (Panel B) was major bleeding, as defined according to the criteria of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. The inset in each panel shows the same data on an enlarged segment
of the y axis.
of
m e dic i n e
the apixaban group and 9081 to the warfarin
group. The two groups were well balanced with
respect to baseline characteristics (Table 1). The
median age was 70 years; 35.3% of the patients
were women, and the mean CHADS2 score was
2.1. (The CHADS2 score, an index of the risk of
stroke in patients with atrial fibrillation, ranges
from 1 to 6, with higher scores indicating a
greater risk of stroke.) Approximately 57% of the
patients had previously received a vitamin K antagonist, and 19% had had a previous stroke,
transient ischemic attack, or systemic embolism.
Data on vital status at the end of the trial were
missing for 380 patients (2.1%). The absence of
data on vital status was due to withdrawal of
consent in the case of 92 patients in the apixaban
group (1.0%) and 107 patients in the warfarin
group (1.2%) and was due to loss to follow-up in
the case of 35 patients in the apixaban group
(0.4%) and 34 in the warfarin group (0.4%).
Study Drugs
A reduced dose of apixaban (2.5 mg twice daily) or
placebo was administered in 428 patients in the
apixaban group (4.7%) and 403 in the placebo
group (4.4%). Fewer patients in the apixaban group
than in the warfarin group discontinued a study
drug before the end of the study: 25.3% of the patients in the apixaban group, with 3.6% of the discontinuations due to death, versus 27.5% of patients in the placebo group, with 3.8% due to death
(P = 0.001). Patients in the warfarin group had an
INR in the therapeutic range (2.0 to 3.0) for a median of 66.0% of the time and a mean of 62.2% of
the time, after the exclusion of INR values during
the first 7 days after randomization and during
study-drug interruptions.
Primary Outcome
The primary outcome of stroke or systemic embolism occurred in 212 patients in the apixaban
group (1.27% per year) as compared with 265 patients in the warfarin group (1.60% per year)
(hazard ratio in the apixaban group, 0.79; 95%
confidence interval [CI], 0.66 to 0.95; P<0.001 for
noninferiority and P = 0.01 for superiority) (Table
2 and Fig. 1A). The rate of hemorrhagic stroke
was 49% lower in the apixaban group than in the
R e sult s
warfarin group, and the rate of ischemic or unPatients and Follow-up
certain type of stroke was 8% lower in the apixaFrom December 19, 2006, through April 2, 2010, ban group than in the warfarin group (Table 2).
we recruited 18,201 patients at 1034 clinical sites Fatal or disabling stroke occurred in 84 patients
in 39 countries. A total of 9120 were assigned to in the apixaban group (0.50% per year) as comevents from the time of randomization until
January 30, 2011. All reported P values for noninferiority are one-sided, and all reported P values for superiority are two-sided. All statistical
analyses were performed with the use of SAS
software, version 9.0 (SAS Institute).
6
10.1056/nejmoa1107039 nejm.org
The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
apixaban vs. warfarin for atrial fibrillation
Table 3. Bleeding Outcomes and Net Clinical Outcomes.*
Apixaban Group
(N = 9088)
Outcome
Primary safety outcome: ISTH major bleeding†
Patients
with Event
Event
Rate
Warfarin Group
(N = 9052)
Patients
with Event
Event
Rate
Hazard Ratio
(95% CI)
P Value
no.
%/yr
no.
%/yr
327
2.13
462
3.09
0.69 (0.60–0.80)
<0.001
52
0.33
122
0.80
0.42 (0.30–0.58)
<0.001
0.004
Intracranial
Other location
275
1.79
340
2.27
0.79 (0.68–0.93)
Gastrointestinal
105
0.76
119
0.86
0.89 (0.70–1.15)
0.37
613
4.07
877
6.01
0.68 (0.61–0.75)
<0.001
Major or clinically relevant nonmajor bleeding
GUSTO severe bleeding
80
0.52
172
1.13
0.46 (0.35–0.60)
<0.001
GUSTO moderate or severe bleeding
199
1.29
328
2.18
0.60 (0.50–0.71)
<0.001
TIMI major bleeding
148
0.96
256
1.69
0.57 (0.46–0.70)
<0.001
239
1.55
370
2.46
0.63 (0.54–0.75)
<0.001
2356
18.1
3060
25.8
0.71 (0.68–0.75)
<0.001
TIMI major or minor bleeding
Any bleeding
Net clinical outcomes
Stroke, systemic embolism, or major bleeding
Stroke, systemic embolism, major bleeding,
or death from any cause
521
3.17
666
4.11
0.77 (0.69–0.86)
<0.001
1009
6.13
1168
7.20
0.85 (0.78–0.92)
<0.001
*The bleeding outcomes were assessed in patients who received at least one dose of a study drug and events that occurred from the time
the patients received the first dose of the study drug through 2 days after they received the last dose. The net clinical outcome includes all
efficacy outcomes through the cutoff date for the efficacy analysis and bleeding outcomes that occurred from the time the patients received
the first dose of the study drug through 2 days after they received the last dose. GUSTO denotes Global Use of Strategies to Open Occluded
Coronary Arteries, and TIMI Thrombolysis in Myocardial Infarction.
