FACIT TEORETISKT KUNSKAPSPROV 25 APRIL 2017 APOTEKARLEGITIMATION Del A Biovetenskap ­ 31 frågor ­ Apotekare Add a new question Remaining task: Publish exam Q1: I vilken ordning sker processen som leder fram till att en DNA­sekvens uttrycks till ett protein? [1 pt.] Replikation, transkription, translation Transkription, translation Translation, transkription Replikation, translation Translation, replikation, transkription Q2: [1 pt.] Vilka slags sjukdomar behandlas framgångsrikt med TNF­alfa­hämmare som t.ex. Remicade® (infliximab), Enbrel® (etanercept) och Humira® (adalimumab)? Svåra allergier Immunbristsjukdomar Tumörsjukdomar Kroniska inflammatoriska sjukdomar Kroniska virusinfektioner Q3: [1 pt.] Ture, 85­årig man, diagnostiseras med pneumoni (lunginflammation) som inte kräver sjukhusvård. Infektionen bedöms bero på pneumokocker. Vilket läkemedel bör man i första hand behandla Ture med enligt svenska behandlingsrekommendationer? amoxicillin doxycyklin erytromycin trimetoprim fenoximetylpenicillin Q4: [1 pt.] Inom toxikologi är risk och säkerhet två centrala begrepp. Ange vilket av följande påståenden som är det korrekta. En säker exponering är en exponering som är förknippad med en acceptabel risknivå Begreppen risk och säkerhet är synonyma begrepp Begreppen fara och risk är synonyma begrepp Intag av receptfria läkemedel är inte förknippade med några risker för negativa hälsoeffekter (de är alltså säkra) Intag av receptbelagda läkemedel är inte förknippade med några risker för negativa hälsoeffekter (de är alltså säkra) Q5: [1 pt.] Fas I metabolism av läkemedel omfattar ___(A)___ och involverar ofta ___(B)___ . A) oxidation, reduktion, hydrolys B) CYP­enzym A) acetylering, glukoronidering B) acetyl­CoA A) oxidation, reduktion, hydrolys B) acetyl­CoA A) acetylering, glukoronidering B) CYP­enzym A) acetylering, oxidation, metylering B) CYP­enzym Q6: [1 pt.] Peptidbindning är en typ av bindning som kopplar samman beståndsdelarna i _________ ? (välj rätt alternativ) nukleotider triglycerider fettsyror kolhydrater proteiner Q7: [1 pt.] Vad visar kurva A, kurva B och kurva C i dos­responskurvan. (Se bild intill) A) invers agonist B)partiell agonist C) antagonist A) partiell agonist B) invers agonist C) antagonist A) partiell agonist B) antagonist C) kompetitiv antagonist A) full agonist B) antagonist C) kompetitiv antagonist A) full agonist B) partiell agonist C) antagonist Q8: [1 pt.] Ett läkemedel har en halveringstid på 4 timmar och en distributionsvolym på 50 L. En intravenös dos på 60 mg läkemedel administreras. Vilken är koncentrationen efter 12 timmar? 900 ng/mL 600 ng/mL 300 ng/mL 150 ng/mL 0 ng/mL Q9: Överdosering av opioider är letalt. Varför och vad används som antidot? [1 pt.] De orsakar cancer; antidot är naloxon De orsakar andningsdepression; antidot är morfin De orsakar andningsdepression; antidot är naloxon De orskar takykardi; antidot är flumazenil De orsakar takykardi; antidot är morfin Q10: [1 pt.] Hur lång tid tid tar det att nå ungefärlig jämviktskoncentration vid upprepad dosering av ett läkemedel? 1 halveringstid 2 halveringstider 4 halveringstider 6 halveringstider 8 halveringstider Q11: [1 pt.] Karin är en 27­årig kvinna som precis har fått diagnosen medelsvår egentlig depression. Vilket läkemedel bör man i första hand rekommendera till Karin enligt svenska behandlingsrekommendationer? moklobemid (monoaminoxidashämmare, MAOI) citalopram (selektiv serotoninåterupptagshämmare, SSRI) amitriptylin (icke­selektiv monoaminåterupptagshämmare, TCA) duloxetin (kombinerad serotonin­ och noradrenalinåterupptagshämmare, SNRI) mianserin (tetracyklisk antidepressivum) Q12: Vilken cellorganell är den viktigaste för energiproduktion i cellen? [1 pt.] Cellkärnan (cell nucleus) Mitokondrien Cellmembranet Golgi­apparaten Lysosomen Q13: Varför leds en aktionspotential i rätt riktning i en nervcell? [1 pt.] Kaliumkanalerna har en refraktärperiod Kalium­ och natriumkanalerna har en refraktärperiod Kalciumkanalerna har en refraktärperiod Natriumkanalerna har en refraktärperiod Kalium­ och kalciumkanalerna har en refraktärperiod Q14: Betareceptorantagonister sänker blodtrycket framförallt genom: [1 pt.] ökad hjärtminutvolym och ökad reninfrisättning i njuren minskat inflöde av kalciumjoner i glatt muskulatur runt blodkärl minskad hjärtminutvolym och minskad reninfrisättning i njuren ökat inflöde av kalciumjoner i glatt muskulatur runt blodkärl minskad effekt av kväveoxid i glatt muskulatur runt blodkärl Q15: [1 pt.] Vilket peroralt antidiabetikum stimulerar frisättning av insulin från pankreas genom att stänga ATP­ känsliga kaliumkanaler i betacellernas membran? Biguanidderivat Alfaglukosidashämmare Sulfonureider Glitazoner Insulin Q16: Skillnaden mellan acetylsalicylsyra (aspirin) och paracetamol är att: [1 pt.] Paracetamol hämmar cyklooxygenas (COX­1 och COX 2) irreversibelt Paracetamol är trombocytaggregationshämmande Acetylsalicylsyra är levertoxiskt vid överdos Acetylsalicylsyra hämmar cyklooxygenas (COX­1 och COX 2) irreversibelt Acetylsalicylsyra aktiverar cyklooxygenas (COX­1 och COX 2) Q17: [1 pt.] Vilken läkemedelsgrupp som påverkar det parasympatiska nervsystemet har samtliga följande bieffekter: muntorrhet, ackommodationsstörning, hjärtklappning? Kolinesterashämmare Nikotinreceptoragonist Antikolinergika Kompetitiv nikotinreceptorantagonist Muskarinreceptoragonist Q18: [1 pt.] ___(A)___ beskriver andelen läkemedel som når systemkretsloppet i oförändrad form och beror bland annat på graden av ___(B)___. Vad är A och B? A) distributionsvolym B) absorption A) biotillgänglighet B) presystemisk metabolism A) absorptionen B) proteinbindning A) distributionsvolymen B) presystemisk metabolism A) biotillgänglighet B) proteinbindning Q19: [1 pt.] Vilken är verkningsmekanismen för bensodiazepiner? De ökar GABAs effekt och därmed inflöde av klorid i cellen De ökar GABAs effekt och därmed inflöde av natrium i cellen De minskar GABAs effekt och därmed utflöde av klorid från cellen De ökar serotonins effekt och därmed inflöde av klorid i cellen De minskar serotonins effekt och därmed inflöde av natrium i cellen Q20: Vilken av nedanstående hormoner stimulerar frisättning av insulin? [1 pt.] GLP­1 Aldosteron Angiotensin II Vasopressin Somatostatin Q21: [1 pt.] Aldosteron ökar natriumresorption via epiteliala natriumkanaler (ENaC). I vilken del av nefronet finns dessa kanaler? Proximala tubuli Sendistala tubuli och samlingsrören Uppåtstigande Henles slynga Macula densa Glomerulus Q22: Var i människokroppen finns sertoliceller och vilken är en av deras viktigaste funktioner? [1 pt.] Sertoliceller finns i sädeskanalerna och bildar blod­ testisbarriären Sertoliceller finns i sädesblåsor och bildar blod­ testisbarriären Sertoliceller finns i sädeskanaler och bildar det manliga hormonet testosteron Sertoliceller finns i sädesblåsor och bildar det manliga hormonet testosteron Sertoliceller finns i sädesblåsor och bildar både blod­ testisbarriären samt det manliga hormonet testosteron Q23: [1 pt.] I en patientgrupp har man sett att halveringstiden (t½) för ett läkemedel har förändrats från 8 timmar till 5 timmar jämfört med en annan patientgrupp. Ge de troligaste förklaringen till denna förändring. Clearance (CL) har ökat beroende på induktion av leverenzym. Distributionsvolymen (Vd) har ökat beroende på viktuppgång. Clearance (CL) har minskat beroende på nedsatt njurfunktion. Det har skett en komplexbindning i tarmen. Det har skett en mättnad av effluxtransportörer i tarmen. Q24: Etidiumbromid är ett mutagent ämne som kan orsaka _________ (välj rätt alternativ). [1 pt.] stroke diabetes fetma cancer dövhet Q25: [1 pt.] Vid överdosering av paracetamol finns risk för mycket allvarliga biverkningar som kan leda till organskada och dödsfall. Vilket enzymsystem bioaktiverar paracetamol till toxiska metaboliter? Glutationtransferas (GST) Alaninaminotransferas (ALAT) Cytokrom P450 (CYP) UDP­glukuronosyltransferas (UGT) Alkoholdehydrogenas (ADH) Q26: Vilket av följande påstående är rätt för komplementära DNA­kvävebaser? [1 pt.] Adenin är komplementärt till Cytosin, och Guanin är komplementärt till Tymidin Guanin är komplementärt till Adenin Guanin är komplementärt till Tymidin, men inte till Cytosin Adenin är komplementärt till Tymidin och Guanin är komplementärt till Cytosin Tymidin är komplementärt till Cytosin men inte till Adenin Q27: Vilken är verkningsmekanismen för heparin? [1 pt.] Binder till trombin och ökar dess effekt Binder till antitrombin och ökar dess effekt Binder till och hämmar vitamin­K reduktas Binder till plasminogen och minskar dess effekt Binder till plasmin och ökar dess effekt Q28: [1 pt.] I normalfallet kan en patient som har epilepsi med generaliserade anfall behandlas med valproat enligt svenska behandlingsrekommendationer. Till vilken patient bör valproat INTE väljas i första hand? Ett barn En patient med nedsatt njurfunktion En kvinna i fertil ålder En patient med intellektuell funktionsnedsättning En äldre person Q29: Aktivering av beta­adrenerga receptorer ger följande effekter: [1 pt.] Glattmuskelkontraktion och ökad hjärtmuskelkontraktion Glattmuskelrelaxation, ökad hjärtmuskelkontraktion och reninsekretion Glattmuskelkontraktion, ökad hjärtrytm och reninhämning Glattmuskelrelaxation och minskad hjärtrytm Glattmuskelkontraktion och minskad hjärtmuskelkontraktion Q30: [1 pt.] Ett läkemedel administreras ___(A)___ för att få en snabb effekt och undvika att läkemedlet bryts ned till inaktiva metaboliter i levern, så kallad ___(B)___. Vad är A och B? A) peroralt B) förstapassage­effekt A) sublingualt B) enterohepatisk cirkulation A) parenteralt B) enterohepatisk circulation A) sublingualt B) förstapassage­effekt A) peroralt B) enterohepatisk cirkulation Q31: Varför används lidokain vid hjärtarytmier samt vid lokalbedövning? [1 pt.] Blockerar ligandstyrda kalciumkanaler Blockerar spänningsstyrda kaliumkanaler Blockerar spänningsstyrda natriumkanaler Blockerar ligandstyrda kloridkanaler Blockerar spänningsstyrda kloridkanaler Preview student view Del A Farmaci ­ 12 frågor ­ Apotekare Add a new question Remaining task: Publish exam Q1: [1 pt.] Amfifila ämnen används för att solubilisera svårlösliga läkemedel. Hur påverkas laddade amfifila ämnens självaggregerande egenskaper i vatten efter tillsatser av enkla salter, till exempel NaCl? Cmc= kritiska micellkoncentrationen Cmc minskar och aggregationstalet ökar Cmc ökar och aggregationstalet ökar Cmc ökar och aggregationstalet minskar Cmc minskar och aggregrationstalet minskar Varken cmc eller aggregationstalet påverkas Q2: [1 pt.] Kolligativa egenskaper är egenskaper hos utspädda lösningar som endast beror på antal molekyler av det upplösta ämnet. Vilka av följande alternativ är tre exempel på kolligativa egenskaper? Fryspunktssänkning, kokpunktshöjning, osmotiskt tryck Fryspunktssänkning, kokpunktssänkning, ångtryckssänkning Fryspunktssänkning, ångtryckshöjning, osmotiskt tryck Fryspunktshöjning, kokpunktshöjning, ångtryckshöjning Fryspunktshöjning, ångtryckshöjning, osmotiskt tryck Q3: [1 pt.] Farmaceutiska beredningar är i allmänhet kolloidala system. Vilken eller vilka av följande förändringar förväntas öka den kolloidala stabiliteten? Ökad jonstyrka och minskad ytladdningstäthet Ökad partikelstorlek Tillsatser av polyelektrolyter Minskad omrörning Minskad jonstyrka och ökad ytladdningstäthet Q4: Vilka typer av krafter räknas som van der Waalskrafter? [1 pt.] Londonkrafter, dipol­dipolkrafter, vätebindning Londonkrafter, dispersionskrafter, vätebindning Londonkrafter, dispersionskrafter, dipol­dipolkrafter Dispersionskrafter, dipol­dipolkrafter, dipol­inducerade dipolkrafter Dispersionskrafter, dipol­dipolkrafter, vätebindning Q5: [1 pt.] De fasta orala läkemedelsformerna är oftast tabletter eller