Allogena dendritceller som adjuvans vid terapeutisk cancervaccination Alex Karlsson-Parra ÖL/Docent Sektionen för Klinisk Immunologi, Akademiska Sjukhuset Tumörceller uttrycker tumörassocierade peptider på sina MHC class I molekyler Tumörcell MHC I Tumörassociated peptid Tumörassocierat protein Tumörceller kan inte på egen hand aktivera omogna T celler (CD8+) Tumörcell CD28 MHC I TCR CD8+ IL-12r IL-2r IFN-Gr Ingen aktivering !! ”Indirekt” aktivering (crosspriming) av CD8+ T celler via dendritiska celler ! CD 28 DC1 TCR MHC I CD8 + IL-12r IL-2r IFN-Gr CD40 MHC II ”Indirekt” aktivering (crosspriming) av CD8+ T celler via dendritiska celler ! CD 86 CD 28 DC1 TCR MHC I CD8 + IL-12r IL-2r IFN-Gr CD40 MHC II ”Indirekt” aktivering (crosspriming) av CD8+ T celler via dendritiska celler ! CD 86 CD 28 DC1 TCR CD8 + IL-12r MHC I IL-2r IFN-Gr CD40 MHC II TCR IL-2 CD4+ (helper cells) IFN-γ ”Indirekt” aktivering (crosspriming) av CD8+ T celler via dendritiska celler ! CD 86 CD 28 DC1 TCR CD8 + IL-12r MHC I IL-2r IFN-Gr CD40 MHC II CD40L TCR IL-2 CD4+ (hjälparceller) IFN-γ ”Indirekt” aktivering (crosspriming) av CD8+ T celler via dendritiska cells CD 86 CD 28 DC1 TCR CD8 + IL-12r MHC I CD40 IL-2r IFN-Gr IL-12 MHC II CD40L TCR IL-2 CD4+ (hjälparceller) IFN-γ ”Indirekt” aktivering (crosspriming) av CD8+ T celler via dendritiska cells CD 86 CD 28 DC1 TCR CD8 + IL-12r MHC I CD40 IL-2r IFN-Gr IL-12 Aktivering !! MHC II CD40L TCR Cytolys IL-2 CD4+ (helper cells) CTL IFN-γ IFN-γ Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Prouktion av inflammatoriska faktorer (cytokiner och kemokiner) Virus/bakterieprotein Blodkärl Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Prouktion av inflammatoriska faktorer (cytokiner och kemokiner inkl TNF.alfa, IL-1 beta, RANTES) Blodkärl Mo Rekrytering av immunceller, inklusive NK-celler och omogna DC NK-cell Omogen DC Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Blodkärl IL-12 Mo NK-cell Omogen DC Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Blodkärl IL-12 Mo IFN-G NK-cell Omogen DC Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Blodkärl Cytotox !! IL-12 Mo IFN-G NK-cell Omogen DC Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Blodkärl Cytotox !! IL-12 Mo IFN-G NK-cell Apoptos Omogen DC Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Blodkärl Cytotox !! IL-12 Mo IFN-G NK-cell Apoptos Omogen DC Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Blodkärl Cytotox !! IL-12 Mo IFN-G NK-cell Apoptos CD86 TNF, IL-1,IFN-G Mogen DC1 MHC I MHC II CD40 Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Blodkärl Cytotox !! IL-12 Mo IFN-G NK-cell Apoptos CD86 TNF, IL-1,IFN-G Mogen DC1 MHC I CCR7 CD40 MHC II Migration till dränerande lymfkörtel ! CD86 DC1 CD40 MHCII MHCI CD28 CD40L IL-12 TCR Perforine Granzyme BIL-12r Naiv CTL Cd8+ TCR IFN-gamma CD4-Th1 IL-2r IL-2 Tumor cell TA-peptide + MHCI TCR Granzyme B + Perforine CTL proteasome TCR CTL CTL CTL Aktiverade DC som vaccinadjuvans Monocyt-deriverade DC kan ”programmeras” till att långvarigt producera NK-cell, T cell and DCrekryterande kemokiner , dvs motsvara den virus/bakterieinfekterade dendritcellen/makrofagen !! SUBCUVAX-konceptet: Antigen-laddade COMBIG-DCs injiceras subcutant SUBCUVAX konceptet Allo DC Tumor antigen alloantigen SUBCUVAX konceptet NK Allo DC IDC T cell SUBCUVAX konceptet NK + + + Killing HMGB1 TNF-alpha IFN-G Granulysin Allo DC Apoptosis IDC MDC Allogena DC aktiverar inte bara NKceller utan