Djurmodeller i neuropsykiatrisk
forskning
Jakob Näslund, 131005
Föreläsningsupplägg
• I: Grundläggande begrepp
• II: Att studera psykisk
sjukdom i djur
• III: Forskningsexempel
Föreläsningsupplägg
Grundläggande begrepp
Validitet
• Framförallt begrepp som används inom
psykometri (mätning av psykologiska/psykiatriska
fenomen), där svar måste tolkas och sättas i
kontext
• Många olika aspekter
Grundläggande begrepp: validitet
Validitet; djurmodeller
• Uppenbar eller direkt validitet (eng. ’face
validity’) – hur väl verkar testet mäta vad man vill
mäta
• Prediktiv validitet – hur väl kan man förutsäga
exempelvis beteende i annat test eller svar på
läkemedel utifrån testet
• Konstruktvaliditet – hur väl mäter testet
egentligen det man vill mäta; svårt att veta!
Grundläggande begrepp: validitet
Validitet; djurmodeller
Grundläggande begrepp: validitet
Några användbara begrepp
• Fitness – förmåga att reproducera sig och få
livskraftig (reproducerande) avkomma
• Homologi – gen/struktur/beteende i två olika djur
som utvecklats från samma
gen/struktur/beteende i en anfader
• Livshistoria – brett begrepp för hur ett djurs liv
ser ut, antal ungar, livslängd, rovdjurstryck osv.
men även fysiologiska parametrar som
immunsvar
Grundläggande begrepp: ordlista
Några användbara begrepp
• Endofenotyp – del av en större fenotyp (anhedoni
i depression, exempelvis)
• Patognomon – ett patognomont
symptom/tecken/labfynd är unikt för en viss
sjukdom
Grundläggande begrepp: ordlista
Vad kan en modell vara?
• Ett enskilt (beteende)test
• Djur som utsatts för viss
behandling/kirurgiskt ingrepp
• En avlad stam
• Genetiskt modifierade djur
(ett fåtal monogena
sjukdomar dock och få
entydigt viktiga gener i andra)
Grundläggande begrepp: modeller
Vilka djur använder man?
• Gnagare (råttor, möss, hamstrar)
• Mer ovanliga djur
– Kaniner
– Makaker
– Spetsekorrar
– Zebrafisk
Grundläggande begrepp: modeller
Vilka djur använder man?
• Det finns fällor! Exemplet sexuell dimorfism i
beteende:
Grundläggande begrepp: modeller
Måste sättas i relation till det
mänskliga tillståndet!
Grundläggande begrepp: modeller
Att studera psykisk sjukdom i
djur
Kan man modellera psykisk sjukdom i
djur?
• Egentligen inte!
• (Men kanske. Åtminstone bitar)
Modeller för psykiatrisk sjukdom
Varför inte? Exemplet depression
• Diagnosticeras till stor del via patient- och
anhörigintervjuer
Modeller för psykiatrisk sjukdom
Varför inte? Exemplet depression
• En del aspekter går (synbarligen) att testa i djur;
anhedoni, sömn- och aptitstörningar,
psykomotorisk hämning
• En del är (troligen) omöjliga; starka
skuldkänslor, värdelöshetskänslor, dödslängtan,
ledsenhet
Modeller för psykiatrisk sjukdom
Omöjliga?
• Svälvupplevda och svårtolkade symptom – hur
veta att en råtta är ledsen? (Hör röster? Har en
störd kroppsuppfattning?)
• De flesta djur verkar sakna en upplevelse av
jaget, medvetenhet om döden och förmåga till
existentiell reflektion - relaterade symptom är i
sådana fall omöjliga att modellera
• Depression är en ’existensiell’ sjukdom!
Modeller för psykiatrisk sjukdom
De flesta djur?
PLoSBIOLOGY
Mirror-Induced Behavior in the Magpie
• Hur testa(Pica
sådant?
pica): Kanske
Evidence bara
of Self-Recognition
problem med modellerna?