kapslar. Ange vilket nedanstående påstående som är korrekt om tablettformer. Sublinguala resoribletter administreras under tungan för att ge ett systemiskt upptag via munslemhinnan. Filmdragerade tabletter används för att ge en depoteffekt. Solubletter löses i vatten innan nedsväljning. Enterotabletter ger en förlängd frisättning. Brustabletter ska sväljas hela för att inte effekten ska gå förlorad. Q6: [1 pt.] Vilket påstående är korrekt om parenterala läkemedel? Parenterala läkemedel måste innehålla konserveringsmedel Alla parenterala läkemedel måste vara buffrade Parenterala läkemedel bör ej administreras intradermalt Parenterala läkemedel måste vara pyrogenfria Parenterala läkemedel kan innehålla ytaktiva ämnen i låga koncentrationer (under kritiska micellbildningskoncentrationen, cmc) för att öka den aktiva substansens löslighet. Q7: [1 pt.] Angående orala depotformuleringar, vilket påstående är korrekt? Läkemedel som har en lång biologisk halveringstid (längre än 8 timmar) kan med fördel formuleras som en oral depottablett Högdosläkemedel lämpar sig sällan för oral depotformulering En bra läkemedelskandidat för att utveckla en oral depotformulering bör ha ett snävt terapeutiskt fönster Vanlig vikt för dessa formuleringar är mellan 1000 mg­2000 mg En låg absorptionshastighet är en fördel för en oral depotformulering Q8: [1 pt.] Vilken av följande egenskaper är av direkt betydelse för en polymers förmåga att öka en vätskas viskositet? Karakteristiska kvoten Gyrationsradien Kritiska packningsparametern Polymerisationsgraden Konturlängden Q9: [1 pt.] En läkemedelsform innehåller nästan alltid flera hjälpämnen som tillsamans med den aktiva substansen bygger upp läkemedlet. Vilket påstående angående hjälpämnen är korrekt? För att en sugtablett ska kunna fungera så krävs det att man tillsätter ett sprängmedel till formuleringen Magnesiumstearat används för att kontrollera frisättningen från en depottablett EDTA är en vanlig stabilisator för parenterala suspensioner Laktos är det vanligaste fyllnadsmedlet i sugtabletter För att öka hållfastheten hos en tablett kan man tillsätta polyvinylpyrrolidon (PVP) Q10: [1 pt.] Upplösningshastigheten av en sfärisk läkemedeslpartikel kan beskrivas med Noyes­Whitneys ekvation: dm/dt= DA(Cs – C)/h dm/dt=läkemedelspartikelns upplösningshastighet D=diffusionskoefficienten för läkemedlet A=läkemedelspartikelns yta h=diffusionsskiktets tjocklek Cs=mättnadskoncentrationen av läkemedlet i diffusionslagret C=koncentrationen av läkemedlet utanför diffusionslagret Ange vilket påstående som utifrån ekvationen är korrekt utifrån att samma mängd pulver används. Vid ökad viskositet minskar upplösningshastigheten på grund av att molekylradien ökar Vid omrörning ökar diffusionsskiktet vilket i sin tur leder till en ökad upplösningshastighet Upplösningshastigheten minskar med minskande radie på partiklarna Vid ”sink condition” kan man bortse ifrån C i ekvationen Upplösningshastigheten är oberoende av substansens inneboende löslighet Q11: Vad innebär ”randomiserad läkemedelsstudie med dubbelblind­design”? [1 pt.] Slumpmässig uppdelning till grupper som jämförs, men försöksledaren känner inte till vilken typ av läkemedel deltagarna får för läkemedel Slumpmässig uppdelning till grupper som jämförs; både försöksledaren och deltagarna känner till vad grupperna får för läkemedel Slumpmässig uppdelning till grupper som jämförs och varken försöksledaren eller deltagarna känner till vad grupperna får för läkemedel Ett randomiserad val till grupper där läkemedel och placebo delas ut slumpmässigt Ett randomiserat val till grupper men deltagarna vet inte vilken grupp som får läkemedel och vilken som får placebo Q12: I läkemedelsepidemiologiska studier ses ofta begreppet NNT. Vad står förkortningen för? [1 pt.] Needed numbers to treat Number needed to trust Needed numbers to trust Number needed to treat Number needed to try Preview student view Del A Kemi ­ 18 frågor ­ Apotekare Add a new question Remaining task: Publish exam Q1: Hur ser 3­metylhexansyra ut? [1 pt.] Som A i bilden intill Som B i bilden intill Som C i bilden intill Som D i bilden intill Som E i bilden intill Q2: [1 pt.] Det finns många olika detektionstekniker som baseras på mätning av ljus. Vilken av följande detektionstekniker baseras på ljusspridning? Ultraviolett spektroskopi (UV) Fluorescens­spektroskopi Infraröd spektroskopi (IR) Ramanspektroskopi Atomemissionsspektroskopi (AES) Q3: [1 pt.] Användningen av peptid­ och proteinläkemedel ökar konstant. Vilka fördelar och nackdelar har dessa substansklasser? De visar hög selektivitet och potens, men brister i stabilitet och biotillgänglighet. De visar hög selektivitet och är stabila, men brister i potens och biotillgänglighet. De visar hög potens och stabilitet, men brister i selektivitet och biotillgänglighet. De visar hög selektivitet och kan administreras peroralt, men de är svåra att producera. De är enkla att producera, men brister i potens och selektivitet. Q4: Vilken läkemedelsklass tillhör strukturen på bilden? [1 pt.] Tricykliskt antidepressiva Benzodiazepiner Nuleosidanaloger Kortikosteroider Penicilliner Q5: [1 pt.] Vilken av följande detektionstekniker ger mest strukturinformation vid identitetsbestämning? Ultraviolett spektroskopi (UV) Fluorescens­spektroskopi Refraktivt index (RI) Nära infraröd spektroskopi (NIR) Masspektrometri (MS) Q6: [1 pt.] Det är vanligt att den farmakologiska gruppen för en läkemedelssubstans markeras genom att ett prefix eller suffix i substansens generiska namn, t ex cef­ för cefalosporiner och ­barbital för barbiturater. Läkemedlet X på bilden intill är en betareceptorantagonist. Vilket är det gemensamma prefixet/suffixet för en betareceptorantagonist som X? ­statin ­tiazid ­mab ­olol ­kain Q7: Hur ser en alifatisk amin ut? [1 pt.] Som A i bilden intill Som B i bilden intill Som C i bilden intill Som D i bilden intill Som E i bilden intill Q8: [1 pt.] En vanlig intermolekylär kraft är dipol­dipol­interaktionen. För att en dipol­dipol­interaktion ska kunna uppstå måste det finnas ett dipolmoment i molekylen. Vilken av följande molekyler har ett dipolmoment? A i bilden intill B i bilden intill C i bilden intill D i bilden intill E i bilden intill Q9: [1 pt.] Vissa läkemedel är kirala och kan då förekomma som racemat. Vad ska finnas i molekylstrukturen för att ett läkemedel ska kunna vara kiralt? En väteatom som kan bli positivt laddad En karboxylsyra som kan bli positivt laddad En kolatom som binder fyra olika grupper En alkohol som kan bli negativt laddad En syreatom som binder två olika grupper Q10: [1 pt.] Genom att analysera strukturen för en molekyl kan man klassificera den som peptid, aromat, kolhydrat, lipid eller nukleinsyra. Till vilken klass hör molekylen X? Peptid Aromat Kolhydrat Lipid Nukleinsyra Q11: [1 pt.] Läkemedel binder till receptorer med intermolekylära krafter. Vilken av följande är en intermolekylär kraft? Kovalent­bindning Sigma­bindning Pi­bindning Kol­kolbindning Vätebindning Q12: [1 pt.] Läkemedel som är hydrolyskänsliga behöver ofta förvaras torrt och svalt. Vilken av molekylerna kan genom hydrolys bilda alkohol och karboxylsyra? A i bilden intill B i bilden intill C i bilden intill D i bilden intill E i bilden intill Q13: [1 pt.] Många läkemedel kommer från naturen och tillverkas av farmaceutiska drogtyper. Vilket av nedanstående alternativ innehåller exempel på sådana farmaceutiska drogtyper? farmaceutiska drogtyper = råvaror för läkemedelsproduktion, så kallade crude drugs på engelska. Grenar, löv, stjälkar, rötter och blommor Radix, folium, aetheroleum, resinum och lignum Heroin, morfin, tetrahydrocannabinol, kokain och meskalin Stamina, petaler, calyx, staminodier och stomata Paracetamol, askorbinsyra, diklofenak, statin och taxol Q14: [1 pt.] Biosyntes är bildandet av kemiska substanser hos levande organismer och är ursprunget till många av våra läkemedel. Vilka av nedanstående alternativ är de tre viktigaste biosyntesvägarna hos växter? Alkaloidsyntesvägen, flavonoidsyntesvägen och acetonitrilsyntesvägen Cannabinolvägen, steroidvägen och tanninvägen Ligninvägen, xylensyntesvägen och triterpenvägen Makrolidvägen, penicillinvägen och cefalosporinvägen Shikimisyravägen, acetylpolymalonatvägen och isopentenyldifosfatvägen Q15: [1 pt.] När en analysmetod valideras är det viktigt att den uppvisar god precision, riktighet och selektivitet. Figuren nedan visar en grafisk representation av resultatet av en sådan validering. Vilket av följande scenarier visar tavlan? God precision, dålig riktighet God precision, god riktighet God precision, god selektivitet Dålig precision, god selektivitet God selektivitet, dålig riktighet Q16: [1 pt.] När man detekterar molkyler med UV­spektroskopi är det viktigt att molekylen man vill mäta på innehåller ett strukturelement som kan absorbera ljus. Vad kallas en sådan del av molekylen? Kromofor Auxokrom Kromatin Kromatograf Isokrom Q17: [1 pt.] Kapillärelektrofores är en separationsteknik som framförallt används till laddade substanser. Om man vill analysera neutrala molekyler finns det flera olika tekniker att ta till. Vilken av följande tekniker kan användas för att separera neutrala molekyler? CZE (kapillärzonelektrofores) MEKC (micellär elektrokinetisk kromatografi) ITF (isotachofores) IEF (isoelektrisk fokusering) NACE (vattenfri kapillärelektrofores) Q18: [1 pt.] Vad kallas den gemensamma grundstrukturen för en läkemedelsklass, det vill säga de delar (kärnstruktur, funktionella grupper, laddningsfördelning och rymdstruktur) som är nödvändiga för den biologiska effekten? Struktur­aktivitets­samband (SAR) Candidate drug (CD) Isoster Farmakofor Prodrug Preview student view FIGURER DEL A Del A - Biovetenskap - Q7 Del A - Kemi - Q1 Del A - Kemi - Q4 Del A - Kemi - Q6 Del A - Kemi - Q7 Del A - Kemi - Q8 Del A - Kemi - Q10 Del A - Kemi - Q12 Del A - Kemi - Q15 Del B Biovetenskap ­ 20 frågor ­ Apotekare Add a new question Remaining task: Publish exam Q1: [1 pt.] Det fibrinolytiska systemet är mål för läkemedel. Vilka läkemedel verkar på det fibrinolytiska systemet och hur påverkar de fibrinolys? Trombolytika, de minskar bildning av plasmin Antivitamin K­medel, de minskar bildning av plasmin Trombocytaggregationshämmande medel, de ökar bildning av trombin Trombocytaggregationshämmande medel, de ökar bildning av plasmin Trombolytika, de ökar bildning av plasmin Q2: Var produceras insulin och vilken är dess fysiologiska roll? [1 pt.] Insulin produceras i binjurarna och styr matsmältningen (digestionen) Insulin produceras i bukspottskörteln (pankreas) och styr blodsockerkoncentrationen Insulin produceras i levern och styr matsmältningen (digestionen) Insulin produceras i bukspottkörteln (pankreas) och styr matsmältningen (digestionen) Insulin produceras i binjurarna och styr blodsockerkoncentrationen Q3: [1 pt.] Carlos är en 68­årig man som har måttligt nedsatt njurfunktion, hypertoni och artros. Idag får han diagnosen insomni, eftersom han sedan fem veckor har svårt att somna nästan varje kväll och därför känner sig mycket trött på dagarna. Vilken läkemedelsbehandling rekommenderas i första hand mot Carlos sömnbesvär enligt svenska behandlingsrekommendationer? Imovane (zopiklon) Mogadon (nitrazepam) Propavan (propiomazin) Flunitrazepam Mylan (flunitrazepam) Remeron­S (mirtazapin) Q4: [1 pt.] Mikael är en 20­årig man som påbörjat behandling mot schizofreni med Zyprexa (olanzapin) och Oxascand (oxazepam). Efter fyra månaders behandling har Mikael gått upp sju kilo i vikt. Vilken är den troligaste orsaken till Mikaels snabba viktökning? Farmakokinetisk interaktion mellan olanzapin och oxazepam Farmakodynamisk interaktion mellan olanzapin och oxazepam Läkemedelsbiverkning av olanzapin Läkemedelsbiverkning av både olanzapin och oxazepam Läkemedelsbiverkning