Vad händer på buprenorfin-fronten?
Föreläsning 040127
Bakgrund (epidemiologi, farmakologi)
Pilotprojektet, RCT-studien
Den Hyperreaktiva HPA-axeln
Dr Johan Kakko, bitr sektionschef
Stockholms Metadonprogram, BCS
Oroväckande trender
i svenskt narkotika-läge
Ca 26 000 tunga narkomaner (daglig och / eller i.v.
användning; MAX-studien, CAN 2001)
Kraftig ökning senaste decenniet
Heroin intar en alltmer dominerande plats
Nyrekrytering till heroin-missbruk bland unga
Blandmissbruk allt vanligare
Heroinberoende
är ett tillstånd med hög dödlighet
ca 20 ggr förhöjd mortalitet (SMR) vid
heroinberoende
ca 50 ggr förhöjd mortalitet hos pat som uppfyller
svenska metadonkriterier men inte erhållit metadon
ökande prevalens av heroinberoende kan förväntas
öka totalmortaliteten
Totalmortalitet i narkomani ökar
ur
Rapport 2000,
CAN
Narkomankarriären
Experimentell/
Adaptationsfas Kompulsiv fas
Rekreationsfas
Tid i missbruk/beroende
Droganvändning
Överdödlighet
Evidensbaserad behandling
Narkomankarriären
Cigaretter 10, Alkohol 12, Ca 14, Amf 16
Tid i missbruk/beroende
Droganvändning
Överdödlighet
Evidensbaserad behandling
Experimentell/
Adaptationsfas Kompulsiv fas
Rekreationsfas
Narkomankarriären
Experimentell/
Adaptationsfas Kompulsiv fas
Rekreationsfas
Tid i missbruk/beroende
Droganvändning
Överdödlighet
Evidensbaserad behandling
<1 år
1-4 år
>4 år
Narkomankarriären
Experimentell/
Adaptationsfas Kompulsiv fas
Rekreationsfas
Tid i missbruk/beroende
Droganvändning
Överdödlighet
Evidensbaserad behandling
<1 år
1-4 år
>4 år
Missbruk
Beroende,
ambivalent
Beroende,
tvångsmässigt
Narkomankarriären
Experimentell/
Adaptationsfas Kompulsiv fas
Rekreationsfas
Tid i missbruk/beroende
Droganvändning
Överdödlighet
Evidensbaserad behandling
<1 år
1-4 år
>4 år
Missbruk
Beroende,
ambivalent
Beroende,
tvångsmässigt
20 ggr förhöjd 50 ggr förhöjd
Narkomankarriären
Experimentell/
Adaptationsfas Kompulsiv fas
Rekreationsfas
Tid i missbruk/beroende
Droganvändning
Överdödlighet
Evidensbaserad behandling
<1 år
1-4 år
>4 år
Missbruk
Beroende,
ambivalent
Beroende,
tvångsmässigt
20 ggr förhöjd 50 ggr förhöjd
Metadon
SBU-rapporten ang opiatberoende
Psykosocial behandling har ingen påvisad
effekt om den inte ges i kombination med
verksamma läkemedel.
Affinitet och ”Intrinsic efficacy”
GTP
Ligand
Receptor
G-protein
GDP
P
Affinitet och ”Intrinsic efficacy”
Ligand
Receptor
G-protein
GDP
P
Principiellt olika typer
av läkemedel för opiatberoende
Intrinsic efficacy
% receptoraktivering
100
Affinitet
Full agonist
75
Partiell agonist
50
25
0
Antagonist
Dos
Principiellt olika typer
av läkemedel för opiatberoende
Intrinsic efficacy
% receptoraktivering
100
Affinitet
Full agonist
75
Partiell agonist
50
25
0
Antagonist
Dos
Principiellt olika typer
av läkemedel för opiatberoende
Intrinsic efficacy
% receptoraktivering
100
Affinitet
Full agonist
75
Partiell agonist
50
25
0
Antagonist
Dos
Principiellt olika typer
av läkemedel för opiatberoende
Intrinsic efficacy
% receptoraktivering
100
Affinitet
Full agonist
75
Partiell agonist
50
25
0
Antagonist
Dos
Maria-modellen
en biopsykosocial behandlingsmodell
för rehabilitering av heroinister
Biologiskt
Buprenorfin,
övervakade dosintag
Initialt dagligen
Urinprover,
3 ggr i veckan
Psykologiskt
Socialt
ÅFP,
enl Marlatt
Boende
Stödsamtal m Kp
1 gång i veckan
Sysselsättning
Arbetsrehabilitering
Outcome-mått
Primärt:
retention i behandling
Sekundära:
drogfria urinprover
Addiction Severity Index (ASI)
Addiction Severity Index (ASI)
dimensioner
Alkohol
Droger
Psykisk hälsa
Kroppslig hälsa
Arbete
Familj / nätverk
Kriminalitet
Problemtyngd (ASI-scores)
0 mån med buprenorfin
30
ASI-scores
25
26,2
20
15
10
5
0
0
3
6
9
12
15
18
Skattningspunkt (mån)
21
24
Problemtyngd (ASI-scores)
0 - 12 mån med buprenorfin
30
ASI-scores
25
26,2
20
15
10
9,6
5
5,8
0
0
3
6
3,8
5,0
9
12
15
18
Skattningspunkt (mån)
21
24
Problemtyngd (ASI-scores)
0 - 36 mån med buprenorfin
30
ASI-scores
25
26,2
20
15
10
9,6
5
5,8
3,8 5,0
0
0
3
7,2
6
6,0
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Skattningspunkt (mån)
Evidence for goal attainment
Superior Retention (survival) in 1 year RCT
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
p<<<0.0001
0,5
0,4
0,3
0,2
Placebo
0,1
Buprenorphine
0,0
0
50
100
150
200
Time (days)
250
300
350
Artikeln i Lancet
Volume 361 Number 9358 22 February 2003
1-year retention and social function after buprenorphine-assisted
relapse prevention treatment for heroin dependence in Sweden:
a randomised, placebo-controlled trial
Johan Kakko, Kerstin Dybrandt Svanborg, Mary Jeanne Kreek,
Markus Heilig
Craving?