†The comparison of the primary safety outcome of bleeding according to the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)
criteria is in the hierarchical sequence preserving a type I error.
pared with 117 patients in the warfarin group
(0.71% per year) (hazard ratio, 0.71; 95% CI, 0.54
to 0.94). Ischemic stroke occurred in 149 patients
in the apixaban group and in 155 patients in the
warfarin group, and an unknown type of stroke
occurred in 14 patients in the apixaban group
and 21 patients in the warfarin group. Among
the patients with ischemic strokes, hemorrhagic
transformation occurred in 12 patients in the
apixaban group and 20 patients in the warfarin
group. Fatal stroke occurred in 42 patients in the
apixaban group and 67 patients in the warfarin
group.
Key Secondary and Other Efficacy Outcomes
The rate of death from any cause was lower in the
apixaban group than in the warfarin group
(3.52% per year vs. 3.94% per year; hazard ratio,
0.89; 95% CI, 0.80 to 0.99; P = 0.047). The rate of
death from cardiovascular causes (including
death from hemorrhagic stroke) was 1.80% per
year in the apixaban group and 2.02% per year in
the warfarin group (hazard ratio, 0.89; 95% CI,
0.76 to 1.04), and the rate of death from noncardiovascular causes (including fatal bleeding other than that from hemorrhagic stroke) was 1.14%
per year in the apixaban group and 1.22% per
year in the warfarin group (hazard ratio, 0.93;
95% CI, 0.77 to 1.13). The rate of myocardial infarction was lower in the apixaban group than in
the warfarin group, but the difference was not
significant (Table 2).
Bleeding
Major bleeding, as defined according to ISTH criteria, occurred in 327 patients in the apixaban
group (2.13% per year), as compared with 462
patients in the warfarin group (3.09% per year)
(hazard ratio, 0.69; 95% CI, 0.60 to 0.80; P<0.001)
(Table 3 and Fig. 1B). There appeared to be an even
greater reduction in the rate of serious bleeding
as defined according to the Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries
(GUSTO) criteria for severe bleeding and according to the Thrombolysis in Myocardial Infarction
(TIMI) criteria for major bleeding (Table 3). The
10.1056/nejmoa1107039 nejm.org
The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
7
The
n e w e ng l a n d j o u r na l
of
m e dic i n e
A Primary Efficacy Outcome: Stroke and Systemic Embolism
Subgroup
No. of
Patients
Apixaban
18,201
212 (1.27)
Warfarin
P Value for
Interaction
Hazard Ratio (95% CI)
no. of events (%/yr)
All patients
Prior use of warfarin or other
vitamin K antagonist
Yes
No
Age
<65 yr
65 to <75 yr
≥75 yr
Sex
Male
Female
Weight
≤60 kg
>60 kg
Type of atrial fibrillation
Permanent or persistent
Paroxysmal
Prior stroke or TIA
Yes
No
Diabetes mellitus
Yes
No
Heart failure
Yes
No
CHADS2 score
≤1
2
≥3
Level of renal impairment
Severe or moderate
Mild
No impairment
Apixaban dose
2.5 mg twice daily or placebo
5 mg twice daily or placebo
Geographic region
North America
Latin America
Europe
Asian Pacific
Aspirin use at randomization
Yes
No
265 (1.60)
0.39
10,401
7,800
102 (1.1)
110 (1.5)
138 (1.5)
127 (1.8)
5,471
7,052
5,678
51 (1.0)
82 (1.3)
79 (1.6)
44 (0.9)
112 (1.7)
109 (2.2)
11,785
6,416
132 (1.2)
80 (1.4)
160 (1.5)
105 (1.8)
1,985
16,154
34 (2.0)
177 (1.2)
52 (3.2)
212 (1.4)
15,412
2,786
191 (1.4)
21 (0.8)
235 (1.7)
30 (1.1)
3,436
14,765
73 (2.5)