av oxazepam Q5: [1 pt.] Akut p­piller (eller dagen efter piller till exempel Norlevo®), är läkemedel som minskar risken för graviditet efter oskyddat samlag. Vilken är den verksamma komponenten i detta läkemedel? En hög dos östrogen (t ex etinylestradiol) vilken minskar frisättning av FSH från hypofysen En hög dos GnRH­agonist (t ex buserelin) vilken hämmar ägglossningen En hög dos östrogenantagonist (t ex klomifen) vilken hämmar follikelutvecklingen En hög dos progesteronantagonist (t ex mifepriston) vilken ökar sammandragningarna i livmodern En hög dos gestagen (t ex levonorgestrel) vilken hämmar ägglossningen Q6: [1 pt.] Läkemedlet L­dopa är vanligtvis förstahandsval vid behandling av Parkinsons sjukdom. L­dopa ges tillsammans med en dopadekarboxylashämmare. Varför ges L­dopa tillsammans med dopadekarboxylashämmare? För att förhindra uppkomst av psykotiska symtom. För att minska perifera bieffekter och öka verkningsgraden. För att förhindra toleransutveckling. För att minska utsöndring av hormonet prolaktin För att förhindra uppkomst av antikolinerga bieffekter. Q7: [1 pt.] Varför bör inte beta­1­receptor­antagonister (t ex atenolol) och oselektiva kalciumkanalsblockerande medel (t ex verapamil) kombineras? Ett mycket kraftigt blodtrycksfall och bradykardi kan uppstå Ett mycket kraftigt blodtrycksfall och takykardi kan uppstå En mycket kraftig vasodilatation kan uppstå En mycket kraftig vasokonstriktion kan uppstå En kraftig blodtryckshöjning och bradykardi kan uppstå Q8: [1 pt.] Enzymet CYP3A4 induceras när receptorn pregnane X (PXR) aktiveras. Läkemedlet buspiron metaboliseras av CYP3A4 och läkemedlet rifampicin är agonist till PXR. Rifampicin metaboliseras inte av CYP3A4. Vad händer när en patient behandlas med buspiron och rifampicin samtidigt? Tillförsel av rifampicin kommer att resultera i en lägre koncentration av CYP3A4 Tillförsel av buspiron kommer att resultera i en högre koncentration av rifampicin Tillförsel av rifampicin kommer att resultera i en högre koncentration av buspiron Tillförsel av buspiron kommer att resultera i en högre koncentration av PXR Tillförsel av rifampicin kommer att resultera i en lägre koncentration av buspiron Q9: [1 pt.] Du får till uppgift att sätta upp ett system för tillverkning av insulin som läkemedel med hjälp av rekombinant expression i insektsceller. Vilket av följande svarsalternativ beskriver bäst vad du har allra mest behov av för att lyckas med uppgiften? Bakterier, human insulin­gen, oligonukleotider Insekts­DNA, human insulin­promotor, expressionsplasmid DNA­bibliotek, oligonukleotider, human insulin­gen Expressionsvektor, antibiotika, human insulin­gen Bakterier, human insulin­promotor, expressionsplasmid Q10: Läs nedanstående modifierade FASS­text för Cefotaxim. [1 pt.] ______ Cefotaxim administreras parenteralt. Intravenös injektion av 1 gram cefotaxim ger en initial koncentration på ca 35 mg/L. Terapeutiska läkemedelsnivåer som överstiger vanliga patogeners MIC­ värden uppnås snabbt. Proteinbindningsgraden för cefotaxim är ca 33%. Cefotaxim metaboliseras delvis hos människa till O­desacetylcefotaxim som också har antibiotiska egenskaper. Cefotaxim och O­desacetylcefotaxim utsöndras huvudsakligen via njurarna. Endast en liten del cefotaxim (2%) utsöndras i gallan. Cefotaxims totala clearance är ca 300 mL/min och dess renala clearance ca 140 mL/min. ______ Hur stor distributionsvolym har substansen? Cirka 0.03 liter Cirka 0.3 liter Cirka 3 liter Cirka 30 liter Cirka 300 liter Q11: Läs följande, modifierade, FASS­text för Zomig (zolmitriptan): [1 pt.] Zolmitriptan absorberas snabbt och väl efter oral administrering. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten av modersubstansen är cirka 40%. Det förekommer en aktiv metabolit (N­ desmetylmetaboliten) som i djurförsök är 2­6 gånger mer potent än zolmitriptan. Plasmakoncentrationen av zolmitriptan och dess metaboliter är lägre under de första 4 timmarna efter intag under migränattack jämfört med en migränfri period. Zolmitriptan elimineras till största delen genom metabolism i levern och metaboliterna utsöndras därefter via urinen. Det finns tre huvudmetaboliter – indolättiksyra samt N­oxid­ och N­ desmetylanalogerna av vilka endast den senare är aktiv. Efter intravenös tillförsel är medelvärdet för totalt plasmaclearance 10 mL/min/kg – och en fjärdedel av detta är renalt clearance. Distributionsvolymen efter intravenös tillförsel av zolmitriptan är 2.4 L/kg och plasmaproteinbindningen av zolmitriptan och N­desmetylmetaboliten är 35%. Halveringstiden för metaboliterna är i samma storleksordning vilket tyder på att deras elimination är begränsad av bildningshastigheten. Hur stor andel av substansen utsöndras oförändrat i urin? 0.70 0.65 0.40 0.35 0.25 Q12: [1 pt.] Det terapeutiska fönstret för ett läkemedel är 5 – 20 ng/mL. Substansen har en distributionsvolym på 35 L och en halveringstid på 8 timmar. Hur sällan kan man dosera läkemedel och, vid jämviktskoncentration, ändå befinna sig inom det terapeutiska fönstret? Var 6:e timme Var 8:e timme Var 12:e timme Var 16:e timme Var 24:e timme Q13: [1 pt.] Ökad vätskeansamling i vävnaden (interstitiet) kallas ___(A)___och ses bland annat vid högerkammarsvikt. Högerkammarsvikten gör att trycket i benens ___(B)___ ökar markant vilket ger upphov till en kraftig ___(C)___ av vätska. Välj vilka ord som ska stå istället för A, B och C: A) myxödem B) artärer C) absorption A) ödem B) kapillärer C) filtration A) lymfom B) vener C) filtration A) ödem B) artärer C) sekretion A) emfysem B) kapillärer C) sekretion Q14: [1 pt.] Figuren visar sambandet mellan partialtrycket av syrgas (pO2) och hemoglobinets syremättnadsgrad (%). När parialtrycket av syrgas sjunker från 100 mmHg till 40 mmHg ___(A)___ hemoglobinets mättnadsgrad med ___(B)___. När temperaturen ökar och partialtrycket av koldioxid (pCO2) ökar förskjuts kurvan åt höger (streckad linje) vilket innebär att syrgas binder ___(C)___ till hemoglobin. Vilka ord ska stå istället för A, B och C? A) ökar B) 25% C) starkare A) ökar B) 75% C) oförändrat A) minskar B) 25% C) svagare A) minskar B) 75% C) svagare A) minskar B) 50% C) oförändrat Q15: [1 pt.] Peter är en 56­årig man, som fick akut hjärtinfarkt för två dagar sedan. Han är sedan tidigare diagnosticerad med stabil angina pectoris som behandlas med läkemedlen Trombyl (acetylsalicylsyra), Emconcor (bisoprolol), Nitrolingual (glyceryltrinitrat) och Lipitor (atorvastatin). Vilka läkemedel bör man i första hand komplettera Peters nuvarande behandling med enligt svenska behandlingsrekommendationer? Triatec (ramipril) + Brilique (tikagrelor) Triatec (ramipril) + Persantin Depot (dipyramidol) Plendil (felodipin) + Triatec (ramipril) Plendil (felodipin) + Brilique (tikagrelor) Plendil (felodipin) + Persantin Depot (dipyramidol) Q16: [1 pt.] Enzymet HMG­CoA­reduktas är mål för läkemedel vid hyperlipidemi. Vilka läkemedel avses och vilken är deras verkningsmekanism? Statiner, de hämmar nedbrytning av kolesterol Statiner, de hämmar nysyntes av kolesterol Resiner, de hämmar nysyntes av kolesterol Fibrater, de ökar nysyntes av kolesterol Fibrater, de ökar nysyntes av insulin Q17: [1 pt.] För att godkänna nya läkemedelskandidater behövs det göras kliniska prövningar. Vad är den främsta anledningen till att inte alla läkemedelsbiverkningar upptäcks vid de kliniska prövningarna av en ny läkemedelskandidat? Det är en för liten patientpopulation vid de kliniska prövningarna Det är för lite kontroll av patienterna under de kliniska prövningarna Det är för stor felanvändning av läkemedlet vid de kliniska prövningarna Det är för många andra läkemedel som används vid de kliniska prövningarna Det är för lite följsamhet till ordinationen i de kliniska prövningarna Q18: [1 pt.] I aversionsterapi vid alkoholberoende används läkemedel som hämmar ___(A)___ vilket gör att ___(B)___ ökar vid intag av alkohol. Vad är A och B? A) Alkoholdehydrogenas, B) acetaldehyd A) Aldehyddehydrogenas, B) acetaldehyd A) Aldehyddehydrogenas, B) acetat A) Alkoholdehydrogenas, B) acetat A) Acetatdehydrogenas, B) acetaldehyd Q19: [1 pt.] Vid kärlkrampsanfall kan ___(A)___ användas både profylaktiskt och för att häva ett anfall medan ___(B)___ framför allt används profylaktiskt vid ansträngningsutlöst kärlkramp. Vad är A respektive B? A) kalciumkanalsblockerande medel B) organiska nitrater A) organiska nitrater B) natriumkanalsblockerande medel A) kalciumkanalsblockerande medel B) betareceptorantagonister A) organiska nitrater B) betareceptorantagonister A) beta­receptorantagonister B) kalciumkanalsblockerande medel Q20: [1 pt.] Vilken typ av sjukdomstillstånd kan behandlas med biologiska läkemedel i form av monoklonala antikroppar riktade mot CTLA­4 eller PD­1? Reumatoid artrit och andra reumatiska sjukdomar Akut rejektion av transplantat Allergisk astma Cancer Multipel skleros Preview student view Del B Farmaci ­ 8 frågor ­ Apotekare Add a new question Remaining task: Publish exam Q1: Det osmotiska trycket för en idealt utspädd lösning ges av uttrycket i bilden intill. [1 pt.] Med en osmometer har man har uppmätt det osmotiska trycket till p = 5.72 mmHg för en idealt utspädd vattenlösning av hemoglobin vid 25 °C. Lösningen bereddes genom att väga upp 20 gram hemoglobin och sedan lösa upp det i vatten i en 1 liters mätkolv. Beräkna molmassan för hemoglobin. Vilket alternativ är rätt? Alternativ 1: 8.7 g mol­1 Alternativ 2: 65 g mol­1 Alternativ 3: 65 kg mol­1 Alternativ 4: 5.5 kg mol­1 Alternativ 5: 8.7 kg mol­1 Alternativ 1 Alternativ 2 Alternativ 3 Alternativ 4 Alternativ 5 Q2: [1 pt.] En betareceptorantagonist injiceras intravenöst på en patient med hjärtarytmi. Man vill undersöka nedbrytningen av läkemedlet i patientens kropp och har därför mätt dess koncentration i blodplasman vid olika tidpunkter och plottat data enligt diagrammet intill. Bestäm reaktionens hastighetskonstant enligt alternativen i bilden. Alternativ 1 Alternativ 2 Alternativ 3 Alternativ 4 Alternativ 5 Q3: [1 pt.] Bilden intill visar fasdiagrammet NaCl – H2O vid trycket 1 atm. Vilken fassammansättning har ett prov som innehåller 10 viktsprocent NaCl och resten vatten vid temperaturen ­15 °C och trycket 1 atm? Välj ett alternativ från bilden intill. Alternativ 1 Alternativ 2 Alternativ 3 Alternativ 4 Alternativ 5 Q4: [1 pt.] Vattenlösliga ämnens ytaktivitet kan undersökas med hjälp av ytspänningsmätningar. Diagrammet intill visar resultatet för lösningar av tre olika ämnen (a, b, c) i vatten vid 25 °C. Vilket eller vilka av ämnena a, b och/eller c har positivt ytöverskott? b och c a och b a c a, b och c Q5: [1 pt.] I figuren ses utdrag ur FASS­texter för två inhalationsläkemedel. Ange vilket påstående som är korrekt gällande inhalationsläkemedel Inhalationssprayer kräver ingen koordinering vid administreringen vilket gör att den fungerar bra för mindre barn som har astma Laktosmonohydrat i inhalationspulverberedningen bör ha samma partikelstorlek som salbutamolpartiklarna Den partikelstorlek som används i Diskusberedningen är relativt friflytande Inhalationspulver är bland annat bra för att den kemiska hållbarheten är högre än för inhalationsspray Syftet med dessa två läkemedel är att ge en lokal effekt vilket gör att man inte får något systemiskt upptag Q6: [1 pt.] Metoprolol Sandoz är en depottablett som innehåller den blodtryckssänkande substansen metoprololsuccinat. I dess produktresumé kan man bland annat läsa följande: Varje metoprololsuccinat depottablett innehåller ett stort antal depotkorn med metoprololsuccinat. Varje korn är överdraget med en polymerfilm som kontrollerar metoprololets frisläppningshastighet. En depottablett löses snabbt upp och depotkornen sprids i magtarmkanalen och avger metoprolol i en jämn takt under en period på 20 timmar. Elimineringshalveringstiden