• Exemplet självmedvetenhet &
spegeltestet
• Ses hos människor efter ≈18
månaders ålder
• Hos väldigt få andra djur
Helmut Prior 1*, Ariane Schwarz2, Onur Güntürkün 2
1 Institut für Psychologie, Goethe-Universität, Frankfurt am Main, Germany, 2 Institut für Kognitive Neurowissenschaften, Biopsychologie, Ruhr-Universität Bochum, Bochum,
Germany
Modeller för psykiatrisk sjukdom
Etiska aspekter
• Ett djur som faktiskt kan uppfylla alla DSM IVkriterier för depression skulle i allt väsentligt ha
vad vi betraktar som ett mänskligt känsloliv –
vilket inte ens mänskliga spädbarn har!
• Etiskt försvarbart att använda som försöksdjur?
Modeller för psykiatrisk sjukdom
Hur gör man då?
• Behöver vi modellera ex. depression perfekt?
Kanske inte!
Modeller för psykiatrisk sjukdom
Personlighet
• Personlighet – stabila interindividuella skillnader i
beteende
• Även djur har personlighet;
’ängslighet’/undandragande beteende,
impulsivitet, etc.
• Samma skäl som i människor; fitnessfördelar för
olika strategier beroende på omgivningen och
omgivningen är ombytlig!
• Gäller i princip hela djurserien; troligen homologa
system åtminstone i däggdjur
Modeller för psykiatrisk sjukdom
Personlighet
Modeller för psykiatrisk sjukdom
Stark association mellan psykiska
sjukdomar och personlighetsdrag
• Även om själva sjukdomarna kan vara specifika
för människan kan deras association med
personlighet/temperament innebära att vissa
grundläggande mekanismer för exempelvis
ångest/extrem ängslighet kan utforskas i djur
Modeller för psykiatrisk sjukdom
Stark association mellan psykiska
sjukdomar och personlighetsdrag
Modeller för psykiatrisk sjukdom
Begreppet endofenotyp
• Vissa specifika drag/reaktioner
kan vara mycket konserverade,
såsom exempelvis olika
skrämselreaktioner
• Om associerade med sjukdom i
människan – möjlig sak att
studera i djur
Modeller för psykiatrisk sjukdom
Modeller för psykiska och
neuropsykiatriska tillstånd
Modeller för ångestsjukdomar
•
•
•
•
•
Panikångest
Generaliserat ångestsyndrom
Social fobi
Specifika fobier
Posttraumatiskt stressyndrom
Modeller för psykiatrisk sjukdom: ångestsjukdomar
Modeller för ångestsjukdomar
• System för undvikande/ängsligt
beteende/rädsla verkar vara homologa i
däggdjur, i viss mån för alla ryggradsdjur
• Många modeller finns
• Stammar avlade för ökad ’ängslighet’
Modeller för psykiatrisk sjukdom: ångestsjukdomar
Elevated plus-maze
• Gnagare är rädda för öppna ytor,
starkt ljus och höjder
• Dock nyfikna!
• Generellt: akut SSRI minskar tid i
öppen arm, kroniskt SSRI,
bensodiazepiner ökar den
Modeller för psykiatrisk sjukdom: ångestsjukdomar
Open field
• Lokomotion och undvikande
beteende
• SSRI- och bensodiazepineffekt,
mindre tydligt än EPM dock
Modeller för psykiatrisk sjukdom: ångestsjukdomar
Startle
• Djuret utsätts för en hög
ton och spritter reflexivt
till
• Liknande tester i människa
• Kan kopplas till ett negativt
stimulus (svag ström,
exempelvis); förstärker
effekten
• ’Freezing’; liknande test
där hur länge djuret
stelnar till mäts
Modeller för psykiatrisk sjukdom: ångestsjukdomar
Modeller för depressionssjukdomar
• Mycket komplex sjukdom
• Stora delar går troligen inte att modellera i djur
• Tester för beteenden som i människa kan vara
störda vid depression används
Modeller för psykiatrisk sjukdom: ångestsjukdomar
Forced swim test
• Forced-swim test
• Orörlighet i en
stressande situation tas
som intäkt för
’hjälplöshet’
• Svarar ’antidepressivt’ på
kroniskt SSRI men även
på akut
Modeller för psykiatrisk sjukdom: depressionssjukdomar
Andra tester
• Vogels konflikttest, preferens för sukros, sociala
interaktionstester, olika konditioneringstester
(biased attention, bla.)