139 (1.0)
98 (3.2)
167 (1.2)
4,547
13,654
57 (1.4)
155 (1.2)
75 (1.9)
190 (1.5)
5,541
12,660
70 (1.4)
142 (1.2)
79 (1.6)
186 (1.6)
6,183
6,516
5,502
44 (0.7)
74 (1.2)
94 (1.9)
51 (0.9)
82 (1.4)
132 (2.8)
3,017
7,587
7,518
54 (2.1)
87 (1.2)
70 (1.0)
69 (2.7)
116 (1.7)
79 (1.1)
831
17,370
12 (1.7)
200 (1.3)
22 (3.3)
243 (1.5)
4,474
3,468
7,343
2,916
42 (1.0)
43 (1.4)
75 (1.1)
52 (2.0)
56 (1.3)
52 (1.8)
77 (1.1)
80 (3.1)
5,632
12,569
70 (1.3)
142 (1.2)
94 (1.9)
171 (1.5)
0.12
0.60
0.26
0.70
0.71
0.71
0.50
0.45
0.72
0.22
0.44
0.44
0.25
0.50
Apixaban
Better
1.00
2.00
Warfarin
Better
Figure 2. Relative Risks of the Primary Efficacy and Safety Outcomes, According to Major Prespecified Subgroups.
Prespecified subgroups not included in the figure were subgroups according to race, ethnic group, body-mass index,
number of risk factors, age of 75 years or more, and use or nonuse of clopidogrel at the time of randomization, as well
as subgroups of women according to age group. Heart failure was defined as symptomatic heart failure or a left ventricular ejection fraction of 40% or less. The CHADS2 score, an index of the risk of stroke in patients with atrial fibrillation, ranges from 1 to 6, with higher scores indicating a greater risk of stroke. TIA denotes transient ischemic attack.
8
10.1056/nejmoa1107039 nejm.org
The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
apixaban vs. warfarin for atrial fibrillation
B Major Bleeding
Subgroup
No. of
Patients
Apixaban
18,140
327 (2.13)
Warfarin
P Value for
Interaction
Hazard Ratio (95% CI)
no. of events (%/yr)
All patients
Prior use of warfarin or other
vitamin K antagonist
Yes
No
Age
<65 yr
65 to <75 yr
≥75 yr
Sex
Male
Female
Weight
≤60 kg
>60 kg
Type of atrial fibrillation
Permanent or persistent
Paroxysmal
Prior stroke or TIA
Yes
No
Diabetes mellitus
Yes
No
Heart failure
Yes
No
CHADS2 score
≤1
2
≥3
Level of renal impairment
Severe or moderate
Mild
No impairment
Apixaban dose
2.5 mg twice daily or placebo
5 mg twice daily or placebo
Geographic region
North America
Latin America
Europe
Asian Pacific
Aspirin use at randomization
Yes
No
462 (3.09)
0.50
10,376
7,764
185 (2.1)
142 (2.2)
274 (3.2)
188 (3.0)
5,455
7,030
5,655
56 (1.2)
120 (2.0)
151 (3.3)
72 (1.5)
166 (2.8)
224 (5.2)
11,747
6,393
225 (2.3)
102 (1.9)
294 (3.0)
168 (3.3)
1,978
16,102
36 (2.3)
290 (2.1)
62 (4.3)
398 (3.0)
15,361
2,776
283 (2.2)
44 (1.9)
402 (3.2)
60 (2.6)
3,422
14,718
77 (2.8)
250 (2.0)
106 (3.9)
356 (2.9)
4,526
13,614
112 (3.0)
215 (1.9)
114 (3.1)
348 (3.1)
5,527
12,613
87 (1.9)
240 (2.2)
137 (3.1)
325 (3.1)
6,169
6,492
5,479
76 (1.4)
125 (2.3)
126 (2.9)
126 (2.3)
163 (3.0)
173 (4.2)
3,005
7,565
7,496
73 (3.2)
157 (2.5)
96 (1.5)
142 (6.4)
199 (3.2)
119 (1.8)
826
17,314
20 (3.3)
307 (2.1)
37 (6.7)
425 (3.0)
4,463
3,460
7,313
2,904
106 (2.8)
60 (2.1)
110 (1.7)
51 (2.1)
137 (3.6)
94 (3.5)
135 (2.2)
96 (4.1)
5,608
12,532
129 (2.7)
198 (1.9)
164 (3.7)
298 (2.8)
0.64
0.08
0.22
0.75
0.71
0.003
0.30
0.40
0.03
0.21
0.16
0.40
0.25
0.50
Apixaban
Better
rate of intracranial hemorrhage was 0.33% per
year in the apixaban group and 0.80% per year in
the warfarin group (hazard ratio, 0.42; 95% CI,
0.30 to 0.58; P<0.001), and the rate of any bleeding was 25.8% per year in the warfarin group and
1.00
2.00
Warfarin
Better
18.1% per year in the apixaban group, an absolute reduction of 7.7 percentage points (P<0.001).