för metoprolol är i genomsnitt 3,5 timmar (se nedan ”Metabolism och eliminering”). Efter administrering en gång dagligen är Cmax cirka två gånger högre än Cmin nivåerna. Du som expert på läkemedel tillfrågas om en tablett Metoprolol Sandoz går att dela. Vad svarar du? Ja, för även om depoteffekten försvinner så är effektdurationen för metoprolol så lång att en dosering på en tablett dagligen räcker. Nej. Enligt farmakopén får ingen typ av depottablett delas. Ja, eftersom att tabletten har en brytskåra. Tabletter utan brytskåra får aldrig delas. Nej. Istället rekommenderas att depottabletten krossas i mortel och rätt mängd vägs upp för att få korrekt dos. Ja, för Metorolol Sandoz och andra depottabletter som är uppbyggda av dragerade korn bevaras depoteffekten när tabletten delas. Q7: [1 pt.] För att läkemedel ska vara generiskt utbytbara ska de ha bedömts vara medicinskt likvärdiga av Läkemedelsverket. Vad innebär det att två läkemedel är ”medicinskt likvärdiga”? Att båda läkemedlen: ger samma exponering, vilket visas med en bioekvivalenstudie där frisättning av den aktiva substansen mäts över tid. har ett brett terapeutiskt fönster så att skillnader i plasma­ koncentration endast ger liten skillnad i effekt. uppfyller samma krav på säkerhet, effekt och kvalitet vilket presenteras som data från kliniska studier i ansökan om godkännande. ger samma exponering, vilket visas med en bioekvivalenstudie där plasmakoncentrationer av den aktiva substansen mäts över tid. innehåller samma verksamma ämne i samma styrka, har samma beredningsform och samma hjälpämnen. Q8: [1 pt.] Du läser att prevalensen av en sjukdom är 3.5% och att den kumulativa incidensen under ett år är 0.12%. Vad innebär A) prevalens respektive B) kumulativ incidens? A) Andelen sjuka i en population under ett år B) Andelen som insjuknar under ett år i en population A) Riskdifferens i en population vid en viss tidpunkt B) Etiologisk fraktion bland exponerade i en population A) Andelen friska i en population under ett år B) Andelen döda och sjuka i en population under ett år A) Andelen exponerade under ett års tid B) Andelen döda pga. en exponering under ett år A) Andelen friska i en kohortstudie under ett år B) Andelen döda i en kohortstudie under ett år Preview student view Del B Kemi ­ 12 frågor ­ Apotekare Add a new question Remaining task: Publish exam Q1: [1 pt.] För vissa läkemedelsberedningar är det är viktigt med god vattenlöslighet. Ett sätt att göra molekyler mer vattenlösliga är att utnyttja syra/bas­egenskaper. Hur ser HCl­saltet av lidokain ut vid pH 3? (Se bild intill) Som A i bilden intill Som B i bilden intill Som C i bilden intill Som D i bilden intill Som E i bilden intill Q2: [1 pt.] Vad är det rationella kemiska namnet för läkemedlet diazepam som finns på bilden? (Se bild intill) 5­Fenyl­7­kloro­1­metyl­1H­1,4­bensodiazepin­2(3H)­on 1­Fenyl­1­kloro­5­metyl­1H­1,4­bensodiazepin­2(3H)­on 5­Fenyl­7­kloro­1­metyl­1H­1,4­bensodiazepin­2(3H)­syra 5­Fenol­7­kloro­1­metyl­1H­1,4­bensodiazepin­2(3H)­syra 5­Fenol­7­kloro­1­metyl­1H­1,4­bensodiazepin­2(3H)­oat Q3: Hur ser saltet av salicylsyra ut om du tillsätter en molekvivalent av basen NaOH? [1 pt.] Som A i bilden intill Som B i bilden intill Som C i bilden intill Som D i bilden intill Som E i bilden intill Q4: [1 pt.] Läkemedel kan vara hydrofila eller lipofila. Detta påverkar deras löslighetsegenskaper och även hur de kan administreras. Det går att göra läkemedel mer lipofila genom att göra t ex prodrugs. Vilket derivat av flufenazin är mest lipofilt? (Se bild intill) Dekanoatet av flufenazin Dinatriumfosfatet av flufenazin Dikaliumfosfatet av flufenazin Natriumsuccinatet av flufenazin Kaliumsuccinatet av flufenazin Q5: [1 pt.] En LCMS­metod för att bestämma halten timolol i ögondroppar har utarbetats. Vid valideringen uppvisade metoden en precision på 15,2 % och en riktighet på 94,3 %. När metoden sedan användes för att mäta innehållet i ögondroppar av typen Fotil Forte, 5 mg/mL, blev resultatet 4,97 mg/mL. Hur ska detta resultat bedömas? Metodens precision och riktighet är tillräckligt bra för att avgöra att ögondropparna har rätt koncentration av timolol. Metodens precision och riktighet är tillräckligt bra för att avgöra att ögondropparna har för låg koncentration av timolol. Metodens precision är för dålig för att uttala sig om ögondropparnas koncentration av timolol. Metodens riktighet är för dålig för att uttala sig om ögondropparnas koncentration av timolol. Både metodens precision och riktighet är för dåliga för att uttala sig om ögondropparnas koncentration av timolol. Q6: [1 pt.] En kollega har problem med en HPLC­metod för att separera NSAID­substanser (syror med pKa­ värden mellan 3,5 och 5,1). Den föreslagna metoden är att använda en stationärfas av C18­typ tillsammans med en mobilfas bestående av 34 % fosfatbuffert pH 3,2 och 66 % acenonitril (ACN). Problemet är att alla substanser kommer ut i dödvolymen (voiden). Vilket av nedanstående förslag skulle lösa problemet? Tillsätta en positivt laddad motjon, t.ex. trietylamin, till mobilfasen Höja pH i mobilfasen Sänka pH i mobilfasen Sänka halten ACN i mobilfasen Höja halten ACN i mobilfasen Q7: [1 pt.] Beräkningar av faktiskt och teoretiskt utbyte vid laborativa extraktionsprocesser är centrala i arbetet med biologiskt aktiva substanser från naturen. Faktiskt utbyte: Hur stor del av en råvara som den erhållna substansen utgör Teoretiskt utbyte: Hur stor del av de i råvaran förekommande substanserna erhålls Vid extraktion från 1,00 kg växtråvara, med ett innehåll på 1,5% av substansen A erhålls 5 g av substansen A. Vilket av nedanstående påståenden är korrekt? Det faktiska utbytet är 50% och det teoretiska utbytet är ca 30% Det faktiska utbytet är 5% och det teoretiska utbytet är ca 3% Det faktiska utbytet är 0,5% och det teoretiska utbytet är ca 3% Det faktiska utbytet är 5% och det teoretiska utbytet är ca 30% Det faktiska utbytet är 0,5% och det teoretiska utbytet är ca 30% Q8: [1 pt.] Koagulationsfaktor VIII var det första glykosylerade proteinet som togs i bruk som läkemedel. Proteinet innehåller >2300 aminosyror, och ett flertal posttranslationella modifikationer. Vilket av följande produktionssystem lämpar sig för rekombinant produktion av koagulationsfaktor VIII, och varför? Bakterier, såsom E. coli, då de är de enda som kan utföra rätt typ av posttranslationella modifikationer. Mammalieceller, såsom CHO­celler (Chinese Hamster Ovary), då de är de enda som kan utföra rätt typ av posttranslationella modifikationer. Mammalieceller, såsom CHO­celler (Chinese Hamster Ovary), då de är de enda som kan producera proteiner med så många aminosyror. Via kemisk peptidsyntes på fast fas, då det är den enda metod som kan användas för att introducera glykosylerade aminosyror i ett protein. Jästceller, då jäst är den enda eukaryota cell som kan användas för proteinproduktion. Q9: [1 pt.] Många läkemedel har en struktur som påminner om den endogena substansens struktur. Vilken endogen substans har läkemedlet X på bilden sitt ursprung i? (Se bild intill) Serotonin Histamin Guanin Acetylkolin Adrenalin Q10: [1 pt.] Strukturen för ACE­hämmaren enalapril finns här intill. Substansen är en prodrug som genom metabolism omvandlas till sin aktiva form. Vilken struktur har den aktiva formen av enalapril? (Se bild intill) Som A i bilden intill Som B i bilden intill Som C i bilden intill Som D i bilden intill Som E i bilden intill Q11: [1 pt.] Vilka av följande betingelser ger högst extraktionsutbyte för alprenolol (pKa=9,7)? (Se bild intill) Vattenfas: 1 mL, pH 7.4, organfas: 3 mL hexan Vattenfas: 1 mL, pH: 11.4, organfas: 3 mL pentanol Vattenfas: 3 mL, pH: 11.4, organfas: 1 mL hexan Vattenfas: 1 mL, pH: 7.4, organfas: 3 mL pentanol Vattenfas: 3 mL, pH: 7.4, organfas: 1 mL hexan Q12: [1 pt.] Titrimetri är en analysteknik som används för att bestämma till exempel koncentration, moekylvikt eller renhet. Du ska titrera en lösning med cirka 0,1 M naproxen för att bestämma den exakta koncentrationen. Vilka av följande lösningar är lämpliga som titrator? (Se bild intill) 0,1000 M HCl 0,1000 M NaOH 0,1000 M NH3 0,01000 M HCl 0,01000 M NaOH Preview student view FIGURER DEL B Del B - Biovetenskap – Q14 Del B - Farmaci - Q1 1 Del B - Farmaci – Q2 Del B - Farmaci – Q3 2 Del B - Farmaci – Q4 Del B - Farmaci – Q5 3 Del B - Kemi – Q1 Del B - Kemi – Q2 Del B - Kemi – Q3 4 Del B - Kemi – Q4 Del B - Kemi – Q9 Del B - Kemi – Q10 5 Del B - Kemi – Q11 Del B - Kemi – Q12 6 Del C Vetenskaplig artikel ­ 11 frågor ­ Apotekare Add a new question Remaining task: Publish exam Q1: Vad är detta för typ av artikel? [1 pt.] Översiktsartikel Metaanalys Orginalartikel Fallrapport Ledare Q2: De huvudsakliga exklusionskriterierna inkuderade bland annat: [1 pt.] Behov av antikoagulantia av andra orsaker än förmaksarytmi, nyligen genomgången stroke, njursvikt Behov av antikoagulantia av andra orsaker än förmaksarytmi, hjärtsvikt, njursvikt Behov av antikoagulantia av andra orsaker än förmaksarytmi, diabetes, njursvikt Behov av trombolytika, diabetes, hypertoni, njursvikt Behov av trombolytika av andra orsaker, nyligen genomgången stroke, njursvikt Q3: Nämn en av riskfaktorerna för stroke, förutom arytmi, som krävdes för att delta i studien. [1 pt.] Diabetes Lågt blodtryck Övervikt Höga blodfetter Sömnapne Q4: Patienter som behandlades med vitamin K­antagonister innan randomiseringen instruerades att: [1 pt.] fortsätta sin behandling med vitamin K­antagonister på samma sätt minska sin dos av vitamin K­antagonister höja sin dos av vitamin K­antagonister avsluta sin behandling med vitamin K­antagonister byta behandlingen till annan vitamin K­antagonist Q5: [1 pt.] Hur säkerställdes behandling med lämpligt blodförtunnande medel efter att studien var slutförd? Patienterna fick ________________ . fortsätta med samma behandling som under studien hjälp med att övergå till warfarinbehandling hjälp med att övergå till apixabanbehandling fick ingen behandling välja den behandling de upplevde bäst Q6: Hur många patienter från Europa rekryterades totalt till denna studie? [1 pt.] 1 725 patienter 2 249 patienter 3 672 patienter 7 343 patienter 18 201 patineter Q7: Var förekomsten av biverkningar och oönskade händelser högre i någon grupp? [1 pt.] Ja, 50% högre i apixabangruppen Ja, 50% högre i warfaringruppen Ja, 25% högre i warfaringruppen Nej, förekomsten av alla biverkningar var ungefär lika Nej, förekomsten var ungefär lika men enbart gällande svåra biverkningar Q8: Vilket var ett av de största fynden i denna studie? [1 pt.] Apixaban ökade risken för stroke jämfört med warfarin. Apixaban minskade risken för stroke mer jämfört med warfarin. Apixaban och warfarin visade ingen skillnad i stroke­risk. Apixaban och warfarin tillsammans minskade risken för stroke. Apixaban och warfarin tillsammans ökade risken för stroke. Q9: [1 pt.] Nämn en orsak till varför bara ungefär hälften av patienterna som skulle ha nytta av Warfarin verkligen får läkemedlet? Warfarin interagerar med flera andra läkemedel. Warfarin är inte effektiv i att förebygga stroke. Warfarin får inte användas av kvinnor. Warfarin får inte användas av patienter över 75 år. Warfarin får bara användas parenteralt. Q10: [1 pt.] Vilka var en av fördelarna med att använda apixaban jämfört med warfarin? Apixaban kostar mindre än warfarin. Apixaban behöver endast tas en gång per dag. Apixaban kräver inte monitorering. Apixaban har inga biverkningar. Apixaban är lättare att svälja. Q11: [1 pt.] Vilka andra perorala antikoagulantia har tidigare visats ha bra förebyggande effekt mot stroke utan att behöva monitorera effekten? Dabigatran och rivaroxaban Heparin och tirofiban Dalteparin och abciximab Alteplas och tirofiban Dalteparin och heparin Preview student view The n e w e ng l a