• Stammar – Flinders sensitive line, Wistar-Kyoto
• Knockoutmodeller – TPH2, SERT, VMAT2
• Lesionsmodeller – bulbektomi
Modeller för psykiatrisk sjukdom: depressionssjukdomar
Modeller för psykossjukdomar
• Svårt! Vad skall man testa? Hur vet man om en
råtta har störd verklighetsuppfattning?
• Droger som inducerar psykos (som senare
svarar på neuroleptika) används
• Olika knock-outmodeller (dysbindin,
neuregulin, m.m.)
Modeller för psykiatrisk sjukdom: psykossjukdomar
Modeller för psykossjukdomar
• PPI ses som mått på
sensorimotorisk gating
• Tydligt sämre hos schizofrena
Modeller för psykiatrisk sjukdom: psykossjukdomar
Modeller för psykossjukdomar
• Kan köras i gnagare
• Vanligt screeningtest för
antipsykotisk potential hos
substanser
• Andra tester: sociala,
kognitiva
Modeller för psykiatrisk sjukdom: psykossjukdomar
Modeller för autism
• Mycket heterogen sjukdom,
inga farmakologiska
behandlingar mot
kärnsymptomen
• Finns monogena sjukdomar
med autismbild (fragil X,
tuberös skleros, m.m.) knockoutmodeller
• Sociala tester; social preferens
Modeller för psykiatrisk sjukdom: autism
Andra modeller
• Aggression – resident intruder
• Utnyttjar att gnagare hävdar
revir
• SSRI sänker aggression akut &
kroniskt
Modeller för psykiatrisk sjukdom: Andra modeller
Kort om neurologiska tillstånd
• Mer likt annan forskning; fysiologiska principer
oftare överförbara mer eller mindre direkt
• Oftare identifierad sjukdomsprocess (celldöd i
subst. nigra, CAG-repeats i huntingtingenen)
Experimentdesign
Forskningsexempel
Outline
• Questions: do rats separated with respect to
baseline anxiety-like behaviour differ in their
response to acute serotonin elevation (as is the
case in humans)?
• Do differences in baseline anxiety-like behaviour
reflect differences in serotonergic
neurotransmission?
Manuscript II
Outline
• Study I: 48 Wistar males were assayed in the
EPM. Three weeks later, paroxetine or saline was
administered and the animals tested in the EPM
as well as in the OF
• Study II: 30 Wistar males were assayed in the
EPM. Three weeks later, the animals were
sacrificed and their brains removed for mRNA
extraction and RT-qPCR.
Manuscript II
Results
• In study I, ’anxious’
rats exhibited a
stronger ’anxiogenic’
response to an acute
SSRI in the EPM as
well as in the OF, the
latter effect
completely absent in
the other animals
Manuscript II
Results
• In study II, ’anxious’
rats had a higher
expression of a
number of genes
important for
serotonergic
neurotransmission
Manuscript II
Conclusions
• Similar to the situation in humans, rats exhibiting
higher basal anxiety-like behaviour respond more
strongly to acute serotonin elevation
• Animals exhibiting higher anxiety-like behaviour
have higher expression of genes associated with
serotonergic neurons and serotonin synthesis in
the raphe nuclei
• Our results support the notion of serotonin
exerting, at least partly, an anxiogenic influence
Manuscript II
Tack!
Och trevlig helg!