In a modified intention-to-treat sensitivity analysis that included the entire treatment period,
there was a consistent 27% relative reduction in
10.1056/nejmoa1107039 nejm.org
The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
9
The
n e w e ng l a n d j o u r na l
the rate of major bleeding in the apixaban group,
as compared with the warfarin group (P<0.001).
Fatal bleeding (including fatal hemorrhagic
stroke), as evaluated in the intention-to-treat
analysis, occurred in 34 patients in the apixaban
group and 55 patients in the warfarin group.
Subgroups
The reduction in the primary outcome with apixaban was consistent across all major subgroups
(Fig. 2), and statistical tests for interaction were
not significant (P>0.10) for all of the 21 predefined subgroups. With respect to the outcome
of major bleeding, the only baseline characteristics for which the interaction was significant
were diabetes status and renal function, with a
greater reduction in bleeding among patients
who did not have diabetes (P = 0.003 for interaction) and among patients with moderate or severe renal impairment (P = 0.03 for interaction).
Overall Safety Outcomes
Adverse events occurred in almost equal proportions of patients in the apixaban group and in the
warfarin group (81.5% of the patients in the
apixaban group and 83.1% of patients in the warfarin group), as did serious adverse events (35.0%
and 36.5% in the two groups, respectively) (for
details, see the Supplementary Appendix). The
rates of abnormalities on liver-function testing
and liver-related serious adverse events were similar in the two groups.
Discussion
In patients with atrial fibrillation and at least one
additional risk factor for stroke, the use of apixaban, as compared with warfarin, significantly
reduced the risk of stroke or systemic embolism
by 21%, major bleeding by 31%, and death by 11%.
For every 1000 patients treated for 1.8 years,
apixaban, as compared with warfarin, prevented a
stroke in 6 patients, major bleeding in 15 patients,
and death in 8 patients. The predominant effect
on stroke prevention was on hemorrhagic stroke,
with prevention of a hemorrhagic stroke in 4 patients per 1000 and prevention of an ischemic or
unknown type of stroke in 2 patients per 1000.
The results were consistent in subgroups according to geographic region, status with respect
to previous warfarin exposure, age, sex, level of
renal impairment, and risk factors for stroke, as
10
of
m e dic i n e
well as in other predefined subgroups. Apixaban
had an acceptable side-effect profile, with no
unexpected side effects, and the rate of discontinuation of the study drug was lower in the
apixaban group than in the warfarin group.
Warfarin is highly effective in preventing
stroke in patients with atrial fibrillation but is
associated with a variable response, has drug
and food interactions, requires regular monitoring for dose adjustment, and carries a risk of
bleeding (including intracranial hemorrhage). In
part because of these limitations, only about
half of patients who would benefit from warfarin therapy actually receive the drug.11 The alternative treatment regimen with apixaban (at a dose
of 5 mg twice daily), which does not require anticoagulation monitoring, not only is more effective
than warfarin for stroke prevention but also accomplishes this goal at a substantially lower risk
of bleeding and with lower rates of discontinuation. These findings are supported by the results of the Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid
[ASA] to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment trial (AVERROES;
ClinicalTrials.gov number, NCT00496769),6 in
which the same apixaban regimen, as compared
with low-dose aspirin, was shown to substantially reduce the risk of stroke without any difference in the rates of major bleeding and with
lower rates of discontinuation. Although major
bleeding was less common with apixaban, at a
dose of 5 mg twice daily, than with warfarin in
patients with atrial fibrillation, the use of the
same dose of apixaban, as compared with placebo, resulted in more bleeding in patients with
acute coronary syndromes who were receiving
both aspirin and clopidogrel.12 The significant
reduction in mortality observed in our study was
consistent with trends toward lower rates of death
among patients receiving apixaban than among
those receiving aspirin in the AVERROES trial.