n d j o u r na l of m e dic i n e original article Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation Christopher B. Granger, M.D., John H. Alexander, M.D., M.H.S., John J.V. McMurray, M.D., Renato D. Lopes, M.D., Ph.D., Elaine M. Hylek, M.D., M.P.H., Michael Hanna, M.D., Hussein R. Al-Khalidi, Ph.D., Jack Ansell, M.D., Dan Atar, M.D., Alvaro Avezum, M.D., Ph.D., M. Cecilia Bahit, M.D., Rafael Diaz, M.D., J. Donald Easton, M.D., Justin A. Ezekowitz, M.B., B.Ch., Greg Flaker, M.D., David Garcia, M.D., Margarida Geraldes, Ph.D., Bernard J. Gersh, M.D., Sergey Golitsyn, M.D., Ph.D., Shinya Goto, M.D., Antonio G. Hermosillo, M.D., Stefan H. Hohnloser, M.D., John Horowitz, M.D., Puneet Mohan, M.D., Ph.D., Petr Jansky, M.D., Basil S. Lewis, M.D., Jose Luis Lopez-Sendon, M.D., Prem Pais, M.D., Alexander Parkhomenko, M.D., Freek W.A. Verheugt, M.D., Ph.D., Jun Zhu, M.D., and Lars Wallentin, M.D., Ph.D., for the ARISTOTLE Committees and Investigators* A bs t r ac t Background Vitamin K antagonists are highly effective in preventing stroke in patients with atrial fibrillation but have several limitations. Apixaban is a novel oral direct factor Xa inhibitor that has been shown to reduce the risk of stroke in a similar population in comparison with aspirin. Methods The authors’ affiliations are listed in the Appendix. Address reprint requests to Dr. Granger at the Duke Clinical Research Institute, Duke University Medical Center, DUMC Box 3850, Durham, NC 27715, or at [email protected]. In this randomized, double-blind trial, we compared apixaban (at a dose of 5 mg twice daily) with warfarin (target international normalized ratio, 2.0 to 3.0) in 18,201 patients with atrial fibrillation and at least one additional risk factor for stroke. The primary outcome was ischemic or hemorrhagic stroke or systemic embolism. The trial was designed to test for noninferiority, with key secondary objectives of testing for superiority with respect to the primary outcome and to the rates of major bleeding and death from any cause. *The members of the steering committee, as well as other committee members and investi­gators in the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) study, are listed in the Supplementary Appendix, available at NEJM.org. Results This article (10.1056/NEJMoa1107039) was published on August 28, 2011, at NEJM .org. The median duration of follow-up was 1.8 years. The rate of the primary outcome was 1.27% per year in the apixaban group, as compared with 1.60% per year in the warfarin group (hazard ratio with apixaban, 0.79; 95% confidence interval [CI], 0.66 to 0.95; P<0.001 for noninferiority; P = 0.01 for superiority). The rate of major bleeding was 2.13% per year in the apixaban group, as compared with 3.09% per year in the warfarin group (hazard ratio, 0.69; 95% CI, 0.60 to 0.80; P<0.001), and the rates of death from any cause were 3.52% and 3.94%, respectively (hazard ratio, 0.89; 95% CI, 0.80 to 0.99; P = 0.047). The rate of hemorrhagic stroke was 0.24% per year in the apixaban group, as compared with 0.47% per year in the warfarin group (hazard ratio, 0.51; 95% CI, 0.35 to 0.75; P<0.001), and the rate of ischemic or uncertain type of stroke was 0.97% per year in the apixaban group and 1.05% per year in the warfarin group (hazard ratio, 0.92; 95% CI, 0.74 to 1.13; P = 0.42). N Engl J Med 2011. Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. Conclusions In patients with atrial fibrillation, apixaban was superior to warfarin in preventing stroke or systemic embolism, caused less bleeding, and resulted in lower mortality. (Funded by Bristol-Myers Squibb and Pfizer; ARISTOTLE ClinicalTrials.gov number, NCT00412984.) 10.1056/nejmoa1107039 nejm.org The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. 1 The n e w e ng l a n d j o u r na l P atients with atrial fibrillation are at increased risk for stroke. Warfarin and other vitamin K antagonists are highly effective treatments, reducing the risk of stroke by about two thirds, but their use is limited by a narrow therapeutic range, drug and food interactions, required monitoring, and risk of bleeding.1 A randomized trial has confirmed the effectiveness of warfarin in the current era.2 Two new oral anticoagulants have recently been shown to be equivalent or superior to warfarin in preventing stroke or systemic embolism.3,4 Apixaban is a direct oral factor Xa inhibitor with rapid absorption, a 12-hour half-life, and 25% renal excretion.5 In patients with atrial fibrillation who were not candidates for vitamin K antagonists, apixaban, as compared with aspirin, reduced the rate of stroke or systemic embolism by 55% without increasing the risk of major bleeding.6 In the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) trial,7 we compared apixaban with warfarin for the prevention of stroke or systemic embolism in patients with atrial fibrillation and at least one additional risk factor for stroke. Me thods Study Oversight The trial was designed and led by a steering committee that included academic investigators and representatives of the sponsors (Bristol-Myers Squibb and Pfizer). Approval by the appropriate ethics committees was obtained at all sites. All patients provided written informed consent. The primary analyses were performed both at BristolMyers Squibb and at the Duke Clinical Research Institute. All the authors participated in the design of the trial and the planning of the analyses. The first author wrote the first draft of the manuscript, and all the authors participated in subsequent revisions (with no writing assistance other than copy editing) and approved the final version of the manuscript. The trial protocol and statistical analysis plan are available with the full text of this article at NEJM.org. All the authors assume responsibility for the accuracy and completeness of the data and the analyses and for the fidelity of the study to the protocol. 2 of m e dic i n e Trial Design The trial design has been reported previously.7 With the use of a double-blind, double-dummy design, we randomly assigned patients to treatment with apixaban or dose-adjusted warfarin. The primary objective was to determine whether apixaban was noninferior to warfarin in reducing the rate of stroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic embolism among patients with atrial fibrillation and at least one other risk factor for stroke. The primary safety outcome was major bleeding, according to the criteria of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Key secondary objectives were to determine whether apixaban was superior to warfarin with respect to the primary outcome and to the rates of major bleeding and death from any cause. To control the overall type I error, prespecified hierarchical sequential testing was performed first on the primary outcome for noninferiority, then on the primary outcome for superiority, then on major bleeding, and finally on death from any cause. Study Population Eligible patients had atrial fibrillation or flutter at enrollment or two or more episodes of atrial fibrillation or flutter, as documented by electrocardiography, at least 2 weeks apart in the 12 months before enrollment. In addition, at least one of the following risk factors for stroke was required: an age of at least 75 years; previous stroke, transient ischemic attack, or systemic embolism; symptomatic heart failure within the previous 3 months or left ventricular ejection fraction of no more than 40%; diabetes mellitus; or hypertension requiring pharmacologic treatment. Key exclusion criteria were atrial fibrillation due to a reversible cause, moderate or severe mitral stenosis, conditions other than atrial fibrillation that required anticoagulation (e.g., a prosthetic heart valve), stroke within the previous 7 days, a need for aspirin at a dose of >165 mg a day or for both aspirin and clopidogrel, and severe renal insufficiency (serum creatinine level of >2.5 mg per deciliter [221 µmol per liter] or calculated creatinine clearance of <25 ml per minute).7 Patients were classified as not having received warfarin previously if they had used warfarin or another vitamin K antagonist for no more than 30 consecutive days. Investigators at 10.1056/nejmoa1107039 nejm.org The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. apixaban vs. warfarin for atrial fibrillation all study centers were encouraged to enroll a siz- lasting at least 24 hours and was categorized as able proportion of patients (≥40%) who had not ischemic (with or without hemorrhagic transformation), hemorrhagic, or of uncertain type (in previously received warfarin. the case of patients who did not undergo brain Randomization and Study Drugs imaging or in whom an autopsy was not perRandomization was stratified according to wheth- formed). The key secondary efficacy outcome was er patients had received warfarin previously and death from any cause. The rate of myocardial inaccording to clinical site. Apixaban or matching farction was also assessed as a secondary efficaplacebo was administered twice daily, with apix- cy outcome. aban given in 5-mg doses; 2.5-mg doses were The primary safety outcome was major bleedused in a subset of patients with two or more of ing, which was defined, according to the ISTH the following criteria: an age of at least 80 years, criteria,9 as clinically overt bleeding accompaa body weight of no more than 60 kg, or a serum nied by a decrease in the hemoglobin level of at creatinine level of 1.5 mg per deciliter (133 µmol least 2 g per deciliter or transfusion of at least per liter) or more. Warfarin (or matching place- 2 units of packed red cells, occurring at a critical bo) was provided as 2-mg tablets and was ad- site, or resulting in death. The secondary safety justed to achieve a target international normal- outcome was a composite of major bleeding and ized ratio (INR) of 2.0 to 3.0. Patients who were clinically relevant nonmajor bleeding, which was receiving a vitamin K antagonist before random- defined as clinically overt bleeding that did not ization were instructed to discontinue the drug satisfy the criteria for major bleeding and that 3 days before randomization, and the study drug led to hospital admission, physician-guided medwas initiated when the INR was less than 2.0. ical or surgical treatment, or a change in antiINRs were monitored with the use of a blinded, thrombotic therapy. Other safety outcomes inencrypted, point-of-care INR device. An algo- cluded any bleeding, other adverse events, and rithm was provided to guide the adjustment of liver-function abnormalities. the warfarin dose. The time that patients’ INRs The primary and secondary efficacy and safety were within the therapeutic range was calculated outcomes were adjudicated on the basis of preby the Rosendaal method.8 A program was im- specified criteria by a clinical-events committee plemented to improve the quality of INR control whose members were not aware of study-group through education and feedback at the site and assignments. For details, see the Supplementary Appendix, available at NEJM.org. country levels. An algorithm was provided to manage temporary discontinuations of the study drug around Statistical Analysis the time of interventional procedures while main- The primary noninferiority hypothesis required taining concealment of the group assignments. that apixaban preserve at least 50% of the relative At the end of the trial, when patients discontin- reduction in the risk of stroke or systemic emboued the study drug, guidance was provided in lism associated with warfarin (62%) in six previmaking the transition to open-label warfarin ous, major randomized, controlled trials.10 This while maintaining concealment of the treatment hypothesis provided a lower 95% confidence inassignments and ensuring appropriate anticoagu- terval of 1.88 for the relative risk with placebo as lation. In addition to monthly study visits focus- compared with warfarin, and one half of this ing on control of the INR, visits every 3 months value was 1.44 (or 1.38 on a log scale). We estiincluded an assessment of clinical outcomes and mated that with the occurrence of the primary adverse events. For each patient who was lost to outcome in 448 patients, the study would have follow-up or who withdrew consent, attempts 90% power to ensure that the upper boundary of were made to determine vital status at the end the 99% confidence interval for the relative risk of the trial. would be less than 1.44 and that the upper boundary of the 95% confidence interval for the Study Outcomes relative risk would be less than 1.38, on the asThe primary efficacy outcome was stroke or sys- sumption that apixaban and warfarin had identitemic embolism. Stroke was defined as a focal cal effects. On the basis of the overall event rate neurologic deficit, from a nontraumatic cause, during the trial, we planned to recruit 18,000 pa10.1056/nejmoa1107039 nejm.org The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. 