Placebo-gruppen fick inte verksam behandling mot
craving, medan buprenorfin visade sig vara en
effektiv anticraving-medicinering...
Men vad är craving?
Craving
James A. Halikas, Substance Abuse
Craving is defined as a ”compelling urge” that
intrudes upon the drug user´s thougths, affects the
user´s mood, and compels alteration in his or her
behaviour.
This compelling urge has also been described as
an ”urgent and overpowering desire” or an
”irresistible impulse” to use the substance.
Craving
Den Hyperreaktiva HPA-axeln,
-ett biologiskt substrat för craving?
HPA-axeln
HypothalamoPituitaryAdrenal axis,
=stressrespons-axeln
HPA-axeln
Hippocampus
(?)
Hypothalamus
CRF
Hypofysen
ACTH
Binjurebarken
Cortisol
(Negativ feed-back)
Kronisk stress >1år leder till hippocampus-degeneration
HPA-axeln med grannar
(inklusive funktion i sammanhanget)
Talamus (stimulus features)
Amygdala (emotional responses)
Sensoriska Cortex (cortical processing; objects)
Transitional Cortex (memories)
Hippocampus (memories and context)
HPA-axeln (stress respons - clucocorticoids)
Sympatiska NervSystemet (stress respons - A, NA)
Nätverket på plats
Sensory Cortex
Sensory
Thalamus
Amygdala
Transitional Cortex
+
-
Hippocampus
Hypothalamus
Emotional Stimulus
CRF
CORT
Pituitary
ACTH
SNS
Adrenal Cortex
CORT
Fokus på Lägre Nivåer
Aktiviteten i HPA-axeln
-en balans mellan Amygdala och Hippocampus
Amygdala
Hippocampus
Hypothalamus
CRF
CORT
Pituitary
ACTH
SNS
Adrenal Cortex
CORT
Hippocampus-degeneration
vid kronisk stress >1 år:
Den Hyperreaktiva HPA-axeln
Amygdala
Hippocampus
Hypothalamus
CRF
CORT
Pituitary
ACTH
SNS
Adrenal Cortex
CORT
Farmakologiska interventioner
Fulla agonister (Metadon)
Partiella agonister (Buprenorfin)
Antagonister (Naltrexon)
Farmakologiska effekter
på den Hyperreaktiva HPA-axeln
Metadon
Amygdala
Hippocampus
Hypothalamus
Metadon
CRF
CORT
Pituitary
ACTH
SNS
Adrenal Cortex
CORT
Farmakologiska effekter
på den Hyperreaktiva HPA-axeln
Buprenorfin
Amygdala
Hippocampus
Hypothalamus
Buprenorfin?
CRF
CORT
Pituitary
ACTH
SNS
Adrenal Cortex
CORT
Farmakologiska effekter
på den Hyperreaktiva HPA-axeln
Naltrexon
Amygdala
Hippocampus
Hypothalamus
Naltrexon
CRF
CORT
Pituitary
ACTH
SNS
Adrenal Cortex
CORT
Narkomankarriären
Experimentell/
Adaptationsfas Kompulsiv fas
Rekreationsfas
Tid i missbruk/beroende
Droganvändning
Överdödlighet
Evidensbaserad behandling
<1 år
1-4 år
>(1-)4 år
Missbruk
Beroende,
ambivalent
Beroende,
tvångsmässigt
20 ggr förhöjd 50 ggr förhöjd
Metadon
?
Naturalförloppet
Hser YI, Hoffman V, Grella CE, Anglin MD
(2001) A 33-year follow-up of narcotics
addicts. Arch Gen Psychiatry 58: 503-8.
1/4 Opiatberoende,
1/4 Andra droger,
1/2 Avlidna
Narkomankarriären
Experimentell/
Adaptationsfas Kompulsiv fas
Rekreationsfas
Tid i missbruk/beroende
Droganvändning
<1 år
1-4 år
>(1-)4 år
Missbruk
Beroende,
ambivalent
Beroende,
tvångsmässigt
Överdödlighet
20 ggr förhöjd 50 ggr förhöjd
Evidensbaserad behandling
Buprenorfin
Metadon
!
Narkomankarriären
Experimentell/
Adaptationsfas Kompulsiv fas
Rekreationsfas
Tid i missbruk/beroende
Droganvändning
<1 år
1-4 år
>(1-)4 år
Missbruk
Beroende,
ambivalent
Beroende,
tvångsmässigt
Överdödlighet
20 ggr förhöjd 50 ggr förhöjd
Evidensbaserad behandling
Buprenorfin
Metadon
!
The Swedish RCT Hat-trick
Uppsala Metadon-Väntelista studien (-82)
Stockholm Buprenorfin-Placebo studien (-02)
Stockholm-Uppsala Bup/Nx-Metadon studien (-05?)
Suboxone?
Intrinsic efficacy
% receptoraktivering
100
Affinitet
Full agonist
75
Partiell agonist
50
25
0
Antagonist
Dos
Värdet av en dos i dollar
14
MS
12
BUP
10
8
6
4:1
8:1
4
PBO
2:1
2
0
0
5
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
Minutes
Bup
2:1
MS
4.1
Plac
8:1