Two alternative oral anticoagulants, the direct thrombin inhibitor dabigatran3 and the factor Xa inhibitor rivaroxaban,4 have recently been
shown in randomized clinical trials to be at least
as effective as warfarin in preventing stroke. Each
of these agents, like apixaban, has the major
advantage of convenience, since there is no need
for anticoagulation monitoring. In the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation
Therapy trial (RE-LY, NCT00262600) the oral di-
10.1056/nejmoa1107039 nejm.org
The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
apixaban vs. warfarin for atrial fibrillation
rect thrombin inhibitor dabigatran administered
In conclusion, in patients with atrial fibrillain two doses per day was compared with open- tion, apixaban was superior to warfarin in prelabel warfarin. The 150-mg dose of dabigatran venting stroke or systemic embolism, caused less
administered twice daily, as compared with war- bleeding, and resulted in lower mortality.
Supported by Bristol-Myers Squibb and Pfizer.
farin, was shown to reduce the rate of stroke,
Dr. Granger reports receiving grants from AstraZeneca,
including ischemic or unspecified stroke, with a Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, the Medtronic Founsimilar overall rate of bleeding, although the dation, Merck, Sanofi-Aventis, Astellas, and the Medicines Comrate of gastrointestinal bleeding was increased. pany, consulting fees from AstraZeneca, Boehringer Ingelheim,
GlaxoSmithKline, Hoffmann-La Roche, Novartis, Otsuka PharThe 110-mg dose administered twice daily was maceutical, Sanofi-Aventis, and the Medicines Company, and
associated with a rate of stroke that was similar support from the Medtronic Foundation and Merck for travel,
to that with warfarin but with a lower rate of accommodations, or meeting expenses; Dr. Alexander, receiving
grants from Merck/Schering-Plough and Regado Biosciences and
major bleeding. Both doses resulted in lower consulting fees from Merck/Schering-Plough, AstraZeneca,
rates of intracranial hemorrhage. In our study, Boehringer Ingelheim, Ortho-McNeil-Janssen, PolyMedix, Regado
apixaban at a dose of 5 mg twice daily (with the Biosciences, and Bayer; Dr. Lopes, receiving grants from BristolMyers Squibb, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, and Daiichi
recommendation to use a reduced dose in pa- Sankyo and consulting fees from Bristol-Myers Squibb; Dr.
tients with a predicted higher drug exposure) Hylek, receiving consulting fees from Johnson & Johnson, Boehappears to combine the advantages of each of ringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Merck,
Pfizer, and Ortho-McNeil-Janssen and lecture fees from Boehthe two doses of dabigatran, with both a greater ringer Ingelheim; Dr. Hanna, being an employee of Bristoloverall reduction in the rate of stroke and a Myers Squibb and receiving stock as part of his compensation;
lower rate of bleeding than the rates with warfa- Dr. Ansell, being a member of Bristol-Myers Squibb’s data and
safety monitoring boards, receiving consulting fees from Orthorin. As compared with warfarin, apixaban is also McNeil-Janssen, Daiichi Sankyo, Boehringer Ingelheim, and
associated with a reduction in the rate of gastro- Bristol-Myers Squibb, and receiving payments from Daiichi
intestinal bleeding and with consistently lower Sankyo for developing educational presentations; Dr. Atar, receiving consulting fees or honoraria from Bristol-Myers Squibb;
bleeding rates across age groups13 and all other Dr. Avezum, receiving consulting fees from Boehringer Ingelmajor subgroups. Fewer patients receiving apixa- heim and GlaxoSmithKline; Dr. Bahit, receiving consulting fees
ban had a myocardial infarction than those re- or honoraria and other research support from Bristol-Myers
Squibb; Dr. Diaz, receiving consulting fees or honoraria and other
ceiving either warfarin (in our study) or aspirin research support from Bristol-Myers Squibb; Dr. Ezekowitz, re(in the AVERROES trial).