3 The n e w e ng l a n d j o u r na l tients in order to reach this number of events with approximately 2 years of follow-up. An independent data and safety monitoring committee reviewed the accumulating trial data, with one prespecified interim analysis for efficacy. The primary and key secondary analyses were performed with the use of the Cox proportionalhazards model, with previous warfarin status and geographic region (North America, South America, Europe, or Asian Pacific) used as strata in the model. The primary and secondary efficacy analyses included all patients who underwent of m e dic i n e randomization (intention-to-treat population) and included all events from the time of randomization until the cutoff date for efficacy outcomes (predefined as January 30, 2011). The analyses of bleeding events included all patients who received at least one dose of a study drug and included all events from the time the first dose of a study drug was received until 2 days after the last dose was received. In a modified intentionto-treat sensitivity analysis, we analyzed bleeding events that occurred in patients who received at least one dose of a study drug and included all Table 1. Baseline Characteristics of the Patients.* Apixaban (N = 9120) Characteristic Warfarin (N = 9081) Age — yr Median 70 70 63–76 63–76 3234 (35.5) 3182 (35.0) 2249 (24.7) 2225 (24.5) Latin America 1743 (19.1) 1725 (19.0) Europe 3672 (40.3) 3671 (40.4) Asian Pacific 1456 (16.0) 1460 (16.1) Interquartile range Female sex — no. (%) Region — no. (%) North America Systolic blood pressure — mm Hg Median Interquartile range 130 130 120–140 120–140 Weight — kg Median 82 82 70–96 70–95 Prior myocardial infarction — no. (%) 1319 (14.5) 1266 (13.9) Prior clinically relevant or spontaneous bleeding — no. (%) 1525 (16.7) 1515 (16.7) 386 (4.2) 367 (4.0) Interquartile range History of fall within previous year — no. (%) Type of atrial fibrillation — no. (%) Paroxysmal 1374 (15.1) 1412 (15.5) Persistent or permanent 7744 (84.9) 7668 (84.4) 5208 (57.1) 5193 (57.2) Prior use of vitamin K antagonist for >30 consecutive days — no. (%) Qualifying risk factors Age ≥75 yr — no. (%) 2850 (31.2) 2828 (31.1) Prior stroke, TIA, or systemic embolism — no. (%) 1748 (19.2) 1790 (19.7) Heart failure or reduced left ventricular ejection fraction — no. (%) 3235 (35.5) 3216 (35.4) Diabetes — no. (%) 2284 (25.0) 2263 (24.9) Hypertension requiring treatment — no. (%) 7962 (87.3) 7954 (87.6) 2.1±1.1 2.1±1.1 ≤1 3100 (34.0) 3083 (34.0) 2 3262 (35.8) 3254 (35.8) ≥3 2758 (30.2) 2744 (30.2) CHADS2 score Mean Distribution — no. (%) 4 10.1056/nejmoa1107039 nejm.org The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. apixaban vs. warfarin for atrial fibrillation Table 1. (Continued.) Apixaban (N = 9120) Warfarin (N = 9081) ACE inhibitor or ARB 6464 (70.9) 6368 (70.1) Amiodarone 1009 (11.1) 1042 (11.5) Beta-blocker 5797 (63.6) 5685 (62.6) Aspirin 2859 (31.3) 2773 (30.5) 170 (1.9) 168 (1.9) Digoxin 2916 (32.0) 2912 (32.1) Calcium blocker 2744 (30.1) 2823 (31.1) Statin 4104 (45.0) 4095 (45.1) Characteristic Medications at time of randomization — no. (%) Clopidogrel Nonsteroidal antiinflammatory agent 752 (8.2) 768 (8.5) 1683 (18.5) 1667 (18.4) Normal, >80 ml/min 3761 (41.2) 3757 (41.4) Mild impairment, >50 to 80 ml/min 3817 (41.9) 3770 (41.5) Moderate impairment (>30 to 50 ml/min) 1365 (15.0) 1382 (15.2) Gastric antacid drugs Renal function, creatinine clearance — no. (%) Severe impairment (≤30 ml/min) 137 (1.5) 133 (1.5) Not reported 40 (0.4) 39 (0.4) *Plus–minus values are means ±SD. None of the characteristics differed significantly between the groups (P>0.05 for all comparisons). ACE denotes angiotensin-converting enzyme, ARB angiotensin-receptor blocker, and TIA transient ische­ mic attack. Table 2. Efficacy Outcomes.* Apixaban Group (N = 9120) Outcome Patients with Event Event Rate Warfarin Group (N = 9081) Patients with Event Event Rate Hazard Ratio (95% CI) P Value no. %/yr no. %/yr 212 1.27 265 1.60 0.79 (0.66–0.95) 0.01 Stroke 199 1.19 250 1.51 0.79 (0.65–0.95) 0.01 Ischemic or uncertain type of stroke 162 0.97 175 1.05 0.92 (0.74–1.13) 0.42 40 0.24 78 0.47 0.51 (0.35–0.75) <0.001 Primary outcome: stroke or systemic embolism Hemorrhagic stroke Systemic embolism 15 0.09 17 0.10 0.87 (0.44–1.75) 0.70 603 3.52 669 3.94 0.89 (0.80–0.998) 0.047 752 4.49 837 5.04 0.89 (0.81–0.98) 0.02 90 0.53 102 0.61 0.88 (0.66–1.17) 0.37 Stroke, systemic embolism, myocardial infarction, or death from any cause 810 4.85 906 5.49 0.88 (0.80–0.97) 0.01 Pulmonary embolism or deep-vein thrombosis 7 0.04 9 0.05 0.78 (0.29–2.10) 0.63 Key secondary efficacy outcome: death from any cause Other secondary outcomes Stroke, systemic embolism, or death from any cause Myocardial infarction *Analyses were performed on data from the intention-to-treat population and included all events through the cutoff date for efficacy outcomes of January 30, 2011; comparisons of the primary outcome and of death from any cause were analyzed as part of hierarchical sequence testing (starting with testing the primary outcome for noninferiority, then the primary outcome for superiority, then major bleeding, and finally death from any cause), to control the type I error. 10.1056/nejmoa1107039 nejm.org The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. 5 The n e w e ng l a n d j o u r na l A Primary Outcome: Stroke or Systemic Embolism 4 Patients with Event (%) 100 Warfarin 3 80 Apixaban 2 60 1 40 0 0 6 12 Hazard ratio, 0.79 (95% CI, 0.66–0.95) P=0.01 20 0 0 6 12 18 24 30 18 24 30 6051 5972 3464 3405 1754 1768 Months No. at Risk Apixaban Warfarin 9120 9081 8726 8620 8440 8301 B Major Bleeding 8 Patients with Event (%) 100 Warfarin 6 80 4 Apixaban 60 2 40 0 0 6 12 Hazard ratio, 0.69 (95% CI, 0.60–0.80) P<0.001 20 0 0 6 12 18 24 30 18 24 30 5365 5196 3048 2956 1515 1491 Months No. at Risk Apixaban Warfarin 9088 9052 8103 7910 7564 7335 Figure 1. Kaplan–Meier Curves for the Primary Efficacy and Safety Outcomes. The primary efficacy outcome (Panel A) was stroke or systemic embolism. The primary safety outcome (Panel B) was major bleeding, as defined according to the criteria of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. The inset in each panel shows the same data on an enlarged segment of the y axis. of m e dic i n e the apixaban group and 9081 to the warfarin group. The two groups were well balanced with respect to baseline characteristics (Table 1). The median age was 70 years; 35.3% of the patients were women, and the mean CHADS2 score was 2.1. (The CHADS2 score, an index of the risk of stroke in patients with atrial fibrillation, ranges from 1 to 6, with higher scores indicating a greater risk of stroke.) Approximately 57% of the patients had previously received a vitamin K antagonist, and 19% had had a previous stroke, transient ischemic attack, or systemic embolism. Data on vital status at the end of the trial were missing for 380 patients (2.1%). The absence of data on vital status was due to withdrawal of consent in the case of 92 patients in the apixaban group (1.0%) and 107 patients in the warfarin group (1.2%) and was due to loss to follow-up in the case of 35 patients in the apixaban group (0.4%) and 34 in the warfarin group (0.4%). Study Drugs A reduced dose of apixaban (2.5 mg twice daily) or placebo was administered in 428 patients in the apixaban group (4.7%) and 403 in the placebo group (4.4%). Fewer patients in the apixaban group than in the warfarin group discontinued a study drug before the end of the study: 25.3% of the patients in the apixaban group, with 3.6% of the discontinuations due to death, versus 27.5% of patients in the placebo group, with 3.8% due to death (P = 0.001). Patients in the warfarin group had an INR in the therapeutic range (2.0 to 3.0) for a median of 66.0% of the time and a mean of 62.2% of the time, after the exclusion of INR values during the first 7 days after randomization and during study-drug interruptions. Primary Outcome The primary outcome of stroke or systemic embolism occurred in 212 patients in the apixaban group (1.27% per year) as compared with 265 patients in the warfarin group (1.60% per year) (hazard ratio in the apixaban group, 0.79; 95% confidence interval [CI], 0.66 to 0.95; P<0.001 for noninferiority and P = 0.01 for superiority) (Table 2 and Fig. 1A). The rate of hemorrhagic stroke was 49% lower in the apixaban group than in the R e sult s warfarin group, and the rate of ischemic or unPatients and Follow-up certain type of stroke was 8% lower in the apixaFrom December 19, 2006, through April 2, 2010, ban group than in the warfarin group (Table 2). we recruited 18,201 patients at 1034 clinical sites Fatal or disabling stroke occurred in 84 patients in 39 countries. A total of 9120 were assigned to in the apixaban group (0.50% per year) as comevents from the time of randomization until January 30, 2011. All reported P values for noninferiority are one-sided, and all reported P values for superiority are two-sided. All statistical analyses were performed with the use of SAS software, version 9.0 (SAS Institute). 6 10.1056/nejmoa1107039 nejm.org The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. apixaban vs. warfarin for atrial fibrillation Table 3. Bleeding Outcomes and Net Clinical Outcomes.