aktiverar också direkt en stor mängd alloreaktiva T celler ( the direct pathway of allo-recognition). SUBCUVAX konceptet NK + + + Allo DC T cell Killing TNF-alpha IFN-G Apoptosis HMGB1 TNF-alpha IFN-G Granulysin IDC MDC Studier av vaccineffekten i djurmodell (bröstcancer hos råttor) Kontroll Vaccination med SUBCUVAX Kontroll Vaccination med SUBCUVAX Kontroll Vaccination med SUBCUVAX INTUVAX ”Oladdade” konceptet COMBIG-DC injiceras intraumoralt INTUVAX konceptet NK + + + - Combig DC T cell Killing TNF-a IFN-g TNF-a, IFN-g, granulysin IDC Tumor cell Apoptosis MDC Primary tumor -­‐ 3 days a?er i.t. PBS (control) CD68 (macrophages/DCs) CD8a (cytotoxic T cells/ CD161a (NK cells) NegaFve control Primary tumor -­‐ 3 days a?er i.t. Combig CD68 (macrophages/DCs) CD8a (cytotoxic T cells/ CD161a (NK cells) NegaFve control Tumor weight of ”metastases” after INTUVAC treatment ”Metastase” -­‐ 5 days a?er Combig treatment of contralateral tumor CD68 (macrophages/DCs) CD8a (cytotoxic T cells/ CD161a (NK cells), 1-­‐2+ NegaFve control INTUVAX A konceptet clinical Phase I/II study in patients with metastatic renal cancer The COMBIG-concept" COMBIG-vaccine cells are injected intratumorally" NK-cells are recruited to the tumor and induce small scale tumor cell death. Tumor antigens are being released and made available for uptake by DCs. " DCs are recruited to the tumor where they engulf antigens and then migrate to the draining lymph nodes. " DCs present antigens to T-cells who then learn to attack tumor cells. " T-cells (CTLs) attack and kill tumor cells. " CD8+ T celler i icke-vaccinerad njurcancer-vävnad CD8+ T celler i njurcancer-vävnad 2 veckor efter 2:a vaccinationen CD8+ T celler i omkringliggande, normal, njurvävnad 2 veckor efter 2:a vaccinationen CD8+ T celler i bortopererad metastas ( 4 veckor efter 2:a vaccination). Metastaserad RCC: Överlevand vid behandling med alfa-interferon Favorable porognosis Intermediate Poor 5 mån 5 mån 13 mån Mekhail T M et al. JCO 2005;23:832-841 ©2005 by American Society of Clinical Oncology 28 mån Metastaserad RCC: Överlevand vid behandling med tyrosinkinas-hämmare (Lancet Oncol. 2013) 22 mån 7,2 mån 44 mån Injektion med INTUVAX har inte haft någon negativ inverkan på patienternas allmäntillstånd och inga allvarliga biverkningar har rapporterats. Behandlingen förefaller vara befriad från de besvärande biverkningar som till exempel extrem trötthet, kräkningar, smärtsamma munsår och förhöjt blodtryck, som är vanligt förkommande vid behandling med etablerade läkemedel mot njurcancer. Överlevnadsdata för patienter med dålig prognos ser redan nu lovande ut: Två patienter i undergruppen med dålig prognos uppvisar hittills (130819) en genomsnittlig överlevnad på drygt 14 månader som kan ställas mot förväntad medianöverlevnad på 5 månader för obehandlade patienter och ca 8 månader för patienter som fått "modern" behandling med med s.k. tyrosinkinas hämmare (t.ex. Sutent) Kim et al, 2012, Expert Opin Biol Ther Stort tack till: Dr. Anna Laurell, Onkologkliniken, UAS Dr. Einar Brekkan, Urologkliniken, UAS Dr. Maria Lönnemark, Radiologen, UAS Prof. Anders Magnusson, Radiologen, UAS Rtg-sköterska Monica Segelsjö, Radiologen, UAS Forsknings ssk Maria Larssson, KFUE, UAS Forsknings ssk Frida Abrahamsson, KFUE, UAS Apotekare Maria Flodin, Apoteket, UAS Magnus Ringbom, Projektledare, Uppsala Clinical Res. Prof. Rolf Kiessling, Cancer Centrum, KI Doc. Bengt Andersson, Klinisk Immunologi, Göteborg