ceiving research support, honoraria, and payments for continuRivaroxaban, the second new alternative, was ing medical education events from AstraZeneca, Amgen, Abbott, Servier, Johnson & Johnson, Pfizer, and Bristol-Myers
shown to be noninferior to warfarin for the pre- Squibb; Dr. Flaker, receiving consulting fees from Boehringer
vention of stroke and systemic embolism in the Ingelheim and Sanofi-Aventis and grants from Boehringer Inintention-to-treat analysis in the Rivaroxaban gelheim and Sanofi-Aventis; Dr. Garcia, receiving consulting
fees from Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Boehringer Ingelheim,
Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Com- and Daiichi Sankyo and payments from Boehringer Ingelheim
pared with Vitamin K Antagonism for Prevention for developing educational presentations; Dr. Geraldes, being an
of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrilla- employee of Bristol-Myers Squibb and receiving stock or stock
options annually; Dr. Gersh, receiving consulting fees from
tion (ROCKET AF, NCT00403767).4 The rates of Ortho-McNeil-Janssen, Amorcyte, Abbott Laboratories, GE
intracranial hemorrhage and fatal bleeding were Healthcare, St. Jude Medical, Medispec, Merck, and Boston Scilower with rivaroxaban than with warfarin, but entific; Dr. Goto, being a board member of Bristol-Myers Squibb
and Sanofi-Aventis, receiving grants from Boehringer Ingelthere was no advantage with respect to other heim, Otuska, Eisai, Sanofi-Aventis, and Daiichi Sankyo, conmajor bleeding. The differences between our sulting fees from Eisai, lecture fees from Eisai, Otsuka, Daiichi
findings and those of other trials comparing Sankyo, Sanofi-Aventis, Bayer, Novartis, AstraZeneca, Asteras,
Pfizer, Medtronics-Japan, Tanabe-Mitsubishi, Takeda, Mochida,
novel anticoagulants with warfarin may be re- and MSD, and payments from Bayer and Sanofi-Aventis for delated to differences in the doses of drugs, the veloping educational presentations; Dr. Hermosillo, receiving
pharmacokinetic and pharmacodynamic prop- consulting fees or honoraria from Bristol-Myers Squibb; Dr.
Hohnloser, receiving consulting fees from Sanofi-Aventis, St.
erties of the drugs,14 patient populations, or Jude Medical, Boehringer Ingelheim, Cardiome, and Medtronic
other features of the clinical-trial design. The Vascular and lecture fees from Sanofi-Aventis, Bristol-Myers
lower risk of hemorrhagic stroke associated with Squibb, Pfizer, Boehringer Ingelheim, and St. Jude Medical; Dr.
Horowitz, receiving research support from Bristol-Myers Squibb;
all three novel anticoagulants suggests that there Dr. Mohan, being an employee of Bristol-Myers Squibb and reis a specific risk associated with warfarin, pos- ceiving performance-based stock or stock options annually; Dr.
sibly related to its inhibition of multiple coagula- Lewis, being an advisory board member for Bayer Healthcare;
Dr. Lopez-Sendon, receiving grants from Bristol-Myers Squibb,
tion factors or interaction between warfarin and Boehringer Ingelheim, and Bayer and consulting fees from
15
tissue factor VIIa complexes in the brain.
Boehringer Ingelheim; Dr. Parkhomenko, receiving consulting
10.1056/nejmoa1107039 nejm.org
The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
11
apixaban vs. warfarin for atrial fibrillation
fees and grants from Borshchiagovsky Chemical-Pharmaceutical Plant; Dr. Verheugt, receiving lecture fees from Bayer and
AstraZeneca and consulting fees from Bayer and Daiichi Sankyo;
and Dr. Wallentin, receiving grants from Bristol-Myers Squibb,
Pfizer, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline,
Schering-Plough, and Merck, consulting fees from Regado Biotechnologies, Portola, CSL Behring, Athera Biotechnologies,
Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, and GlaxoSmithKline, and
lecture fees from Bristol-Myers Squibb, Pfizer, AstraZeneca,
Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Schering-Plough, and
Merck. No other potential conflict of interest relevant to this
article was reported.
Disclosure forms provided by the authors are available with
the full text of this article at NEJM.org.