* Apixaban Group (N = 9088) Outcome Primary safety outcome: ISTH major bleeding† Patients with Event Event Rate Warfarin Group (N = 9052) Patients with Event Event Rate Hazard Ratio (95% CI) P Value no. %/yr no. %/yr 327 2.13 462 3.09 0.69 (0.60–0.80) <0.001 52 0.33 122 0.80 0.42 (0.30–0.58) <0.001 0.004 Intracranial Other location 275 1.79 340 2.27 0.79 (0.68–0.93) Gastrointestinal 105 0.76 119 0.86 0.89 (0.70–1.15) 0.37 613 4.07 877 6.01 0.68 (0.61–0.75) <0.001 Major or clinically relevant nonmajor bleeding GUSTO severe bleeding 80 0.52 172 1.13 0.46 (0.35–0.60) <0.001 GUSTO moderate or severe bleeding 199 1.29 328 2.18 0.60 (0.50–0.71) <0.001 TIMI major bleeding 148 0.96 256 1.69 0.57 (0.46–0.70) <0.001 239 1.55 370 2.46 0.63 (0.54–0.75) <0.001 2356 18.1 3060 25.8 0.71 (0.68–0.75) <0.001 TIMI major or minor bleeding Any bleeding Net clinical outcomes Stroke, systemic embolism, or major bleeding Stroke, systemic embolism, major bleeding, or death from any cause 521 3.17 666 4.11 0.77 (0.69–0.86) <0.001 1009 6.13 1168 7.20 0.85 (0.78–0.92) <0.001 *The bleeding outcomes were assessed in patients who received at least one dose of a study drug and events that occurred from the time the patients received the first dose of the study drug through 2 days after they received the last dose. The net clinical outcome includes all efficacy outcomes through the cutoff date for the efficacy analysis and bleeding outcomes that occurred from the time the patients received the first dose of the study drug through 2 days after they received the last dose. GUSTO denotes Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries, and TIMI Thrombolysis in Myocardial Infarction. †The comparison of the primary safety outcome of bleeding according to the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) criteria is in the hierarchical sequence preserving a type I error. pared with 117 patients in the warfarin group (0.71% per year) (hazard ratio, 0.71; 95% CI, 0.54 to 0.94). Ischemic stroke occurred in 149 patients in the apixaban group and in 155 patients in the warfarin group, and an unknown type of stroke occurred in 14 patients in the apixaban group and 21 patients in the warfarin group. Among the patients with ischemic strokes, hemorrhagic transformation occurred in 12 patients in the apixaban group and 20 patients in the warfarin group. Fatal stroke occurred in 42 patients in the apixaban group and 67 patients in the warfarin group. Key Secondary and Other Efficacy Outcomes The rate of death from any cause was lower in the apixaban group than in the warfarin group (3.52% per year vs. 3.94% per year; hazard ratio, 0.89; 95% CI, 0.80 to 0.99; P = 0.047). The rate of death from cardiovascular causes (including death from hemorrhagic stroke) was 1.80% per year in the apixaban group and 2.02% per year in the warfarin group (hazard ratio, 0.89; 95% CI, 0.76 to 1.04), and the rate of death from noncardiovascular causes (including fatal bleeding other than that from hemorrhagic stroke) was 1.14% per year in the apixaban group and 1.22% per year in the warfarin group (hazard ratio, 0.93; 95% CI, 0.77 to 1.13). The rate of myocardial infarction was lower in the apixaban group than in the warfarin group, but the difference was not significant (Table 2). Bleeding Major bleeding, as defined according to ISTH criteria, occurred in 327 patients in the apixaban group (2.13% per year), as compared with 462 patients in the warfarin group (3.09% per year) (hazard ratio, 0.69; 95% CI, 0.60 to 0.80; P<0.001) (Table 3 and Fig. 1B). There appeared to be an even greater reduction in the rate of serious bleeding as defined according to the Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) criteria for severe bleeding and according to the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) criteria for major bleeding (Table 3). The 10.1056/nejmoa1107039 nejm.org The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. 7 The n e w e ng l a n d j o u r na l of m e dic i n e A Primary Efficacy Outcome: Stroke and Systemic Embolism Subgroup No. of Patients Apixaban 18,201 212 (1.27) Warfarin P Value for Interaction Hazard Ratio (95% CI) no. of events (%/yr) All patients Prior use of warfarin or other vitamin K antagonist Yes No Age <65 yr 65 to <75 yr ≥75 yr Sex Male Female Weight ≤60 kg >60 kg Type of atrial fibrillation Permanent or persistent Paroxysmal Prior stroke or TIA Yes No Diabetes mellitus Yes No Heart failure Yes No CHADS2 score ≤1 2 ≥3 Level of renal impairment Severe or moderate Mild No impairment Apixaban dose 2.5 mg twice daily or placebo 5 mg twice daily or placebo Geographic region North America Latin America Europe Asian Pacific Aspirin use at randomization Yes No 265 (1.60) 0.39 10,401 7,800 102 (1.1) 110 (1.5) 138 (1.5) 127 (1.8) 5,471 7,052 5,678 51 (1.0) 82 (1.3) 79 (1.6) 44 (0.9) 112 (1.7) 109 (2.2) 11,785 6,416 132 (1.2) 80 (1.4) 160 (1.5) 105 (1.8) 1,985 16,154 34 (2.0) 177 (1.2) 52 (3.2) 212 (1.4) 15,412 2,786 191 (1.4) 21 (0.8) 235 (1.7) 30 (1.1) 3,436 14,765 73 (2.5) 139 (1.0) 98 (3.2) 167 (1.2) 4,547 13,654 57 (1.4) 155 (1.2) 75 (1.9) 190 (1.5) 5,541 12,660 70 (1.4) 142 (1.2) 79 (1.6) 186 (1.6) 6,183 6,516 5,502 44 (0.7) 74 (1.2) 94 (1.9) 51 (0.9) 82 (1.4) 132 (2.8) 3,017 7,587 7,518 54 (2.1) 87 (1.2) 70 (1.0) 69 (2.7) 116 (1.7) 79 (1.1) 831 17,370 12 (1.7) 200 (1.3) 22 (3.3) 243 (1.5) 4,474 3,468 7,343 2,916 42 (1.0) 43 (1.4) 75 (1.1) 52 (2.0) 56 (1.3) 52 (1.8) 77 (1.1) 80 (3.1) 5,632 12,569 70 (1.3) 142 (1.2) 94 (1.9) 171 (1.5) 0.12 0.60 0.26 0.70 0.71 0.71 0.50 0.45 0.72 0.22 0.44 0.44 0.25 0.50 Apixaban Better 1.00 2.00 Warfarin Better Figure 2. Relative Risks of the Primary Efficacy and Safety Outcomes, According to Major Prespecified Subgroups. Prespecified subgroups not included in the figure were subgroups according to race, ethnic group, body-mass index, number of risk factors, age of 75 years or more, and use or nonuse of clopidogrel at the time of randomization, as well as subgroups of women according to age group. Heart failure was defined as symptomatic heart failure or a left ventricular ejection fraction of 40% or less. The CHADS2 score, an index of the risk of stroke in patients with atrial fibrillation, ranges from 1 to 6, with higher scores indicating a greater risk of stroke. TIA denotes transient ischemic attack. 8 10.1056/nejmoa1107039 nejm.org The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. apixaban vs. warfarin for atrial fibrillation B Major Bleeding Subgroup No. of Patients Apixaban 18,140 327 (2.13) Warfarin P Value for Interaction Hazard Ratio (95% CI) no. of events (%/yr) All patients Prior use of warfarin or other vitamin K antagonist Yes No Age <65 yr 65 to <75 yr ≥75 yr Sex Male Female Weight ≤60 kg >60 kg Type of atrial fibrillation Permanent or persistent Paroxysmal Prior stroke or TIA Yes No Diabetes mellitus Yes No Heart failure Yes No CHADS2 score ≤1 2 ≥3 Level of renal impairment Severe or moderate Mild No impairment Apixaban dose 2.5 mg twice daily or placebo 5 mg twice daily or placebo Geographic region North America Latin America Europe Asian Pacific Aspirin use at randomization Yes No 462 (3.09) 0.50 10,376 7,764 185 (2.1) 142 (2.2) 274 (3.2) 188 (3.0) 5,455 7,030 5,655 56 (1.2) 120 (2.0) 151 (3.3) 72 (1.5) 166 (2.8) 224 (5.2) 11,747 6,393 225 (2.3) 102 (1.9) 294 (3.0) 168 (3.3) 1,978 16,102 36 (2.3) 290 (2.1) 62 (4.3) 398 (3.0) 15,361 2,776 283 (2.2) 44 (1.9) 402 (3.2) 60 (2.6) 3,422 14,718 77 (2.8) 250 (2.0) 106 (3.9) 356 (2.9) 4,526 13,614 112 (3.0) 215 (1.9) 114 (3.1) 348 (3.1) 5,527 12,613 87 (1.9) 240 (2.2) 137 (3.1) 325 (3.1) 6,169 6,492 5,479 76 (1.4) 125 (2.3) 126 (2.9) 126 (2.3) 163 (3.0) 173 (4.2) 3,005 7,565 7,496 73 (3.2) 157 (2.5) 96 (1.5) 142 (6.4) 199 (3.2) 119 (1.8) 826 17,314 20 (3.3) 307 (2.1) 37 (6.7) 425 (3.0) 4,463 3,460 7,313 2,904 106 (2.8) 60 (2.1) 110 (1.7) 51 (2.1) 137 (3.6) 94 (3.5) 135 (2.2) 96 (4.1) 5,608 12,532 129 (2.7) 198 (1.9) 164 (3.7) 298 (2.8) 0.64 0.08 0.22 0.75 0.71 0.003 0.30 0.40 0.03 0.21 0.16 0.40 0.25 0.50 Apixaban Better rate of intracranial hemorrhage was 0.33% per year in the apixaban group and 0.80% per year in the warfarin group (hazard ratio, 0.42; 95% CI, 0.30 to 0.58; P<0.001), and the rate of any bleeding was 25.8% per year in the warfarin group and 1.00 2.00 Warfarin Better 18.1% per year in the apixaban group, an absolute reduction of 7.7 percentage points (P<0.001). In a modified intention-to-treat sensitivity analysis that included the entire treatment period, there was a consistent 27% relative reduction in 10.1056/nejmoa1107039 nejm.org The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. 9 The n e w e ng l a n d j o u r na l the rate of major bleeding in the apixaban group, as compared with the warfarin group (P<0.001). Fatal bleeding (including fatal hemorrhagic stroke), as evaluated in the intention-to-treat analysis, occurred in 34 patients in the apixaban group and 55 patients in the warfarin group. Subgroups The reduction in the primary outcome with apixaban was consistent across all major subgroups (Fig. 2), and statistical tests for interaction were not significant (P>0.10) for all of the 21 predefined subgroups. With respect to the outcome of major bleeding, the only baseline characteristics for which the interaction was significant were diabetes status and renal function, with a greater reduction in bleeding among patients who did not have diabetes (P = 0.003 for interaction) and among patients with moderate or severe renal impairment (P = 0.03 for interaction). Overall Safety Outcomes Adverse events occurred in almost equal proportions of patients in the apixaban group and in the warfarin group (81.5% of the patients in the apixaban group and 83.1% of patients in the warfarin group), as did serious adverse events (35.0% and 36.5% in the two groups, respectively) (for details, see the Supplementary Appendix). The rates of abnormalities on liver-function testing and liver-related serious adverse events were similar in the two groups. Discussion In patients with atrial fibrillation and at least one additional risk factor for stroke, the use of apixaban, as compared with warfarin, significantly reduced the risk of stroke or systemic embolism by 21%, major bleeding by 31%, and death by 11%. For every 1000 patients treated for 1.8 years, apixaban, as compared with warfarin, prevented a stroke in 6 patients, major bleeding in 15 patients, and death in 8 patients. The predominant effect on stroke prevention was on hemorrhagic stroke, with prevention of a hemorrhagic stroke in 4 patients per 1000 and prevention of an ischemic or unknown type of stroke in 2 patients per 1000. The results were consistent in subgroups according to geographic region, status with respect to previous warfarin exposure, age, sex, level of renal impairment, and risk factors for stroke, as 10 of m e dic i n e well as in other predefined subgroups. Apixaban had an acceptable side-effect profile, with no unexpected side effects, and the rate of discontinuation of the study drug was lower in the apixaban group than in the warfarin group. Warfarin is highly effective in preventing stroke in patients with atrial fibrillation but is associated with a variable response, has drug and food interactions, requires regular monitoring for dose adjustment, and carries a risk of bleeding (including intracranial hemorrhage). In part because of these limitations, only about half of patients who would benefit from warfarin therapy actually receive the drug.11 The alternative treatment regimen with apixaban (at a dose of 5 mg twice daily), which does not require anticoagulation monitoring, not only is more effective than warfarin for stroke prevention but also accomplishes this goal at a substantially lower risk of bleeding and with lower rates of discontinuation. These findings are supported by the results of the Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid [ASA] to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment trial (AVERROES; ClinicalTrials.gov number, NCT00496769),6 in which the same apixaban regimen, as compared with low-dose aspirin, was shown to substantially reduce the risk of stroke without any difference in the rates of major bleeding and with lower rates of discontinuation. Although major bleeding was less common with apixaban, at a dose of 5 mg twice daily, than with warfarin in patients with atrial fibrillation, the use of the same dose of apixaban, as compared with placebo, resulted in more bleeding in patients with acute coronary syndromes who were receiving both aspirin and clopidogrel.12 The significant reduction in mortality observed in our study was consistent with trends toward lower rates of death among patients receiving apixaban than among those receiving aspirin in the AVERROES trial. Two alternative oral anticoagulants, the direct thrombin inhibitor dabigatran3 and the factor Xa inhibitor rivaroxaban,4 have recently been shown in randomized clinical trials to be at least as effective as warfarin in preventing stroke. Each of these agents, like apixaban, has the major advantage of convenience, since there is no need for anticoagulation monitoring. In the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy trial (RE-LY, NCT00262600) the oral di- 10.1056/nejmoa1107039 nejm.org The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. apixaban vs. warfarin for atrial fibrillation rect thrombin inhibitor dabigatran administered In conclusion, in patients with atrial fibrillain two doses per day was compared with open- tion, apixaban was superior to warfarin in prelabel warfarin. The 150-mg dose of dabigatran venting stroke or systemic embolism, caused less administered twice daily, as compared with war- bleeding, and resulted in lower mortality. Supported by Bristol-Myers Squibb and Pfizer. farin, was shown to reduce the rate of stroke, Dr. Granger reports receiving grants from AstraZeneca, including ischemic or unspecified stroke, with a Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, the Medtronic Founsimilar overall rate of bleeding, although the dation, Merck, Sanofi-Aventis, Astellas, and the Medicines Comrate of gastrointestinal bleeding was increased. pany, consulting fees from AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Hoffmann-La Roche, Novartis, Otsuka PharThe 110-mg dose administered twice daily was maceutical, Sanofi-Aventis, and the Medicines Company, and associated with a rate of stroke that was similar support from the Medtronic Foundation and Merck for travel, to that with warfarin but with a lower rate of accommodations, or meeting expenses; Dr. Alexander, receiving grants from Merck/Schering-Plough and Regado Biosciences and major bleeding. Both doses resulted in lower consulting fees from Merck/Schering-Plough, AstraZeneca, rates of intracranial hemorrhage. In our study, Boehringer Ingelheim, Ortho-McNeil-Janssen, PolyMedix, Regado apixaban at a dose of 5 mg twice daily (with the Biosciences, and Bayer; Dr. Lopes, receiving grants from BristolMyers Squibb, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, and Daiichi recommendation to use a reduced dose in pa- Sankyo and consulting fees from Bristol-Myers Squibb; Dr. tients with a predicted higher drug exposure) Hylek, receiving consulting fees from Johnson & Johnson, Boehappears to combine the advantages of each of ringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Merck, Pfizer, and Ortho-McNeil-Janssen and lecture fees from Boehthe two doses of dabigatran, with both a greater ringer Ingelheim; Dr. Hanna, being an employee of Bristoloverall reduction in the rate of stroke and a Myers Squibb and receiving stock as part of his compensation; lower rate of bleeding than the rates with warfa- Dr. Ansell, being a member of Bristol-Myers Squibb’s data and safety monitoring boards, receiving consulting fees from Orthorin. As compared with warfarin, apixaban is also McNeil-Janssen, Daiichi Sankyo, Boehringer Ingelheim, and associated with a reduction in the rate of gastro- Bristol-Myers Squibb, and receiving payments from Daiichi intestinal bleeding and with consistently lower Sankyo for developing educational presentations; Dr. Atar, receiving consulting fees or honoraria from Bristol-Myers Squibb; bleeding rates across age groups13 and all other Dr. Avezum, receiving consulting fees from Boehringer Ingelmajor subgroups. Fewer patients receiving apixa- heim and GlaxoSmithKline; Dr. Bahit, receiving consulting fees ban had a myocardial infarction than those re- or honoraria and other research support from Bristol-Myers Squibb; Dr. Diaz, receiving consulting fees or honoraria and other ceiving either warfarin (in our study) or aspirin research support from Bristol-Myers Squibb; Dr. Ezekowitz, re(in the AVERROES trial). ceiving research support, honoraria, and payments for continuRivaroxaban, the second new alternative, was ing medical education events from AstraZeneca, Amgen, Abbott, Servier, Johnson & Johnson, Pfizer, and Bristol-Myers shown to be noninferior to warfarin for the pre- Squibb; Dr. Flaker, receiving consulting fees from Boehringer vention of stroke and systemic embolism in the Ingelheim and Sanofi-Aventis and grants from Boehringer Inintention-to-treat analysis in the Rivaroxaban gelheim and Sanofi-Aventis; Dr. Garcia, receiving consulting fees from Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Boehringer Ingelheim, Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Com- and Daiichi Sankyo and payments from Boehringer Ingelheim pared with Vitamin K Antagonism for Prevention for developing educational presentations; Dr. Geraldes, being an of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrilla- employee of Bristol-Myers Squibb and receiving stock or stock options annually; Dr. Gersh, receiving consulting fees from tion (ROCKET AF, NCT00403767).4 The rates of Ortho-McNeil-Janssen, Amorcyte, Abbott Laboratories, GE intracranial hemorrhage and fatal bleeding were Healthcare, St. Jude Medical, Medispec, Merck, and Boston Scilower with rivaroxaban than with warfarin, but entific; Dr. Goto, being a board member of Bristol-Myers Squibb and Sanofi-Aventis, receiving grants from Boehringer Ingelthere was no advantage with respect to other heim, Otuska, Eisai, Sanofi-Aventis, and Daiichi Sankyo, conmajor bleeding. The differences between our sulting fees from Eisai, lecture fees from Eisai, Otsuka, Daiichi findings and those of other trials comparing Sankyo, Sanofi-Aventis, Bayer, Novartis, AstraZeneca, Asteras, Pfizer, Medtronics-Japan, Tanabe-Mitsubishi, Takeda, Mochida, novel anticoagulants with warfarin may be re- and MSD, and payments from Bayer and Sanofi-Aventis for delated to differences in the doses of drugs, the veloping educational presentations; Dr. Hermosillo, receiving pharmacokinetic and pharmacodynamic prop- consulting fees or honoraria from Bristol-Myers Squibb; Dr. Hohnloser, receiving consulting fees from Sanofi-Aventis, St. erties of the drugs,14 patient populations, or Jude Medical, Boehringer Ingelheim, Cardiome, and Medtronic other features of the clinical-trial design. The Vascular and lecture fees from Sanofi-Aventis, Bristol-Myers lower risk of hemorrhagic stroke associated with Squibb, Pfizer, Boehringer Ingelheim, and St. Jude Medical; Dr. Horowitz, receiving research support from Bristol-Myers Squibb; all three novel anticoagulants suggests that there Dr. Mohan, being an employee of Bristol-Myers Squibb and reis a specific risk associated with warfarin, pos- ceiving performance-based stock or stock options annually; Dr. sibly related to its inhibition of multiple coagula- Lewis, being an advisory board member for Bayer Healthcare; Dr. Lopez-Sendon, receiving grants from Bristol-Myers Squibb, tion factors or interaction between warfarin and Boehringer Ingelheim, and Bayer and consulting fees from 15 tissue factor VIIa complexes in the brain. Boehringer Ingelheim; Dr. Parkhomenko, receiving consulting 10.1056/nejmoa1107039 nejm.org The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. 11 apixaban vs. warfarin for atrial fibrillation fees and grants from Borshchiagovsky Chemical-Pharmaceutical Plant; Dr. Verheugt, receiving lecture fees from Bayer and AstraZeneca and consulting fees from Bayer and Daiichi Sankyo; and Dr. Wallentin, receiving grants from Bristol-Myers Squibb, Pfizer, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Schering-Plough, and Merck, consulting fees from Regado Biotechnologies, Portola, CSL Behring, Athera Biotechnologies, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, and GlaxoSmithKline, and lecture fees from Bristol-Myers Squibb, Pfizer, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Schering-Plough, and Merck. No other potential conflict of interest relevant to this article was reported. Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org. Appendix The authors’ affiliations are as follows: the Duke Clinical Research Institute, Duke University Medical Center, Durham, NC (C.B.G., J.H.A., R.D.L., H.R.A.-K.); University of Glasgow, Glasgow, United Kingdom (J.J.V.M.); Boston University Medical Center, Boston (E.M.H.); Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ (M.H., M.G., P.M.); Lenox Hill Hospital, New York (J.A.); Oslo University Hospital, Oslo (D.A.); Dante Pazzanese Institute of Cardiology, São Paulo (A.A.); ECLA Estudios Cardiológicos Latinoamérica, Rosario, Argentina (M.C.B., R.D.); University of California San Francisco, San Francisco (J.D.E.); University of Alberta, Edmonton, Canada (J.A.E.); University of Missouri Health Care, Columbia (G.F.); University of New Mexico, Albuquerque (D.G.); Mayo Clinic, Rochester, MN (B.J.G.); Russian Cardiology Research Center, Moscow (S. Golitsyn); Tokai University School of Medicine, Kanagawa, Japan (S. Goto); Instituto Nacional de Cardiologia, Tlalpan CP, Mexico (A.G.H.); J.W. Goethe-University, Frankfurt, Germany (S.H.H.); University of Adelaide, Adelaide, Australia (J.H.); Motol University Hospital, Prague, Czech Republic (P.J.); Lady Davis Carmel Medical Center, Haifa, Israel (B.S.L.); Hospital Universitario La Paz, Madrid (J.L.L.-S.); St. John’s Medical College, Bangalore, India (P.P.); Institute of Cardiology, Kiev, Ukraine (A.P.); Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam (F.W.A.V.); Fuwai Hospital, Beijing (J.Z.); and Uppsala Clinical Research Center, Uppsala University, Uppsala, Sweden (L.W.). References 1. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999;131:492-501. 2. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators, Connolly S, Pogue J, et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1903-12. 3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51. [Erratum, N Engl J Med 2010;363:1877.] 4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011. DOI: 10.1056/NEJMoa1009638. 5. Raghavan N, Frost CE, Yu Z, et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos 2009;37:74-81. 6. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806-17. 12 7. Lopes RD, Alexander JH, Al-Khatib SM, et al. Apixaban for reduction in stroke and other ThromboemboLic events in atrial fibrillation (ARISTOTLE) trial: design and rationale. Am Heart J 2010; 159:331-9. [Erratum, Am Heart J 2010;159: 1162.] 8. Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJ, Briët E. A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost 1993; 69:236-9. 9. Schulman S, Kearon C, Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in nonsurgical patients. J Thromb Haemost 2005; 3:692-4. 10. Jackson K, Gersh BJ, Stockbridge N, et al. Antithrombotic drug development for atrial fibrillation: proceedings, Washington, DC, July 25–27, 2005. Am Heart J 2008;155:829-40. 11. Go AS, Hylek EM, Borowsky LH, Phillips KA, Selby JV, Singer DE. Warfarin use among ambulatory patients with nonval- vular atrial fibrillation: the Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) study. Ann Intern Med 1999;131: 927-34. 12. Alexander JH, Lopes RD, James S, et al. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2011;365:699-708. 13. Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) trial. Circulation 2011; 123:2363-72. 14. Frost C, Song Y, Barrett YC, Wang J, Li T, LaCreta F. Apixaban for prevention of acute ischemic events in patients with acute coronary syndromes. Presented at the XXIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Kyoto, Japan, July 23–28, 2011. poster. 15. Mackman N. The role of tissue factor and factor VIIa in hemostasis. Anesth Analg 2009;108:1447-52. Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. 10.1056/nejmoa1107039 nejm.org The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.