Appendix
The authors’ affiliations are as follows: the Duke Clinical Research Institute, Duke University Medical Center, Durham, NC (C.B.G.,
J.H.A., R.D.L., H.R.A.-K.); University of Glasgow, Glasgow, United Kingdom (J.J.V.M.); Boston University Medical Center, Boston
(E.M.H.); Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ (M.H., M.G., P.M.); Lenox Hill Hospital, New York (J.A.); Oslo University Hospital, Oslo
(D.A.); Dante Pazzanese Institute of Cardiology, São Paulo (A.A.); ECLA Estudios Cardiológicos Latinoamérica, Rosario, Argentina
(M.C.B., R.D.); University of California San Francisco, San Francisco (J.D.E.); University of Alberta, Edmonton, Canada (J.A.E.); University of Missouri Health Care, Columbia (G.F.); University of New Mexico, Albuquerque (D.G.); Mayo Clinic, Rochester, MN (B.J.G.);
Russian Cardiology Research Center, Moscow (S. Golitsyn); Tokai University School of Medicine, Kanagawa, Japan (S. Goto); Instituto
Nacional de Cardiologia, Tlalpan CP, Mexico (A.G.H.); J.W. Goethe-University, Frankfurt, Germany (S.H.H.); University of Adelaide,
Adelaide, Australia (J.H.); Motol University Hospital, Prague, Czech Republic (P.J.); Lady Davis Carmel Medical Center, Haifa, Israel
(B.S.L.); Hospital Universitario La Paz, Madrid (J.L.L.-S.); St. John’s Medical College, Bangalore, India (P.P.); Institute of Cardiology,
Kiev, Ukraine (A.P.); Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam (F.W.A.V.); Fuwai Hospital, Beijing (J.Z.); and Uppsala Clinical Research
Center, Uppsala University, Uppsala, Sweden (L.W.).
References
1. Hart RG, Benavente O, McBride R,
Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med
1999;131:492-501.
2. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE
Investigators, Connolly S, Pogue J, et al.
Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the
Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with
Irbesartan for prevention of Vascular
Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1903-12.
3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S,
et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J
Med 2009;361:1139-51. [Erratum, N Engl
J Med 2010;363:1877.]
4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al.
Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011.
DOI: 10.1056/NEJMoa1009638.
5. Raghavan N, Frost CE, Yu Z, et al.
Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos 2009;37:74-81.
6. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et
al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806-17.
12
7. Lopes RD, Alexander JH, Al-Khatib
SM, et al. Apixaban for reduction in
stroke and other ThromboemboLic events
in atrial fibrillation (ARISTOTLE) trial:
design and rationale. Am Heart J 2010;
159:331-9. [Erratum, Am Heart J 2010;159:
1162.]
8. Rosendaal FR, Cannegieter SC, van
der Meer FJ, Briët E. A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost 1993;
69:236-9.
9. Schulman S, Kearon C, Subcommittee
on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Committee of
the International Society on Thrombosis
and Haemostasis. Definition of major
bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in nonsurgical patients. J Thromb Haemost 2005;
3:692-4.
10. Jackson K, Gersh BJ, Stockbridge N, et
al. Antithrombotic drug development for
atrial fibrillation: proceedings, Washington, DC, July 25–27, 2005. Am Heart J
2008;155:829-40.
11. Go AS, Hylek EM, Borowsky LH, Phillips KA, Selby JV, Singer DE. Warfarin use
among ambulatory patients with nonval-
vular atrial fibrillation: the Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation
(ATRIA) study. Ann Intern Med 1999;131:
927-34.
12. Alexander JH, Lopes RD, James S, et al.
Apixaban with antiplatelet therapy after
acute coronary syndrome. N Engl J Med
2011;365:699-708.
13. Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly
SJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses of
dabigatran compared with warfarin in
older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the Randomized
Evaluation of Long-Term Anticoagulant
Therapy (RE-LY) trial. Circulation 2011;
123:2363-72.
14. Frost C, Song Y, Barrett YC, Wang J, Li
T, LaCreta F. Apixaban for prevention of
acute ischemic events in patients with
acute coronary syndromes. Presented at
the XXIII Congress of the International
Society on Thrombosis and Haemostasis,
Kyoto, Japan, July 23–28, 2011. poster.
15. Mackman N. The role of tissue factor
and factor VIIa in hemostasis. Anesth
Analg 2009;108:1447-52.
Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society.
10.1056/nejmoa1107039 nejm.org
The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
